用於改善生物活性物質溶出度特徵的方法

2023-06-21 02:49:06

用於改善生物活性物質溶出度特徵的方法
【專利摘要】本發明涉及改善生物活性物質溶出度特徵的方法，所述方法包括以下步驟：在包含多個碾磨體的磨機中幹磨固體生物活性物質和可碾磨的研磨物質的步驟，所述幹磨的時間周期足以產生在至少部分碾磨的研磨物質中分散的生物活性物質的顆粒。
【專利說明】用於改善生物活性物質溶出度特徵的方法
[0001]本申請是申請日為2010年4月23日、發明名稱為「用於改善生物活性物質溶出度特徵的方法」的中國專利申請號201080018004.2的分案申請。
發明領域
[0002]本發明涉及用於改善生物活性物質的溶出度特徵的方法。本發明還涉及由所述方法製備的顆粒形式的生物活性物質、包含這種物質的組合物、使用所述顆粒形式的生物活性物質和/或組合物製備的藥物，並涉及使用治療有效量的經由所述藥物施用的所述生物活性物質治療動物(包括人)的方法。
[0003]背景
[0004]不良的生物利用度是在治療用組合物的開發中所遇到的重要問題，特別是那些包含在生理pH下在水中難溶的生物活性物質的物質。活性物質的生物利用度是指在通過例如口服或靜脈內方式全身施用以後活性物質可到達身體內的靶組織的程度。許多因素影響生物利用度，包括劑型和所述活性物質的溶解度和溶出度。
[0005]在水中難溶和緩慢溶解的物質趨向於在被吸收到循環之前從胃腸道被清除。另外，難溶的活性劑由於存在藥劑顆粒阻斷血流通過毛細血管的風險，對於靜脈內施用往往是不利的或甚至是不安全的。
[0006]眾所周知，微粒藥物的溶出度將隨著表面積增加而增加。增加表面積的一種方法是減小粒度。因此，著眼於控制用於藥物組合物的藥物顆粒的尺寸和尺寸範圍，已經研究了製造細碎的或分級的藥物的方法。
[0007]例如，已經將幹磨技術用於減小粒度並且由此影響藥物吸收。然而，在常規幹磨中，細度的限度一般達到約100微米(100，OOOnm)的範圍，在此點處，物質在碾磨室上結塊並且阻止任何進一步的粒度減小。備選地，可以採用溼磨法以減小粒度，但是絮凝作用將粒度下限限制到大約10微米(10，000nm)。然而，溼磨法易受汙染，因此導致製藥領域對溼磨法有偏見。另一個備選的碾磨技術，商用的空氣噴射碾磨，已經提供了平均尺寸在從低至約I至約50微米(1,000-50，OOOnm)範圍內的顆粒。
[0008]目前存在數種用於配製難溶性活性劑的方法。一種方法是將所述活性劑製備成可溶鹽。在不能採用該方法的情況下，採用備選的(通常是物理的)方法以改善所述活性劑的溶解度。備選的方法通常使所述活性劑經受改變所述試劑的物理和或化學性質的物理條件，以改善其溶解度。這些包括下列的加工技術，諸如微粉化，晶體或多晶型結構的改性，油基溶液的形成，共溶劑、表面穩定劑或絡合劑、微乳狀液、超臨界流體的使用和固體分散體或溶液的製備。可以組合使用超過一種的這些方法以改善具體治療物質的劑型。這些方法中的許多一般將藥物轉變成非晶態，其通常導致更高的溶出度。然而，出於對穩定性和物質再結晶的可能性的顧慮，導致非晶體物質產生的配製方法在商業製劑中是不常見的。
[0009]製備這樣藥物組合物的這些技術往往是複雜的。例如，乳狀液聚合所遇到的主要技術性困難是在製造過程結束時汙染物的去除，諸如未反應的單體或引發劑(其可能具有不合需要的毒性水平)。[0010]提供減小的粒度的另一個方法是形成製藥學的藥物微膠囊，所述技術包括微粉化，聚合和共分散。然而，這些技術遭受許多缺點，至少包括，不能產生充分小的顆粒，諸如通過碾磨所獲得的那些，和存在難以除去的共溶劑和/或汙染物諸如毒性單體，導致昂貴的製造方法。
[0011]在過去十年中，已經進行了深入的科學研究，通過用諸如碾磨和磨碎的方法將所述試劑轉化成超細粉末以改善活性劑的溶解度。這些技術可以用於通過增加總表面積和降低平均粒度來增加微粒狀固體的溶出度。
[0012]美國專利6，634，576公開了溼磨固體基質諸如藥物活性化合物以產生「協同作用的共混合物(co-mixture)」的實施例。
[0013]國際專利申請PCT/AU2005/001977 (納米顆粒組合物及其合成方法)特別描述了包括下列步驟的方法:將前體化合物與共反應物在機械化學合成條件下接觸，其中所述前體化合物和共反應物之間的固態化學反應產生分散在載體基體中的治療活性的納米顆粒。機械化學合成，如國際專利申請PCT/AU2005/001977中所論述，指的是使用機械能以活化、引發或促進物質或物質混合物中的化學反應、晶體結構轉化或相變，例如通過在研磨基質存在下攪拌反應混合物而將機械能傳遞到所述反應混合物，並且非限制性地包括「機械化學活化」，「機械化學加工」，「反應性碾磨」，和相關方法。
[0014]國際專利申請PCT/AU2007/000910 (用於製備納米粒形式的生物活性化合物的方法)描述了，其中，將雷洛昔芬(raloxifene)與乳糖和NaCl —起幹磨的方法,該方法在不存在顯著聚集問題的情況下製備出納米顆粒的雷洛昔芬。本發明方法的一個局限是可以成功地被碾磨以產生納米顆粒的藥物含量的上限。對於一些需要高劑量的藥物，這種局限可能會限制用於製備有商業價值的劑型的選擇。
[0015]本發明提供用於改善生物活性物質的溶出度`特徵的方法，所述方法改善了伴隨已有技術的一些問題，或提供其備選方案。
[0016]可以應用此技術的治療領域的一個實例是急性疼痛治療領域。很多止痛藥諸如美洛昔康(美洛昔康，由製藥公司Boehringer Ingelheim以Mob_ic?的名稱來銷售)為慢性疼痛提供疼痛緩解，但是必須每天服用以維持有效的治療水平。
[0017]美洛昔康是一種難溶於水的藥物，其只能很緩慢的被身體吸收(Tmax=4-5小時)，所以諸如提供改善的溶出度的本發明的方法，將有可能提供更快的吸收從而導致療效的更快產生。美洛昔康還具有長的半衰期(15-20小時)，這意味著每天只需服用一次。通過使用諸如提供更快吸收的本發明的方法，諸如美洛昔康的藥物，可以由慢性疼痛藥物轉變為急性疼痛藥物。對美洛昔康來說，這將提供能夠為急性疼痛提供治療緩解的藥物，並具有在24小時內維持疼痛緩解的優勢。
[0018]與IV劑型相比，美洛昔康的口服膠囊還具有89%的次優生物利用度。此次優生物利用度的部分原因也可能是由於此藥物的不良的水溶性。如果低的溶解性確實促成此次優生物利用度，使用諸如本發明的方法，此藥物溶出度的改善會為製備具有較低的活性物質劑量可同時仍然提供有效治療劑量的劑型提供機會。
[0019]儘管本發明的背景在改善在水中難溶或緩慢溶解的物質的生物利用度的情況中得以討論，但是本發明的方法的用途不限於這些，從本發明下面的描述中這是很顯然的。
[0020]此外，儘管本發明的背景主要在改善治療性或藥物化合物的生物利用度的情況中得以討論，但是本發明的方法的用途明顯不限於此。例如，如從接下來的描述中很顯然，本發明的方法的用途包括但不限於:營養製品和營養化合物、補充性藥用化合物、獸醫治療用途以及農業化學用途，諸如殺蟲劑、殺真菌劑或除草劑。
[0021]此外本發明的用途可以是對包含生物活性化合物的物質，諸如但不限於治療性或藥物化合物、營養製品和營養素、補充性藥用產品諸如植物中的活性成分或其他天然存在的物質、獸醫治療性化合物或農業化合物，諸如殺蟲劑、殺真菌劑或除草劑。具體的實例可以是包含活性化合物薑黃素的香料薑黃，或包含營養素ALA (—種ω-3脂肪酸)的亞麻子。如這些具體的實例所示，本發明可以應用於，但不限於一定範圍的天然產品諸如包含生物活性化合物的種子、可可粉和可可粉固體、咖啡、草藥、香料、其他植物材料或食品材料。本發明對這些種類物質的應用當在相關應用中使用時會使在所述物質中的活性化合物具有更大的利用度。例如當口服經本發明處理的物質時，活性物質具有更高的生物利用度。
[0022]發明概述
[0023]在一方面，本發明涉及意外的發現:可以通過將固體生物活性物質幹磨到具有大於I μ m的粒度從而改善生物活性物質的溶出度特徵。在本發明一個驚人的方面，生物活性物質的溶出度特徵可以在基本上不減小所述物質粒度或不將所述物質減小到納米粒形式的情況下得以改善。在本發明另一個驚人的方面，雖然所述生物活性物質的溶出度特徵得以改善，但所述物質保持其晶體結構並且不是非晶態的。在本發明另一個驚人的方面，生物活性物質的溶出度特徵在不需要表面活性劑或穩定劑的情況下得以改善。在本發明另一個驚人的方面，生物活性物質的溶出度特徵在不需要在碾磨過程中存在崩解劑的情況下得以改善。
[0024]因此，在第一方面，本發明包括用於改善生物活性物質的溶出度特徵的方法，所述方法包括以下步驟:在包含多個碾磨體的磨機中幹磨固體生物活性物質和可碾磨的研磨基質，所述幹磨持續足夠的時間周期從而製備分散在至少部分經碾磨的研磨物質中的所述生物活性物質的顆粒。
[0025]在一個優選實施方案中，所述顆粒具有以顆粒數目計確定的等於或大於Iym的平均粒度。更優選地，所述生物活性物質的平均粒度可以減小的係數選自由以下組成的組:小於5%、小於10%、小於20%、小於30%、小於40%、小於50%、小於60%、小於70%、小於80%、小於90%、小於95%和小於99%。甚至更優選地，所述平均粒度落入選自由以下組成的組的範圍:1-1000 μ m、1-500 μ m、1-300 μ m、1-200 μ m、1-150 μ m、1-100 μ m、1-50 μ m、1-20 μ m、
1-10 μ m、1-7.5 μ m、1—5 μ m 和 1—2 μ m。
[0026]在另一個優選實施方案中，所述顆粒具有選自由以下組成的組的中值粒度:等於或大於Iym;以及等於或大於2 μ m，其中所述中值粒度是以顆粒體積計確定的。更優選地，以顆粒體積計，平均粒度大於Iym的顆粒的百分比是選自由以下組成的組的百分比:50%、60%、70%、80%、90%、100%。可選地，以顆粒體積計平均粒度大於2 μ m的顆粒的百分比是選自由以下組成的組的百分比:50%、60%、70%、80%、90%、100%。
[0027]在另一個優選實施方案中，所述中值粒度可以減小的係數選自由以下組成的組:小於5%、小於10%、小於20%、小於30%、小於40%、小於50%、小於60%、小於70%、小於80%、小於90%、小於95%和小於99%。
[0028]在另一個優選實施方案中，所述中值粒度落入選自由以下組成的組的範圍:l-1000um、l-500um、l-300um、l-200um、l-150um、l-100um、l-50um、l-20um、
1—10μ m、1-7.5 μ m、1—5 μ m、1—2 μ m、2—1000 μ m、2—500 μ m、2—300 μ m、2—200 μ m、2—150 μ m、
2-100μ m、2_50 μ m、2_20 μ m、2_10 μ m、2_7.5 μ m 和 2-5 μ m。
[0029]在另一個優選實施方案中，生物活性物質的結晶度譜選自由以下組成的組:至少50%的生物活性物質是結晶的，至少60%的生物活性物質是結晶的，至少70%的生物活性物質是結晶的，至少75%的生物活性物質是結晶的，至少85%的生物活性物質是結晶的，至少90%的生物活性物質是結晶的，至少95%的生物活性物質是結晶的，和至少98%的生物活性物質是結晶的。更優選地，生物活性物質的結晶度譜與所述物質在經如本文所述的方法處理之前的生物活性物質的結晶度譜基本相同。
[0030]在另一個優選實施方案中，生物活性物質的非晶態含量選自由以下組成的組:少於50%的生物活性物質是非晶態的，少於40%的生物活性物質是非晶態的，少於30%的生物活性物質是非晶態的，少於25%的生物活性物質是非晶態的，少於15%的生物活性物質是非晶態的，少於10%的生物活性物質是非晶態的，少於5%的生物活性物質是非晶態的，和少於2%的生物活性物質是非晶態的。優選地，生物活性物質的非晶態含量在所述物質經如本文所述的方法處理後沒有明顯的增加。
[0031]在另一個優選實施方案中，碾磨時間周期是選自由以下組成的組的範圍:10分鐘-2小時、10分鐘-1小時、10分鐘-45分鐘、10分鐘-30分鐘、5分鐘-30分鐘、5分鐘-20分鐘、2分鐘-10分鐘、2分鐘-5分鐘、I分鐘-20分鐘、I分鐘-10分鐘以及I分鐘-5分鐘。
[0032]在另一個優選實施方案中，碾磨基質選自由以下組成的組:陶瓷、玻璃、聚合物、鐵磁體和金屬。優選地，碾磨基質是具有選自由以下組成的組的直徑的鋼球:l-20mm、2-15mm以及3-10mm。在另一個優選實施方案中，研磨基質是具有選自由以下組成的組的直徑的氧化錯球:l-20mm、2-15mm以及3_10mm。優選地,幹磨設備是選自由以下組成的組的磨機:磨碎機(attritor mill)(水平式或豎立式)、章動磨(nutating mills)、塔式磨機(towermi I Is)、珍珠磨、行星式軋機(planetary mi I Is)、振動碾磨機、偏心振動碾磨機、依賴重力式球磨機、棒磨機、軋制機和壓碎機。優選地，碾磨設備中的碾磨介質由I個、2個或3個轉軸進行機械攪拌。優選地，將所述方法配置成以連續的方式製備生物活性物質。優選地，任何給定時間時在磨機中的生物活性物質和研磨基質的總組合量等於或大於選自由以下組成的組的質量:200 克、500 *、lkg、2kg、5kg、10kg、20kg、
[0033]30kg、50kg、75kg、100kg、150kg、200kg。優選地，生物活性物質和研磨基質的總組合量小於2000kg。
[0034]在另一個優選的實施方案中，所述生物活性物質選自由以下組成的組中:殺真菌劑、殺蟲劑、除草劑、種子處理劑、藥用化妝品、化妝品、補充藥物、天然產物、維生素、營養物、營養製品、藥物活性物質、生物製劑、胺基酸、蛋白質、肽、核苷酸、核酸、添加劑、食品和食品成分及其類似物、同系物和一級衍生物。優選地，所述生物活性物質選自由以下組成的組中:減肥藥物、中樞神經系統刺激劑、類胡蘿蔔素、皮質類固醇、彈性蛋白酶抑制劑、抗真菌劑、腫瘤治療藥、止吐藥、鎮痛藥、心臟血管劑、抗炎藥，諸如NSAID和C0X-2抑制劑、驅蟲劑、抗心律失常藥、抗生素(包括青黴素)、抗凝血劑、抗抑鬱藥、抗糖尿病藥、抗癲癇藥、抗組胺藥、抗高血壓藥、抗毒蕈鹼劑、抗分枝桿菌劑、抗腫瘤劑、免疫抑制劑、抗甲狀腺劑、抗病毒藥、抗焦慮藥、鎮靜劑(安眠藥和神經鬆弛劑)、收斂劑、α -腎上腺素能受體阻斷劑、β -腎上腺素受體阻斷劑、血液製品和代用品、心臟收縮劑(cardiac inotropic agents)、對比劑、止咳藥(祛痰藥和粘液溶解劑)、診斷劑、診斷顯像劑、利尿劑、多巴胺能藥(抗帕金森病藥物)、止血劑、免疫藥劑、脂質調節藥、肌肉鬆弛劑、擬副交感神經藥、甲狀旁腺降鈣素(parathyroid calcitonin)和雙膦酸鹽、前列腺素類、放射性藥物、性激素(包括類固醇)、抗過敏藥、刺激劑和食慾抑制劑、擬交感神經藥、甲狀腺藥劑、血管擴張藥和黃嘌呤。
[0035]優選地，所述生物活性物質選自下組:Π引哚美辛、雙氯芬酸、甲氧萘普酸、美洛昔康、美他沙酮、環孢素A、孕酮、塞來考昔(celecoxib)、西洛他唑(ci1stazol)、環丙沙星(ciprofloxacin)、2, 4- 二氯苯氧乙酸、蒽醌(anthraquinone)、一水肌酸、草甘膦(glyphosate)、氯吡嘧磺隆(halusulfuron)、代森猛鋅(mancozeb)、甲磺隆(metsulfuron)、沙丁胺醇(salbutamol)、硫磺、苯磺隆(tribenuran)和雌二醇或它們任何的鹽或衍生物。
[0036]在另一個實施方案中，所述研磨基質是單一基質或兩種或多種基質以任何比率的混合物。優選地，所述研磨基質的主要組分選自由以下組成的組:甘露醇、山梨醇、異麥芽酮糖醇(isomalt)、木糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、赤藻糖醇、阿糖醇、核糖醇、葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、無水乳糖、乳糖一水合物、蔗糖、麥芽糖、海藻糖、麥芽糖糊精、糊精、菊粉、葡聚糖(dextrate)、聚葡萄糖、澱粉、小麥粉、玉米粉、米粉、米澱粉、木薯粉、木薯澱粉、馬鈴薯粉、馬鈴薯澱粉、其他粉和澱粉、奶粉、脫脂奶粉、其他乳固體及衍生物、大豆粉、豆柏(soy meal)或其他大豆產品、纖維素、微晶纖維素、基於微晶纖維素的共混物質、預膠化(或部分預膠化)澱粉、HPMC, CMC、HPC、檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、抗壞血酸、琥珀酸、檸檬酸鈉、酒石酸鈉、蘋果酸鈉、抗壞血酸鈉、檸檬酸鉀、酒石酸鉀、蘋果酸鉀、抗壞血酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鎂、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀和碳酸鈣、二鹼式磷酸鈣、三鹼式磷酸鈣、硫酸鈉、氯化鈉 、偏亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、氯化銨、芒硝、碳酸銨、硫酸氫鈉、硫酸鎂、鉀明礬、氯化鉀、硫酸氫鈉、氫氧化鈉、晶狀氫氧化物、碳酸氫鹽、氯化銨、鹽酸甲胺、溴化銨、二氧化矽、氣相法白炭黑、氧化鋁、二氧化鈦、滑石、白堊、雲母、高嶺土、膨潤土、鋰蒙脫石、二娃酸續、粘土基材料或娃酸招、十二烷基硫酸納、十八烷基硫酸納、十TK烷基硫酸納、十六烷基十八烷基硫酸鈉、多庫酯鈉、脫氧膽酸鈉、N-十二烷醯肌氨酸鈉鹽、單硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、辛酸甘油酯、油酸甘油酯、苯扎氯銨、CTAB, CTAC,溴化十六烷基三甲銨、十六烷基氯化吡啶鎗、十六烷基溴化吡啶鎗、苄索氯銨、PEG40硬脂酸酯、PEGlOO硬脂酸酯、泊洛沙姆(poloxamer) 188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、聚氧乙烯2-硬脂醚(polyoxyl2stearyl ether)、聚氧乙烯100-硬脂醚、聚氧乙烯20-硬脂醚、聚氧乙烯10-硬脂醚、聚氧乙烯20-十六烷基醚、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、聚氧乙烯35-蓖麻油、聚氧乙烯40-蓖麻油、聚氧乙烯60-蓖麻油、聚氧乙烯100-蓖麻油、聚氧乙烯200-蓖麻油、聚氧乙烯40-氫化蓖麻油、聚氧乙烯60-氫化蓖麻油、聚氧乙烯100-氫化蓖麻油、聚氧乙烯200-氫化蓖麻油、十六醇十八醇混合物、聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯(macrogel15 hydroxystearate)、失水山梨糖醇單棕櫚酸酯、失水山梨糖醇單硬脂酸酯、失水山梨糖醇三油酸酯、蔗糖棕櫚酸酯、蔗糖硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖月桂酸酯、甘氨膽酸、甘醇酸鈉(sodium glycholate)、膽酸、膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、脫氧膽酸、牛磺膽酸鈉、牛磺膽酸、牛磺脫氧膽酸鈉、牛磺脫氧膽酸、大豆卵磷脂、磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯絲氨酸、磷脂醯肌醇、PEG4000、PEG6000、PEG8000、PEG10000, PEG20000、烷基磺酸萘縮合物/木
素磺酸鹽共混物、十二烷基苯磺酸鈣、十二烷基苯磺酸鈉、萘磺酸二異丙酯、赤藻糖醇二硬脂酸酯、萘磺酸鹽甲醛縮合物、壬基酚聚氧乙烯醚(poe-30)、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚、聚氧乙烯(15)牛油烷基胺、烷基萘磺酸鈉、烷基萘磺酸鈉縮合物、烷基苯磺酸鈉、異丙基萘磺酸鈉、甲基萘磺酸鈉甲醛、正丁基萘磺酸鈉、十三烷醇聚氧乙烯醚(poe-18)、三乙醇胺異癸醇憐酸酯(Triethanolamine isodecanol phosphate ester)、三乙醇胺三苯乙烯基憐酸酯(Triethanolamine tristyrylphosphate ester)、三苯乙烯基酹聚氧乙烯醚硫酸酯、雙(2-輕乙基)牛油烷基胺(Bis (2-hydroxyethyl) tal1walkylamines)?
[0037]優選地,所述單一(或第一)物質的濃度選自由以下組成的組:5_99%w/w、10_95%w/w、15_85%w/w、20_80%w/w、25_75%w/w、30_60%w/w、40_50%w/w。
[0038]優選地，所述第二或其次的物質的濃度選自由以下組成的組:5-50%w/W、5-40%W/w>5-30%w/w>5-20%w/w>10-40%w/w>10-30%w/w>10-20%w/w>20-40%w/w 或者 20_30%w/w 或如果所述第二或其次的物質是表面活性劑或水溶性聚合物，則所述濃度選自由以下組成的組:0.l_10%w/w、0.l_5%w/w、0.1-2.5%w/w>0.l_2%w/w、0.1_1%、0.5_5%w/w、0.5-3%w/w>
0.5-2%w/w、0.5-1.5%、0.5_l%w/w、0.75-1.25%w/w、0.75-1% 和 l%w/w。 [0039]優選地，所述研磨基質選自由以下組成的組:
[0040](a)乳糖一水合物或與選自由以下組成的組的至少一種物質相結合的乳糖一水合物:木糖醇；無水乳糖；微晶纖維素；蔗糖；葡萄糖；氯化鈉；滑石；高嶺土 ；碳酸鈣；蘋果酸；檸檬酸三鈉二水合物；D，L-蘋果酸；戊烷硫酸鈉；十八烷基硫酸鈉；Brij700 ；Brij76 ；正十二烷醯肌氨酸鈉；卵磷脂；多庫酯鈉；聚乙二醇-40-硬脂酸酯；Aerosil R972熱解法二氧化矽；十二烷基硫酸鈉或其他鏈長度為C5-C18的烷基硫酸鹽表面活性劑；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和PEG3000、十二烷基硫酸鈉和PEG6000、十二烷基硫酸鈉和PEG8000、十二烷基硫酸鈉和PEG10000、十二烷基硫酸鈉和Bri j700、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆188 ;泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽摻合物；十二烷基苯磺酸鈣(支鏈)；萘磺酸二異丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直鏈和支鏈十二烷基苯磺酸；萘磺酸鹽甲醛縮合物；壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ;磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游離酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸鈉；烷基萘磺酸鈉縮合物；烷基苯磺酸鈉；異丙基萘磺酸鈉；甲基萘鈉(Sodium Methyl Naphthalene);甲醒橫酸鹽(Formaldehyde Sulfonate);正丁基萘橫酸的鈉鹽；十三烷醇聚氧乙烯醚，P0E-18 ;三乙醇胺異癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；雙(2-羥乙基)牛油烷基胺。
[0041](b)無水乳糖或與選自由以下組成的組的至少一種物質相結合的無水乳糖:乳糖一水合物；木糖醇；微晶纖維素；蔗糖；葡萄糖；氯化鈉；滑石；高嶺土 ；碳酸鈣；蘋果酸；檸檬酸三鈉二水合物；D，L-蘋果酸；戊烷硫酸鈉；十八烷基硫酸鈉；Brij700 ；Brij76 ;正十二烷醯肌氨酸鈉；卵磷脂；多庫酯鈉；聚乙二醇-40-硬脂酸酯；Aerosil R972熱解法二氧化矽；十二烷基硫酸鈉或其他鏈長度為C5-C18的烷基硫酸鹽表面活性劑；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和PEG3000、十二烷基硫酸鈉和PEG6000、十二烷基硫酸鈉和PEG8000、十二烷基硫酸鈉和PEG10000、十二烷基硫酸鈉和Bri j700、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆188 ;泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽摻合物；十二烷基苯磺酸鈣(支鏈)；萘磺酸二異丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直鏈和支鏈十二烷基苯磺酸；萘磺酸鹽甲醛縮合物；壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ;磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游離酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸鈉；烷基萘磺酸鈉縮合物；烷基苯磺酸鈉；異丙基萘磺酸鈉；甲基萘鈉；甲醛磺酸鹽；正丁基萘磺酸的鈉鹽；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18 ;三乙醇胺異癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；雙(2-羥乙基)牛油烷基胺。
[0042](C)甘露醇或與選自由以下組成的組的至少一種物質相結合的甘露醇:乳糖一水合物；木糖醇；無水乳糖；微晶纖維素；蔗糖；葡萄糖；氯化鈉；滑石；高嶺土 ；碳酸鈣；蘋果酸；檸檬酸三鈉二水合物；D，L-蘋果酸；戊烷硫酸鈉；十八烷基硫酸鈉；Brij700 ；Brij76 ；正十二烷醯肌氨酸鈉；卵磷脂；多庫酯鈉；聚乙二醇-40-硬脂酸酯；Aerosil R972熱解法二氧化矽；十二烷基硫酸鈉或其他鏈長度為C5-C18的烷基硫酸鹽表面活性劑；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和PEG3000、十二烷基硫酸鈉和PEG6000、十二烷基硫酸鈉和PEG8000、十二烷基硫酸鈉和PEG10000、十二烷基硫酸鈉和Bri j700、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆188 ;泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽摻合物；十二烷基苯磺酸鈣(支鏈)；萘磺酸二異丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直鏈和支鏈十二烷基苯磺酸；萘磺酸鹽甲醛縮合物；壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ;磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游離酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸鈉；烷基萘磺酸鈉縮合物；烷基苯磺酸鈉；異丙基萘磺酸鈉；甲基萘鈉；甲醛磺酸鹽；正丁基萘磺酸的鈉鹽；十三烷醇聚氧乙烯醚，P0E-18 ;三乙醇胺異癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；雙(2-羥乙基)牛油烷基胺。
[0043](d)蔗糖或與選自由以下組成的組的至少一種物質相結合的蔗糖:乳糖一水合物；無水乳糖；甘露醇；微晶纖維素；葡萄糖；氯化鈉；滑石；高嶺土 ；碳酸鈣；蘋果酸；酒石酸；檸檬酸三鈉二水合物；D，L-蘋果酸；戊烷硫酸鈉；十八烷基硫酸鈉；Brij700 ；Brij76 ；正十二烷醯肌氨酸鈉；卵磷脂；多庫酯鈉；聚乙二醇-40-硬脂酸酯；Aerosil R972熱解法二氧化矽；十二烷基硫酸鈉或其他鏈長度為C5-C18的烷基硫酸鹽表面活性劑；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和PEG3000、十二烷基硫酸鈉和PEG6000、十二烷基硫酸鈉和PEG8000、十二烷基硫酸鈉和PEG10000、十二烷基硫酸鈉和Bri j700、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽摻合物；十二烷基苯磺酸鈣(支鏈)；萘磺酸二異丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直鏈和支鏈十二烷基苯磺酸；萘磺酸鹽甲醛縮合物；壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ;磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游離酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸鈉；烷基萘磺酸鈉縮合物；烷基苯磺酸鈉；異丙基萘磺酸鈉；甲基萘鈉；甲醛磺酸鹽；正丁基萘磺酸的鈉鹽；十三烷醇聚氧乙烯醚，P0E-18 ;三乙醇胺異癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；雙(2-羥乙基)牛油烷基胺。
[0044](e)葡萄糖或與選自由以下組成的組的至少一種物質相結合的葡萄糖:乳糖一水合物；無水乳糖；甘露醇；微晶纖維素；蔗糖；氯化鈉；滑石；高嶺土 ；碳酸鈣；蘋果酸；酒石酸；檸檬酸三鈉二水合物；D，L-蘋果酸；戊烷硫酸鈉；十八烷基硫酸鈉；Brij700 ；Brij76 ；正十二烷醯肌氨酸鈉；卵磷脂；多庫酯鈉；聚乙二醇-40-硬脂酸酯；Aerosil R972熱解法二氧化矽；十二烷基硫酸鈉或其他鏈長度為C5-C18的烷基硫酸鹽表面活性劑；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和PEG3000、十二烷基硫酸鈉和PEG6000、十二烷基硫酸鈉和PEG8000、十二烷基硫酸鈉和PEG10000、十二烷基硫酸鈉和Bri j700、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽摻合物；十二烷基苯磺酸鈣(支鏈)；萘磺酸二異丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直鏈和支鏈十二烷基苯磺酸；萘磺酸鹽甲醛縮合物；壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ;磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游離酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸鈉；烷基萘磺酸鈉縮合物；烷基苯磺酸鈉；異丙基萘磺酸鈉；甲基萘鈉；甲醛磺酸鹽；正丁基萘磺酸的鈉鹽；十三烷醇聚氧乙烯醚，P0E-18 ;三乙醇胺異癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；雙(2-羥乙基)牛油烷基胺。
[0045](f)氯化鈉或與選自由以下組成的組的至少一種物質相結合的氯化鈉:乳糖一水合物；無水乳糖；甘露醇；微晶纖維素；蔗糖；葡萄糖；滑石；高嶺土 ；碳酸鈣；蘋果酸；酒石酸；檸檬酸三鈉二水合物；D，L-蘋果酸；戊烷硫酸鈉；十八烷基硫酸鈉；Brij700 ；Brij76 ；正十二烷醯肌氨酸鈉；卵磷脂；多庫酯鈉；聚乙二醇-40-硬脂酸酯；Aerosil R972熱解法二氧化矽；十二烷基硫酸鈉或其他鏈長度為C5-C18的烷基硫酸鹽表面活性劑；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和PEG3000、十二烷基硫酸鈉和PEG6000、十二烷基硫酸鈉和PEG8000、十二烷基硫酸鈉和PEG10000、十二烷基硫酸鈉和Bri j700、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘縮合`物/木素磺酸鹽摻合物；十二烷基苯磺酸鈣(支鏈)；萘磺酸二異丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直鏈和支鏈十二烷基苯磺酸；萘磺酸鹽甲醛縮合物；壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ;磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游離酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸鈉；烷基萘磺酸鈉縮合物；烷基苯磺酸鈉；異丙基萘磺酸鈉；甲基萘鈉；甲醛磺酸鹽；正丁基萘磺酸的鈉鹽；十三烷醇聚氧乙烯醚，P0E-18 ;三乙醇胺異癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；雙(2-羥乙基)牛油烷基胺。
[0046](g)木糖醇或與選自由以下組成的組的至少一種物質相結合的木糖醇:乳糖一水合物；無水乳糖；甘露醇；微晶纖維素；蔗糖；葡萄糖；氯化鈉；滑石；高嶺土 ；碳酸鈣；蘋果酸；酒石酸；檸檬酸三鈉二水合物；D，L-蘋果酸；戊烷硫酸鈉；十八烷基硫酸鈉；Bri j700 ；Brij76 ;正十二烷醯肌氨酸鈉；卵磷脂；多庫酯鈉；聚乙二醇-40-硬脂酸酯；AeroSil R972熱解法二氧化矽；十二烷基硫酸鈉或其他鏈長度為C5-C18的烷基硫酸鹽表面活性劑；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和PEG3000、十二烷基硫酸鈉和PEG6000、十二烷基硫酸鈉和PEG8000、十二烷基硫酸鈉和PEG10000、十二烷基硫酸鈉和Bri j700、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽摻合物；十二烷基苯磺酸鈣(支鏈)；萘磺酸二異丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直鏈和支鏈十二烷基苯磺酸；萘磺酸鹽甲醛縮合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30 ;磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游離酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸鈉；烷基萘磺酸鈉縮合物；烷基苯磺酸鈉；異丙基萘磺酸鈉；甲基萘鈉；甲醛磺酸鹽；正丁基萘磺酸的鈉鹽；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18 ;三乙醇胺異癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；雙(2-羥乙基)牛油烷基胺。
[0047](h)酒石酸或與選自由以下組成的組的至少一種物質相結合的酒石酸:乳糖一水合物；無水乳糖；甘 露醇；微晶纖維素；蔗糖；葡萄糖；氯化鈉；滑石；高嶺土 ；碳酸鈣；蘋果酸；檸檬酸三鈉二水合物；D，L-蘋果酸；戊烷硫酸鈉；十八烷基硫酸鈉；Brij700 ；Brij76 ；正十二烷醯肌氨酸鈉；卵磷脂；多庫酯鈉；聚乙二醇-40-硬脂酸酯；Aerosil R972熱解法二氧化矽；十二烷基硫酸鈉或其他鏈長度為C5-C18的烷基硫酸鹽表面活性劑；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和PEG3000、十二烷基硫酸鈉和PEG6000、十二烷基硫酸鈉和PEG8000、十二烷基硫酸鈉和PEG10000、十二烷基硫酸鈉和Bri j700、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽摻合物；十二烷基苯磺酸鈣(支鏈)；萘磺酸二異丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直鏈和支鏈十二烷基苯磺酸；萘磺酸鹽甲醛縮合物；壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ;磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游離酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸鈉；烷基萘磺酸鈉縮合物；烷基苯磺酸鈉；異丙基萘磺酸鈉；甲基萘鈉；甲醛磺酸鹽；正丁基萘磺酸的鈉鹽；十三烷醇聚氧乙烯醚，P0E-18 ;三乙醇胺異癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；雙(2-羥乙基)牛油烷基胺。
[0048](i)微晶纖維素或與選自由以下組成的組的至少一種物質相結合的微晶纖維素:乳糖一水合物；木糖醇；無水乳糖；甘露醇；蔗糖；葡萄糖；氯化鈉；滑石；高嶺土 ；碳酸鈣；蘋果酸；酒石酸；檸檬酸三鈉二水合物；D，L-蘋果酸；戊烷硫酸鈉；十八烷基硫酸鈉；Brij700 ；Brij76 ;正十二烷醯肌氨酸鈉；卵磷脂；多庫酯鈉；聚乙二醇_40_硬脂酸酯；Aerosil R972熱解法二氧化矽；十二烷基硫酸鈉或其他鏈長度為C5-C18的烷基硫酸鹽表面活性劑；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和PEG3000、十二烷基硫酸鈉和PEG6000、十二烷基硫酸鈉和PEG8000、十二烷基硫酸鈉和PEG10000、十二烷基硫酸鈉和Brij700、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽摻合物；十二烷基苯磺酸鈣(支鏈)；萘磺酸二異丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直鏈和支鏈十二烷基苯磺酸；萘磺酸鹽甲醛縮合物；壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ;磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游離酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸鈉；烷基萘磺酸鈉縮合物；烷基苯磺酸鈉；異丙基萘磺酸鈉；甲基萘鈉；甲醛磺酸鹽；正丁基萘磺酸的鈉鹽；十三烷醇聚氧乙烯醚，P0E-18 ;三乙醇胺異癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；雙(2-羥乙基)牛油烷基胺。
[0049](j)高嶺土，其與選自由以下組成的組的至少一種物質相結合:乳糖一水合物；木糖醇；無水乳糖；甘露醇；微晶纖維素；蔗糖；葡萄糖；氯化鈉；滑石；高嶺土 ；碳酸鈣；蘋果酸；酒石酸；檸檬酸三鈉二水合物；D，L-蘋果酸；戊烷硫酸鈉；十八烷基硫酸鈉；Bri j700 ；Brij76 ;正十二烷醯肌氨酸鈉；卵磷脂；多庫酯鈉；聚乙二醇-40-硬脂酸酯；AeroSil R972熱解法二氧化矽；十二烷基硫酸鈉或其他鏈長度為C5-C18的烷基硫酸鹽表面活性劑；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和PEG3000、十二烷基硫酸鈉和PEG6000、十二烷基硫酸鈉和PEG8000、十二烷基硫酸鈉和PEG10000、十二烷基硫酸鈉和Bri j700、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽摻合物；十二烷基苯磺酸鈣(支鏈)；萘磺酸二異丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直鏈和支鏈十二烷基苯磺酸；萘磺酸鹽甲醛縮合物；壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ;磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游離酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸鈉；烷基萘磺酸鈉縮合物；烷基苯磺酸鈉；異丙基萘磺酸鈉；甲基萘鈉；甲醛磺酸鹽；正丁基萘磺酸的鈉鹽；十三烷醇聚氧乙烯醚，P0E-18 ;三乙醇胺異癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；雙(2-羥乙基)牛油烷基胺。
[0050](k)滑石，其與選自由以下組成的組的至少一種物質相結合:乳糖一水合物；木糖醇；無水乳糖；甘露醇；微晶纖維素；鹿糖；葡萄糖；氯化鈉；高嶺土 ；碳酸鈣；蘋果酸；酒石酸；檸檬酸三鈉二水合物；D，L-蘋果酸；戊烷硫酸鈉；十八烷基硫酸鈉；Brij700 ；Brij76 ；正十二烷醯肌氨酸鈉；卵磷 脂；多庫酯鈉；聚乙二醇-40-硬脂酸酯；Aerosil R972熱解法二氧化矽；十二烷基硫酸鈉或其他鏈長度為C5-C18的烷基硫酸鹽表面活性劑；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和PEG3000、十二烷基硫酸鈉和PEG6000、十二烷基硫酸鈉和PEG8000、十二烷基硫酸鈉和PEG10000、十二烷基硫酸鈉和Bri j700、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽摻合物；十二烷基苯磺酸鈣(支鏈)；萘磺酸二異丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直鏈和支鏈十二烷基苯磺酸；萘磺酸鹽甲醛縮合物；壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ;磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游離酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸鈉；烷基萘磺酸鈉縮合物；烷基苯磺酸鈉；異丙基萘磺酸鈉；甲基萘鈉；甲醛磺酸鹽；正丁基萘磺酸的鈉鹽；十三烷醇聚氧乙烯醚，P0E-18 ;三乙醇胺異癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；雙(2-羥乙基)牛油烷基胺。
[0051]優選地，所述研磨基質選自由以下組成的組:認為對於藥物產品是公認安全(Generally Regarded as Safe, GRAS)的物質；認為對於在農用製劑中使用是可接受的物質；以及認為對於在獸醫用製劑中使用是可接受的物質。[0052]在另一個優選實施方案中，使用碾磨助劑(milling aid)或多種碾磨助劑的組合。優選地，所述碾磨助劑選自由以下組成的組:膠體二氧化矽、表面活性劑、聚合物、硬脂酸和其衍生物。優選地，所述表面活性劑選自由以下組成的組:聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙二醇(PEG)、泊洛沙姆、泊洛沙胺(poloxamine)、基於肌氨酸的表面活性劑、聚山梨醇酯、脂肪醇、硫酸烷基酯和硫酸芳基酯、烷基和芳基聚醚磺酸鹽和其他硫酸鹽表面活性劑、基於三甲基銨的表面活性劑、卵磷脂和其他磷脂、膽汁鹽、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、烷基吡喃葡萄糖苷、烷基批喃麥芽糖昔、脂肪酸甘油酷、烷基苯橫酸、烷基釀竣酸、烷基和芳基憐酸酷、烷基和芳基硫酸酷、烷基和芳基橫酸、烷基酌.憐酸酷、烷基酌.硫酸酷、憐酸烷基酷和憐酸芳基酷、烷基多糖、烷基胺聚氧乙烯醚、烷基萘磺酸鹽甲醛縮合物、磺基丁二酸鹽、木素磺酸鹽、十六醇十八醇聚氧乙烯醚、縮合的萘磺酸鹽、二烷基和烷基萘磺酸鹽、二烷基磺基丁二酸鹽、壬基酹聚氧乙烯醚、乙二醇酯、脂肪醇烷氧基化物(Fatty Alcohol alkoxylate)、氫化牛油烷基胺、單烷基磺基琥珀醯胺酸鹽、壬基酚聚氧乙烯醚、油醯基N-甲基牛磺酸鈉、牛油烷基胺、直鏈和支鏈十二烷基苯磺酸。
[0053]優選地，所述表面活性劑選自由以下組成的組:十二烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸納、十TK烷基硫酸納、十TK烷基十八烷基硫酸納、多庫酷納、脫氧膽酸納、N-十二燒酸肌氣酸鈉鹽、單硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、辛酸甘油酯、油酸甘油酯、苯扎氯銨、CTAB, CTAC、溴化十六烷基三甲銨、十六烷基氯化吡啶鎗、十六烷基溴化吡啶鎗、苄索氯銨、PEG40硬脂酸酯、PEG100硬脂酸酯、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、聚氧乙烯2-硬脂醚、聚氧乙烯100-硬脂醚、聚氧乙烯20-硬脂醚、聚氧乙烯10-硬脂醚、聚氧乙烯20-十六烷基醚、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、聚氧乙烯35-蓖麻油、聚氧乙烯40-蓖麻油、聚氧乙烯60-蓖麻油、聚氧乙烯100-蓖麻油、聚氧乙烯200-蓖麻油、聚乙二醇40-氫化蓖麻油、聚氧乙烯60-氫化蓖麻油、聚氧乙烯100-氫化蓖麻油、聚氧乙烯200-氫化蓖麻油、十六醇十八醇混合物、聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯、失水山梨糖醇單棕櫚酸酯、失水山梨糖醇單硬脂酸酯、失水山梨糖醇三油酸酯、蔗糖棕櫚酸酯、蔗糖硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖月桂酸酯、甘氨膽酸、甘醇酸鈉、膽酸、膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、脫氧膽酸、牛磺膽酸鈉、牛磺膽酸、牛磺脫氧膽酸鈉、牛磺脫氧膽酸、大豆卵磷脂、磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯絲氨酸、磷脂醯肌醇、PEG4000、PEG6000、PEG8`000、PEG10000、PEG20000、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽摻合物、十二烷基苯磺酸鈣、十二烷基苯磺酸鈉、萘磺酸二異丙酯、赤藻糖醇二硬脂酸酯、萘磺酸鹽甲醛縮合物、壬基酚聚氧乙烯醚(poe-30)、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚、聚氧乙烯(15 )牛油烷基胺、烷基萘磺酸鈉、烷基萘磺酸鈉縮合物、烷基苯磺酸鈉、異丙基萘磺酸鈉、甲基萘磺酸鈉甲醛、正丁基萘磺酸鈉、十三烷醇聚氧乙烯醚(poe-18)、三乙醇胺異癸醇磷酸酯、三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯、雙(2-羥乙基)牛油烷基胺。優選地所述聚合物由以下列表中選出:聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇、基於丙烯酸的聚合物和丙烯酸的共聚物。
[0054]優選地，所述碾磨助劑的濃度選自由以下組成的組:0.l_10%w/w、0.l_5%w/w、
0.1-2.5%w/w>0.l-2%w/w>0.1_1%、0.5_5%w/w、0.5_3%w/w、0.5_2%w/w、0.5-1.5%、0.5-l%w/w、0.75-1.25%w/w、0.75-1% 和 l%w/w。[0055]優選地將所述生物活性成分與乳糖一水合物、甘露醇、葡萄糖、微晶纖維素、酒石酸或乳糖一水合物連同十二烷基硫酸鈉一起碾磨。
[0056]優選地，雙氯芬酸與乳糖一水合物一起碾磨。優選地，美洛昔康與甘露醇一起碾磨。優選地，雙氯芬酸與甘露醇一起碾磨。優選地，美洛昔康與葡萄糖一起碾磨。優選地，雙氯芬酸與葡萄糖一起碾磨。優選地，美洛昔康與微晶纖維素一起碾磨。優選地，雙氯芬酸在微晶纖維素中碾磨。優選地，美洛昔康與酒石酸一起碾磨。優選地，美洛昔康與乳糖一水合物一起碾磨。優選地，美洛昔康與甘露醇一起碾磨。優選地，雙氯芬酸與乳糖一水合物和十二烷基硫酸鈉一起碾磨。優選地，美洛昔康與乳糖一水合物和十二烷基硫酸鈉一起碾磨。[0057]在另一個優選實施方案中，促進劑或促進劑的組合得以使用。優選地，所述促進劑從下列各項組成的組中選出:表面穩定劑、粘合劑、填充劑、潤滑劑、增甜劑、風味劑、防腐劑、緩衝劑、溼潤劑、崩解劑、泡騰劑、可以形成藥物的部分的藥劑，包括固體劑型和特殊藥物遞送所要求的其他賦形劑。優選地，所述促進劑在幹磨過程中加入。優選地，將所述促進劑加入經碾磨的生物活性物質和研磨基質並進一步以機械熔合方法(mechanofusionprocess)進行加工。機械熔合碾磨使機械能施加於微米和納米級顆粒的粉末或混合物。包含促進劑的原因包括但不限於:提供更好的分散性、控制團聚、活性顆粒從遞送基質的釋放或保留。促進劑的實例包括但不限於:硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂醯富馬酸鈉、硬脂醯乳酸鈉、硬脂酸鋅、硬脂酸鈉或硬脂酸鋰，其他固態脂肪酸諸如油酸、月桂酸、棕櫚酸、芥酸、山嵛酸、或衍生物(諸如酯和鹽)，胺基酸諸如亮氨酸、異亮氨酸、賴氨酸、纈氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、阿斯巴甜或乙醯舒泛鉀(acesulfame K)。在製造此製劑的優選方面中，將所述促進劑加入生物活性物質和共研磨基質的經碾磨的混合物中並進一步在另一碾磨設備中加工,諸如機械熔合、高速旋風式混合(cyclomixing)或衝擊式碾磨諸如球磨碾磨、噴射碾磨或使用高壓均化器碾磨，或者它們的組合。在高度優選的方面中，將所述促進劑在碾磨過程結束前的一段時間加入生物活性物質和共研磨基質的混合物的碾磨中。
[0058]優選地，所述促進劑在選自由以下組成的組的時間時加入至幹磨:剩餘總碾磨時間的1-5%時、剩餘總碾磨時間的1-10%時、剩餘總碾磨時間的1-20%時、剩餘總碾磨時間的1-30%時、剩餘總碾磨時間的2-5%時、剩餘總碾磨時間的2-10%時、剩餘總碾磨時間的5-20%時和剩餘總碾磨時間的5-20%時。
[0059]在另一個優選實施方案中，崩解劑選自由以下組成的組:交聯PVP、交聯羧甲纖維素和羥基乙酸澱粉鈉。
[0060]在另一個優選實施方案中，所述測量樣品或其原型製劑的溶出度特徵所改善的係數選自由以下組成的組:其中X在10分鐘內達到、其中X在10-20分鐘內達到、其中X在10-30分鐘內達到、其中X在10-40分鐘內達到、其中X在10-50分鐘內達到、其中X在20-30分鐘內達到、其中X在20-40分鐘內達到、其中X在20-50分鐘內達到、其中X在30-40分鐘內達到、其中X在30-50分鐘內達到和其中X在40-50分鐘內達到，其中將X定義為與在60分鐘後所述生物活性物質或化合物的對照樣品或其原型製劑所達到的溶出濃度相等的濃度。
[0061]在另一個優選實施方案中，所述測量樣品或其原型製劑的溶出度特徵所改善的係數選自由以下組成的組:其中Y在5分鐘內達到、其中Y在10分鐘內達到、其中Y在10-15分鐘內達到、其中Y在10-20分鐘內達到、其中Y在10-25分鐘內達到、其中Y在15-20分鐘內達到、其中Y在15-25分鐘內達到、其中Y在20-25分鐘內達到，其中將Y定義為與在30分鐘後所述生物活性物質或化合物的對照樣品(或其原型製劑)所達到的溶出濃度相等的濃度。
[0062]在第二方面，本發明包括由本文所述方法製備的生物活性物質和包含如本文所述的生物活性物質的組合物。優選地，所述顆粒具有在顆粒數量平均值基礎上確定的等於或大於I μ m的平均粒度。優選地，所述生物活性物質的平均粒度所減小的係數選自由以下組成的組:小於5%、小於10%、小於20%、小於30%、小於40%、小於50%、小於60%、小於70%、小於80%、小於90%、小於95%和小於99%。優選地，所述平均粒度落在選自由以下組成的組的範圍內:1-1000 μ m、1-500 μ m、1-300 μ m、1-200 μ m、1-150 μ m、1-100 μ m、1-50 μ m、1-20 μ m、1-10μπι、1-7.5μπι、1-5μπι和1_2 μ m。優選地，所述顆粒具有選自由以下組成的組的中值粒度:等於或大於I μ m ;以及等於或大於2 μ m,其中所述中值粒度是以顆粒體積計確定的。優選地，以顆粒體積計，平均粒度大於Iym的顆粒的百分比是選自由以下組成的組的百分比:50%、60%、70%、80%、90%、100%。優選地，以顆粒體積計，平均粒度大於2 μ m的顆粒的百分比是選自由以下組成的組的百分比:50%、60%、70%、80%、90%、100%。優選地，所述中值粒度所減小的係數是選自由以下組成的組的:小於5%、小於10%、小於20%、小於30%、小於40%、小於50%、小於60%、小於70%、小於80%、小於90%、小於95%和小於99%。優選地，所述中值粒度落在選自由以下組成的組的範圍內:1-1000 μ m、1-500 μ m、1-300 μ m、1-200 μ m、
1-150um、l-100um、1-50μ m、1-20 um、l-10um、l_7.5um、l-5um、l-2u m、2-1000 μ m、
2-500μ m、2_300 μ m、2_200 μ m、2_150 μ m、2_100 μ m、2_50 μ m、2_20 μ m、2_10 μ m、2_7.5 μ m和2-5 μ m。優選地，生物活性物質的結晶度譜選自由以下組成的組:至少50%的生物活性物質是結晶的，至少60%的生物活性物質是結晶的，至少70%的生物活性物質是結晶的，至少75%的生物活性物質是結晶的，至少85%的生物活性物質是結晶的，至少90%的生物活性物質是結晶的，至少95%的生物活性物質是結晶的，和至少98%的生物活性物質是結晶的。優選地，生物活性物質的結晶度譜與所述物質在經如本文所述的方法處理之前的生物活性物質的結晶度譜基本相同。優選地，生物活性物質的非晶態含量選自由以下組成的組:少於50%的生物活性物質是非晶態的，少於40%的生物活性物質是非晶態的，少於30%的生物活性物質是非晶態的，少於25%的生物活性物質是非晶態的，少於15%的生物活性物質是非晶態的，少於10%的生物活性物質是非晶態的，少於5%的生物活性物質是非晶態的，和少於2%的生物活性物質是非晶態的。優選地，生物活性物質的非晶態含量在所述物質經如本文所述的方法處理後沒有明顯的增加。優選地，所述生物活性物質選自由以下組成的組:殺真菌劑、殺蟲劑、除草劑、營養製品、藥物活性物質、生物製劑、胺基酸、蛋白質、肽、核苷酸、核酸及其類似物、同系物和一級衍生物。優選地，所述生物活性物質選自由以下組成的組:減肥藥物、中樞神經系統刺激劑、類胡蘿蔔素、皮質類固醇、彈性蛋白酶抑制劑、抗真菌劑、腫瘤治療藥、止吐藥、鎮痛藥、心臟血管劑、抗炎藥，諸如NSAID和C0X-2抑制劑、驅蟲劑、抗心律失常藥、抗生素(包括青黴素)、抗凝血劑、抗抑鬱藥、抗糖尿病藥、抗癲癇藥、抗組胺藥、抗高血壓藥、抗毒蕈鹼劑、抗分支桿菌劑、抗腫瘤劑、免疫抑制劑、抗甲狀腺劑、抗病毒藥、抗焦慮藥、鎮靜劑(安眠藥和神經鬆弛劑)、收斂劑、α-腎上腺素能受體阻斷劑、β_腎上腺素受體阻斷劑、血液製品和代用品、心臟收縮劑、對比劑、止咳藥(祛痰藥和粘液溶解劑)、診斷劑、診斷顯像劑、利尿劑、多巴胺能藥(抗帕金森病藥物)、止血劑、免疫藥劑、脂質調節藥、肌肉鬆弛劑、擬副交感神經藥、甲狀旁腺降鈣素和雙膦酸鹽、前列腺素類、放射性藥物、性激素(包括類固醇)、抗過敏藥、刺激劑和食慾抑制劑、擬交感神經藥、甲狀腺藥劑、血管擴張藥和黃嘌呤。優選地，所述生物活性物質選自由以下組成的組:吲哚美辛、雙氯芬酸、甲氧萘普酸、美洛昔康、美他沙酮、環孢素A、孕酮、塞來考昔、西洛他唑、環丙沙星、2，4-二氯苯氧乙酸、蒽醌、一水肌酸、草甘膦、氯_密磺隆、代森錳鋅、甲磺隆、沙丁胺醇、硫磺、苯磺隆和雌二醇或任何它們的鹽或衍生物。
[0063]在一個優選實施方案中，本發明包括組合物，其包含如本文所述的生物活性成分以及研磨基質、研磨基質物質的混合物、碾磨助劑、碾磨助劑的混合物、促進劑和/或促進劑的混合物，以上物質的濃度和比率根據本發明的方法如本文所述。
[0064]在第三方面，本發明包括藥物組合物，所述藥物組合物包含由本文所述方法製備的生物活性物質和本文所述的組合物。優選地，本發明包括藥物組合物，其包含如本文所述的生物活性成分以及研磨基質、研磨基質物質的混合物、碾磨助劑、碾磨助劑的混合物、促進劑和/或促進劑的混合物，以上物質的濃度和比率根據本發明的方法如本文所述。優選地，所述顆粒具有在顆粒數目基礎上確定的等於或大於I μ m的平均粒度。優選地，所述生物活性物質的平均粒度所減小的係數選自由以下組成的組:小於5%、小於10%、小於20%、小於30%、小於40%、小於50%、小於60%、小於70%、小於80%、小於90%、小於95%和小於99%。優選地，所述平均粒度落在選自由以下組成的組的範圍內:1-1000 μ m、1-500 μ m、1-300 μ m、1-200 μ m、1-150 μ m、1-100 μ m、1-50 μ m、1-20 μ m、1-10 μ m、1-7.5 μ m、1-5 μ m 和1-2 μ m。優選地，所述顆粒具有選自由以下組成的組的中值粒度:等於或大於Iym ;以及等於或大於2μ m，其中所述中值粒度是以顆粒體積計確定的。優選地，以顆粒體積計，平均粒度大於I μ m的顆粒的百分比是選自由以下組成的組的百分比:50%、60%、70%、80%、90%、100%。優選地，以顆粒體積計，平均粒度大於2 μ m的顆粒的百分比是選自由以下組成的組的百分比:50%、60%、70%、80%、90%、100%。優選地，所述中值粒度所減小的係數選自由以下組成的組:小於5%、小於10% 、小於20%、小於30%、小於40%、小於50%、小於60%、小於70%、小於80%、小於90%、小於95%和小於99%。優選地，所述中值粒度落在選自由以下組成的組的範圍內:1-1000 μ m、1-500 μ m、1-300 μ m、1-200 μ m、1-150 μ m、1-100 μ m、1-50 μ m、1-20 μ m、
1-10μ m、1-7.5 μ m、1-5 μ m、1-2 μ m、2_1000 μ m、2_500 μ m、2_300 μ m、2_200 μ m、2_150 μ m、
2-100μ m、2-50 μ m、2_20 μ m、2_10 μ m、2_7.5 μ m 和 2-5 μ m。優選地，生物活性物質的結晶度譜選自由以下組成的組:至少50%的生物活性物質是結晶的，至少60%的生物活性物質是結晶的，至少70%的生物活性物質是結晶的，至少75%的生物活性物質是結晶的，至少85%的生物活性物質是結晶的，至少90%的生物活性物質是結晶的，至少95%的生物活性物質是結晶的，和至少98%的生物活性物質是結晶的。優選地，生物活性物質的結晶度譜與所述物質在經如本文所述的方法處理之前的生物活性物質的結晶度譜基本相同。優選地，生物活性物質的非晶態含量選自由以下組成的組:少於50%的生物活性物質是非晶態的，少於40%的生物活性物質是非晶態的，少於30%的生物活性物質是非晶態的，少於25%的生物活性物質是非晶態的，少於15%的生物活性物質是非晶態的，少於10%的生物活性物質是非晶態的，少於5%的生物活性物質是非晶態的，和少於2%的生物活性物質是非晶態的。優選地，生物活性物質的非晶態含量在所述物質經如本文所述的方法處理後沒有明顯的增加。優選地，所述生物活性物質選自由以下組成的組:新化學實體、藥物活性物質、生物製劑、胺基酸、蛋白質、肽、核苷酸、及其類似物、同系物和一級衍生物。優選地，所述生物活性物質選自由以下組成的組:減肥藥物、中樞神經系統刺激劑、類胡蘿蔔素、皮質類固醇、彈性蛋白酶抑制劑、抗真菌劑、腫瘤治療藥、止吐藥、鎮痛藥、心臟血管劑、抗炎藥，諸如NSAID和C0X-2抑制劑、驅蟲劑、抗心律失常藥、抗生素(包括青黴素)，抗凝血劑、抗抑鬱藥、抗糖尿病藥、抗癲癇藥、抗組胺藥、抗高血壓藥、抗毒蕈鹼劑、抗分支桿菌劑、抗腫瘤劑、免疫抑制劑、抗甲狀腺齊?、抗病毒藥、抗焦慮藥、鎮靜劑(安眠藥和神經鬆弛劑)、收斂齊?、α -腎上腺素能受體阻斷齊?、β -腎上腺素受體阻斷劑、血液製品和代用品、心臟收縮劑、對比劑、止咳藥(祛痰藥和粘液溶解劑)、診斷劑、診斷顯像劑、利尿劑、多巴胺能藥(抗帕金森病藥物)、止血劑、免疫藥劑、脂質調節藥、肌肉鬆弛劑、擬副交感神經藥、甲狀旁腺降鈣素和雙膦酸鹽、前列腺素類、放射性藥物、性激素(包括類固醇)、抗過敏藥、刺激劑和食慾抑制劑、擬交感神經藥、甲狀腺藥劑、血管擴張藥和黃嘌呤。優選地，所述生物活性物質選自由以下組成的組:Π引哚美辛、雙氯芬酸、甲氧萘普酸、美洛昔康、美他沙酮、環孢素Α、孕酮、塞來考昔、西洛他唑、環丙沙星、2，4- 二氯苯氧乙酸、蒽醌、一水肌酸、草甘膦、氯吡嘧磺隆、代森錳鋅、甲磺隆、沙胺丁醇、硫磺、苯磺隆和雌二醇或它們任何的鹽或衍生物。
[0065]優選地，藥用化妝品、化妝品、補充藥物、天然產物、維生素、營養物和營養製品選自由以下組成的組:羥基乙酸、乳酸、角叉菜膠、杏、桃花心木、穿心蓮(AndrographisPaniculata)、大茴香、洋甘菊屬(Anthemis nobilis)(甘菊)、杏仁、熊果葉、酸果蔓葉、藍莓葉、梨樹葉、胡蘿蔔素、黑接骨木、黑樹莓、黑胡桃殼、黑莓、墨角藻、白及(bletillastriata)、琉璃苣種子、雜交草莓(boysenberry)、巴西堅果、牛蒡根、假葉樹提取物(butcher’s broom extract)、爐甘石、葡萄糖酸|丐、金蓋草、鼠尾草酸、積雪草(Cantellaasiatica)、木炭、牡荊(chaste tree)果實、菊苣根提取物、殼聚糖、膽鹼、菊苣(cichoriumintybus)、葡萄葉鐵線蓮、阿拉伯咖啡、香豆素、海茴香、薑黃素、咖啡、可可、可可粉、可可粒、可可塊、可可液、可可製品、山茱萸、紫錐花屬(Echinacea)、洋藍薊(echium Iycopsis),茴香、黃苗屬(atragalus)、越橘、苦橙、黑升麻、貓爪草、甘菊、貞潔果(chasteberry)、酸果蔓、蒲公英、紫錐菊、麻黃、歐洲接骨木、柳蘭、七葉樹、丁香、月見草、茴香子、葫蘆巴、白菊花、亞麻子、球果紫堇、大蒜、天竺葵、姜、銀杏、人參、白毛茛、葡萄子、綠茶、番石榴、山楂、hayflower、榛子、臘菊、蝴蝶亞(hoodia)、辣根、mulbe italicum、木槿、茅香、啤酒花、七葉樹、巴拉圭茶、印度醋慄、愛爾蘭蘚、杜松子、葛根、水飛薊、薰衣草、檸檬香草、香菇、甘草、長葉烯、枇杷、蓮子、絲瓜、羽扇豆、紫藍莓(marionberry)、馬鬱蘭、絨毛繡線菊、甜黃苗根、含羞草、槲寄生、桑葚、諾麗果(noni)、海藻、燕麥、牛至(oregano)、番木瓜、歐療、苟藥根、石榴、水黃皮子、水黃皮、奎奴亞藜(quinoa)子、覆盆子、刺玫果、迷迭香、鼠尾草、鋸棕櫚、大豆、四川花椒、灰葉、欖仁樹、絹毛欖仁、雷公藤、百裡香、薑黃、纈草、胡桃、白茶葉、山藥、金縷梅、苦艾、西洋蓍草、顏草、育亨賓樹、山竹果(mangosteen)、酢眾草(sour sob)、枸杞、螺旋藻和榴槤皮。
[0066]在第四方面，本發明包括治療需要這種治療的人的方法，所述方法包括以下步驟:將有效量的本文所述的藥物組合物施用於人。
[0067]在第五方面，本發明包括用於製造本文所述的藥物組合物的方法，所述方法包括以下步驟:將治療有效量的由本文所述方法製備的生物活性物質與藥用載體結合以製備藥用劑型。[0068]在第六方面，本發明包括用於製造獸醫用製品的方法，所述方法包括以下步驟:將治療有效量的由本文所述方法製備的生物活性物質與可接受的賦形劑結合以製備獸醫用途可接受的劑型。
[0069]在第七方面，本發明包括用於製造農用產品的方法，所述方法包括以下步驟:將有效量的由本文所述方法製備的生物活性物質與可接受的賦形劑結合以製備製劑，諸如但不限於，水分散顆粒劑、可溼性顆粒劑、乾燥易流動顆粒劑或用於製備在農業用途中使用的溶液的可溶顆粒劑。優選地，所述產品選自由以下組成的組:除草劑、殺蟲劑、種子處理劑、除草劑安全劑、植物生長調節劑和殺真菌劑。本發明的方法可以用於增加所述生物活性物質顆粒在水中或其他溶劑中的溶出度，其導致更好、更快或更完全的製備和混合。這將導致更一致的產品性能諸如更好的雜草、疾病和害蟲控制以及其他實用的好處諸如更快的機器、罐和噴灑機清潔、更少的衝洗(rinsate )以及減少的對環境的影響。
[0070]在將來的方面本發明包括用於製造農用製品的方法，所述方法包括以下步驟:將有效量的由本文所述方法製備的生物活性物質與可接受的賦形劑結合以製備製劑，諸如但不限於，水分散顆粒劑、可溼性顆粒劑、可溼性粉末或用於種子處理的粉末，所述劑型用於製備在農業用途中使用的乾粉或顆粒混懸液。優選地，所述產品選自由以下組成的組:除草劑、殺蟲劑、種子處理劑、除草劑安全劑、植物生長調節劑和殺真菌劑。本發明方法的另一個優選方面將是製備具有高表面積的活性物質顆粒的粉末。這種粉末將在諸如種子處理領域提供更好的表現，其中將乾粉作為殺真菌劑、除草劑安全劑、植物生長調節劑和其他處理應用於種子。更高的表面積將提供單位質量所用活性物質的更高活性。在另一個優選方面中，配製經由本發明處理的活性物質諸如殺蟲劑、殺真菌劑和種子處理劑從而在加入水或其它溶劑時製備所述活性物質的混懸液。因為這些混懸液將具有很小尺寸和高的表面積的顆粒，所以它們將至少擁有三種高度期望的特性。第一個是:具有高表面積的小顆粒將更好地粘附在表面諸如施用所述混懸液的樹葉和其他葉子。這將導致更好的耐雨淋牢度和更長期的活性。第二方面是 :具有更高表面積的更小顆粒提供優越的每單位質量的所用活性物質的覆蓋。例如，如果葉片上需要100個顆粒並且如果所述顆粒的直徑通過本發明的方法減小到之前直徑的三分之一，則可以將所述劑量減小到之前劑量的大約11%，其導致更低的成本、收穫作物上更少的殘留和對環境影響的減輕。在第三個方面，更小的顆粒將提供更好的生物利用度。對於很多具有低溶解度的活性物質，諸如殺真菌劑和殺蟲劑，粘附到植物物質上的所述顆粒在數日和數周內緩慢溶解從而提供持續的對疾病和害蟲的防禦。由於本發明的方法能夠在很多環境中提供更好的生物利用度，所以將需要使用的活性物質的量減少將是可能的。同第二方面一樣，這樣的結果將降低成本、使殘留最小化並減輕對環境的影響。在本發明高度優選的方面，所述碾磨方法製備的所述粉末將由諸如溼法制粒或幹法制粒的方法處理，其使所述粉末自由流動並且具有低的含塵量從而易於一次性分散在水或其他溶劑中。
[0071]優選地所述生物活性物質是選自由以下組成的組的除草劑、殺蟲劑、種子處理劑、除草劑安全劑、植物生長調節劑或殺真菌劑:2_苯基苯酚、8-羥基喹啉硫酸鹽、活化酯(8(3；^611201310、烯丙醇、腈11密菌酯(3201781:1'013；[11)、鹼性苯菌靈(^38；[。benomyl)、苯扎氯銨(benzalkonium chloride)、聯苯、殺稻痕菌素-S (blasticidin-S)、波爾多混合物(Bordeaux mixture)、煙酸胺(Boscalid)、伯更狄混合液(Burgundy mixture)、丁胺、Cadendazim、多硫化鈣、克菌丹(Captan)、氨基甲酸酯(carbamate)殺真菌劑、多菌靈(carbendazim)、香序酮(carvone)、氯化苦(chloropicrin)、百菌清(chlorothalonil)、環匹羅司(ciclopirox)、克黴唑(clotrimazole)、康唑(conazole)殺真菌劑、氫氧化銅、氯氧化銅、硫酸銅、碳酸銅(II)、硫酸銅(II)、甲酯、啼菌環胺(cyprodinil)、氧化亞銅、環己醯亞胺、霜脲氰(Cymoxanil)、DBCP、脫氫乙酸、二甲醯亞胺(dicarboximide)殺真菌劑、苯醚甲環唑(犯€6110(30仙2016)、烯酸嗎啉((1；!_11^也01110印11)、二苯胺、戒酒硫((118111:[>；!_以111)、促長啉(ethoxyquin)、惡唑菌酮(famoxadone)、咪唑菌酮(fenamidone)、咯菌臆(Fludioxonil)、甲醒、乙憐(fosetyl)、三乙憐酸銀(fosetyl-aluminium)、糖醒(furfura)、灰黃黴素(griseofulvin)、六氯苯、六氯丁二烯、六氯酷、己唑醇(hexaconazole)、抑黴唑(imazalil)、吡蟲啉(imidacloprid)、碘代甲焼、異菌服(Iprodione)、石硫合劑、代森猛鋅、氯化萊、氧化萊、氯化亞萊、甲霜靈(Metalaxyl )、威百畝(metam)、甲基溴、異硫氰酸甲酯(methyl isothiocyanate)、代森聯殺真菌劑(metiram)、遊黴素(natamycin)、制黴菌素(nystatin)、有機錫(organotin)殺真菌劑、滅蟎猛(oxythioquinox)、紋枯脲(pencycuron)、五氯苯酷、乙酸苯萊、硫氰酸鉀、腐黴利(procymidone)、丙環唑(propiconazole)、甲代森鋒(propineb)、唑菌胺酯(pyraclostrobin)、吡唑殺真菌劑、吡卩定殺真菌劑、二甲啼菌胺(pyrimethanil)、啼卩定殺真菌劑、吡咯殺真菌劑、喹啉殺真菌劑、醌殺真菌劑、疊氮化鈉、鏈黴素、硫磺、戊唑醇(tebuconazole)、涕必靈(thiabendazole)、硫柳未(thiomersal)、託萘酯(toInaftate)、對甲抑菌靈(tolylfluanid)、triadimersol、氧化三丁基錫、布洛芬(Trif loxystrobin)、殺鈴脲(trifIumuron)、十一碳烯酸、尿素殺真菌劑、伐菌唑靈(vinclozolin)、福美鋅(Ziram).3- 二氫-3-甲基-1，3-噻唑-2-亞基-二甲苯胺、4-D酯、4-DB酯、4-甲基對硫磷(4-parathion methyl)、卩定蟲脈(Acetamiprid)、苯草醚(aclonifen)、氟丙菊酯(acrinathrin)、草不綠(alachlor)、丙烯菊酯(allethrin)、順式氯氰菊酯(alpha-cypermethrin)、磷化銀、阿米曲拉(amitraz)、莎稗靈(ani 1phos )、阿扎康唑(azaconazole)、乙基谷硫憐(azinphos-ethyl)、谷硫憐(azinphos-methyl)、苯霜靈(benalaxyl)、氟草胺 1^611:[111以1;!_11)、丙硫克百威1^611:[\^&0&1'13)、呋草黃(benfuresate)、地散磷(bensulide)、苯蟎特(benzoximate)、新燕靈(benzoylprop-ethyl)、氟氯氰菊酯(betacyf luthrin)、高效氯氰菊酯(beta-cypermethrin)、甲羧除草醚(bifenox)、聯苯菊酯(bifenthrin)、樂殺蟎(binapacryl`)、生物烯丙菊酯(bioallethrin)、生物烯丙菊酯S、滅蟲菊(bioresmethrin)、雙苯唑菌(biteranol )、溴鼠靈(Brodifacoum)、溴硫憐(bromophos)、、漠蟲茜酯(bromopropylate)、、漠苯月青(bromoxynil )、、漠苯月青酯(bromoxynilesters)、橫啼菌靈(bupirimate)、稻風淨(buprofezin)、丁酮威(butocarboxim)、去草胺(butachlor)、丁胺憐(butamifos)、丁酮諷威(butoxycarboxim)、地禾安(butralin)、蘇達滅除草劑(butylate)、硫酸媽、精高效氯氟氰菊酯(cambda-cyhalothrin)、長殺草(carbetamide)、萎鎊 靈(carboxin)、殺蟲 脈(chlordimeform)、毒蟲畏(chlorfenvinphos)、定蟲隆(chlorflurazuron)、氯甲憐(chlormephos)、除草醚(chlornitrofen)、殺蟎酯(chlorobenzilate)、 chlorophoxim、丙酯殺蟎醇(chloropropylate)、氣普芬(chlorpropham)、毒死婢(Chlorpyrifos)、甲基毒死婢(chlorpyrifos-methyl)、環庚草醚(cinmethylin)、烯草酮(clethodim)、異惡草松
【權利要求】
1.一種改善生物活性物質溶出度特徵的方法，所述方法包括以下步驟: 在包含多個碾磨體的磨機中幹磨固體生物活性物質和可碾磨的研磨基質，所述幹磨持續足夠的時間周期從而製備分散在至少部分經碾磨的研磨物質中的所述生物活性物質的顆粒。
2.權利要求1所述的方法，其中所述顆粒具有以顆粒數目計確定的等於或大於Iμ m的平均粒度。
3.權利要求2所述的方法，其中所述生物活性物質的平均粒度減小的係數選自由以下組成的組:小於5%、小於10%、小於20%、小於30%、小於40%、小於50%、小於60%、小於70%、小於80%、小於90%、小於95%和小於99%ο
4.權利要求2-3中任一項所述的方法，其中所述平均粒度落入選自由以下組成的組的範圍內:1-1000 μ m、1-500 μ m、1-300 μ m、1-200 μ m、1-150 μ m、1-100 μ m、1-50 μ m、1-20 μ m、1-10 μ m、1-7.5 μ m、1—5 μ m 和 1—2 μ m。
5.權利要求1所述的方法，其中所述顆粒具有選自由以下組成的組的中值粒度:等於或大於I μ m ;和等於或大於2 μ m，其中所述中值粒度是以顆粒體積計確定的。
6.權利要求5所述的方法，其中以顆粒體積計超過Iμ m的顆粒的百分比是選自由以下組成的組的百分比:50%、60%、70%、80%、90%、100%。
7.權利要求5所述的方法，其中以顆粒體積計超過2μ m的顆粒的百分比是選自由以下組成的組的百分比:50%、60%、70%、80%、90%、100%。
8.權利要求5-7中任一項所述的方法，其中所述中值粒度減小的係數選自由以下組成的組:小於5%、小於10%、小於20%、小於30%、小於40%、小於50%、小於60%、小於70%、小於80%、小於90%、小於95%和小於99%。
9.權利要求5-7中任一項所述的方法，其中所述中值粒度落入選自由以下組成的組的範圍內:1-1000 μ m、1-500 μ m、1-300 μ m、1-200 μ m、1-150 μ m、1-100 μ m、1-50 μ m、1-20um、l-10um、1-7.5 μ m、1—5 μ m、1—2 μ m、2—1000 μ m、2—500 μ m、2—300 μ m、2—200 μ m、2-150μ m、2_100 μ m、2_50 μ m、2_20 μ m、2_10 μ m、2_7.5 μ m 和 2-5 μ m。
10.前述任一項權利要求所述的方法，其中所述生物活性物質的結晶度譜選自由以下組成的組:至少50%的所述生物活性物質是結晶的，至少60%的所述生物活性物質是結晶的，至少70%的所述生物活性物質是結晶的，至少75%的所述生物活性物質是結晶的，至少85%的所述生物活性物質是結晶的，至少90%的所述生物活性物質是結晶的，至少95%的所述生物活性物質是結晶的和至少98%的所述生物活性物質是結晶的。
11.前述任一項權利要求所述的方法，其中所述生物活性物質的結晶度譜與所述物質在經前述權利要求中任一項所述的方法處理之前的生物活性物質的結晶度譜基本相同。
12.前述任一項權利要求所述的方法，其中所述生物活性物質的非晶態含量選自由以下組成的組:少於50%的所述生物活性物質是非晶態的，少於40%的所述生物活性物質是非晶態的，少於30%的所述生 物活性物質是非晶態的，少於25%的所述生物活性物質是非晶態的，少於15%的所述生物活性物質是非晶態的，少於10%的所述生物活性物質是非晶態的，少於5%的所述生物活性物質是非晶態的和少於2%的所述生物活性物質是非晶態的。
13.前述任一項權利要求所述的方法，其中所述生物活性物質的非晶態含量在所述物質經前述權利要求中任一項所述的方法處理前沒有明顯的增加。
14.前述任一項權利要求所述的方法，其中所述碾磨時間周期是選自由以下組成的組的範圍:10分鐘-2小時、10分鐘-1小時、10分鐘-45分鐘、10分鐘-30分鐘、5分鐘-30分鐘、5分鐘-20分鐘、2分鐘-10分鐘、2分鐘-5分鐘、I分鐘-20分鐘、I分鐘-10分鐘以及I分鐘-5分鐘。
15.前述任一項權利要求所述的方法，其中所述幹磨在機械攪拌的磨碎機(水平式或豎立式)、振動研磨機或章動磨中進行，其中所述碾磨介質是具有選自由以下組成的組的直徑的鋼球:l-20mm、2-15mm 以及 3-1 Ommn
16.前述任一項權利要求所述的方法，其中在任何給定的時間在所述磨機中所述生物活性物質和研磨基質的總組合量等於或大於選自由以下組成的組的質量:200克、500克、lkg、2kg、5kg、10kg、20kg、30kg、50kg、75kg、100kg、150kg、200kg。
17.前述任一項權利要求所述的方法，其中所述生物活性物質選自由以下組成的組中:殺真菌劑、殺蟲劑、除草劑、種子處理劑、藥用化妝品、化妝品、補充藥物、天然產物、維生素、營養物、營養製品、藥物活性物質、生物製劑、胺基酸、蛋白質、肽、核苷酸、核酸、添加劑、食品和食品成分以及其類似物、同系物和一級衍生物。
18.前述任一項權利要求所述的方法，其中所述生物活性物質選自由以下組成的組中:吲哚美辛、雙氯芬酸、甲氧萘普酸、美洛昔康、美他沙酮、環孢素A、孕酮、塞來考昔、西洛他唑、環丙沙星、2，4- 二氯苯氧乙酸、蒽醌、一水肌酸、草甘膦、氯吡嘧磺隆、代森錳鋅、甲磺隆、沙丁胺醇、硫磺、苯磺隆和雌二醇或它們任何的鹽或衍生物。
19.前述任一項權利要求所述的方法，其中所述研磨基質是單一基質或兩種或多種基質的任何比例的混合物。
20.前述任一項權利要求所述的方法，其中所述研磨基質是單一物質或兩種或多種物質的任何比例的混合物 ，其中所述單一物質或兩種或多種物質的混合物選自由以下組成的組:甘露醇、山梨醇、異麥芽酮糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、赤藻糖醇、阿糖醇、核糖醇、葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、無水乳糖、乳糖一水合物、蔗糖、麥芽糖、海藻糖、麥芽糖糊精、糊精、菊粉、葡聚糖、聚葡萄糖、澱粉、小麥粉、玉米粉、米粉、米澱粉、木薯粉、木薯澱粉、馬鈴薯粉、馬鈴薯澱粉、其他粉和澱粉、奶粉、脫脂奶粉、其他乳固體及衍生物、大豆粉、豆柏或其他大豆產品、纖維素、微晶纖維素、基於微晶纖維素的共混物質、預膠化(或部分預膠化)澱粉、HPMC、CMC、HPC、檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、抗壞血酸、琥珀酸、檸檬酸鈉、酒石酸鈉、蘋果酸鈉、抗壞血酸鈉、檸檬酸鉀、酒石酸鉀、蘋果酸鉀、抗壞血酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鎂、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀和碳酸鈣、二鹼式磷酸鈣、三鹼式磷酸鈣、硫酸鈉、氯化鈉、偏亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、氯化銨、芒硝、碳酸銨、硫酸氫鈉、硫酸鎂、鉀明礬、氯化鉀、硫酸氫鈉、氫氧化鈉、晶狀氫氧化物、碳酸氫鹽、氯化銨、鹽酸甲胺、溴化銨、二氧化矽、氣相法白炭黑、氧化鋁、二氧化鈦、滑石、白堊、雲母、高嶺土、膨潤土、鋰蒙脫石、三矽酸鎂、粘土基材料或娃酸招、十二烷基硫酸納、十八烷基硫酸納、十TK烷基硫酸納、十TK烷基十八焼基硫酸鈉、多庫酯鈉、脫氧膽酸鈉、N-十二烷醯肌氨酸鈉鹽、單硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、辛酸甘油酯、油酸甘油酯、苯扎氯銨、CTAB、CTAC、溴化十六烷基三甲銨、十六烷基氯化吡啶鎗、十六烷基溴化吡啶鎗、苄索氯銨、PEG40硬脂酸酯、PEG100硬脂酸酯、泊洛沙姆188、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、聚氧乙烯2-硬脂醚、聚氧乙烯100-硬脂醚、聚氧乙烯20-硬脂醚、聚氧乙烯10-硬脂醚、聚氧乙烯20-十六烷基醚、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、聚氧乙烯35-蓖麻油、聚氧乙烯40-蓖麻油、聚氧乙烯60-蓖麻油、聚氧乙烯100-蓖麻油、聚氧乙烯200-蓖麻油、聚氧乙烯40-氫化蓖麻油、聚氧乙烯60-氫化蓖麻油、聚氧乙烯100-氫化蓖麻油、聚氧乙烯200-氫化蓖麻油、十六醇十八醇混合物、聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯、失水山梨糖醇單棕櫚酸酯、失水山梨糖醇單硬脂酸酯、失水山梨糖醇三油酸酯、蔗糖棕櫚酸酯、蔗糖硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖月桂酸酯、甘氨膽酸、甘醇酸鈉、膽酸、膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、脫氧膽酸、牛磺膽酸鈉、牛磺膽酸、牛磺脫氧膽酸鈉、牛磺脫氧膽酸、大豆卵磷脂、磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯絲氨酸、磷脂醯肌醇、PEG4000、PEG6000、PEG8000、PEG10000, PEG20000、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽摻合物、十二烷基苯磺酸鈣、十二烷基苯磺酸鈉、萘磺酸二異丙酯、赤藻糖醇二硬脂酸酯、萘磺酸鹽甲醛縮合物、壬基酚聚氧乙烯醚(poe-30)、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚、聚氧乙烯(15)牛油烷基胺、烷基萘磺酸鈉、烷基萘磺酸鈉縮合物、烷基苯磺酸鈉、異丙基萘磺酸鈉、甲基萘磺酸鈉甲醛、正丁基萘磺酸鈉、十三烷醇聚氧乙烯醚(poe-18)、三乙醇胺異癸醇磷酸酯、三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯、雙(2-羥乙基)牛油烷基胺。
21.權利要求20所述的方法，其中所述單一物質的濃度或兩種或多種物質的混合物中的主要組分的濃度選自由以下組成的組中:5_99%w/w、10_95%w/w、15-85%w/w、20_80%w/w、25-75%w/w、30-60%w/w、40-50%w/w,而所述第二或其次的物質的濃度選自由以下組成的組中:5-50%w/w、5-40%w/w、5-30%w/w、5_20%w/w、10-40%w/w>10-30%w/w>10-20%w/w、20_40%w/w或者20-30%w/w，或如果所述第二或其次的物質是表面活性劑或水溶性聚合物，則所述濃度從以下濃度中選出:0.l-10%w/w、0.l-5%w/w、0.1-2.5%w/w、0.l_2%w/w、0.1_1%、0.5-5%w/w、0.5-3%w/w、0.5-2%w/w、0.5-1.5%、0.5_l%w/w、0.75-1.25%w/w、0.75-1% 和 l%w/w。
22.前述任一項權利要求所述的方法，其中所述研磨基質選自由以下組成的組: (a)乳糖一水合物或與選自由以下組成的組的至少一種物質相結合的乳糖一水合物:木糖醇；無水乳糖；微晶纖維素；蔗糖；葡萄糖；氯化鈉；滑石；高嶺土 ；碳酸鈣；蘋果酸；檸檬酸三鈉二水合物；D，L-蘋果酸；戊烷硫酸鈉；十八烷基硫酸鈉；Brij700 ；Brij76 ;正十二烷醯肌氨酸鈉；卵磷脂；多庫酯鈉；聚乙二醇-40-硬脂酸酯；Aerosil R972熱解法二氧化矽；十二烷基硫酸鈉或其他鏈長度為C5-C18的烷基硫酸鹽表面活性劑；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和PEG3000、十二烷基硫酸鈉和PEG6000、十二烷基硫酸鈉和PEG8000、十二烷基硫酸鈉和PEG10000、十二烷基硫酸鈉和Bri j700、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆188 ;泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽摻合物；十二烷基苯磺酸鈣(支鏈)；萘磺酸二異丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直鏈和支鏈十二烷基苯磺酸；萘磺酸鹽甲醛縮合物；壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ;磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游離酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸鈉；烷基萘磺酸鈉縮合物；烷基苯磺酸鈉；異丙基萘磺酸鈉；甲基萘鈉；甲醛磺酸鹽；正丁基萘磺酸的鈉鹽；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18 ;三乙醇胺異癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；雙(2_羥乙基)牛油烷基胺； (b)無水乳糖或與選自由以下組成的組的至少一種物質相結合的無水乳糖:乳糖一水合物；木糖醇；微晶纖維素；蔗糖；葡萄糖；氯化鈉；滑石；高嶺土 ；碳酸鈣；蘋果酸；檸檬酸三鈉二水合物；D，L-蘋果酸；戊烷硫酸鈉；十八烷基硫酸鈉；Brij700 ；Brij76 ;正十二烷醯肌氨酸鈉；卵磷脂；多庫酯鈉；聚乙二醇-40-硬脂酸酯；Aerosil R972熱解法二氧化矽；十二烷基硫酸鈉或其他鏈長度為C5-C18的烷基硫酸鹽表面活性劑；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和PEG3000、十二烷基硫酸鈉和PEG6000、十二烷基硫酸鈉和PEG8000、十二烷基硫酸鈉和PEG10000、十二烷基硫酸鈉和Bri j700、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆188 ;泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽摻合物；十二烷基苯磺酸鈣(支鏈)；萘磺酸二異丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直鏈和支鏈十二烷基苯磺酸；萘磺酸鹽甲醛縮合物；壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ;磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游離酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸鈉；烷基萘磺酸鈉縮合物；烷基苯磺酸鈉；異丙基萘磺酸鈉；甲基萘鈉；甲醛磺酸鹽；正丁基萘磺酸的鈉鹽；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18 ;三乙醇胺異癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；雙(2_羥乙基)牛油烷基胺； (c)甘露醇或與選自由以下組成的組的至少一種物質相結合的甘露醇:乳糖一水合物；木糖醇；無水乳糖；微晶纖維素；蔗糖；葡萄糖；氯化鈉；滑石；高嶺土 ；碳酸鈣；蘋果酸；檸檬酸三鈉二水合物；D，L-蘋果酸；戊烷硫酸鈉；十八烷基硫酸鈉；Brij700 ；Brij76 ；正十二烷醯肌氨酸鈉；卵磷脂；多庫酯鈉；聚乙二醇-40-硬脂酸酯；Aerosil R972熱解法二氧化矽；十二烷基硫酸鈉或其他鏈長度為C5-C18的烷基硫酸鹽表面活性劑；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和PEG3000、十二烷基硫酸鈉和PEG6000、十二烷基硫酸鈉和PEG8000、十二烷基硫酸鈉和PEG10000 、十二烷基硫酸鈉和Bri j700、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆188 ;泊洛沙姆407、泊洛沙姆.338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽摻合物；十二烷基苯磺酸鈣(支鏈)；萘磺酸二異丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直鏈和支鏈十二烷基苯磺酸；萘磺酸鹽甲醛縮合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30 ;磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游離酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸鈉；烷基萘磺酸鈉縮合物；烷基苯磺酸鈉；異丙基萘磺酸鈉；甲基萘鈉；甲醛磺酸鹽；正丁基萘磺酸的鈉鹽；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18 ;三乙醇胺異癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；雙(2_羥乙基)牛油烷基胺; (d)蔗糖或與選自由以下組成的組的至少一種物質相結合的蔗糖:乳糖一水合物；無水乳糖；甘露醇；微晶纖維素；葡萄糖；氯化鈉；滑石；高嶺土 ；碳酸鈣；蘋果酸；酒石酸；檸檬酸三鈉二水合物；D，L-蘋果酸；戊烷硫酸鈉；十八烷基硫酸鈉；Brij700 ；Brij76 ;正十二烷醯肌氨酸鈉；卵磷脂；多庫酯鈉；聚乙二醇-40-硬脂酸酯；Aerosil R972熱解法二氧化矽；十二烷基硫酸鈉或其他鏈長度為C5-C18的烷基硫酸鹽表面活性劑；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和PEG3000、十二烷基硫酸鈉和PEG6000、十二烷基硫酸鈉和PEG8000、十二烷基硫酸鈉和PEG10000、十二烷基硫酸鈉和Bri j700、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽摻合物；十二烷基苯磺酸鈣(支鏈)；萘磺酸二異丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直鏈和支鏈十二烷基苯磺酸；萘磺酸鹽甲醛縮合物；壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ;磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游離酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸鈉；烷基萘磺酸鈉縮合物；烷基苯磺酸鈉；異丙基萘磺酸鈉；甲基萘鈉；甲醛磺酸鹽；正丁基萘磺酸的鈉鹽；十三烷醇聚氧乙烯醚，P0E-18 ;三乙醇胺異癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；雙(2_羥乙基)牛油烷基胺； (e)葡萄糖或與選自由以下組成的組的至少一種物質相結合的葡萄糖:乳糖一水合物；無水乳糖；甘露醇；微晶纖維素；蔗糖；氯化鈉；滑石；高嶺土 ；碳酸鈣；蘋果酸；酒石酸；檸檬酸三鈉二水合物；D，L-蘋果酸；戊烷硫酸鈉；十八烷基硫酸鈉；Brij700 ；Brij76 ；正十二烷醯肌氨酸鈉；卵磷脂；多庫酯鈉；聚乙二醇-40-硬脂酸酯；Aerosil R972熱解法二氧化矽；十二烷基硫酸鈉或其他鏈長度為C5-C18的烷基硫酸鹽表面活性劑；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和PEG3000、十二烷基硫酸鈉和PEG6000、十二烷基硫酸鈉和PEG8000、十二烷基硫酸鈉和PEG10000、十二烷基硫酸鈉和Bri j700、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽摻合物；十二烷基苯磺酸鈣(支鏈)；萘磺酸二異丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直鏈和支鏈十二烷基苯磺酸；萘磺酸鹽甲醛縮合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30 ;磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游離酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸鈉；烷基萘磺酸鈉縮合物；烷基苯磺酸鈉；異丙基萘磺酸鈉；甲基萘鈉；甲醛磺酸鹽；正丁基萘磺酸的鈉鹽；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18 ;三乙醇胺異癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；雙(2_羥乙基)牛油烷基胺; (f)氯化鈉或與選自由以下組成的組的至少一種物質相結合的氯化鈉:乳糖一水合物；無水乳糖；甘露醇；微晶纖維素；蔗糖；葡萄糖；滑石；高嶺土 ；碳酸鈣；蘋果酸；酒石酸；檸檬酸三鈉二水合物；D，L-蘋果酸；戊烷硫酸鈉；十八烷基硫酸鈉；Brij700 ；Brij76 ；正十二烷醯肌氨酸鈉；卵磷脂；多庫酯鈉；聚乙二醇-40-硬脂酸酯；Aerosil R972熱解法二氧化矽；十二烷基硫酸鈉或其他鏈長度為C5-C18的烷基硫酸鹽表面活性劑；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和PEG3000、十二烷基硫酸鈉和PEG6000、十二烷基硫酸鈉和PEG8000、十二烷基硫酸鈉和PEG10000、十二烷基硫酸鈉和Bri j700、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽摻合物；十二烷基苯磺酸鈣(支鏈)；萘磺酸二異丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直鏈和支鏈十二烷基苯磺酸；萘磺酸鹽甲醛縮合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30 ;磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游離酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸鈉；烷基萘磺酸鈉縮合物；烷基苯磺酸鈉；異丙基萘磺酸鈉；甲基萘鈉；甲醛磺酸鹽；正丁基萘磺酸的鈉鹽；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18 ;三乙醇胺異癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；雙(2_羥乙基)牛油烷基胺；(g)木糖醇或與選自由以下組成的組的至少一種物質相結合的木糖醇:乳糖一水合物；無水乳糖；甘露醇；微晶纖維素；蔗糖；葡萄糖；氯化鈉；滑石；高嶺土 ；碳酸鈣；蘋果酸；酒石酸；檸檬酸三鈉二水合物；D，L-蘋果酸；戊烷硫酸鈉；十八烷基硫酸鈉；Bri j700 ；Brij76 ;正十二烷醯肌氨酸鈉；卵磷脂；多庫酯鈉；聚乙二醇-40-硬脂酸酯；AeroSil R972熱解法二氧化矽；十二烷基硫酸鈉或其他鏈長度為C5-C18的烷基硫酸鹽表面活性劑；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和PEG3000、十二烷基硫酸鈉和PEG6000、十二烷基硫酸鈉和PEG8000、十二烷基硫酸鈉和PEG10000、十二烷基硫酸鈉和Bri j700、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆188、泊洛沙姆.407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽摻合物；十二烷基苯磺酸鈣(支鏈)；萘磺酸二異丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直鏈和支鏈十二烷基苯磺酸；萘磺酸鹽甲醛縮合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30 ;磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游離酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸鈉；烷基萘磺酸鈉縮合物；烷基苯磺酸鈉；異丙基萘磺酸鈉；甲基萘鈉；甲醛磺酸鹽；正丁基萘磺酸的鈉鹽；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18 ;三乙醇胺異癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；雙(2_羥乙基)牛油烷基胺； (h)酒石酸或與選自由以下組成的組的至少一種物質相結合的酒石酸:乳糖一水合物；無水乳糖；甘露醇；微晶纖維素；蔗糖；葡萄糖；氯化鈉；滑石；高嶺土 ；碳酸鈣；蘋果酸；檸檬酸三鈉二水合物；D，L-蘋果酸；戊烷硫酸鈉；十八烷基硫酸鈉；Brij700 ；Brij76 ；正十二烷醯肌氨酸鈉；卵磷脂；多庫酯鈉；聚乙二醇-40-硬脂酸酯；Aerosil R972熱解法二氧化矽；十二烷基硫酸鈉或其他鏈長度為C5-C18的烷基硫酸鹽表面活性劑；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和PEG3000、十二烷基硫酸鈉和PEG6000、十二烷基硫酸鈉和PEG8000、十二烷基硫酸鈉和PEG10000、十二烷基硫酸鈉和Bri j700、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆.338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽摻合物；十二烷基苯磺酸鈣(支鏈)；萘磺酸二異丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直鏈和支鏈十二烷基苯磺酸；萘磺酸鹽甲醛縮合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30 ;磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游離酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸鈉；烷基萘磺酸鈉縮合物；烷基苯磺酸鈉；異丙基萘磺酸鈉；甲基萘鈉；甲醛磺酸鹽；正丁基萘磺酸的鈉鹽；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18 ;三乙醇胺異癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；雙(2_羥乙基)牛油烷基胺; (i)微晶纖維素或與選自由以下組成的組的至少一種物質相結合的微晶纖維素:乳糖一水合物；木糖醇；無 水乳糖；甘露醇；蔗糖；葡萄糖；氯化鈉；滑石；高嶺土 ；碳酸鈣；蘋果酸；酒石酸；檸檬酸三鈉二水合物；D，L-蘋果酸；戊烷硫酸鈉；十八烷基硫酸鈉；Bri j700 ；Brij76 ;正十二烷醯肌氨酸鈉；卵磷脂；多庫酯鈉；聚乙二醇-40-硬脂酸酯；AeroSil R972熱解法二氧化矽；十二烷基硫酸鈉或其他鏈長度為C5-C18的烷基硫酸鹽表面活性劑；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和PEG3000、十二烷基硫酸鈉和PEG6000、十二烷基硫酸鈉和PEG8000、十二烷基硫酸鈉和PEG10000、十二烷基硫酸鈉和Bri j700、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆188、泊洛沙姆，407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽摻合物；十二烷基苯磺酸鈣(支鏈)；萘磺酸二異丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直鏈和支鏈十二烷基苯磺酸；萘磺酸鹽甲醛縮合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30 ;磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游離酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸鈉；烷基萘磺酸鈉縮合物；烷基苯磺酸鈉；異丙基萘磺酸鈉；甲基萘鈉；甲醛磺酸鹽；正丁基萘磺酸的鈉鹽；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18 ;三乙醇胺異癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；雙(2_羥乙基)牛油烷基胺。 (j)高嶺土，其與選自由以下組成的組的至少一種物質相結合:乳糖一水合物；木糖醇；無水乳糖；甘露醇；微晶纖維素；鹿糖；葡萄糖；氯化鈉；滑石；高嶺土 ；碳酸鈣；蘋果酸；酒石酸；檸檬酸三鈉二水合物；D，L-蘋果酸；戊烷硫酸鈉；十八烷基硫酸鈉；Bri j700 ；Brij76 ;正十二烷醯肌氨酸鈉；卵磷脂；多庫酯鈉；聚乙二醇-40-硬脂酸酯；AeroSil R972熱解法二氧化矽；十二烷基硫酸鈉或其他鏈長度為C5-C18的烷基硫酸鹽表面活性劑；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和PEG3000、十二烷基硫酸鈉和PEG6000、十二烷基硫酸鈉和PEG8000、十二烷基硫酸鈉和PEG10000、十二烷基硫酸鈉和Bri j700、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆188、泊洛沙姆，407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽摻合物；十二烷基苯磺酸鈣(支鏈)；萘磺酸二異丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直鏈和支鏈十二烷基苯磺酸；萘磺酸鹽甲醛縮合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30 ;磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游離酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸鈉；烷基萘磺酸鈉縮合物；烷基苯磺酸鈉；異丙基萘磺酸鈉；甲基萘鈉；甲醛磺酸鹽；正丁基萘磺酸的鈉鹽；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18 ;三乙醇胺異癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；雙(2_羥乙基)牛油烷基胺。 (k)滑石，其與選自由以下 組成的組的至少一種物質相結合:乳糖一水合物；木糖醇；無水乳糖；甘露醇；微晶 纖維素；鹿糖；葡萄糖；氯化鈉；高嶺土 ；碳酸鈣；蘋果酸；酒石酸；檸檬酸三鈉二水合物；D，L-蘋果酸；戊烷硫酸鈉；十八烷基硫酸鈉；Brij700 ；Brij76 ;正十二烷醯肌氨酸鈉；卵磷脂；多庫酯鈉；聚乙二醇-40-硬脂酸酯；Aerosil R972熱解法二氧化矽；十二烷基硫酸鈉或其他鏈長度為C5-C18的烷基硫酸鹽表面活性劑；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和PEG3000、十二烷基硫酸鈉和PEG6000、十二烷基硫酸鈉和PEG8000、十二烷基硫酸鈉和PEG10000、十二烷基硫酸鈉和Bri j700、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆，338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽摻合物；十二烷基苯磺酸鈣(支鏈)；萘磺酸二異丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直鏈和支鏈十二烷基苯磺酸；萘磺酸鹽甲醛縮合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30 ;磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游離酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸鈉；烷基萘磺酸鈉縮合物；烷基苯磺酸鈉；異丙基萘磺酸鈉；甲基萘鈉；甲醛磺酸鹽；正丁基萘磺酸的鈉鹽；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18 ;三乙醇胺異癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；雙(2_羥乙基)牛油烷基胺。
23.前述任一項權利要求所述的方法，其中使用碾磨助劑或碾磨助劑的組合，其中所述碾磨助劑選自由以下組成的組:膠體二氧化矽、固體或半固體表面活性劑、液體表面活性劑、可以被製成固體或半固體的表面活性劑、聚合物、硬脂酸和其衍生物。
24.權利要求23所述的方法，其中所述表面活性劑選自由以下組成的組:聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆、基於肌氨酸的表面活性劑、聚山梨醇酯、烷基硫酸鹽和其他硫酸鹽表面活性劑、乙氧基化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、基於脫氧膽酸鹽的表面活性劑、基於三甲基銨的表面活性劑、卵磷脂和其他磷脂和膽汁鹽。
25.權利要求23或24所述的方法，其中所述表面活性劑選自由以下各項組成的組:十二烷基硫酸鈉、多庫酯鈉、脫氧膽酸鈉、N-十二烷醯肌氨酸鈉鹽、苯扎氯銨、十六烷基氯化吡啶鎗、十六烷基溴化吡啶鎗、苄索氯銨、PEG40硬脂酸酯、PEGlOO硬脂酸酯、泊洛沙姆 188、Bri j72、Brij700, Bri j78、Brij76、克列莫佛 EL、克列莫佛 RH-40、Dehscofix920、Kollidon25、Kraftspersel251、卵憐脂、泊洛沙姆407、聚乙二醇3000、聚乙二醇8000、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基苯磺酸鈉、十八烷基硫酸鈉、戊烷磺酸鈉、soluplus HS15、Teric305,Tersperse2700> Terwetl221、Terwet3785、吐溫 80 和聚山梨醇酯 61。
26.權利要求23-25中任一項所述的方法，其中所述碾磨助劑具有選自由以下組成的組的濃度:0.l-10%w/w、0.l-5%w/w、0.1-2.5%w/w、0.l_2%w/w、0.1_1%、0.5_5%w/w、0.5-3%w/w、0.5-2%w/w、0.5-1.5%、0.5_l%w/w、0.75-1.25%w/w、0.75-1% 和 l%w/w。
27.前述任一項權利要求所述的方法，其中使用促進劑或多種促進劑的組合，其中所述促進劑從由以下物 質組成的組中選出:表面活性劑、聚合物、粘合劑、填充劑、潤滑劑、增甜劑、調味劑、防腐劑、緩衝劑、溼潤劑、崩解劑、泡騰劑、可以形成藥物的部分的藥劑，所述藥物包括固體劑型。
28.權利要求27所述的方法，其中所述促進劑在選自由以下組成的組的時間時加入至幹磨:剩餘總碾磨時間的100%時、剩餘總碾磨時間的1-5%時、剩餘總碾磨時間的1-10%時、剩餘總碾磨時間的1-20%時、剩餘總碾磨時間的1-30%時、剩餘總碾磨時間的2-5%時、剩餘總碾磨時間的2-10%時、剩餘總碾磨時間的5-20%時和剩餘總碾磨時間的5-20%時。
29.權利要求27-28中任一項所述的方法，其中促進劑選自由以下組成的組:交聯的PVP (交聚維酮)、交聯的羧甲纖維素(交聯羧甲纖維素)、羥基乙酸澱粉鈉、聚維酮(PVP)、聚維酮K12、聚維酮K17、聚維酮K25、聚維酮K29/32和聚維酮K30。
30.前述任一項權利要求所述的方法，其中所述測量樣品或其原型製劑的溶出度特徵所改善的係數選自由以下組成的組:其中X在10分鐘內達到、其中X在10-20分鐘內達到、其中X在10-30分鐘內達到、其中X在10-40分鐘內達到、其中X在10-50分鐘內達到、其中X在20-30分鐘內達到、其中X在20-40分鐘內達到、其中X在20-50分鐘內達到、其中X在30-40分鐘內達到、其中X在30-50分鐘達到和其中X在40-50分鐘內達到，其中將X定義為與在60分鐘後所述生物活性物質或化合物的對照樣品或其原型製劑所達到的溶出濃度相等的濃度。
31.前述任一項權利要求所述的方法，其中所述測量樣品或其原型製劑的溶出度特徵所改善的係數選自由以下組成的組:其中Y在5分鐘內達到、其中Y在10分鐘內達到、其中Y在10-15分鐘內達到、其中Y在10-20分鐘內達到、其中Y在10-25分鐘內達到、其中Y在15-20分鐘內達到、其中Y在15-25分鐘內達到、其中Y在20-25分鐘內達到，其中將Y定義為與在30分鐘後所述生物活性物質或化合物的對照樣品(或其原型製劑)所達到的溶出濃度相等的濃度。
32.組合物，其包含由權利要求1-31中任一項所述的方法製備的生物活性物質。
33.權利要求32所述的組合物，其中所述顆粒具有以顆粒數目平均數計確定的等於或大於Iym的平均粒度。
34.權利要求33所述的組合物，其中所述生物活性物質的平均粒度減小的係數選自由以下組成的組:小於5%、小於10%、小於20%、小於30%、小於40%、小於50%、小於60%、小於70%、小於80%、小於90%、小於95%和小於99%ο
35.權利要求33-34中任一項所述的組合物，其中所述平均粒度落入選自由以下組成的組的範圍內:1-1000 μ m、1-500 μ m、1-300 μ m、1-200 μ m、1-150 μ m、1-100 μ m、1-50 μ m、1-20 μ m、1-10 μ m、1-7.5 μ m、1—5 μ m 和 1—2 μ m。
36.權利要求32所述的組合物，其中所述顆粒具有選自由以下組成的組的中值粒度:等於或大於Iym;以及等於或大於2 μ m，其中所述中值粒度是以顆粒體積計確定的。
37.權利要求36所述的組合物，其中以顆粒體積計大於Iμ m的顆粒的百分比是選自由以下組成的組的百分比:50%、60%、70%、80%、90%、95%和100%。
38.權利要求36所述的組合物，其中以顆粒體積計大於2μ m的顆粒的百分比是選自由以下組成的組的百分比:50%、60%、70%、80%、90%、95%和100%。
39.權利要求35-36中任一項所述的組合物，其中所述中值粒度減小的係數選自由以下組成的組:小於5%、小於10%、小於20%、小於30%、小於40%、小於50%、小於60%、小於70%、小於80%、小於90%、小於95%和小於99%ο
40.權利要求35-36中任一項所述的組合物，其中所述中值粒度落入選自由以下組成的組的範圍內:1-1000 μ m、1-500 μ m、1-300 μ m、1-200 μ m、1-150 μ m、1-100 μ m、1-50 μ m、1-20um、l-10um、l-7.5um、l-5um、l_2u m、2-1000 μ m、2-500 μ m、2-300 μ m、2-200 μ m、2-150μ m、2_100 μ m、2_50 μ m、2_20 μ m、2_10 μ m、2_7.5 μ m 和 2-5 μ m。
41.權利要求32-40中任一項所述的組合物，其中所述生物活性物質的結晶度譜選自由以下組成的組:至少50%的所述生物活性物質是結晶的，至少60%的所述生物活性物質是結晶的，至少70%的所述生物活性物質是結晶的，至少75%的所述生物活性物質是結晶的，至少85%的所述生物活性物質是結晶的，至少90%的所述生物活性物質是結晶的，至少95%的所述生物活性物質是結晶的和至少98%的所述生物活性物質是結晶的。
42.權利要求32-41中任一項所述的組合物，其中所述生物活性物質的結晶度譜與所述物質在經前述權利要求1-31中任一項所述的方法處理之前的生物活性物質的結晶度譜基本相同。
43.權利要求32-42中任一項所述的組合物，其中所述生物活性物質的非晶態含量選自由以下組成的組:少於50%的所述生物活性物質是非晶態的，少於40%的所述生物活性物質是非晶態的，少於30%的所述生物活性物質是非晶態的，少於25%的所述生物活性物質是非晶態的，少於15%的所述生物活性物質是非晶態的，少於10%的所述生物活性物質是非晶態的，少於5%的所述生物活性物質是非晶態的和少於2%的所述生物活性物質是非晶態的。
44.權利要求32-43中任一項所述的組合物，其中所述生物活性物質的非晶態含量在所述物質經前述權利要求中任一項所述的方法處理後沒有明顯的增加。
45.權利要求32-44中任一項所述的組合物，其中所述生物活性物質選自由以下組成的組中:殺真菌劑、殺蟲劑、除草劑、種子處理劑、藥用化妝品、化妝品、補充藥物、天然產物、維生素、營養物、營養製品、藥物活性物質、生物製劑、胺基酸、蛋白質、肽、核苷酸、核酸、添加劑、食品和食品成分及其類似物、同系物和一級衍生物。
46.權利要求32-45中任一項所述的組合物，其中所述生物活性物質選自由以下組成的組:吲哚美辛、雙氯芬酸、甲氧萘普酸、美洛昔康、美他沙酮、環孢素A、孕酮、塞來考昔、西洛他唑、環丙沙星、2，4- 二氯苯氧乙酸、蒽醌、一水肌酸、草甘膦、氯吡嘧磺隆、代森錳鋅、甲磺隆、沙胺丁醇、硫磺、苯磺隆和雌二醇或它們任何的鹽或衍生物。
47.藥物組合物，其包含由權利要求1-31中任一項所述的方法製備的生物活性物質和藥用載體。
48.治療需要這種治療的人的方法，所述方法包括以下步驟:將有效量的權利要求47所述的藥物組合物施用於人。
49.權利要求47所述的藥物組合物在製造用於治療需要這種治療的人的藥物中的用途。
50.用於製造權利要求47所述的藥物組合物的方法，所述方法包括以下步驟:將治療有效量的由根據權利要求1-31中任一項的方法製備的生物活性物質與藥用載體結合從而製備藥用劑型。
51.用於製造 獸醫產品的方法，所述方法包括以下步驟:將治療有效量的由權利要求1-31中任一項所述的方法製備的生物活性物質與可接受賦形劑結合從而製備對於獸醫用途可接受的劑型。
52.用於製造農用產品的方法，所述方法包括以下步驟:將有效量的由權利要求1-31中任一項所述的方法製備的生物活性物質與可接受賦形劑結合。
【文檔編號】A61K31/196GK103830243SQ201410083535
【公開日】2014年6月4日 申請日期:2010年4月23日 優先權日:2009年4月24日
【發明者】艾倫·多德, 費利克斯·邁澤爾, 阿德裡安·拉塞爾, 馬克·諾雷特, 威廉·H·博施, 馬特·卡拉漢 申請人:伊休蒂卡有限公司