一類取代的肉桂醯胺衍生物及其作為神經保護劑的應用的製作方法

2023-05-27 10:44:01

專利名稱：：一類取代的肉桂醯胺衍生物及其作為神經保護劑的應用的製作方法
技術領域：
：本發明屬於製藥領域，涉及一種新的取代的肉桂醯胺衍生物，以及該衍生物作為神經保護劑的用途。文獻報導肉桂酸衍生物具有一定的神經元保護作用。另據文獻報導，二苯甲基哌嗪類化合物具有較好的抗氧化活性。但沒有公開過取代的肉桂酸衍生物與二苯甲基哌嗪類化合物縮合成取代的肉桂醯胺衍生物，也沒有這些取代的肉桂醯胺衍生物是否具有神經元保護作用和腦中風治療活性的報導。
發明內容本發明需要解決的技術問題之一是公開一種新的具有具有醫用價值的取代的肉桂醯胺衍牛物。本發明需要解決的技術問題之二是公開上述取代的肉桂醯胺衍生物作為神經保護劑在製備腦中風治療藥物中的應用。為解決上述問題，提供如下技術方案下述通式(I)化合物其中，R,、R2、R3、R4和Rs相同或不同，各自獨立地代表H、滷素、硝基、氨基、腈基、羥基、垸氧基、烴基、芳烴基、雜環基、芳基、取代烴基、取代芳烴基、取代雜環、取代芳基；Re和R7相同或不同，各自獨立地代表H、滷素、烴基、滷素取代的烴基、硝基、氨基、腈基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、雜環烷氧基。所述通式(I)化合物，其特徵在於RhR2、R3、R4、R5、Rfi或R7代表的芳基、芳烴基或芳烷氧基中的芳基，為苯、聯苯或萘，或者為F、Cl、Br、I、C卜K)烷基、Cw。烷氧基、硝基或氨基取代的苯、聯苯或萘。所述通式(I)化合物，其特徵在於Ri、R2、R3、R4、Rs、R6或R7代表的烴基、芳烴基中的烴基，指具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或2-10個碳原子的直鏈或支鏈的烯基，或3-10個碳原子的直鏈或支鏈的環烷基；垸氧基或芳烷氧基或雜環烷氧基中的垸基指具有l-10個碳原子的直鏈或支鏈的烷基。其中垸基是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲」基、戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基；烯基是乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、異丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基；環垸基是環丙基、環丁基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基。所述通式(1)化合物，其特徵在於R,、R2、R3、R4、R"R^或R7代表的雜環基、取代雜環或雜環烷氧基中的雜環基指含有從氧、氮、硫原子中任選的一個或一個以上的雜原子的飽和雜環或芳香雜環。所述通式(I)化合物，其特徵在於Ri、R2、R3、R4、R5、R6或R7代表的滷素為F、Cl、Br或I。所述通式(I)化合物，其特徵在於R,、R2、R3、R4、R5、&或R7中取代的烴基、芳烴基、雜環基、芳基，其取代基是滷素、硝基、氨基、羥基、醚基、羧基、酯基和醯胺基。所述通式(I)化合物，其特徵在於氨基為NH2、R8NH、R9R1QN;其中R8、R9或R1為權利要求3所述的烴基，或者R9R1N為含氮原子的三元八元雜環。上述化合物在製備神經元保護劑和腦中風治療藥物中的應用。本發明用各種取代的苯甲酸為起始原料，按常規方法與丙二酸縮合製備相應的苯環取代的肉桂酸衍生物；取代的二苯甲酮按常規方法還原、滷代、取代製備相應的取代的二苯甲基哌嗪，然後取代的肉桂酸衍
背景技術：
生物與氯化亞碸反應製備相應的醯氯，與取代的二苯甲基哌嗪反應，製備了一系列新的取代的肉桂醯胺衍生物，這些化合物具有較好的神經元保護作用和腦中風治療活性。.通式(I)化合物的製備方法包括以下步驟a.取代的苯甲醛(II)與丙二酸(III)縮合得到取代的肉桂酸衍生物(IV);b.取代的二苯甲酮(V)經還原、滷代、取代得到取代的二苯甲基哌嗪(VI);c.將取代的肉桂酸衍生物(IV)與氯化亞碸反應製備相應的醯氯，與取代的二苯甲基哌嗪(VI)縮合；得通式(I)化合物；formulaseeoriginaldocumentpage4(注化合物II、III、IV、V、VI中的Ri、R2、R3、R4、R5、R6與R7代表的取代基與在化合物I中上述限定相同)。其中，乙醯氧基取代的通式(IV)化合物是將相應的羥基化合物乙醯化得到的。本發明涉及的通式(I)取代的肉桂酸衍生物與二苯甲基哌嗪類化合物縮合成取代的肉桂醯胺衍生物的製備方法可由合成示意圖1~3表示a.取代的苯甲醛與丙二酸縮合得到取代的肉桂酸衍生物(見合成示意圖1);b.取代的二苯甲酮經還原、滷代、取代得到取代的二苯甲基哌嗪(見合成示意圖2);c.將取代的肉桂酸衍生物與氯化亞碸反應製備相應的醯氯，與取代的二苯甲基哌嗪縮合(見合成示意圖3);d.將縮合所得產物用無水乙醇重結晶，得目標化合物。合成示意圖1:formulaseeoriginaldocumentpage4合成示意圖3:formulaseeoriginaldocumentpage5本發明的有益效果-目前，神經保護活性的篩選按常規是以化合物對於穀氨酸誘導PC12細胞損傷的保護作用來體現的。實驗數據(詳見實施例30)表明本發明部分衍生物對穀氨酸誘導的PC12細胞損傷有較強的保護作用。具體實施方式下面的實施例可使本專業技術人員更全面地理解本發明，但不以任何方式限制本發明。實施例1(￡)-3-(3,4-二乙醯氧基苯基)丙烯酸向裝有回流冷凝管的250ml的圓底燒瓶中加入3，4-二羥基苯甲醛(13.8g，O.lmol)，丙二酸(15.6g，0.15mol)，吡啶(68ml)，六氫吡啶(1.8ml),加熱至95。C反應3小時。冷卻，減壓蒸除溶劑，殘餘物倒入濃鹽酸(68ml)和冰(150ml)的混合液中，攪拌，析出類白色固體。過濾，無水乙醇重結晶，得類白色粉末咖啡酸6.4g,收率35.2%，mp205.9-209.5。C。咖啡酸(5.2g,0.029mol)，乙酸酐(24ml)，吡啶(20ml)加到反應瓶中，室溫攪拌過夜。減壓蒸除溶劑，殘餘物倒入冰水中，得淡黃色固體，無水乙醇重結晶，得白色固體6.5g，收率85.9%，mpl97.1-199.7。C。實施例2(￡)-3-(3-甲氧基-4-乙醯氧基苯基)丙烯酸製備方法同實施例l，香蘭素(15.2g,O.lmol)，丙二酸(15.6g，0.15mol)，吡啶(68ml),六氫吡啶(1.8ml),加熱至95。C反應，得阿魏酸9.2g，收率47.4%，mpl70.7-172.4°C。阿魏酸(5.6g，0.029mol)，乙酸酐(12ml)，吡啶(20ml)室溫反應，得白色固體6.1g,收率89.1%,mpl68.5-169.究。實施例3(￡)-3-(4-氟苯基)丙烯酸製備方法同實施例1,4-氟苯甲醛(12.4g,O.lmol)，丙二酸(15.6g，0.15mol)，吡啶(68mD,六氫吡啶(1.8ml)，加熱至95。C反應，得白色固體13g，收率78.3%，mp209.1-210.8°C。實施例4(巧-3—(4-甲基苯基)丙烯酸製備方法同實施例1，4-甲基苯甲醛(12.0g，O.lmol)，丙二酸(15.6g，0.15mol),吡啶(68ml)，六氫吡啶(1.8ml)，加熱至95。C反應，得白色固體12.3g，收率75.9%，mpl95.卜196。C。實施例5(￡)-3-(4-乙醯氧基苯基)丙烯酸製備方法同實施例1,4-羥基苯甲醛(12.2g,O.lmol)，丙二酸(15.6g,0.15mol)，吡咬(68ml)，六氫吡啶(1.8ml)，加熱至95t反應，得(￡)-3-(4-羥基苯基)丙烯酸6.4g，收率39%，mp210-213。C。(￡)-3-(4-羥基苯基)丙烯酸(4.74g，0.029mol),乙酸酐(12ml),吡啶(20ml)室溫反應，得白色固體5.4g，收率90.7%，mpl57.3-158.5。C。實施例6(￡)-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酸製備方法同實施例1，4-甲氧基苯甲眩(13.6g，O.lmol),丙二酸(15.6g，0.15mol),吡啶(68ml)，六氫吡啶(1.8ml)，加熱至95。C反應，得白色固體12.6g,收率70.8%,mpl73.2-174.4。C。實施例7(￡)-3-(苯並[《[1,3]二氧雜環戊烯-5-基)丙烯酸製備方法同實施例l，胡椒醛(15.0g,O.lmol)，丙二酸U5.6g,0.15mol)，吡啶(68ml),六氫批啶(1.8ml)，加熱至95。C反應，得白色固體13.1g，收率68.2%，mp241.5-244.4°C。實施例8(￡)-3-(4-氯苯基)丙烯酸製備方法同實施例1,4-氯苯甲醛(14.5g，O.lmol)，丙二酸(15.6g,0.15mol)，吡啶(68ml),六氫吡啶(1.8ml)，加熱至95。C反應，得白色固體13.2g，收率72.3%，mp238.3-240.5。C。實施例9(￡>3-(4—溴苯基兩烯酸製備方法同實施例1，4-溴苯甲醛(18.4g,O.lmol)，丙一酸(15.6g，0.15mol),吡啶(68ml)，六氫吡啶(1.8ml)，加熱至95。C反應，得白色固體15.9g，收率70%,mp246.3-248.3。C。實施例101-(二苯甲基)哌嗪向裝有回流冷凝管的500ml的圓底燒瓶中加入氫氧化鈉(30g)，二苯甲酮(30g，0.164mol)，鋅粉GOg，0.462mol)，95%乙醇(300inl)，攪拌反應3小時。過濾，濾液緩慢倒入濃鹽酸(76ml)和冰(1500ml)的混合液中，攪拌，得A色固體。用無水乙醇重結晶，得白色晶體二苯甲醇21.8g，收率71.9%，mp67-68。C。二苯甲醇(18.7g)，鹽酸(29ml)加入反應瓶中，室溫攪拌4小時。加入甲苯(10ml),分取甲苯層，碳酸氫鈉飽和溶液洗三次，水洗三次，無水Na2S04乾燥。過濾，濾液回收甲苯，得淡黃色油狀物二苯氯甲烷。無水哌嗪(10.8g，0.125mol)，氫氧化鉀G.5g，0.065mol),四丁基溴化銨(1.25g)，甲苯(50ml)，水(13.5ml)加入反應瓶中，攪拌回流下緩慢滴入二苯氯甲烷U2.5g，0.05mol)與甲苯(50ml)的混合液，繼續攪拌回流12h。冷卻，加水(30ml)，分取甲苯層，水洗兩次，然後用3mol/L鹽酸提取，提取的水層合併後用3mol/L氫氧化鈉溶液中和至pH11，析出的油狀物，用乙酸乙酯萃取。無水氯化鈣乾燥，蒸去溶劑，得黃色固體，用乙酸乙酯重結晶，得淡黃色晶體8.7g，收率69%，mp61-62'C。實施例11l-[二-(4-氟苯基)甲基]哌嗪氫氧化鈉(30g),二-(4-氟苯基)甲酮(35.8g,0.164mol)，鋅粉(30g,0.462mol)'95%乙醇(300ml),其他操作同實施例IO，得白色固體10.7g，mp89-9rC。實施例12⑧-[4-[二.(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(3，4-二乙醯氧基苯基)-丙-2-烯-1-酮(WB-01)向裝有直型千燥管的50ml圓底燒瓶屮加入(fi)-3-(3,4-二乙醯氧基苯基)丙烯酸(1.056g,4mmo1)，二氯甲烷(15ml),氯化亞碸(1.5ml),吡啶(l滴).，室溫攪拌3.5小時。減壓蒸除溶劑，殘餘物加無水丙酮(15ml)溶解，將所得溶液緩慢滴入裝有l-[二-(4-氟苯基)甲基]哌嗪(1.31g，6mmo1)，丙酮(15ml),三乙胺(5ml)的50ml圓底燒瓶中，攪拌過夜。過濾，所得濾液減壓濃縮，殘餘物用無水乙醇重結晶，得淡黃色固體l.lg，收率51.5%,mpl87.2-l卯.7。C。ESI-MS(m/z):535.2(M+H)+;'HNMR(S,ppm,CDC13):2.39-2.40(m,4H,N(CH2)2);2.81(s，6H,CH3COO*2);3.62-3.67(m，4H，CON(CH2)2);4.27(s,1H,CH(Ph)2);6.62-6.67(d,1H,=CHCO);6.79-7.48(m,12H,Ph);7.56-7.59(d,1H，Ph-CH=)。實施例13(￡)-[4-[二-(4-氟苯基)甲基]哌嗪-l-基]-3-[(3-甲氧基-4-乙醯氧基)苯基]-丙-2-烯-l-酮(WB-02)(￡)-3-(3-甲氧基-4-乙醯氧基苯基)丙烯酸(0.944g，4mmo1)，二氯甲垸(15ml)，氯化亞碸(1.5ml)，吡啶(1滴)，其他操作同實施例12。得淡黃色固體1.3g，收率64.2%，mpl78.5-182.4。C。ESI-MS(m/z):507.3(M+H)+;'HNMR(5,ppm,CDC13):2.31(s，3H,CH3COO);2.39-2.42(m,4H，N(CH2)2);3.59-3.73(m，4H,CON(CH2)2);3.84(s，3H，CH30);4.26(s,1H，CH(Ph)2);6.69-6.73(d,1H，=CHCO);6.88-7.39(m,11H，Ph);7.56-7.63(d,1H，Ph-CH=)。實施例14(￡)-[4-[二-(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(4-氟苯基)-丙-2-烯-1-酮(WB-03)(￡)-3-(4-氟苯基)丙烯酸(0.664g，4mmo1)，二氯甲烷(15ml)，氯化亞碸(1.5ml)，吡啶(l滴),其他操作同實施例12。得淡黃色固體1.2g，收率68.8%，mpl56.8-157.4。C。ESI-MS(m/z):459.1(M+Na)+;!H麗R(5，ppm，CDC13):2.39-2.41(m，4H，N(CH2)2);3.64-3.72(m，4H,CON(CH2)2);4.26(s,1H,CH(Ph)2);6.73-6.76(d,1H，=CHCO);6.97-7,48(m，12H,Ph);7.60-7.63(d，1H,Ph-CH=)。實施例15(￡>[4-[二-(4-氟苯基)甲基]哌嗪小基]-3-(4-甲基苯基)-丙-2-烯-1-酮(WB-04)CE)-3-(4-甲基苯基)丙烯酸(0.648g，4mmo1),二氯甲烷(15ml)，氯化亞碸(1.5ml)，吡啶(1滴)，其他操作同實施例12。得淡黃色固體l.lg,收率63.7%，mpl39.M39.9。C。ESI-MS(m/z):455.3(M+Na)+;'HNMR(S,ppm，CDC13):2.34(s,3H,CH3);2.38-2.40(m，4H,N(CH2)2);3.65-3.72(m，4H，CON(CH2)2);4.25(s，1H,CH(Ph)2);6.76-6.79(d，1H,=CHCO);6.96-7.39(m,12H,Ph);7.61-7.64(d,1H，Ph-CH=)。實施例16(￡)-[4-[二-(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(4-乙醯氧基苯基)-丙-2-烯-1-酮(WB-05)(￡)-3-(4-乙醯氧基苯基)丙烯酸(0.824g，4mmo1),二氯甲烷(15ml)，氯化亞碸(1.5ml)，吡啶(1滴)，其他操作同實施例12。得淡黃色固體l.Og，收率52.5%，mpl91.2-193.rc。ESI-MS(m/z):477.1(M+H)+;'HNMR(S,ppm,CDC13):2.30(s,3H,CH3COO);2.40-2.42(m，4H，N(CH2)2);3.64-3.74(m,4H，CON(CH2)2);4.26(s,1H,CH(Ph)2);6.76-6.79(d，1H，=CHCO);6.98-7,51(m，12H，Ph);7.61-7.64(d，1H,Ph-CH=)。實施例17(￡)-[4-[二-(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(4-甲氧基苯基)-丙-2—烯-1-酮(WB-06)CE)-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酸(0.712g，4mmo1),二氯甲烷(15ml)，氯化亞碸(1.5ml),吡啶(1滴)，其他操作同實施例12。得淡黃色固體0,9g,收率50.2。/。，mpl79,7-180.6。C。ESI-MS(m/z):449.2(M+H)+;'HNMR(S,ppm,CDC13):2.38-2.40(m,4H，N(CH2)2);3.65-3.72(m，4H，CON(CH2)2);3.82(s，3H,CH30);4.25(s,1H,CH(Ph)2);6.68-6.71(d，1H,=CHCO);6.86-7.45(m,12H,Ph);7.60-7.63(d,1H,Ph-CH=)。實施例18(￡)-3-(苯並[</][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-卜[4-[二-(4-氟苯基)甲基]哌嗪-l-基]-丙-2-烯-l-酮(WB-07)CE)-3-(苯並[J][l,3]二氧雜環戊烯-5-基)丙烯酸(0.768g，4mmo1)，二氯甲烷(15ml),氯化亞碸(1.5ml)，吡啶(l滴)，其他操作同實施例12。得淡黃色固體0.6g，收率32.5%，mpl86.5-187.2"C。ESI-MS(m/z):463.2(M+H)+;!HNMR(S，ppm，CDC13):2.38-2.40(m，4H，N(CH2)2);3.64-3.72(m,4H，CON(CH2)2);4.25(s,1H，CH(Ph)2);5.97(s，2H，OCH20);6.64-6.67(d，1H，=CHCO);6.77-7.36(m，12H,Ph);7.55-7.58(d,1H,Ph-CH=)。實施例19(￡)-[4-[二-(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(4-氯苯基)-丙-2-烯-1-酮(WB-08)(￡)-3-(4-氯苯基)丙烯酸(0.73g,4mmo)，二氯甲垸(15m)，氯化亞碸(.5m)，吡啶(1滴)，其他操作同實施例12。得淡黃色固體1.2g,收率66.3%,mpl57.4-158.6。C。ESI-MS(m/z):453.2(M+H)+;'HNMR(5，ppm,CDC13):2.39-2.41(m,4H，N(CH2)2);3.64-3.72(m,4H,CON(CH2)2);4.26(s,1H,CH(Ph)》;6.78-6.81(d，1H，=CHCO);6.96-7.41(m,12H，Ph);7.58-7.61(d,1H,Ph-CH=)。實施例20(￡)-[4-[二-(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(4-溴苯基)-丙-2-烯-1-酮(WB-09)(￡)-3-(4-溴苯基)丙烯酸(0細g，4mmo1),二氯甲烷(15ml)，氯化亞碸(1.5ml)，吡啶(l滴)，其他操作同實施例12。得淡黃色固體l.lg，收率55.4%,mpl60.4-161.0。C。ESI-MS(m/z):497.1(M+H)+;!HNMR(5,ppm,CDC13):2.39-2.41(m,4H,N(CH2)2);3.64-3.73(m,4H,CON(C恥)；4.26(s，1H,CH(Ph)2);6.79陽6.82(d，1H,=CHCO);6.97-7.49(m，12H，Ph);7.56-7.59(d,1H,Ph-CH=)。實施例21(￡)-(4-二苯甲基哌嗪-l-基)-3-(3，4-二乙醯氧基苯基)-丙-2-烯-1-酮(WB-10)向裝有直型乾燥管的50ml圓底燒瓶中加入(￡)-3-(3，4-二乙醯氧基苯基)丙烯酸(1.056g，4mmo1)，二氯甲垸(15ml)，氯化亞碸(1.5ml)，吡啶(l滴)，室溫攪拌3.5小時。減壓蒸除溶劑，殘餘物加無水丙酮(15ml)溶解，將所得溶液緩慢滴入裝有1-(二苯甲基)哌嗪(1.09g，6mmo1)，丙酮(15ml),三乙胺(5ml)的50ml圓底燒瓶中，攪拌過夜。過濾，所得濾液減壓濃縮，殘餘物用無水乙醇重結晶，得淡黃色固體0.5g，收率25.1%，mp208.3-211.2。C。ESI-MS(m/z):499.2(M+H)+;'HNMR(5,卯m,CDC13):2.40-2.43(m，4H,N(CH2)2);2,70(s，6H，CH3COO*2);3.61-3.67(m，4H,CON(CH2)2);4.26(s,1H,CH(Ph)2);6.62-6,67(d,1H,=CHCO);6.79-7.48(m,14H,Ph);7.56-7,59(d,1H,Ph-CH=)。實施例22(￡)-(4-二苯甲基哌嗪-l-基)-3-[(3-甲氧基-4-乙醯氧基)苯基]-丙-2-烯-l-酮(WB-11)(￡)-3-(3-甲氧基-4-乙醯氧基苯基)丙烯酸(0.944g，4mmo1)，二氯甲烷(15ml)，氯化亞砂l(1.5m)，吡啶(l滴)，其他操作同實施例21。得淡黃色固體0.6g,收率31.9%，mpl53.7-158.8°C。ESI-MS(m/z):471.3(M+H)+;i麗MR(S,ppm,CDC13):2Jl(s，3H，CH3COO);2.44(s,4H,N(CH2)2);3.66-3.73(m,4H,CON(CH2)2);3.84(s,3H,CH30);4.27(s,1H,CH(Ph)2);6.73-6,78(d,1H,=CHCO);7.00-7.43(m,13H,Ph);7.57-7.62(d，1H,Ph-CH=)。實施例23(￡)-(4-二苯甲基哌嗪-l-基)-3-(4-氟苯基)-丙-2-烯-1-酮(WB-12)(￡)-3-(4-氟苯基)丙烯酸((X664g，4mmo1)，二氯甲垸(15ml),氯化亞碸(1.5ml)，吡啶(l滴)，其他操作同實施例21。得淡黃色固體0.3g，收率18.8%,mp227.7-231.6°C。ESI-MS(m/z):40U(M+H)+;'HNMR(5,ppm，CDC13):2.42-2.47(m,4H,N(CH2)2);3.65-3.73(m,4H,CON(CH2)2);4.27(s,1H，CH(Ph)2);6.72-6.78(d,1H,=CHCO);7.01-7.49(m，14H，Ph);7.58-7.63(d，1H，Ph-CH=)。實施例24(4-二苯甲基哌嗪-l-基)-3-(4-甲基苯基)-丙-2-烯-1-酮(WB-13)(￡)-3-(4-甲基苯基)丙烯酸(0.648g，4mmo1)，二氯甲烷(15ml)，氯化亞碸(1.5ml),吡啶(1滴)，其他操作同實施例21。得淡黃色固體l.lg，收率69.4%,mpl24.1-126.rc。ESI-MS(m/z):397.2(M+H)+;'HNMR(S，ppm，CDC13):2.35(s,3H,CH3);2.42-2.44(m,4H,N(CH2)2);3.65-3.74(m,4H，CON(CH2)2);4.27(s,1H，CH(Ph)2);6.76-6,79(d，1H,=CHCO);7.14-7.43(m,14H,Ph);7.60-7.63(d,1H,Ph-CH=)。實施例25(￡)-(4-二苯甲基哌嗪-l-基)-3-(4-乙醯氧基苯基)-丙-2-烯-1-酮(WB-14)CE)-3-(4-乙醯氧基苯基)丙烯酸(0.824g，4mmo1)，二氯甲烷(15ml)，氯化亞碸(1.5ml)，吡啶(1滴)，其他操作同實施例21。得淡黃色固體1.2g，收率68.2%，mpl75.9-177.2。C。ESI-MS(m/z):441.2(M+H)+;'HNMR(S,ppm,CDC13):2.29(s,3H,CH3COO);2,42-2.44(m,4H，N(CH2)2);3.64-3.74(m,4H，CON(CH2)2);4曙26(s，1H,CH(Ph)2);6.76-6.79(d,1H,=CHCO);7.07-7,49(m,14H,Ph);7.60-7.63(d,1H,Ph-CH=)。實施例26(￡)-(4-二苯甲基哌嗪-l-基)-3-(4-甲氧基苯基)-丙-2-烯-1-酮(WB-15)0E)-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酸(0.712g,4mmo1)，二氯甲烷(15ml)，氯化亞碸(1.5ml)，吡啶(1滴)，其他操作同實施例21。得淡黃色固體0.9g，收率54.6%，mpl77.1-178.6。C。ESI-MS(m/z):413.2(M十H)+;'HNMR(5,ppm，CDC13):2.42-2.44(m，4H，N(CH2)2);3.64-3.73(m，4H,CON(CH2)2);3.83(s,3H,CH30);4.27(s,1H,CH(Ph)2);6.76-6.79(d，1H,=CHCO);7.08-7.50(m,14H,Ph);7.60-7.63(d，1H,Ph-CH=)。實施例27問小(4-二苯甲基哌嗪-l-基)-3-(苯並[《[1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-丙-2-烯-1-酮(WB-16)(巧-3-(苯並IX][l,3]二氧雜環戊烯-5-基)丙烯酸(0.768g，4mmo1)，二氯甲烷(15ml),氯化亞碸(1.5ml)，吡啶(l滴)，其他操作同實施例21。得淡黃色固體0.4g,收率23.5%,mpl77.2-180.8。C。ESI-MS(m/z):427.2(M+H)+;'HNMR(S,ppm，CDC13):2.41-2.44(m,4H，N(CH2)2);3.64-3.73(m,4H，CON(CH2)2);4.26(s,1H,CH(Ph)2);5.98(s,2H,OCH20);6.63-6.68(d,1H,-CHCO);6.77-7.43(m,13H，Ph);7.54陽7.59(d,1H,Ph-CH=)。實施例28(巧-(4-二苯甲基哌嗪-l-基)-3-(4-氯苯基)-丙-2-烯-1-酮(WB-17)(￡)-3-(4-氯苯基)丙烯酸(0.73g,4mmo1)，二氯甲烷(15ml)，氯化亞碸(1.5ml)，卩比啶(l滴)，其他操作同實施例21。得淡黃色固體l.Og,收率60.0%，mpl37.2-139.6°C。ESI-MS(m/z):417.2(M+H)+;一MR(5,ppm,CDC13):2.42-2.44(m,4H,N(CH2)2);3.64-3.73(m，4H,CON(CH2)2);4.27(s,1H,CH(Ph)2);6.78-6.81(d,1H,=CHCO);7.20-7.42(m，14H,Ph);7.57-7.60(d,1H,Ph-CH-)。實施例29(￡)-(4-二苯甲基哌嗪-l-基)-3-(4-溴苯基)-丙-2-烯-1-酮(WB-18)(￡)-3-(4-溴苯基)丙烯酸(0.908g，4mmo1)，二氯甲烷(15ml)，氯化亞碸(1.5ml),吡啶(l滴)，其他操作同實施例21。得淡黃色固體0.8g，收率43.5%,mpl45.8-148.4°C。ESI-MS(m/z):461.1(M+H)+;'HNMR(S,ppm,CDC13):2.42-2.44(m,4H,N(CH2)2);3.64-3.74(m,4H，CON(CH2)2);4.27(s，1H,CH(Ph)2);6.80-6.83(d,1H,=CHCO);7.18-7.48(m，14H,Ph);7.55-7.58(d,1H,Ph-CH=)。實施例30實施例中目標衍生物對於穀氨酸誘導的PC12細胞損傷的保護作用的活性數據。本測定按常規採用噻唑藍(MTT)比色試驗法，即用大鼠腎上腺嗜鉻細胞瘤細胞株(PC12細胞)，以含10。/。的小牛血清的DMEM培養基，在37'C5%<:02培養箱中培養。隔天傳代細胞，在倒置顯微鏡下觀察傳代細胞。當細胞均勻貼壁生長，生長至80%至90%時，用0.25Q/。的胰蛋白酶消化l2min後，用含10%小牛血清的高糖DMEM培養基調整細胞密度為lX105/mL，接種在96(24)孔培養板中，每孔IOO(400)HL,於37'C5%<:02條件下培養24h。24h後再給細胞換以含有穀氨酸和不同藥物濃度的培養基繼續培養24h。培養各孔分為7組包括正常組、穀氨酸損傷模型組、依達拉奉組及穀氨酸加四個不同濃度藥物組，每組重複6孔。於給藥24小時後加入5mg/mLMTT10nL/L，37'C孵育4h，終止培養，小心吸棄培養板中的液體，每孔加入150nLDMSO，37。C振蕩10min，使紫藍色formazan結晶充分溶解。在酶標儀上以490nm波長測定各孔OD值。根據下式計算藥物對穀氨酸引起的PC12細胞損傷的抑制率抑制率=(OD給藥組-OD模型組)/(OD對照組-OD模型組)X100%。以藥物濃度對數值對抑制率作線性回歸，得直線方程，從中求出藥物對PC12細胞損傷的半數抑制濃度(IC50)。試劑來源MTT:噻唑藍(ThiazolylBlueTetrazolunBromide),Sigma公司進口；PC12細胞大鼠腎上腺嗜鉻細胞瘤細胞，中國科學院上海細胞生物學研究所提供;tableseeoriginaldocumentpage10上述實驗表明本發明部分衍生物對於穀氨酸誘導的PC12細胞損傷有保護活性，其中衍生物WB-07、WB-08、WB-13、WB-17和WB-18與陽性對照依達拉奉相當。10權利要求1、下述通式(I)化合物其中，R1、R2、R3、R4和R5相同或不同，各自獨立地代表H、滷素、硝基、氨基、腈基、羥基、烷氧基、烴基、芳烴基、雜環基、芳基、取代烴基、取代芳烴基、取代雜環、取代芳基；R6和R7相同或不同，各自獨立地代表H、滷素、烴基、滷素取代的烴基、硝基、氨基、腈基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、雜環烷氧基。2、根據權利要求1所述通式(I)化合物，其特徵在於R,、R2、R3、R4、R5、R^或R7代表的芳基、芳烴基或芳垸氧基中的芳基，為苯、聯苯或萘，或者為F、Cl、Br、I、u)烷基、C^H)烷氧基、硝基或氨基取代的苯、聯苯或萘。3、根據權利要求1所述通式(I)化合物，其特徵在於R,、R2、R3、R4、R5、R6或R7代表的烴基、芳烴基中的烴基，指具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或2-10個碳原子的直鏈或支鏈的烯基，或3-10個碳原子的直鏈或支鏈的環垸基；垸氧基或芳烷氧基或雜環烷氧基中的烷基指具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈的烷基。4、根據權利要求3所述通式(I)化合物，其特徵在於其中烷基是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基；烯基是乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、異丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基；環烷基是環丙基、環丁基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基。5、根據權利要求1所述通式(I)化合物，其特徵在於R,、R2、R3、R4、R5、R6或R7代表的雜環基、取代雜環或雜環烷氧基中的雜環基指含有從氧、氮、硫原子中任選的一個或一個以上的雜原子的飽和雜環或芳香雜環。6、根據權利要求l所述通式(I)化合物，其特徵在於R4、R2、R3、R4、R5、R6或R7代表的滷素為F、Cl、Br或I。7、根據權利要求l所述通式(I)化合物，其特徵在於R4、R2、R3、R4、R5、R6或R7中取代的烴基、芳烴基、雜環基、芳基，其取代基是滷素、硝基、氨基、羥基、醚基、羧基、酯基和醯胺基。8、根據權利要求1所述通式(I)化合物，其特徵在於氨基為NH2、R8NH、R9R1QN;其中R8、R9或R1Q為權利要求3所述的烴基，或者R9R1QN為含氮原子的三元八元雜環。9、權利要求18項中任一所述的衍生物在製備神經元保護劑和治療腦中風的藥物中的應用。全文摘要本發明公開了一類取代的肉桂醯胺衍生物及其作為神經保護劑在製藥中的應用。該化合物的結構式為通式(I)。該化合物具有神經元保護活性，可用於製備腦中風治療藥物。文檔編號A61K31/495GK101235020SQ200810020419公開日2008年8月6日申請日期2008年3月5日優先權日2008年3月5日發明者斌吳,朱東亞,飛李申請人:南京醫科大學