星孢素衍生物的新藥物用途的製作方法
2023-06-18 22:29:56 4
專利名稱：：星孢素衍生物的新藥物用途的製作方法星孢素衍生物的新藥物用途本發明涉及游離形式或可藥用鹽形式的星孢素衍生物(下文稱為"星孢素衍生物")在製備用於治癒、緩和或預防性治療變應性鼻炎、變應性皮炎、藥物變態反應或食物變態反應、血管神經性水肺、蕁麻瘮、嬰兒猝死症候群、支氣管肺麴黴病、多發性硬化症或肥大細胞病的藥物組合物中的用途；還涉及治療恆溫動物、優選是人的方法，其中給患有上文提到的疾病或病症之一的恆溫動物施用治療有效劑量的星孢素衍生物化合物。本發明具體涉及式(I)至(VI)的星孢素衍生物或其鹽(如果存在至少一個成鹽基團的話)在製備用於治療FIPlLl-PDGFRa誘導的骨髓增殖性疾病的藥物組合物中的用途，其中(II)為化合物(I)的部分氫化衍生物，formulaseeoriginaldocumentpage10其中Ri和R2相互獨立地為未取代或取代的烷基、氫、閨素、羥基、醚化或酯化的羥基、氨基、單或二取代的氨基、氰基、硝基、巰基、取代的巰基、羧基、酯化的羧基、氨曱醯基、N-單-或N，N-二-取代的氨曱醯基、磺基、取代的磺醯基、氨基磺醯基或者N-單-或N,N-二-取代的氨基磺醯基；n和m相互獨立地為從0且包括0至4且包括4的數；n'和m'相互獨立地為從0且包括0至4且包括4的數；R3、R4、R8和R^相互獨立地為氫，-O-，含有最多30個碳原子的醯基，各自含有最多29個碳原子的脂肪族、碳環或碳環-脂肪族基團，各自含有最多20個碳原子且各自含有最多9個雜原子的雜環或雜環-月旨肪族基團，含有最多30個碳原子的醯基，其中R4也可以不存在；或者如果R3為含有最多30個碳原子的醯基，則R4不為醯基；如果R4不存在，則p為O,或者如果R3和R4均存在且各自為上述基團之一，則p為l;Rs為氫，各自含有最多29個碳原子的脂肪族、碳環或碳環-脂肪族基團，各自含有最多20個碳原子且各自含有最多9個雜原子的雜環或雜環-脂肪族基團，或者含有最多30個碳原子的醯基；R7、R6和R9為醯基或-(低級烷基)-醯基、未取代或取代的烷基、氫、卣素、羥基、醚化或酯化的羥基、氨基、單或二取代的氨基、氰基、硝基、巰基、取代的巰基、羧基、羰基、羰基二氧基、酯化的羧基、氨曱醯基、N-單-或N，N-二-取代的氨曱醯基、磺基、取代的磺醯基、氨基磺醯基或者N-單-或N，N-二-取代的氨基磺醯基；X表示2個氫原子；l個氫原子和羥基；O;或者氫和低級烷氧基；Z表示氫或低級烷基；並且環A中以波形線表徵的兩條鍵不存在並且被4個氫原子替換，環B中的兩條波形線分別與各自的平行鍵一起表示雙鍵；或者，環B中以波形線表徵的兩條鍵不存在並且被總共4個氫原子替換，環A中的兩條波形線分別與各自的平行鍵一起表示雙鍵；或者，環A和環B中所有的4條波形鍵均不存在並且^f皮總共8個氫原子替換。上下文所用的一般的術語和定義優選具有以下含義前綴"低級"表示所定義的基團優選具有最多且包括7個碳原子，特別是具有最多且包括4個碳原子。低級烷基特別是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基以及戊基、己基或庚基。未取代或取代的烷基優選為CrC2Q烷基，特別是低級烷基，通常為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，它可以是未取代的或者特別被如下基團取代離素，例如氟、氯、溴或碘；C6-C14芳基，例如苯基或萘基；羥基；醚化的羥基，例如低級烷氧基、苯基-低級烷氧基或苯氧基；酯化的羥基，例如低級烷醯基氧基或苯甲醯氧基；氨基；單或二取代的氨基，例如低級烷基氨基、低級烷醯基氨基、苯基-低級烷基氨基、N，N-二-低級烷基氨基、N，N-二-(苯基-低級烷基)氨基；氰基；巰基；取代的巰基，例如低級垸硫基；羧基；酯化的氯基，例如低級烷氧羰基；氨甲醯基；N-單-或N，N-二-取代的氨曱醯基，例如N-低級烷基氨曱醯基或N，N-二-低級烷基氨甲醯基；磺基；取代的磺基，例如低級鏈烷磺醯基或低級烷氧磺醯基；氨基磺醯基或N-單-或N,N-二-取代的^J^磺醯基，例如N-低級烷基氨基磺醯基或N，N-二-低級烷基氨基磺醯基。卣素優選為氟、氯、溴或碘，特別是氟或氯。醚化的羥基特別是低級烷氧基、CVd4芳氧基如苯氧基，或者CVC"芳基-低級烷氧基如節氧基。酯化的羥基優選為低級烷醯基氧基或CVC"芳基羰氧基，例如苯甲醯氧基。單或二取代的氨基特別是被低級烷基、CVC"芳基、CVd4芳基-低級烷基、低級烷醯基或Q-d2芳基羰基單取代或二取代的氨基。取代的巰基特別是低級烷硫基、CVd4芳硫基、Q-d4芳基-低級烷硫基、低級烷醯基硫基或<:6-<:14芳基-低級烷醯基硫基。酯化的羧基特別是低級烷氧羰基、C6-C"芳基-低級烷氧羰基或C6-d4芳氧羰基。N-單-或N，N-二-取代的氨甲醯基特別是被低級烷基、CVC"芳基或C6-C"芳基-低級烷基N-單取代或N，N-二取代的氨曱醯基。取代的磺醯基特別是C6-C"芳基磺醯基如甲苯磺醯基、cvc"芳基-低級鏈烷磺醯基或低級鏈烷磺醯基。N-單-或N，N-二-取代的氨基磺醯基特別是被低級烷基、CVC"芳基或CVC"芳基-低級烷基N-單取代或N，N-二取代的氨基磺醯基。C6-C"芳基為環系中含有6至14個碳原子的芳基，例如苯基、萘基、芴基或茚基，它可以是未取代的或特別被如下基團取代卣素(例如氟、氯、溴或碘)、苯基或萘基、羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、苯氧基、低級烷酖基氧基、苯甲醯氧基、氨基、低級烷基氨基、低級烷醯基氨基、苯基-低級烷基氨基、N，N-二-低級烷基氨基、N，N-二-(苯基-低級烷基)氨基、氰基、巰基、低級烷硫基、羧基、低級烷氧羰基、氨甲醯基、N-低級烷基氨曱醯基、N，N-二-低級烷基氨曱醯基、磺基、低級鏈烷磺醯基、低級烷氧磺醯基、M磺醯基、N-低級烷基^磺醯基或N，N-二-低級烷基M磺醯基。下標n和m各自優選為l、2或特別是0。通常，特別優選其中n和m各自為O的式I化合物。含有最多29個碳原子的脂肪族烴基團R3、R4、Rs或Rw(可以被非環狀取代基取代，優選具有最多18個、特別是最多12個、通常不多於7個碳原子)可以是飽和或不飽和的，並且特別是未取代或者被非環狀取代基取代的直鏈或支鏈的低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈二烯基或低級炔基。低級烷基例如為曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基以及正戊基、異戊基、正己基、異己基和正庚基；低級鏈烯基例如為烯丙基、丙烯基、異丙烯基、2-或3-曱代烯丙基和2-或3-丁烯基；低級鏈二烯基例如為l-戊-2，4-二烯；低級炔基例如為炔丙基或2-丁炔基。在相應的不飽和基團中，雙鍵特別位於比自由價的a-位高的位置。取代基特別是下文被定義為R。的取代基的醯基，優選游離或酯化的羧基(例如羧基或低級烷氧羰基)，氰基或二-低級烷基氨基。含有最多29個碳原子的碳環或碳環-月旨肪族基團R3、R4、Rg或Rw各自特別是芳香族、脂環族、脂環族-脂肪族或芳香族-脂肪族基團，它們以未取代的形式存在或者被下文定義為R。的取代基的基團取代。芳香族基團(芳基)R3或R4最特別是苯基、萘基如l-或2-萘基、聯苯基如特別是4-聯苯基、蒽基、芴基和奧基以及它們的含有一個或多個飽和環的芳香族類似物(以未取代的形式存在或被下文被定義為R。的取代基的基團取代)。優選的芳香族-脂肪族基團為芳基-低級烷基和芳基-低級鏈烯基，例如含有末端苯基的苯基-低級烷基或苯基-低級鏈烯基，例如節基、苯乙基、l-、2-或3-苯丙基、二苯甲基、三苯甲基和肉桂基以及l-或2-萘甲基。對於帶有非環狀基團(例如低級烷基)的芳基，特別提及的是鄰、間和對甲苯基以及甲基位於不同位置的二甲苯基。含有最多29個碳原子的脂環族基團R3、R4、Rs或R^特別是取代的或優選未取代的單、二或多環環烷基、環烯基或環二烯基。優選含有最多14個、特別是12個環碳原子和3-至8-、優選5-至7-且最特別是6-元環的基團，它們還可以帶有作為取代基的一個或多個、例如兩個脂肪烴基團(例如上文定義的那些)、特別是低級烷基或其它脂環族基團。優選的取代基為下文稱為R。的非環狀取代基。含有最多29個碳原子的脂環族-脂肪族基團R3、R4、Rg或Rn)為其中非環狀基團且特別是含有最多7個、優選最多4個碳原子的非環狀基團(例如特別是甲基、乙基和乙烯基)帶有一個或多個如上文定義的脂環族基團的那但不是芳香性的類似、物r它們在"的末端碳原子處;有-環。優選"取代基為下文稱為Rn的非環狀取代基。各自含有最多20個碳原子且各自含有最多9個雜原子的雜環基團R3、R4、Rs或Ru)特別是單環基團，還可以是具有芳香族特徵的二環或多環、氮雜、硫雜、氧雜、硫氮雜、氧氮雜、二氮雜、三氮雜或四氮雜環狀基團，以及這類相應的部分或最特別是全部飽和的雜環基團，需要時這些基團還可能帶有非環狀、碳環或雜環基團和/或可能被官能團、優選上文被定義為脂肪烴基團的取代基的那些單、二或多取代。它們最特別是未取代或取代的含有氮、氧或硫原子的單環基團(例如2-氮丙M)和特別是此類的芳香族基團，例如吡咯基如2-吡咯基或3-吡咯基，吡梵基如2-、3-或4-吡t基，以及嚷吩基如2-或3-噻吩基，或呋喃基如2-呋喃基；含有氧、硫或氮原子的類似二環基團例如為吲咮基且通常為2-或3-丐l咮基，會啉基且通常為2-或4-喹啉基，異會啉基且通常為3-或5-異全啉基，苯並呋喃基且通常為2-苯並呋喃基，色烯基且通常為3-色烯基，或苯並噻吩基且通常為2-或3-苯並噻吩基；優選的含有數個雜原子的單環和二環基團例如為咪唑基且通常為2-或4-咪唑基，嘧咬基且通常為2-或4-嘧咬基，嚅唑基且通常為2-嗜唑基，異喁唑基且通常為3-異P惡峻基，或噻唑基且通常為2-噻唑基，以及苯並咪喳基且通常為2-苯並咪唑基，苯並喁唑基且通常為2-苯並喁唑基，或全唑啉基且通常為2-喹唑啉基。還可以考慮適宜的部分或特別是完全飽和的類似基團，例如2-四氫呋喃基，2-或3-吡咯烷基，2-、3-或4-哌咬基，以及2-或3-嗎啉基，2-或3-硫嗎啉基，2-派溱基和N-單-或N,N，-雙-低級烷基-2-哌溱基。這些基團還可以帶有一個或多個非環狀、碳環或雜環基團，特別是上文提到的那些基團。雜環基團R3或R4的自由價必須來自其碳原子之一。雜環基可以是未取代的或被一個或多個、優選一個或兩個下文被定義為R。的取代基取代。雜環-脂肪族基團R3、R4、Rs或Rn)特別是帶有一個、兩個或多個雜環基團、例如上文定義的那些的低級烷基、特別是含有最多7個、優選最多4個碳原子的低級烷基、例如上文定義的那些，其中雜環可能通過其氮原子之一被連接到脂肪鏈上。優選的雜環-脂肪族基團R!例如為咪唑-l-基甲基、4-甲基哌"秦-l-基甲基、哌溱-l-基甲基、2-(嗎啉-4-基)乙基以及吡咬-3-基甲基。雜環基可以是未取代的或被一個或多個、優選一個或兩個下文定義為RO的取代基取代。各自含有最多20個碳原子且各自含有最多IO個雜原子的雜脂肪族基團R3、R4、Rs或RK)為含有相同或不同雜原子(例如特別是氧、硫和氮)來代替一個、兩個或多個碳原子的脂肪族基團。雜脂肪族基團&特別優選的排列採取氧雜-烷基的形式，其中，在優選為直鏈的烷基中，一個或多個碳原子被優選被數個(特別是2個)碳原子相互隔開的氧原子替換，以使它們形成重複基團，需要時為多-重複基團(0-CH2-CHr)q，其中q-l至7。除醯基外，R3、R4、R8或R^特別優選為低級烷基，尤其是甲基或乙基；低級烷氧羰基-低級烷基，特別是曱氧羰基曱基或2-(叔丁氧羰基)乙基；羧基-低級烷基，特別是羧甲基或2-羧乙基；或M-低級烷基，特別是2-氰乙基。含有最多30個碳原子的醯基R3、R4、R6、R7、R8、R9或Rn)衍生自羧酸(需要時被官能團修飾)、有機磺酸或磷酸(例如焦磷酸或正磷酸，需要時被酯化)。標明為A一且衍生自羧酸(需要時被官能團修飾)的醯基特別是亞式Y-C(-W)-之一，其中W為氧、硫或亞氨基，Y為氫、含有最多29個碳原子的烴基R。、烴氧基R。-0-、氨基或取代的氨基且特別是式R。HN-或R。R。N-(其中R。基團可以彼此相同或不同)之一。烴基R。為各自含有最多29個碳原子、特別是最多18個碳原子、優選最多12個碳原子的非環狀(脂肪族)、碳環或碳環-非環狀烴基團，並且是飽和或不飽和的、未取代或取代的。它可以在非環狀和/或環狀部分中含有相同或不同的雜原子(例如特別是氧、硫和氮)來代替一個、兩個或多個碳原子；對於後者，它被^l述為雜環基團或雜環-非環狀基團。不飽和基團是含有一個或多個、特別是共輒和/或孤立的多鍵(雙鍵或三鍵)的那些。術語環狀基團還包括含有共軛雙鍵的芳香族和非芳香族基團，例如其中至少一個6-元碳環或5-至8-元雜環含有最多數目的非聚集雙鍵的那些。其中至少一個環作為6-元芳香環(即苯環)存在的碳環基團被定義為芳基。非環狀的未取代烴基團R。特別是直鏈或支鏈的低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈二烯基或低級炔基。低級烷基RO例如為曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基以及正戊基、異戊基、正己基、異己基和正庚基；低級鏈烯基例如為烯丙基、丙烯基、異丙烯基、2-或3-甲代烯丙基和2-或3-丁烯基；低級鏈二烯基例如為l-戊-2,4-二烯基；低級炔基例如為炔丙基或2-丁炔基。在相應的不飽和基團中，雙鍵特別位於比自由價的a-位高的位置。碳環烴基團R。特別是單、二或多環環烷基、環烯基或環二烯基或者相應的芳基。優選含有最多14個、特別是12個環碳原子和3-至8-、優選5-至7-且最特別是6-元環的基團，它們還可以帶有一個或多個、例如兩個非環狀基團(例如上文定義的那些)、特別是低級烷基或其它碳環基團。碳環-非環狀基團是其中非環狀基團、特別是含有最多7個、優選最多4個碳原子的非環狀基團(例如特別是甲基、乙基和乙烯基)帶有一個或多個上文定義的碳環(需要時為芳香族基團)的那些。特別提及的是在環和/或鏈中不飽和的且類似物。環烷基Rn最特別具有3至最多且包括10個碳原子，例如為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基以及二環[2，2,2j辛基、2-二環[2，2，1庚基和金剛烷基，它還可以被l、2或多個例如低級烷基、特別是甲基取代；環烯基例如為在l-、2-或3-位上帶有雙鍵的已經定義的單環環烷基之一。環烷基-低級烷基或-低級鏈烯基例如為被上文定義的環烷基之一取代的-甲基、-1-或-2-乙基、-1-或-2-乙烯基、-l-、-2-或-3-丙基或-烯丙基，優選在直鏈末端被取代的那些。芳基R。最特別是苯基、萘基如l-或2-萘基、聯苯基如特別是4-聯苯基以及蒽基、芴基和奧基，以及它們的含有一個或多個飽和環的芳香族類似物。優選的芳基-低級烷基和-低級鏈烯基例如為含有末端苯基的苯基-低級烷基或苯基-低級鏈烯基，例如爺基、苯乙基、l-、2-或3-苯丙基、二苯甲基、三苯甲基和肉桂基以及l-或2-萘曱基。芳基可以是未取代或取代的。包括雜環-非環狀基團的雜環基團特別是單環基團，還可以是具有芳香族特徵的二環或多環、氮雜、硫雜、氧雜、硫氮雜、氧氮雜、二氮雜、三氮雜或四氮雜環狀基團，以及這類相應的部分或最特別是全部飽和的雜環基團；需要時，例如對於上文提到的碳環或芳基而言，這些基團還可以帶有非環狀、碳環或雜環基團和/或可以被官能團單、二或多取代。雜環-非環狀基團中的非環狀部分例如具有相應的碳環-非環狀基團所指明的含義。它們最特別是未取代或取代的含有氮、氧或硫原子的單環基團(例如2-氮丙M)和特別是此類的芳香族基團，例如吡咯基如2-吡咯基或3-吡咯基，吡^J^如2-、3-或4-吡1^，以及噻吩基如2-或3-噻吩基，或呋喃基如2-呋喃基；含有氧、硫或氮原子的類似二環基團例如為吲味基且通常為2-或3-丐l咮基，全啉基且通常為2-或4-全啉基，異喹啉基且通常為3-或5-異會啉基，苯並呋喃基且通常為2-苯並呋喃基，色烯基且通常為3-色烯基，或苯並瘞吩基且通常為2-或3-苯並噻吩基；優選的含有數個雜原子的單環和二環基團例如為咪唑基且通常為2-咪唑基，嘧咬基且通常為2-或4-嘧咬基，嚅唑基且通常為2-P惡唑基，異喁喳基且通常為3-異喁唑基，或噻唑基且通常為2-瘞唑基，以及苯並咪唑基且通常為2-苯並咪唑基，苯並嚅峻基且通常為2-苯並嚅唑基，或喹唑啉基且通常為2-喹唑啉基。還可以考慮適宜的部分或特別是完全飽和的類似基團，例如2-四氫呋喃基，4-四氫呋喃基，2-或3-吡咯烷基，2-、3-或4-派咬基，以及2-或3-嗎啉基，2-或3-硫嗎啉基，2-派嗓基和N，N'-雙-低級烷基-2-哌"秦基。這些基團還可以帶有一個或多個非環狀、碳環或雜環基團，特別是上文提到的那些。雜環-非環狀基團特別衍生自含有最多7個、優選最多4個碳原子的非環狀基團，例如上文定義的那些，並且可以帶有一個、兩個或多個雜環基團，例如上文定義的那些，環可能通過其氮原子之一被連接到脂肪鏈上。如已經提到的，烴基(包括雜環基)可以被一個、兩個或多個相同或不同的取代基(官能團)取代；可以考慮一個或多個以下取代基低級烷基；游離、醚化和酯化的羥基；M和酯化的氛基；巰基-和低級烷硫基，需要時為取代的苯硫基；滷素原子，通常為氯和氟，還可以是溴和碘；鹵素-低級烷基；以甲醯基(即醛基)和酮基(還作為相應的縮醛或縮酮)形式存在的氧代；疊氮基；硝基；氰基；伯、仲和優選的叔氨基，M-低級烷基，單-或二取代的#^-低級烷基，被常規保護基團(特別是低級烷氧羰基，通常為叔丁氧a^)保護的伯或仲氨基，低級亞烷二氧基，以及游離或被官能團修飾的磺基且通常為氨磺醯基或者以游離形式或作為鹽存在的磺基。烴基還可以帶有游離的或帶有一個或兩個取代基的氨甲醯基、脲基或胍基基團以及氰基。以上4吏用單詞"基(團)"還用於表示單獨的基團。卣素-低級烷基優選含有l至3個囟素原子；優選為三氟甲基或氯甲基。作為取代基存在於烴基中的醚化羥基例如為低級烷氧基，通常為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基和叔丁lt^基，它們還可以被取代，特別是,皮如下基團取代(i)雜環基，雜環基可以優選具有4至12個環原子，可以是不飽和的或者部分或全飽和的，可以是單環或二環，可以含有最多三個選自氮、氧和硫的雜原子，最特別是吡咯基如2-吡咯基或3-吡咯基，吡《基如2-、3-或4-吡咬基，以及嚷吩基如2-或3-噢吩基，或呋喃基如2^夫喃基，吲咮基且通常為2-或3-吲哚基，會啉基且通常為2-或4-喹啉基，異喹啉基且通常為3-或5-異喹啉基，苯並呋喃基且通常為2-苯並呋喃基，色烯基且通常為3-色烯基，苯並噻吩基且通常為2-或3-苯並噻吩基，咪喳基且通常為l-或2-咪唆基，嘧咬基且通常為2-或4-嘧咬基，哺唑基且通常為2-喝唑基，異嚅哇基且通常為3-異喁唑基，噻唑基且通常為2-蓬唑基，苯並咪哇基且通常為2-苯並咪喳基，苯並P惡唑基且通常為2-苯並喁唑基，喹唑啉基且通常為2-喹唑淋基，2-四氫呋喃基，4-四氫呋喃基，2-或4-四氫吡喃基，l-、2-或3-吡咯烷基，l-、2-、3-或4-哌t基，l-、2-或3-嗎啉基，2-或3-硫嗎啉基，2-旅溱基或N,N，-雙-低級烷基-2-哌溱基；以及(ii)卣素原子，例如特別在2-位被單、二或多取代，如在2，2，2-三氯乙氧基、2-氯乙氧基或2-硪乙氧基中；(iii)羥基；或(iv)低級烷氧基，各自優選特別在2-位被單取代，如在2-甲氧乙氧基中。這樣的醚化羥基還可以是未取代或取代的苯氧基和苯基-低級烷氧基，例如特別是苄氧基、二苯甲氧基和三苯基甲氧基(三苯甲氧基)以及雜環氧基，其中雜環基可以優選具有4至12個環原子，可以是不飽和的或者部分或全部飽和的，可以是單或二環，可以含有最多三個選自氮、氧和硫的雜原子，最特別是吡咯基如2-吡咯基或3-吡咯基，吡咬基如2-、3-或4-吡咬基，以及漆吩基如2-或3-噻吩基，或呋喃基如2-呋喃基，吲咪基且通常為2-或3-吲哚基，喹啉基且通常為2-或4-奮啉基，異會啉基且通常為3-或5-異喹啉基，苯並呋喃基且通常為2-苯並呋喃基，色烯基且通常為3-色烯基，苯並噻吩基且通常為2-或3-苯並噻吩基，咪唑基且通常為l-或2-咪喳基，嘧t基且通常為2-或4-嘧免基，嚅唑基且通常為2-嚅哇基，異嚅哇基且通常為3-異嚅唑基，瘞喳基且通常為2-噻唑基，苯並咪唑基且通常為2-苯並咪唑基，苯並^唑基且通常為2-苯並P惡唑基，喹唑啉基且通常為2-會唑啉基，2-四氫呋喃基，4-四氫呋喃基，2-或4-四氫吡喃基，l-、2-或3-吡咯烷基，l-、2-、3-或4-哌t基，l-、2-或3-嗎啉基，2-或3-硫嗎啉基，2-派漆基或N，N'-雙-低級烷基-2-哌溱基；例如特別是2-或4-四氫吡喃氧基。本文中的醚化鞋基用於包括曱矽烷基化的羥基，一般例如為三-低級烷基甲矽烷氧基，通常為三甲基甲矽烷氧基和二甲基-叔丁基甲矽烷氧基，或者是苯基二-低級烷基曱矽烷氧基和低級烷基-二苯基甲矽烷氧基。作為取代基存在於烴基中的酯化羥基例如為低級烷醯基氧基。作為取代基存在於烴基中的羧基是其中氫原子被上文表徵的烴基之一、優選低級烷基或苯基-低級烷基替換的羧基；酯化羧基的實例有低級烷氧羰基和苯基低級烷氧羰基(如有必要在苯基部分被取代)，特別是曱氧基、乙氧基、叔丁氧基和苄氧羰基以及內酯化的羧基。作為烴基取代基的伯氨基-NBb還可以以被常規保護基團保護的形式存在。仲氣基帶有烴基來代替兩個氫原子之一，其中所述的烴基優選是未取代的，通常為上文所定義的烴基之一，特別是低級烷基，並且還可以以被保護的形式存在。作為取代基存在於烴基中的叔M帶有2個不同或優選相同的烴基(包括雜環基)，例如上文表徵的未取代的烴基，特別是低級烷基。優選的氨基是式Ru(Ru)N-的氨基，其中Ru和Ru各自獨立地為氫、未取代的非環狀d-C7-烴基(例如特別是d-C4烷基或C2-C4鏈烯基)或者單環芳基、芳烷基或芳鏈烯基，需要時可被d-CV烷基、d-CV烷氧基、囟素和/或硝基取代，具有最多10個碳原子，其中含碳基團可以通過碳-碳鍵或者氧原子、硫原子或氮原子相互連接，需要時可被烴基取代。在這種情況下，它們可形成含有氨基氮原子的含氮雜環。以下為特別優選的二取代氨基的實例二-低級烷基氨基且通常為二曱基氨基或二乙基氨基，吡咯烷子基，咪唑-l-基，哌啶子基，旅溱子基，4-低級烷基旅喚子基，嗎啉代基，硫嗎啉代基和p底，秦子基或4-曱基哌，秦子基，以及二苯基氨基和二千基氨基，需要時可特別在苯基部分例如被低級-烷基、低級烷氧基、卣素和/或硝基取代；被保護基團的實例特別有低級烷氧a&氨基且通常為叔丁氧羰基Ji&，苯基-低級烷氧羰基氨基且通常為4-曱氧基節氧羰基氨基和9-芴基甲氧g氨基。^J^-低級烷基最特別在低級烷基鏈的l-位被M取代，特別為氨基甲基。單或二取代的氨基-低級烷基為被一個或兩個基團取代的氨基-低級烷基，其中^J^低級烷基最特別在低級烷基鏈的1-位被M取代，特別為氨基甲基；本文的氨基取代基優選(如果各氨基相互獨立地存在2個取代基)選自低級烷基且例如特別是甲基、乙基或正丙基，羥基-低級烷基且通常為2-羥基乙基，C3-Cs環烷基且通常為環己基，氨基-低級烷基且通常為3-氨基丙基或4-氨基丁基，N-單-或N，N-二(低級烷基)-氨基-低級烷基且通常為3-(N,N-二甲基氨基)丙基，氨基，N-單-或N，N-二-低級烷基氨基和N-單-或N，N-二-(羥基-低級烷基)氨基。二取代的氨基-低級烷基還可以是5或6元的飽和或不飽和雜環基，該雜環基通過氮原子(優選在l-位)與低級烷基鍵合，並且具有0至2個、特別是O或1個選自氧、氮和硫的其它雜原子，它是未取代的或特別被一個或兩個選自低級烷基、一般為曱基的基團取代，並且還可以被氧代。本文優選的是吡咯烷子基(l-吡咯烷基)、哌啶子基(l-哌1^)、哌溱子基(l-哌溱基)、4-低級烷基哌溱子基且通常為4-曱基哌，秦子基、咪唑子基(l-咪唑基)、嗎啉代基(4-嗎啉基)或者硫嗎啉代基、S-氧代-硫嗎啉代基或S,S-二氧代硫嗎啉代基。低級亞烷二氧基特別是亞甲二氧基。帶有一個或兩個取代基的氨甲醯基特別是在氮處被一個或兩個基團取代的氨羰基(氨甲醯基)；本文的氨基取代基優選(如果各^J^目互獨立地存在2個取代基)選自低級烷基且例如特別是曱基、乙基或正丙基，羥基-低級烷基且通常為2-羥基乙基，C3-Cs環烷基且通常為環己基，氨基-低級烷基且通常為3-氨基丙基或4-氨基丁基，N-單-或N，N-二(低級烷基)-ILi^低級烷基且通常為3-(N，N-二曱基M)丙基，#J^，N-單-或N，N-二-低級烷基M和N-單-或N，N-二-(羥基-低級烷基)氨基；氨基氨甲醯基中的二取代氨基還可以是5或6元的飽和或不飽和雜環基，該雜環基含有鍵合的氮原子及0至2個、特別是0或1個選自氧、氮和硫的其它雜原子，它是未取代的或特別被一個或兩個選自低級烷基、一般為甲基的基團取代，並且還可以被氧代。本文優選的是吡咯烷子基(l-吡咯烷基)、哌啶子基(l-哌1^)、哌溱子基(l-哌溱基)、4-低級烷基派"秦子基且通常為4-甲基哌溱子基、咪唑子基(l-咪唑基)、嗎啉代基(4-嗎啉基)或者硫嗎啉代基、S-氧代-硫嗎啉代基或S，S-二氧代硫嗎啉代基。被標明為A的衍生自有機磺酸的醯基特別是亞式R。-S02-的醯基，其中R。為在一般和具體含義中如上文定義的烴基，在本文中通常優選後者。特別優選的是低級烷基苯基磺醯基，特別是4-甲苯磺醯基。被標明為A的衍生自磷酸(需要時可被酯化)的醯基特別是亞式R。0(R。0)P(-0)-的醯基，其中基團R。相互獨立地如在上文表明的一般和具體含義中所定義。上下文中給出的取代基的簡化數據被認為是優選的。優選的本發明的化合物例如為其中R。具有以下優選含義的那些低級烷基且特別是甲基或乙基，氨基-低級烷基(其中氨基是未被保護的或被常規氨基保護基團保護，特別是被低級烷氧羰基、一般為叔-低級烷氧羰基如叔丁氧羰基保護)如氨基甲基、R，S-、R-或優選S-l-氨基乙基、叔丁氧羰基氨基甲基或者R，S-、R-或優選S-1-(叔丁氧I^氨基)乙基，羧基-低級烷基且通常為2-羧基乙基，低級烷氧羰基-低級烷基且通常為2-(叔丁氧羰基)乙基，^J^-低級烷基且通常為2-氰基乙基，四氫吡喃氧基-低級烷基且通常為4-(四氫吡喃基)-氧基曱基，嗎啉代基-低級烷基且通常為2-(嗎啉代基)乙基，苯基，低級烷基苯基且通常為4-曱基苯基，低級烷氧基苯基且通常為4-曱氧基苯基，咪唑基-低級烷氧基苯基且通常為4-[2-(咪唑-l-基)乙基氧基苯基，羧基苯基且通常為4-M苯基，低級烷氧羰基苯基且通常為4-乙氧羰基苯基或4-甲氧基苯基，卣素-低級烷基苯基且通常為4-氯甲基苯基，吡咯烷子基苯基且通常為4-吡咯烷子基苯基，咪唑-l-基苯基且通常為4-(咪喳基-l-基)苯基，哌"秦子基苯基且通常為4-哌，秦子基苯基，(4-低級烷基哌，秦子基)苯基且通常為4-(4-甲基哌，秦子基)苯基，嗎啉代基苯基且通常為4-嗎啉代基苯基，吡咯烷子基-低級烷基苯基且通常為4-吡咯烷子基甲基苯基，咪喳-l-基-低級烷基苯基且通常為4-(咪唑基-l-基甲基)苯基，哌溱子基-低級烷基苯基且通常為4-哌，秦子基曱基苯基，(4-低級烷基p/艮溱子基甲基)-苯基且通常為4-(4-甲基哌榛子基甲基)苯基，嗎啉代基-低級烷基苯基且通常為4-嗎啉代基甲基苯基，哌"秦子基羰基苯基且通常為4-哌溱子基羰基苯基，或(4-低級烷基-哌，秦子基)苯基且通常為4-(4-甲基哌溱子基)苯基。優選的醯基A一為以亞式R。-CO-表徵的羧酸的醯基，其中R。具有上文烴基R。的一般和優選含義之一。本文特別優選的基團R。為低級烷基且特別是甲基或乙基，氨基-低級烷基(其中氨基是未被保護的或被常規M保護基團保護，特別是被低級烷氧羰基、一般為叔-低級烷氧羰基如叔丁氧羰基保護)如氨基甲基、R，S-、R-或優選S-l-氨基乙基、叔丁氧羰基氨基甲基或者R,S-、R-或優選S-l-(叔丁氧羰基氨基)乙基，羧基-低級烷基且通常為2-羧基乙基，低級烷氧羰基-低級烷基且通常為2-(叔丁氧羰基)乙基，四氫吡喃氧基-低級烷基且通常為4-(四氫吡喃基)氧基曱基，苯基，咪唑基-低級烷氧基苯基且通常為4-2-(咪唑-l-基)乙基氧基苯基，g苯基且通常為4-羧基苯基，低級烷氧羰基苯基且通常為4-乙氧M苯基，卣素-低級烷基苯基且通常為4-氯曱基苯基，咪唑-l-基苯基且通常為4-(咪唑基-l-基)苯基，吡咯烷子基-低級烷基苯基且通常為4-吡咯烷子基甲基苯基，哌、秦子基-低級烷基苯基且通常為4-哌，秦子基甲基苯基，(4-低級烷基哌，秦子基甲基)苯基且通常為4-(4-曱基-哌嗪子基甲基)苯基，嗎啉代基-低級烷基苯基且通常為4-嗎啉代基曱基苯基，哌，秦子基羰基苯基且通常為4-哌"秦子基a&苯基，或(4-低級烷基哌嗪子基)-苯基且通常為4-(4-甲基哌"秦子基)苯基。另一個優選的醯基A一衍生自碳酸單酯並以亞式R。-0-CO-表徵。在這些衍生物中，低級烷基且特別是叔丁基為特別優選的烴基R。。另一個優選的醯基A^衍生自碳酸(或還有硫碳酸)醯胺並以式R。HN-C(二W)-或R。R。N-C(-W)-表徵，其中基團R。相互獨立地如上文所定義，W為硫且特別是氧。具體而言，優選其中A一為式RnHN-C—W)-基團的化合物，其中W為氧且R。具有以下優選的含義之一嗎啉代基-低級烷基且通常為2-嗎啉代基乙基，苯基，低級烷氧基苯基且通常為4-甲氧基苯基或4-乙氧基苯基，羧基苯基且通常為4-M苯基，或低級垸氧羰基苯基且通常為4-乙氧羰基苯基。優選的具有亞式R。-SOr的醯基A一為低級烷基苯基磺醯基，通常為4-甲苯磺醯基，其中R。為如上文一般和具體含義中所定義的烴基。如果p為O,則結合有R3的氮原子不帶電荷。如果p為l,則Rj也必須存在，而且結合有R3和R4的氮原子(季氮)則帶正電荷。各自含有最多29個碳原子的脂肪族、碳環或碳環-脂肪族基團的定義，或者各自含有最多20個碳原子且各自含有最多9個雜原子的雜環基或雜環-脂肪族基團的定義，或者各自含有最多30個碳原子的醯基的定義，優選符合相應基團R3和R4所給出的定義。特別優選的是Rs低級烷基，特別是甲基，或最特別是氫。Z特別是低級烷基，最特別是甲基或氫。如果環A中沒有波形線表示的兩條鍵，則式I中標有數字1、2、3和4的碳原子之間不存在雙鍵(四氫化衍生物)而僅存在單鍵，而環B為芳香性的(式I中標有8和9的碳原子之間以及標有10和11的碳原子之間存在雙鍵)。如果環B中沒有波形線表示的兩條鍵，則式I中標有數字8、9、10和11的碳原子之間不存在雙鍵(四氫化衍生物)而僅存在單鍵，而環A為芳香性的(式I中標有1和2的碳原子之間以及標有3和4的碳原子之間存在雙鍵)。如果環A和B中沒有波形線表示的全部四條鍵並且被總共8個氫原子替換，則式I中標有數字l、2、3、4、8、9、10和11的碳原子之間不存在雙鍵(八氫化衍生物)而僅存在單鍵。根據本發明化合物的性質，它們還可以以可藥用即可生理用的鹽的形式存在，條件是它們含有成鹽基團。為了分離和純化，還可以使用不可藥用的鹽。為了治療的用途，僅可使用可藥用的鹽且優選這些鹽。因此，具有游離B團例如游離磺基、磷醯基或g的式I化合物可以作為與成鹽鹼性組分的鹽、優選可生理用的鹽而存在。這些鹽可以主要是金屬或銨鹽，例如鹼金屬或鹼土金屬鹽，例如鈉、鉀、鎂或鈞鹽，或者與氨或適宜有機胺、特別是叔單胺和雜環鹼、例如三乙胺、三-(2-羥乙基)-胺、N-乙基哌啶或N，N，-二甲基艱溱的銨鹽。具有鹼性性質的本發明化合物還可以作為加成鹽、特別是作為與無機和有機酸的酸加成鹽而存在，還可以作為季鹽存在。因此，例如，具有鹼性基團、例如氨基作為取代基的化合物可以與普通酸形成酸加成鹽。適宜的酸例如為氫g酸如鹽酸和氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸或高氯酸，或者脂肪族、脂環族、芳香族或雜環羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、枸櫞酸、富馬酸、馬來酸、羥基馬來酸、草酸、丙酮酸、苯基乙酸、苯曱酸、對-氨基苯甲酸、鄰氨基苯甲酸、對-羥基苯甲酸、水楊酸、對-氨基水楊酸、雙羥萘酸、甲磺酸、乙磺酸、羥基乙磺酸、乙二磺酸、滷代M酸、甲M酸、M酸或對^&^t酸，還有蛋氨酸、色氨酸、賴氨酸或精氨酸以及抗壞血酸。由於游離形式及其鹽(包括例如在新化合物的純化或鑑定中可用作中間體的那些鹽)和溶劑化物形式的化合物(特別是式I化合物)之間的密切關係，因此上下文中任何游離化合物的稱謂還可以適宜和有利地理解為相應的鹽及其溶劑化物，例如水合物。式A、B、C、D、I、II、III、IV、V或VI化合物，特別是其中Rs為氫的那些，具有有價值的藥理特性。對於上下文提到的基團或化合物，一般定義可以適宜和有利地被上下文所述的更具體的定義所替換。優選如下定義的式I、II、III、IV、V、VI化合物或其鹽(如果存在至少一個成鹽基團的話)其中，A和R2相互獨立地為低級烷基；被如下基團取代的低級烷基囟素、C6-C14芳基、羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、苯氧基、低級烷醯基氧基、苯甲醯氧基、氨基、低級烷基氨基、低級烷醯基氨基、苯基-低級烷基氨基、N，N-二-低級烷基氨基、N，N-二-(苯基-低級烷基)氨基、氰基、巰基、低級烷硫基、羧基、低級烷氧羰基、氨甲醯基、N-低級烷基氨甲醯基、N,N-二-低級烷基氨甲醯基、磺基、低級鏈烷磺醯基、低級烷氧磺醯基、M磺醯基、N-低級烷基M磺醯基或N，N-二-低級烷基^磺醯基；面素；低級烷氧基；CVC"芳氧基；C6-C"芳基-低級烷氧基；低級烷醯基氧基；C6-C14芳基羰基氧基；糹皮低級烷基、C6-C"芳基、C6-C"芳基-低級烷基、低級烷醯基或CVd2芳基羰基單取代或二取代的氨基；氰基；硝基；巰基；低級烷硫基；C6-C"芳石克基；CVd4芳基-低級烷硫基；低級烷醯1^危基；C6-C14芳基-低級烷醯J^危基；羧基；低級烷氧羰基，C6-C"芳基-低級烷氧氟基；Q-C"芳氧羰基；氨曱醯基；被低級烷基、C6-C"芳基或C6-d4芳基-低級烷基N-單-或N，N-二-取代的氨甲醯基；磺基；CVC"芳基磺醯基；C6-C14芳基-低級鏈烷磺醯基；低級鏈烷磺醯基；或者被低級烷基、CVC"芳基或CVC"芳基-低級烷基N-單-或N，N-二-取代的氨基磺醯基，其中CVd4芳基為環系中含有6至12個碳原子的芳基，它可以是未取代的或被如下基團取代滷素、苯基或萘基、羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、苯氧基、低級烷醯基氧基、苯甲醯氧基、氨基、低級烷基氨基、低級烷醯基氨基、苯基-低級烷基M、N,N-二-低級烷基4^、N，N-二-(苯基-低級烷基)氨基、氰基、巰基、低級烷硫基、羧基、低級烷氧羰基、氨甲醯基、N-低級烷基氨甲醯基、N,N-二-低級烷基氨曱醯基、磺基、低級鏈烷磺醯基、低級烷氧磺醯基、氨基磺醯基、N-低級烷基^磺醯基或N，N-二-低級烷基^J^磺醯基；n和m相互獨立地為0或l或2，優選為O;R3、R4、R8、Rw相互獨立地為氫、低級烷基、低級鏈烯基或低級鏈二烯基，它們各自為未取代的或者被獨立地選自如下基團的取代基單取代或多取代、優選單取代或二取代低級烷基；羥基；低級烷氧基，它可以是未取代的或者被如下基團單-、二-或三-取代(i)具有4至12個環原子的雜環基，它可以是不飽和的、全飽和的或部分飽和的，可以是單環或二環，可以含有最多三個選自氮、氧和硫的雜原子，最特別是吡咯基如2-吡咯基或3-吡咯基，吡梵基如2-、3-或4-吡t基，或在更廣泛意義上還有噢吩基如2-或3-噻吩基，或者呋喃基如2-呋喃基，吲咮基且通常為2-或3-吲咮基，壹啉基且通常為2-或4-喹啉基，異#啉基且通常為3-或5-異會啉基，苯並呋喃基且通常為2-苯並呋喃基，色烯基且通常為3-色烯基，苯並噻吩基且通常為2-或3-苯並瘞吩基，咪唑基且通常為l-或2-咪哇基，嘧咬基且通常為2-或4-嘧t基，p惡唑基且通常為2-哺喳基，異P惡喳基且通常為3-異嗜唑基，瘞喳基且通常為2-瘞喳基，苯並咪唑基且通常為2-苯並咪唑基，苯並喁喳基且通常為2-苯並喁唑基，喹唑啉基且通常為2-喹唑啉基，2-四氫呋喃基，4-四氫呋喃基，4-四氫吡喃基，l-、2-或3-吡咯烷基，l-、2-、3-或4-哌-定基，l-、2-或3-嗎啉基，2-或3-硫嗎啉基，2-哌溱基或N,N'-雙-低級烷基-2-派噪基，(ii)離素，(iii)羥基或(iv)低級烷氧基；苯氧基；苯基-低級烷氧基；雜環氧基，其中雜環基為吡咯基如2-吡咯基或3-吡咯基，吡吱基如2-、3-或4-p比咬基，或在更廣泛意義上還有噻吩基如2-或3-噻吩基，或呋喃基如2-呋喃基，巧l咮基且通常為2-或3-吲咮基，會啉基且通常為2-或4-會啉基，異會啉基且通常為3-或5-異會啉基，苯並呋喃基且通常為2-苯並呋喃基，色烯基且通常為3-色烯基，苯並噻吩基且通常為2-或3-苯並噻吩基，咪唑基且通常為l-或2-咪唑基，嘧免基且通常為2-或4-嘧咬基，喝喳基且通常為2-p惡唑基，異喝唑基且通常為3-異喁唑基，噻唑基且通常為2-噻唑基，苯並咪唑基且通常為2-苯並咪唑基，苯並喁唑基且通常為2-苯並喁唑基，喹唑啉基且通常為2-喹唑啉基，2-四氫呋喃基，4-四氫吹喃基，2-或4-四氫吡喃基，l-、2-或3-吡咯烷基，l-、2-、3-或4-哌咬基，l-、2-或3-嗎啉基，2-或3-硫嗎啉基，2-派溱基或N，N'-雙-低級烷基-2-哌溱基，例如特別是2-或4-四氬吡喃氧基；低級烷醯基氧基；羧基；低級烷氧M;苯基-低級烷氧羰基；巰基；低級烷硫基；苯硫基；卣素；滷素-低級烷基；氧代(l-位除外，因為在其它方面有醯基)；疊氮基；硝基；氰基；氨基；單-低級烷基氨基；二-低級烷基氨基；吡咯烷子基；咪唑-l-基；哌啶子基；哌"秦子基；4-低級烷基哌。秦子基；嗎啉代基；硫嗎啉代基；未取代或在苯基部分被低級烷基、低級烷氧基、卣素和/或硝基取代的二苯基氨基或二節基氨基；低級烷氧a&氨基；未取代或在苯基部分被低級烷基或低級烷氧基取代的苯基-低級烷氧R&^J^;芴基甲氧羰基氨基；氨基-低級烷基；單取代或二取代的氨基-低級烷基，其中氨基取代基選自低級烷基、羥基-低級烷基、C3-Cs環烷基、氨基-低級烷基、N-單-或N，N-二-(低級烷基)M-低級烷基、氨基、N-單-或N,N-二-低級烷基氨基和N-單-或N，N-二-(羥基-低級烷基)氨基；吡咯烷子基-低級烷基；派咬子基-低級烷基；派溱子基-低級烷基；4-低級烷基哌溱子基-低級烷基；咪唑-l-基-低級烷基；嗎啉代基-低級烷基；硫嗎啉代基-低級烷基；S-氧代-硫嗎啉代基-低級烷基；S，S-二氧代硫嗎啉代基-低級烷基；低級亞烷二氧基；氨磺醯基；磺基；氨曱醯基；脲基；胍基；在氮上被一個或兩個基團取代的氨羰基(氨甲醯基)和氨羰基氧基，其中氨基取代基相互獨立地選自低級烷基、羥基-低級烷基、CVQ環烷基、M-低級烷基、N-單-或N，N-二-(低級烷基)氨基-低級烷基、氨基、N-單-或N，N-二-低級烷基氨基和N-單-或N，N-二-(羥基-低級烷基)氨基；吡咯烷子基a&;哌咬子基M;哌溱子基H&;4-低級烷基p底溱子基羰基；咪唑子基羰基；嗎啉代基羰基；硫嗎啉代基羰基；S-氧代-硫嗎啉代基羰基；和S，S-二氧代硫嗎啉代基；苯基、萘基、含有末端苯基的苯基-低級烷基或苯基-低級鏈烯基，它是未取代的或者被上文作為低級烷基、低級鏈烯基或低級鏈二烯基的取代基定義的基團單取代或二取代；或者雜環基-低級烷基，其中雜環基為吡咯基如2-吡咯基或3-吡咯基，吡啶基如2-、3-或4-吡咬基，或在更廣泛意義上還有瘞吩基如2-或3-瘞吩基，或呋喃基如2-呋喃基，吲哚基且通常為2-或3-吲咮基，全啉基且通常為2-或4-喹啉基，異會啉基且通常為3-或5-異奮啉基，苯並呋喃基且通常為2-苯並呋喃基，色烯基且通常為3-色烯基，苯並噻吩基且通常為2-或3-苯並噻吩基，咪唑基且通常為l-或2-咪唑基，嘧咬基且通常為2-或4-嘧咬基，嚅唑基且通常為2-喁唑基，異嚅哇基且通常為3-異嚅哇基，瘞喳基且通常為2-瘞唑基，苯並咪唑基且通常為2-苯並咪唑基，苯並喁唑基且通常為2-苯並嚅唑基，喹哇啉基且通常為2-唾唑啉基，2-四氫呋喃基，4-四氬呋喃基，2-或4-四氪吡喃基，l-、2-或3-吡咯烷基，l-、2-、3-或4-哌咬基，l-、2-或3-嗎啉基，2-或3-硫嗎啉基，2-派溱基或N，N，-雙-低級烷基-2-P底溱基，它們各自是未取代的或者被上文作為低級烷基、低級鏈烯基或低級鏈二烯基的取代基定義的基團單取代或二取代；或者亞式Y-C^W)-的醯基，其中W為氧且Y為氫、R°、R°-0-、R。HN-或R°R°N-(其中基團R。可以相同或不同)，或者亞式R。-S(V的醯基，由此對於式II化合物還可以不存在R"或者對於式II化合物不存在R4，對於式I化合物R4為氫或CH3，且R3為亞式Y-C(-W)-的醯基，其中W為氧且Y為氫、R°、R°-0-、R。HN-或R°R°N-(其中基團RO可以相同或不同)，或者為亞式R。-S02-的醯基，其中所述基團中的R。具有以下含義取代或未取代的低級烷基，特別是曱基或乙基，M-低級烷基，羥基-低級烷基(其中JL^是未被保護的或被常規M保護基團保護，特別是被低級烷氧羰基、一般為叔-低級烷氧羰基如叔丁氧羰基保護)如氨基甲基、R，S-、R-或優選S小氨基乙基、叔丁氧羰基氨基曱基或者R，S-、R-或優選S-l-(叔丁氧羰基氨基)乙基，羧基-低級烷基且通常為2-羧基乙基，低級烷氧羰基-低級烷基且通常為2-(叔丁氧羰基)乙基，M-低級烷基且通常為2-氰基乙基，四氫吡喃氧基-低級烷基且通常為4-(四氫吡喃基)-氧基甲基，嗎啉代基-低級烷基且通常為2-(嗎啉代基)乙基，苯基，低級烷基苯基且通常為4-甲基苯基，低級烷氧基苯基且通常為4-甲氧基苯基，咪唑基-低級烷氧基苯基且通常為4-[2-(咪唑-l-基)乙基]氧基苯基，羧基苯基且通常為4-羧基苯基，低級烷氧羰基苯基且通常為4-乙氧羰基苯基或4-曱氧基苯基，卣素-低級烷基苯基且通常為4-氯甲基苯基，吡咯烷子基苯基且通常為4-吡咯烷子基苯基，咪唑-l-基苯基且通常為4-(咪唑基-l-基)苯基，派溱子基苯基且通常為4-哌溱子基苯基，(4-低級烷基哌，秦子基)苯基且通常為4-(4-甲基P底，秦子基)苯基，嗎啉代基苯基且通常為4-嗎啉代基苯基，吡咯烷子基-低級烷基苯基且通常為4-吡咯烷子基曱基苯基，咪唑-l-基-低級烷基苯基且通常為4-(咪唑基-l-基曱基)苯基，哌，秦子基-低級烷基苯基且通常為4-哌溱子基甲基苯基，(4-低級烷基派溱子基甲基)-苯基且通常為4-(4-甲基p底喚子基甲基)苯基，嗎啉代基-低級烷基苯基且通常為4-嗎啉代基甲基苯基，哌溱子基羰基苯基且通常為4-哌、秦子基皿苯基，或(4-低級烷基哌，秦子基)苯基且通常為4-(4-甲基哌溱子基)苯基；如果Rj不存在，則p為0，或者如果R3和R4均存在且各自為上述基團之一，則p為l(對式II化合物而言)；Rs為氫或低級烷基，特別是氫，X表示2個氫原子；O;l個氫原子和羥基；或者l個氫原子和低級烷l^;Z為氫或特別是低級烷基，最特別是甲基；並且對於式II化合物，環A中以波形線表徵的兩條鍵優選不存在並且被4個氫原子替換，環B中的兩條波形線分別與各自的平行鍵表示雙鍵；或者，環B中以波形線表徵的兩條鍵不存在並且^L總共4個氫原子替換，環A中的兩條波形線分別與各自的平行鍵一起表示雙鍵；或者，環A和環B中所有的4條波形鍵均不存在並且被總共8個氫原子替換。特別優選如下定義的式I化合物或其鹽(如果存在至少一個成鹽基團的話)，其中m和n各自為0'，R3和R4相互獨立地為氫，低級烷基，它是未取代的或者被相互獨立地選自羧基、低級烷氧羰基和氰基的基團單或二取代、特別是單取代；或者R4為氫或-CH3，且R3如上定義，或者優選R3為具有亞式R。-CO的醯基，其中R。為低級烷基；M-低級烷基，其中氨基以未被保護的形式存在或者被低級烷氧皿保護；四氬吡喃氧基-低級烷基；苯基；咪哇基-低級烷氧基苯基；羧基苯基；低級烷氧羰基苯基；卣素-低級烷基苯基；咪唑-l-基苯基；吡咯烷子基-低級烷基苯基；哌溱子基-低級烷基苯基；(4-低級烷基p底溱子基甲基)苯基；嗎啉代基-低級烷基苯基；哌嗪子基羰基苯基；或(4-低級烷基哌溱子基)苯基；或者為具有亞式R。-0-CO-的醯基，其中R。為低級烷基；或者為具有亞式R。HN-C(-W)-的醯基，其中W為氧且R。具有以下含義嗎啉代基-低級烷基、苯基、低級烷lL&苯基、g苯基或低級烷氧羰基苯基;或者R3為低級烷基苯基磺醯基，通常為4-曱苯磺醯基；對於優選的式II化合物，下文還描述了優選的R3基團的其它具體實例，Rs為氫或低級烷基，特別是氫，X表示2個氫原子或表示0;Z為甲基或氫。特別優選如下定義的式II化合物或其鹽(如果存在至少一個成鹽基團的話)，其中m和n各自為0;R3和R4相互獨立地為氫，低級烷基，它是未取代的或者被相互獨立地選自羧基、低級烷氧il基和氰基的基團單或二取代、特別是單取代；由此R4還可以不存在；或者R4不存在，且R3為具有亞式R。-CO的醯基，其中R。為低級烷基，特別是甲基或乙基；氨基-低級烷基(其中氨基是未被保護的或者被低級烷氧羰基、一般為叔-低級烷氧羰基如叔丁氧皿保護)，例如氨基甲基，R，S-、R-或優選S-l-氨基乙基，叔丁氧羰基氨基甲基或者R，S-、R-或優選S-1-(叔丁氧羰基M)乙基；四氫吡喃氧基-低級烷基且通常為4-(四氫吡喃基)氧基甲基；苯基；咪唑基-低級烷氧基苯基且通常為4-[2-(咪唑-l-基)乙基氧基苯基；g苯基且通常為4-羧基苯基；低級烷氧羰基苯基且通常為4-甲氧-或4-乙氧羰基苯基；卣素-低級烷基苯基且通常為4-氯甲基苯基；咪唑-l-基苯基且通常為4-(咪唑基-l-基)-苯基；吡咯烷子基-低級烷基苯基且通常為4-吡咯烷子基曱基苯基；哌，秦子基-低級烷基苯基且通常為4-p/艮、秦子基曱基苯基；(4-低級烷基哌，秦子基甲基)苯基且通常為4-(4-甲基哌，秦子基甲基)苯基；嗎啉代基-低級烷基苯基且通常為4-嗎啉代基甲基苯基；哌，秦子基羰基苯基且通常為4-p底，秦子基羰基苯基；或(4-低級烷基哌嗪子基)苯基且通常為4-(4-甲基哌嗪子基)苯基；或者為具有亞式R。-0-CO-的醯基，其中R。為低級烷基；或者為具有亞式R。HN-C—W)-的醯基，其中W為氧且R。具有以下優選的含義嗎啉代基-低級烷基且通常為2-嗎啉代基乙基，苯基，低級烷氧基苯基且通常為4-甲氧基苯基或4-乙氧基苯基，g苯基且通常為4-J^苯基，或低級烷氧羰基苯基且通常為4-乙氧羰基苯基；或者為低級烷基苯基磺醯基且通常為4-甲苯磺醯基；如果R4不存在，則p為0，或者如果R3和R4均存在且各自為上述基團之一，則p為l;Rs為氫或低級烷基，特別是氫，X表示2個氫原子或表示0;Z為曱基或氫；並且環A中以波形線表徵的兩條鍵優選不存在並且被4個氫原子替換，環B中的兩條波形線分別與各自的平行鍵一起表示雙鍵；或者，環B中以波形線表徵的兩條鍵不存在並且被總共4個氫原子替換，環A中的兩條波形線分別與各自的平行鍵一起表示雙鍵；或者，環A和環B中所有的4條波形鍵均不存在並且被總共8個氫原子替換。最特別優選的式II化合物選自8，9，10，11-四氫星孢素；N-[4-(4-甲基哌溱-l-基甲基)苯甲醯基l-l，2，3，4-四氫星孢素；N-(4-氯甲基苯甲醯基)-l，2，3，4-四氫星孢素；N-(4-(吡咯烷-l-基甲基)苯甲醯基)-l，2,3，4-四氫星孢素；N-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯甲醯基)-l，2，3，4-四氫星孢素；N-(4-(哌嗪-l-基甲基)苯甲醯基)-l，2，3，4-四氫星孢素；N-乙基-l，2，3，4-四氫星孢素；N-甲苯磺醯基-l，2,3，4-四氫星孢素；N-三氟乙醯基-l，2，3，4-四氫星孢素；]\-[4-(2-咪唑-1-基-乙氧基)苯曱醯基l-l，2，3，4-四氫星孢素；N-曱氧羰基甲基-l,2，3，4-四氫星孢素；N-羧基曱基-l，2,3，4-四氫星孢素；N-對苯二醯曱基酯-l，2,3，4-四氫星孢素；N-對苯二醯-l，2，3，4-四氫星孢素；N-(4-乙基哌溱基羰基苯甲醯基)-l,2，3，4-四氫星孢素；N-(2-氰乙基)-l，2,3，4-四氫星孢素；N-苯甲醯基-l，2，3，4-四氫星孢素；碘化N，N-二甲基-l，2,3，4-四氫星孢素；N-BOC-甘氨醯-l，2，3,4-四氫星孢素；N-甘氨醯-l，2，3，4-四氫星孢素；N-(3-(叔丁氧羰基)丙基)-l，2，3，4-四氫星孢素；N-(3-羧基丙基)-l，2，3，4-四氫星孢素；N-(4-咪唑-l-基)苯甲醯基-l，2，3，4-四氫星孢素；N國(四氫JH-吡喃4-基氧基)乙醯基-1，2，3，4-四氫星孢素；N-BOC-l-丙氨醯基-l，2，3，4-四氫星孢素；N-l-丙氨醯基-1，2，3，4-四氫星孢素鹽酸化物；N-甲基-1，2,3,4-四氫-6-甲基星孢素；N-(4-羧基苯基氨羰基)-l，2，3，4-四氫星孢素；N-(4-乙基苯基氨羰基)-l，2,3，4-四氫星孢素；N-(N-苯基氨羰基)-l，2，3，4-四氫星孢素；N-(N-[2-(l-嗎啉代基)乙基氨羰基)-l,2,3，4-四氫星孢素；N一(N-[4-甲氧基苯基氨羰基)-l，2,3，4-四氫星孢素；1，2，3，4-四氫-6-甲基星孢素；N-BOC-l,2，3，4-四氫星孢素；N誦BOC-l，2，3，4-四氫-6-甲基星孢素；N-BOC-l，2，3，4-四氫-6-甲基-7-氧代-星孢素；1，2，3，4,8,9，10，11-八氫星孢素；或其可藥用鹽(如果存在至少一個成鹽基團的話)。最特別優選為被指定為1，2，3，4-四氫星孢素的式I化合物或其(特別是可藥用)鹽(此處，式I中的m和n為0，R3為氫，R4不存在，條件是鹽不存在(p二0),或者如果鹽存在的話(p-l)則R4為氫，Rs為氫，環A中以波形線表示的兩條鍵不存在並且被總共4個氫原子替換，環B中以波形線表示的兩條鍵各自與平行鍵一起為雙鍵，X表示2個氫原子，且Z為甲基)。最特別優選為如下定義的式A化合物，其中A)X=0;R"R2、R5=H;Q=-(CH2)2-0-CH(CH2)OH-(CH2)2-B)X=0;Ri、R2、R5=H;Q=-(CH2)2陽0國CH(CH2N(CH3)2)畫(CH2)2-C)乂=2個氫原子；R2、RS=H;Q=H、Y°Y"CH3最特別優選為如下定義的式I化合物，其中:A)X-2個氫原子；RpR2、R3、R5=H;R4=CH3;Z=CH3(星孢素)B)X氣R)或(S)同分異構形式中的1個氫原子和1個羥基；R^R2、R3、Rs-H;R4=CH3;Z=CH3(UCN畫01和UCN-02)C)X-2個氫原子；R2、R5=H;R4=CH3;Rf苯甲醯基；Z=CH3(CGP41251或PKC412或米咮妥林(MIDOSTAURIN))D)X=0;R2、R5=H;R3=CH3;Rp乙氧羰基；Z=CH3(NA382;CAS=143086-33-3)E)X-l個氫原子和l個羥基；R2、RS=H;R3=CH3;Z=CH3;且R4選自-(CH2)2OH;-CH2CH(OH)CH2OH;-CO(CH2)2C02Na;(CH2)3C02H;-COCH2N(CH3)2;formulaseeoriginaldocumentpage33F)X-2個氫原子；R2、RS=H;R3=CH3;Z=CH3;且R4選自N-\-[2-(四氫-吡喃-4-基氧基)-乙醯基G)X-O;RpR2、RS=H;R3=CH3;Z=CH3;且R4選自N國-N-甲基苯甲醯胺或其可藥用鹽。本發明還涉及如下方法其中給哺乳動物受治療者施用治療有效量的式VII化合物，一周7至4次，或時間期限內約100%至約50%的天數施用，共計一至六周，然後一至三周不施用藥物，重複該周期一至數次。在另一個實施方案中，本發明涉及星孢素衍生物在製備用於治療變應性鼻炎、變應性皮炎、藥物變態反應或食物變態反應、血管神經性水腫、蕁麻瘮、嬰兒摔死症候群、支氣管肺麴黴病、多發性硬化症或肥大細胞病、更特別是用於治療對伊馬替尼有耐受性的變應性鼻炎、變應性皮炎、藥物變態反應或食物變態反應、血管神經性水肺、蕁麻滲、嬰兒猝死症候群、支氣管肺麴黴病、多發性硬化症或肥大細胞病的藥物組合物中的用途。星孢素衍生物、特別是式I或II化合物的體內活性可以在如下施用中得到證明例如，以每日0.1至10或l至5mg/kg體重的劑量給動物口月良施用，每曰一次或最多三次。在一些情況下，變應性鼻炎、變應性皮炎、藥物變態反應或食物變態反應、血管神經性水腫、蕁麻滲、嬰兒猝死症候群、支氣管肺麴黴病、多會經常復發，出人意料地發現星孢素衍生物和米哚妥林在這些情況下仍然具有活性。用於治療上文提到的疾病和病症的星孢素衍生物的準確劑量取決於若干個因素，包括宿主、所治療病症的性質和嚴重性、施用方式。然而，當星孢素衍生物以0.1至10mg/kg體重、優選l至5mg/kg體重的日劑量經胃腸道夕卜(例如皿內、靜脈內、肌內、皮下、腫瘤內或直腸)或腸內(例如口服)、優選靜脈內或優選口服、靜脈內施用時，通常會取得滿意的結果。在人試驗中，225mg/日的總劑量最可能為最大耐受劑量(MTD)。優選的靜脈內日劑量為0.1至10mg/kg體重，或者對於多數較大的靈長類動物，日劑量為200-300mg。通常靜脈內劑量為3至5mg/kg，一周3至5次。星孢素衍生物、特別是米咪妥林最優選通過劑型(例如微乳、軟凝膠或固體緣體)以最多約250mg/日、特別是225mg/日的劑量口月良施用，每日施用一次、兩次或三次。通常，開始時施用小劑量，劑量逐漸增大直到確定對所治療宿主的最佳劑量。劑量的上限受副反應影響並且可以通it^正在治療的宿主進^f亍的試驗來確定。星孢素^f生物可以和一種或多種可藥用載體及任選的一種或多種其它常規藥物佐劑合併，並且可以以片劑、膠嚢劑、膠嚢形片劑等形式經腸內(例如口服)或者以無菌注射溶液或混懸液的形式經胃腸道外(例如腹膜內或靜脈內)施用。腸內和胃腸道外組合物可以通過常規方法來製備。本發明的輸注溶液優選為無菌的。這可以例如通過經無菌濾膜過濾來容易地實現。無菌形成液體形式的任何組合物、無菌灌注小瓶和/或在無菌條件下合併本發明的藥物組合物和適宜稀釋劑對於技術人員來說是眾所周知的。星孢素衍生物可以被配製成腸內和胃腸道外藥物組合物、單位劑型的這些組合物以及包含可藥用載體的這些組合物，所述的組合物含有一定量的有效治療上文指定的疾病和病症的活性物質。星孢素衍生物可以單獨使用或者與至少一種其它用於這些病狀的藥物活性化合物組合使用。這些活性化合物可以在同一藥物製劑中組合，或者以組合製劑"成套藥盒"的形式組合，成套藥盒意指組合組分單獨或通過使用含有不同量的組合組分的不同固定組合來給藥，即同時或在不同時間點給藥。成套藥盒的各部分則例如同時或按時間順序交錯施用，即對成套藥盒的任何部分而言，在不同時間點以相同或不同時間間隔施用。可用於與星孢素衍生物組合的化合物的非限制性實例有細胞毒化療藥物，例如阿糖胞苷、柔紅黴素、阿黴素、環磷醯胺、VP-16或伊馬替尼等。星孢素衍生物還可以和其它信號轉導抑制劑或其它癌基因靶向藥物組合以期望產生顯著的協同作用。有用的組合物的實例在歐洲專利0296110號、0657164號、0296110號、0733372號、0711556號、0711557號中有描述。優選的組合物在1995年6月14日乂>開的歐洲專利0657164號中有描述。所述的藥物組合物包含式I化合物如米咮妥林的飽和聚亞烷基乙二醇甘油酯溶液或分散液，其中乙二醇甘油酯為甘油基和一種或多種C8-C18飽和脂肪酸的聚乙二醇酯的混合物。這些組合物的兩種製備方法4又述如下。組合物A:將Gelucire44/14(82份)加熱至60。C熔化。向熔化的材料中加入米味妥林粉末(18份)。將所得混合物勻化並將所得分散體加入不同大小的硬明膠膠嚢中，以使一些膠嚢含有25mg劑量而其它含有75mg劑量的米咮妥林。所得膠嚢適於口服施用。組合物B:將Gelucire44/14(86份)加熱至60。C熔化。向熔化的材料中加入米味妥林粉末(14份)。將混合物勻化並將所得分散體加入不同大小的硬明膠膠嚢中，以使一些膠嚢含有25mg劑量而其它含有75mg劑量的米咮妥林。所得膠嚢適於口服施用。從Gattefoss6購得的Gelucire44/14為C8-C18飽和脂肪酸甘油酯和具有約1500分子量的聚乙二醇的混合物，脂肪酸組分的重量組成規格為4-10%辛酸、3-9%癸酸、40-50%月桂酸、14-24%肉豆蔻酸、4-14%棕櫚酸和5-15%硬脂酸。Gelucire處方的優選實例的組成如下Gelucire(44/14):47g米咮妥林3.0g(裝入60mL擰開瓶中)軟凝膠的優選實例含有以下微乳玉米油甘油酯85.0mg聚乙二醇400CremophorRH40米味妥林DLa生育酚無水乙醇總共128.25mg213.75mg25.0mg0.5mg33.9mg486.4mg但是，應當清楚地理解這僅是為了說明。在一個優選的實施方案中，本發明涉及如本文所述的用途或方法，其中式VII化合物的每日有效量為100至300mg、優選125mg至250mg，最優選220至230mg、優選225mg。式VII化合物最優選一日施用一次、兩次或三次，每日總劑量為100至300mg。在一個特別優選的實施方案中，式VII化合物一日施用三次，每日總劑量為220至230、優選225mg，每次施用的劑量優選為70至80mg、優選75mg。在另一個實施方案中，本發明涉及包含包裝材料和含在包裝材料內的式(VII)的N-(9S,10R，llR,13R)-2,3，10,ll,12，13-六氫-10畫甲氧基誦9-曱基國l國氧代-9,13-環氧-lH，9H-二吲哚並[l，2，3-gh:3，，2'，l，-lm吡咯並[3,4-jl，7]苯並二氮雜環壬四烯-ll-基-N-曱基苯甲醯胺或其可藥用鹽的製備品，其中所述的包裝材料包含標籤說明，該標籤說明指明所述式(VII)化合物或所述可藥用鹽可按照特定劑量以50至500mg、優選100至300mg、優選125mg至250mg、更優選220至230mg、最優選225mg的量施用於患有變應性鼻炎、變應性皮炎、藥物變態反應或食物變態反應、血管神經性水腫、蕁麻滲、嬰兒猝死症候群、支氣管肺麴黴病、多發性硬化症或肥大細胞病的哺乳動物來抑制上文提到的疾病和病症的發展。本發明優選還涉及一種製備品，其中式VII化合物一日施用三次，每日總劑量為220至230mg、優選225mg,每次施用的劑量優選為70至80mg、最優選75mg，用於治療嗜酸粒細胞增多症候群或對伊馬替尼有耐受性的嗜酸性粒細胞增多症候群。優選的實施方案涉及包含含有25mg式Vn化合物的-品,軟凝膠膠嚢的製備本發明還涉及用於治療上述疾病和病症的如上所述的星孢素衍生物與伊馬替尼的組合。這種組合可以同時(例如以固定、組合的藥物組合物或製劑的形式)或者依次或按時間順序交錯施用。目前優選施用如上文所述劑型的星孢素衍生物和市售形式的伊馬替尼(在美國為GLEEVEC⑧/在歐洲為GLIVEC⑧)以及以對這些劑型設想的劑量施用。用以上組合治療變應性鼻炎、變應性皮炎、藥物變態反應或食物變態反應、血管神經性水腫、蕁麻滲、嬰兒猝死症候群、支氣管肺麴黴病、多發性硬化症或肥大細胞病可以是所謂的一線治療，即治療新診斷的疾病而先前不使用任何化學療法等，或者它還可以是所謂的二線治療，即先用伊馬替尼或星孢素衍生物治療後再治療疾病，這取決於疾病的嚴重性或程度以及患者的整體病症等。如本文所用的術語"變應性鼻炎"表示鼻黏膜的任何變態反應。這種變態反應例如可以常年性發生，例如春季結膜炎，或者季節性發生，例如枯草熱。如本文所用的術語"變應性皮炎"特別表示特應性皮炎、變應性接觸性皮炎和溼滲性皮炎，還包含例如脂溢性皮炎、扁平莒痺、蕁麻滲和痤瘡。個體的慢性炎性二膚紊2:它的主要特徵為極度瘙癢，極度瘙癢可引起抓和摩擦，反過來可導致溼滲的典型損害。如本文定義的變應性接觸性皮炎為皮炎的一種形式，它歸因於對在某些人的皮膚上產生炎性反應的多種物質的變應性致敏作用，由於這些人以前接觸過變應原，所以已經具有對變應原的獲得性過敏。如本文所用的術語"藥物變態反應或食物變態反應，，涉及由藥物或才聶入的抗原例如草莓、奶或蛋類產生的變態反應。術語"支氣管肺麴黴病"涉及由麴黴04印ef^7/附)引起的肺感染。如本文所用的術語"肥大細胞病，，涉及系統性肥大細胞病、例如肥大細胞瘤，還涉及犬肥大細胞新生物。肥大細胞病是一種治療選擇有限且通常預後不良的骨髓增生性紊亂。肥大細胞病的發病機制已經被歸因於受體酪氨酸激酶KIT的組成性激活。在大多數肥大細胞病患者中，KIT酪氨酸激酶活性的異常是由蛋白的密碼子816(D816V)內的突變產生的，該突變還會在體外和體內產生對伊馬替尼或甲磺酸伊馬替尼(後者在美國作為Gleevec⑧或在別處作為Glivec⑧市售)的耐受性。肥大細胞作為主要的效應細胞在本文提到的變應性紊亂中發揮著重要作用。抗原特異性IgE介導的肥大細胞脫粒可導致隨後化學介質和多種細胞因子的釋放以及白三烯的合成。此外，肥大細胞與多發性硬化症的發病機制有關。肥大細胞新生物在人和動物中均可發生。在犬中，肥大細胞新生物被稱為肥大細胞瘤，這種疾病4艮常見，佔犬肺瘤的7%-21%。必須區分人肥且通常具有侵襲性和轉移性t。例如，人孤立性;巴大細胞瘤通常不:轉牙^相比之下，如Hottendorf&Nielsen(1969)在研究了46份公開的938例犬腫瘤^R告後所估計的，50%的犬肥大細胞瘤表現為惡性。發生在寵物群體中的癌症是一種自發性疾病。寵物主人為了延長其動物的生活質量，經常在全國的私立推薦家畜醫院和獸醫教學醫院尋求獸醫腫瘤學家的專業護理和治療。家畜癌症患者的治療方式與/4目似，包括手術、化學療法、；故射療法和生物製劑療法。已估計在美國有4.2千萬隻犬和約2千萬隻貓。用癌症發病率粗略地估計，每年大約有4百萬隻犬新被診斷出患有癌症，被診斷出的貓的數目與犬相當。犬皮膚肥大細胞腫瘤是一種常見病。多數肥大細胞腫瘤是良性的並且可通過筒單切除就可治癒；但是，如果復發或者轉移到了遠端，則治療的選擇就有限。復發性損害的治療選擇可包括外部照射放射療法。對於遠端轉移或播散性疾病，包括使用洛莫司汀⑧和長春鹼的化療方案已經被證明有些效果。肥大細胞胖瘤的轉移部位包括皮膚、局部、淋巴結、脾臟、肝臟已經在許多^^大細胞系中檢測到一些導致KIT組成性激活的突變，該觀察結果表明KIT受體與肥大細胞病的發病機制有關。例如，人c-KIT的一個點突變(可導致磷酸轉移酶結構域中Val取代Asp816和受體的自體活化)發生於長期的人肥大細胞白血病系(HMC-1)中和兩類齧齒動物肥大細胞系的相應密碼子中。此外，在數個人肥大細胞病的病例中已經原位識別出了這種激活突變。已經在KIT的細胞內近膜結構域發現了兩種其它的激活突變，即人HMC-1肥大細胞系中的Val560Gly取代和稱作FMA3的齧齒動物肥大細胞系中的七個胺基酸缺失(Thr573-His579)。通過已建立的試驗模型和特別是本文所述的那些試驗模型可以表明星孢素f汴生物或其各自的可藥用鹽可有效地預防或優選治療至少一種本文提到的疾病。相關領域的技術人員完全能夠選擇有關的試驗模型來證明上下文中說明的治療適應症和有益效果。藥理活性可例如在臨床研究或在如下文基本描述的試驗步驟中加以證明。實施例l該實施例證明了星孢素衍生物對培養的人肥大細胞生長的SCF-依賴性發育的體外影響，該細胞生長使用KinoshitaT、SawaiN等人在Blood1999，94，496-508中所述的培養體系由CD34+臍帶血細胞產生。根據流式細胞檢測分析，所分離細胞的卯％以上為CD34陽性細胞。試劑和抗體將星孢素衍生物溶解於DMSO中至濃度為1(T2M，並於-80'C保存。全反式維甲酸(Sigma)溶解於乙醇中至濃度為1(T2M,並於-80X:在避光小瓶中保存。類胰蛋白酶(MAB1222)的純化mAb可以從ChemiconInternationalInc.，CA購買。對於流式細胞檢測分析，CD34(8G12，FITC)和CDllb(Leul5，PE)的mAbs購自BectonDickinsonImmunocytometrySystems(MountainView,CA)，CD41(SZ22，FITC)的mAb購自ImmunotechS.A.(馬賽，法國)。血型糖蛋白A(GPA，JC159,FITC)的mAb可從Dako(Glostrup，丹麥)獲得。為了進行蛋白質印跡和免疫沉澱，c-kit(NU-c-kit)和磷酸化酪氨酸(4G10)的mAbs可分別從Nichird和UpstateBiotechnology,Inc(普萊西德湖城，NY)購買。懸浮培養無血清的液體培養在24孔培養板(#3047;BectonDickinson)中進行。將2萬個CD34+細胞在每個孔中培養，每個孔含有2mLa-培養基，該培養基補充有1%BSA，300昭/mL完全鐵飽和的人轉鐵蛋白(純度約98%，Sigma)，16ng/mL大豆卵磷脂(Sigma)，9.6嗎/mL膽固醇(NakalaiChemicalsLtd"日本)和20ng/mLSCF，10ng/mLGM畫CSF，2U/mLEPO，10ng/mLTPO，單獨或組合使用的不同濃度的星孢素衍生物。為了檢測星孢素衍生物對肥大細胞的SCF-依賴性發育的影響，使用培養10周的細胞(用20ng/mL來自CD34+胯帶血細胞的SCF培育)作為耙細胞。5至10x104個培養10周的細胞在含有20ng/mLSCF(含有或不含不同濃度的星孢素衍生物)的24孔培養板中孵育2周。將培養板於371:、在充滿5%C02、5%02和90%]\2混合物的潮溼氣體中孵育。連續培養至4周時，每2周用含有所述成分的新鮮培養基換掉一半培養基。通過臺盼藍排斥試驗，使用血細胞計數器檢測活細胞數目。克隆細胞培養肥大細胞集落分析在35-mmLux懸浮培養皿(#171099;Nunc,IL)中進行。培養包括培養10周的細胞(4，000個細胞/mL),細胞用10ng/mLSCF、a畫培養基、0.9。/o甲基纖維素(ShinetsuChemical,日本)、1%BSA、300照/mL完全鐵飽和的人轉鐵蛋白、16ng/mL大豆卵磷脂、9.6叫/mL膽固醇和100ng/mLSCF(含有或不含1(T6M星孢素衍生物)培育。將培一於37匸、在充滿5。/。C02、5。/。02和90。/oN2混合物的潮溼氣體中孵育。4周後，將含有30個或更多細月包的聚集物作為肥大細胞集落來計數，而將那些含有10至29個細胞的聚集物作為肥大細胞團來計數。取出30個單獨的集落和團，使用鹼性磷酸酶抗鹼性磷酸酶(APAAP)技術、用抗類胰蛋白酶mAb或鼠IgGl染色。幾乎所有的組成細胞對類胰蛋白酶顯陽性。細胞化學和免疫學染色使用CytospinII將培養細胞平鋪於玻片上。用過氧化物酶(POX)的細胞化學反應按照常規方法進行。使用由F.Ma、K.Koike等人在Br.J.Haematol.1998，100，427-35中所述的APAAP法(DakoAPAAP試劑盒系統，DakoCorp.,CA)來檢測mAb抗類胰蛋白酶的反應。免疫沉澱和蛋白質印跡免疫沉澱和蛋白質印跡按照由T.Kamijo、K.Koike等人在Leuk.Res.1997,21,1097-106中所述的方法進行。流式細胞檢測分析為了分析所培養細胞上的表面標記物，按照由KinoshitaT、SawaiN等人在Blood1999，94，496-508中所述的方法，將1-2x105個細胞收集到塑膠管中並用適當稀釋的FITC-或PE-mAb進行孵育。細胞洗滌兩次，然後用FACScan流式細胞儀分析其表面標記物。根據其前向光散射特徵和側向散射特徵來分析活細胞。通過與用FITC-或PE-結合的鼠同型匹配Ig染色的細胞比較來測定陽性細胞的比例。細胞凋亡的檢測按照由N.Sawai、K.Koike等人在StemCells.1999，17，45-53中所述的步驟，通過流式細胞檢測分析、使用碘化丙啶(PI，Sigma)進行細胞凋亡分析。為了減少凋亡、壞死或已經死亡的細胞，可採用Percoll梯度離心。將培養十周的細胞在a-培養基的27%Percoll(Sigma)和PBS的54%Percoll上進行分層。離心後，從兩種不同濃度的Percoll溶液的界面收集細胞，用PBS洗滌，用lmLOrthoPermeaFixTM於室溫處理40分鐘。然後將細胞用不含DNase的RNase(Sigma)於37X^孵育15分鐘，用PI染色15分鐘。用流式細胞儀監測2xl(^個細胞的DNA含量。將培養10周的與SCF或者SCF與星孢素衍生物接觸的細胞(2x106)在100nL低滲溶解緩沖液10mMTris(pH7.5)，lOmMEDTA，pH8.0，0.5%TritonX-IOO中於水上溶解10分鐘。於14，000g離心10分鐘後，將上清液轉移至新管中，用0.2mg/mLRNaseA(Sigma)和0.2mg/mL蛋白酶K(Sigma)進行處理。將DNA用120fiL異丙醇和20^L5MNaCl於-20'C沉澱過夜。於14，000g離心後，將沉澱物乾燥，溶解於20jiLTris-EDTA中，然後，樣品通過在2%瓊脂糖中凝膠電泳和溴乙錠染色進行分析。組胺、類胰蛋白酶和細胞因子水平的分析細胞裂解物(通過用0.5%NonidetP-40處理培養細胞而得)中和上清液中組胺的濃度可按照KinoshitaT、SawaiN等人在Blood1999，94，496-508中所述的方法，通過組胺放射免疫分析(RIA)試劑盒(Immimotech)測定。統計學分析所有的實驗應該進行至少三次。為了測定兩個獨立組間的顯著性差異，可使用非配對t檢驗，或者當數據非正態分布時，使用Mann-Whitney-U檢驗。實施例2:方法試劑NovartisPharma;巴塞爾，瑞士用於這些實驗的PKC412或米咪妥林。每次實驗前，通過將化合物溶解於lmlDMSO(二甲基亞碸)中來製備新鮮的lOmM抑制劑貯存液。抗體使用以1:500稀釋的多克隆兔抗KIT抗體(c-kitAb-l)(c-kitAb-l;Oncogene,劍橋，MA)。使用以1:1000稀釋的抗磷酸酪氨酸抗體(PY20)(PY20Transduction實驗室；列剋星敦，KY)。使用以1:5000稀釋的過氧化物酶結合的羊抗鼠抗體和以1:10,000稀釋的羊抗兔抗體(Pierce;羅克福德，IL)。細胞系BR和C2犬肥大細胞瘤細胞系從GeorgeCaughey博士(舊金山加州大學，舊金山，CA)處獲得。這兩種細胞系均用DMEM維持，所述DMEM補充有2%小牛血清、lmML-穀氨醯胺、12.5mMHEPES(pH7.5)、0.25mg/ml組氨酸、1%青黴素-鏈黴素和1%兩性黴素B)來維持。BR和C2細胞來源於犬肥大細胞腫瘤，並且最初在免疫缺陷小鼠初次傳代後的長期培養中建立(DeVinneyR等人，AmJRespirCellMolBiol19卯；3(5):413-420;LazarusSC等人，AmJPhysiol1986;251(6Pt1):C935畫C944)。BR細胞系具有一個導致在胺基酸575位(近膜結構域)處亮氨酸被脯氨酸取代的點突變(T1752C)。C2細胞系具有一個KIT近膜結構域的內部串聯重複(ITD)。該ITD的翻譯可導致外顯子11的3'末端處胺基酸殘基的複製(LondonCA等人，ExpHematol1999;27(4):689-697;MaY等人，JInvestDermatol1999;112(2):165國170)。增殖試驗將細胞以40,000個細胞/孔的密度加入96孔板中，採用普通培養基和不同濃度的SALT1)。於48-72小時使用基於XTT的分析法(RocheMolecularBiochemicals;印第安納波利斯，IN)測定增殖(HeinrichMC等人，Blood2000;96(3):925畫932)。蛋白質裂解物將BR和C2細胞用PBS洗滌2次，然後於37C在Optimem(Gibco-BRL)中靜置約18小時。然後將細胞在不同濃度PKC412的存在下孵育90分鐘。孵育後，沉澱細胞並用100-250nl蛋白質溶解緩衝液(50mMTris，150mMNaCl，l%NP-40，0.25%去氧膽酸鹽，加入抑制劑抑肽酶、亮抑酶肽、抑胃酶肽、PMSF和原釩酸鈉[Sigma)溶解細胞。按照以前所述的方法進行蛋白質免疫印跡分析(HoatlinME等人，Blood1998;91(4):1418-1425;HeinrichMC等人，Blood2000;96(3):925-932)。實施例3:化合物I抑制與犬肥大細胞腫瘤有關的組成性激活KIT激酶為了檢測化合物I在抑制犬KIT突變形式的激酶活性中的效能，我們使用表達兩種不同組成性激活的KIT同工型的兩種細胞系(BR和C2)。這些細胞系中的KIT突變均位於近膜結構域並與在人胃腸道間質腫瘤(GIST)中所觀察到的突變對應(LuxML等人，AmJPathol2000;156(3):791-795;RubinBP等人，CancerRes2001;61(22):8118-8121)。用抗P-Tyr抗體探測由BR或C2細胞製備的裂解物並通過測定自磷酸化作用來評價KIT受體的激活。如以前才艮道的，當SLF不存在時，可觀察到這些細胞中KIT的自磷酸化作用(MaY等人，JInvestDermatol1999;112(2):165國170;MaY等人，JournalofInvestigativeDermatology2000;114(2):392國394)。PKC412抑制KIT的自磷酸化作用呈劑量依賴性，使用10和l.OjiM的劑量可觀察到完全抑制。使用0.1jiM的劑量可觀察到幾乎完全抑制。使用O.OOl-O.OljiM劑量的PKC412可觀察到c-kit有限的自磷酸化作用。因此，PKC412不僅抑制這些細胞中突變的c-kit受體的自磷酸化作用，而且與野生型c-kit受體相比，PKC412還是這種突變受體更有效的抑制劑(IC5olO0-200nM)。為了測定PKC412是否調節KIT蛋白的表達，將膜剝離並用抗c-kit抗體重新探測。在PKC412處理的細胞中c-kit蛋白的表達沒有變化。因此，變的犬KIT多肽的自磷酸化作用實施例4:化合物I抑制犬肥大細胞腫瘤細胞系的增殖為了測定抑制突變體c-kit受體的激酶活性所產生的生物效應，在不同濃度PKC412的存在下將BR或C2細胞培養48-72小時。當抑制劑濃度為O.l-lOpM時，與僅用培養基處理的細胞相比，增殖減少90-95%。當PKC412的劑量為O.OOl-O.OlfiM時，觀察到增殖部分抑制。因此，PKC412抑制BR和C2細胞的增殖與抑制受體自磷酸化作用所觀察到的劑量響應範圍相同。抑制劑處理的細胞的形態學觀察顯示出與細胞凋亡一致的變化。實施例5:患有可測定的皮膚肥大細胞腫瘤的系列寵物狗前瞻性病例的實施例供研究患者為患有可測定的和組織學確認的肥大細胞腫瘤的寵物狗。病例限於那些具有順從活組織檢查的可測量性損害的病例。合格標準為-組織學確認的可測量的皮膚肥大細胞腫瘤-治療前和治療期間，病例要求用2mmKeyespunch進行系列活組織檢查-組織學分級(II-中級或III-低分化)；一體力狀況o或1(修正的Karnofsky-表1)-徵得主人同意(a)排除標準為-並行的細胞毒化療-在研究的30天內不可以使用潑尼松和非甾體抗炎藥，如果已經施用潑尼松或非甾體抗炎藥超過30天，則可以繼續施用這些藥物-血清膽汁酸試驗(肝臟功能)異常表l:體力狀況(#~正的Karnofsky)分級描述0活動正常1活動受限；由疾病前狀態導致的活動減少2活動困難；僅為生命活動而走動；始終在可接受區域大小便3活動障礙；必須強行飼養；不能在可接受區域限制大小便4死亡所有病例的治療前評價包括體格檢查、全血計數、血沉棕黃層、血清生物化學、尿液分析、血清膽汁酸(空腹和餐後)、局部淋巴結大小的記錄、腹部X射線照片和腹部超聲。治療方案為25mg/kgPOQDx60天的米哚妥林。除非疾病發展顯著，所有病例連續治療60天。對於有部分響應或完全響應的病例，可以考慮將進行中的治療另外進行60天。成功完成治療的病例符合再次進入研究的條件。表2:治療和臨床評價計劃tableseeoriginaldocumentpage49初始分期包括體格檢查、CBC、血沉棕黃層、血清生物化學、肝臟功能試驗(血清膽汁酸)、尿液分析、腹部X射線照片和腹部超聲。再次評價可包括體格檢查和單獨或再次臨床分期的腫瘤負擔測定。於第0、7、14、28天測定腫瘤負擔，然後每14天測定。確定對抗可治療的皮膚損害和分期時確認的其它損害的治療響應(CR，PR，SD，PD，如下文所定義)3首次給予米咮妥林後，於0、0.5、1、2、5、8、12、16和24小時從前5個記錄的病例收集血漿。4於第0天和28天從所有病例收集來自已確認的可測量損害的切開活組織檢查。在部分響應(PR)時和完全客觀響應(CR)後另外收集活組織檢查，使用臨床端點評價星孢素衍生物對抗可測定的皮膚肥大細胞腫瘤的效能。生物學端點可以從系列活組織檢查中得到，所述的活組織檢查從治療過程中獲得的皮膚腫瘤和血液樣品中收集。臨床端點包括可測定腫瘤的響應率、對抗可測定肺瘤的客觀響應和可測定腫瘤發展的時間。記錄所有的不良副作用。用星孢素衍生物治療可觀察到如下文定義的"客觀腫瘤響應，，，這表明治療方案的效能。特別是可觀察到對用星孢素衍生物治療的完全響應和部分響應。此外，還可觀察到較多接受治療的動物表現為疾病穩定，而較少被治療的動物表現為疾病發展。同樣，還可觀察到較少接受治療的動物與沒有被治療的動物相比，表現為疾病復發。在用星孢素衍生物治療的動物中，發展時間、緩解持續時間和存活增加。"完全響應(CR)"被定義為癌症的所有臨床證據和與癌症有關的任何症狀的消失。"部分響應(PR)"被定義為代表性損害的測定結果之和減少50%或更多，而任何損害的大小沒有增加或沒有出現任何新的損害。"疾病穩定(SD)"被定義為沒有響應或響應低於部分響應所定義的響應，或者疾病發展而沒有出現任何新的損害或臨床症狀的惡化。"疾病發展(PD)";故定義為任何可測定損害的大小明確增加至少50%或者出現新的損害。"復發(R)"被定義為在已經完全響應的犬中出現新的損害或舊損害重新出現；對於已經僅部分響應的犬，復發被定義為與最大響應時所得的測定相比，代表性損害的測定結果之和至少增加50%。"發展時間(TTP)"從方案的第0天開始報告。TTP可被定義為從開始治療(第0天)至復發(R)的天數。"緩解持續時間"被定義為從客觀響應(PR或CR)到復發的天數。"存活，，被定義為從開始用星孢素矛汴生物治療到死亡的天數。記錄死亡原因，但可包括疾病發展、毒性和其它。實施例6一名48歲的婦女表現為發燒、紫癜、脾腫大、腹瀉和輸注依賴性貧血和血小板減少。最初的白血細胞計數為20，000/mi^(伴有髄樣發育不成熟和發育不良)和8。/。不成熟細胞。骨髓活組織檢查表明有5%-10%不成熟細胞、三系發育不良和30-50%肥大細胞。外周血液檢查顯示有Z)《76KA/r突變和野生型F丄r-J的雜合現象.她被診斷為患有伴有相關混合性骨髓增生異常/骨髓增生症候群的系統性肥大細胞病。表現後兩個月，其疾病發展出現30-40%的循環肥大細胞。該患者靠紅血細胞和血小板輸注、抗組胺劑阻斷和色甘酸鈉來維持。她發展為進行性肝臟功能障礙、重度腹水和門靜脈血栓形成。用PKC412以100mg的劑量、每日口服兩次開始進行治療(28天為一個周期)。在治療開始時，血清組胺水平的範圍為6910-7336ng/dL(正常〈100ng/dL)，血清類胰蛋白酶為〉200ug/L(正常〈10.9ug/L)。l個周期末部分響應(Valent等人，LeukRes.2003;27:635-641的標準)-Karnofsky體力狀況由20%提高至70%-腹瀉改善且腹氷明顯減少；1門靜脈血栓形成重新疏通-持續性輸注依賴性貧血和血小板減少-總/直接膽紅素由4.8/2.8降至2.1/l.lmg/dL;LDH由769降至239IU/L-血清組胺由7000降至1000ng/dL;血清類胰蛋白酶保持較高水平>200ug/L-外周血肥大細胞數量由40-50%下降至<10%;髓樣發育不成熟增加-骨髓肥大細胞團沒有由IPOX導致的變化；不成熟細胞下降至<5%PKC412治療1個月後，患者Karnofsky體力狀況由20%增加至70%，肝臟功能和腹水明顯改善，門靜脈重新疏通。通過32天的治療，患者呈現正常的白血細胞計數，<5%循環肥大細胞和幾乎完全消除的髓樣發育不成熟。此時骨髓活組織檢查表明不成熟細胞減少至200ug/L-骨髓肥大細胞團沒有明顯變化；不成熟細胞為10-15%-外周血肥大細胞數量保持<10%;髓樣發育不成熟和不成熟細胞增加PKC412治療2個月後，該患者保持臨床穩定且血小板輸注需求減少。3個周期末疾病發展-Karnofsky體力狀況開始下降；肝脾腫大、腹水和膽紅素增加-在第91天PKC412劑量增加至75mg，口服，每日三次-由於疾病發展伴有器官腫大惡化，因此在第102天停用PKC412一膽紅素(總14mg/dL)，且外周血不成熟細胞增加(可能出現伴有相關的克隆血液學非肥大細胞鐠系疾病的肥大細胞白血病)-血清組胺再次開始增加至2525ng/dL;患者在第111天死亡PKC412耐受良好而沒有任何顯著的不良反應。在這種肥大細胞白血病晚期病例中對PKC412的部分響應表明該化合物在系統性肥大細胞病中是有作用的。權利要求1.式(A)至(D)的星孢素衍生物且如果存在至少一個成鹽基團的話、或其鹽或其氫化衍生物在製備用於治癒、緩和或預防性治療變應性鼻炎、變應性皮炎、藥物變態反應或食物變態反應、血管神經性水腫、蕁麻疹、嬰兒猝死症候群、支氣管肺麴黴病、多發性硬化症或肥大細胞病的藥物組合物中的用途，其中R1和R2相互獨立地為未取代或取代的烷基、氫、滷素、羥基、醚化或酯化的羥基、氨基、單或二取代的氨基、氰基、硝基、巰基、取代的巰基、羧基、酯化的羧基、氨甲醯基、N-單-或N，N-二-取代的氨甲醯基、磺基、取代的磺醯基、氨基磺醯基或者N-單-或N，N-二-取代的氨基磺醯基；n和m相互獨立地為從0且包括0至4且包括4的數；R5為氫，各自含有最多29個碳原子的脂肪族、碳環或碳環-脂肪族基團，各自含有最多20個碳原子且各自含有最多9個雜原子的雜環或雜環-脂肪族基團，或者含有最多30個碳原子的醯基；X表示2個氫原子；1個氫原子和羥基；O；或者氫和低級烷氧基；Q和Q′獨立地為可藥用的有機骨架或氫、滷素、羥基、醚化或酯化的羥基、氨基、單或二取代的氨基、氰基、硝基、巰基、取代的巰基、羧基、酯化的羧基、氨甲醯基、N-單-或N，N-二-取代的氨甲醯基、磺基、取代的磺醯基、氨基磺醯基或者N-單-或N，N-二-取代的氨基磺醯基。2.選自式(I)至(VI)化合物的星孢素衍生物且如果存在至少一個成鹽基團的話、或其鹽在製備用於治癒、緩和或預防性治療變應性鼻炎、變應性皮炎、藥物變態反應或食物變態反應、血管神經性水肺、蕁麻滲、嬰兒袢死症候群、支氣管肺麴黴病、多發性硬化症或肥大細胞病的藥物組合物中的用途，formulaseeoriginaldocumentpage3其中Ri和R2相互獨立地為未取代或取代的烷基、氫、滷素、羥基、醚化或酯化的羥基、氨基、單或二取代的氨基、氰基、硝基、巰基、取代的巰基、羧基、酯化的羧基、氨甲醯基、N-單-或N，N-二-取代的氨曱醯基、磺基、取代的磺醯基、氨基磺醯基或者N-單-或N，N-二-取代的氨基磺醯基；n和m相互獨立地為從0且包括0至4且包括4的數；n'和m，相互獨立地為從l且包括l至4且包括4的數；R3、R4、Rs和Ru)相互獨立地為氫、各自含有最多29個碳原子的脂肪族、碳環或碳環-脂肪族基團、各自含有最多20個碳原子且各自含有最多9個雜原子的雜環或雜環-脂肪族基團、含有最多30個碳原子的醯基，其中R4也可以不存在；或者R3為含有最多30個碳原子的醯基且R4不為醯基；如果R4不存在，則p為O,或者如果R3和R4均存在且各自為上述基團之一，則p為l;Rs為氫，各自含有最多29個碳原子的脂肪族、碳環或碳環-脂肪族基團，各自含有最多20個碳原子且各自含有最多9個雜原子的雜環或雜環-脂肪族基團，或者含有最多30個碳原子的醯基；R7、R6和R9為醯基或-(低級烷基)-醯基、未取代或取代的烷基、氬、卣素、羥基、醚化或酯化的羥基、氨基、單或二取代的氨基、氰基、硝基、巰基、取代的巰基、羧基、羰基、羰基二氧基、酯化的羧基、氨甲醯基、N國單畫或N，N-二-取代的氨甲醯基、磺基、取代的磺醯基、氨基磺醯基或者N-單-或N，N-二-取代的氨基磺醯基；X表示2個氫原子；l個氫原子和羥基；O;或者氫和低級烷氧基；Z表示氫或低級烷基；並且環A中以波形線表徵的兩條鍵不存在並且淨皮4個氫原子替換，環B中的兩條波形線分別與各自的平行鍵一起表示雙鍵；或者，環B中以波形線表徵的兩條鍵不存在並且被總共4個氫原子替換，環A中的兩條波形線分別與各自的平行鍵一起表示雙鍵；或者，環A和環B中所有的4條波形鍵均不存在並且被總共8個氫原子替換。3.式I星孢素衍生物且如果存在至少一個成鹽基團的話、或其鹽在製備用於治癒、緩和或預防性治療變應性鼻炎、變應性皮炎、藥物變態反應或食物變態反應、血管神經性水腫、蕁麻滲、嬰兒猝死症候群、支氣管肺麴黴病、多發性硬化症或肥大細胞病的藥物組合物中的用途，其中m和n各自為0;R3和R4相互獨立地為氫，低級烷基，它是未取代的或者被相互獨立地選自羧基、低級烷氧羰基和氰基的基團單或二取代、特別是單取代；或者R4為氫或-CH3，且R3為具有亞式R。-CO的醯基，其中R。為低級烷基；M-低級烷基，其中氨基以未被保護的形式存在或者被低級烷氧M保護；四氫吡喃M-低級烷基；笨基；咪唑基-低級烷|^苯基；g苯基；低級烷氧l^苯基；卣素-低級烷基苯基；咪唑-l-基苯基；吡咯烷子基-低級烷基苯基；哌喚子基-低級烷基苯基；(4-低級烷基哌噪子基甲基)苯基；嗎啉代基-低級烷基苯基；艱喚子基漿基苯基；或(4-低級烷基旅，秦子基)苯基；或者為具有亞式R。-0-CO-的醯基，其中R。為低級烷基；或者為具有亞式R。HN-C(-W)-的醯基，其中W為氧且R。具有以下含義嗎啉^J^-低級烷基、苯基、低級烷lL&苯基、M苯基或低級烷氧皿苯基;或者R3為低級烷基苯基磺醯基，通常為4-甲苯磺醯基；Rs為氫或低級烷基，X表示2個氫原子或表示0;z為曱基或氫。4.根據權利要求1至3中任一項的用途，用於治療肥大細胞病。5.根據權利要求4的用途，其中所治療的疾病或病症對伊馬替尼治療有耐受性。6.治癒、緩和或預防性治療患有變應性鼻炎、變應性皮炎、藥物變態反應或食物變態反應、血管神經性水腫、蕁麻瘮、嬰兒猝死症候群、支氣管肺麴黴病、多發性硬化症或肥大細胞病的哺乳動物的方法，該方法包括給需要這種治療的哺乳動物施用治療有效量的如權利要求1至3中任一項所定義的星孢素衍生物。7.根據權利要求6的方法，用於治療對伊馬替尼有耐受性的肥大細胞病。8.式(￥11)的]\誦[(98，10議，11議，1311)-2,3，10，11，12,13-六氫-10-曱氧基-9-甲基-l-氧代-9，13-環氧-lH，9H-二吲哚並[l，2，3-gh:3',2'，l'-lm吡咯並[3，4-j[l，7苯並二氮雜環壬四烯-ll-基-N-甲基苯甲醯胺或其鹽在製備藥物組合物中的用途，其中所述的藥物組合物用於治癒、緩和或預防性治療變應性鼻炎、變應性皮炎、藥物變態反應或食物變態反應、血管神經性水肺、蕁麻滲、嬰兒醉死症候群、支氣管肺麴黴病、多發性硬化症或肥大細胞病，formulaseeoriginaldocumentpage69.根據權利要求8的用途，用於治療肥大細胞病或對伊馬替尼有耐受性的肥大細胞病。10.用於治癒、緩和或預防性治療變應性鼻炎、變應性皮炎、藥物變態反應或食物變態反應、血管神經性水腫、蕁麻滲、嬰兒摔死症候群、支氣管肺麴黴病、多發性硬化症或肥大細胞病的藥物製劑，該製劑包含式(vn)的N-(9S，10R,llR，13R)-2，3，10,ll，12，13-六氫-10-甲氧基-9-甲基-l-氧代-9，13-環氧-111，911-二吲哚並[1，2，3卞11:3'，2'，1'-1111吡咯並[3，4-川1，7苯並二氮雜環壬四烯-ll-基卜N-曱基苯甲醯胺。11.治療患有變應性鼻炎、變應性皮炎、藥物變態反應或食物變態反應、血管神經性水腫、蕁麻滲、嬰兒猝死症候群、支氣管肺麴黴病、多發性硬化症或肥大細胞病的哺乳動物、包括人的方法，該方法包括給需要這種治療的哺乳動物施用治療有效量的如權利要求8中所定義的式(VII)的]\國[(98，1011，1111，13議)-2，3，10，11，12，13-六氫-10-甲氧基-9-曱基-1-氧代-9，13-環氧-lH，9H-二吲哚並[l，2，3-gh:3'，2'，l，-lm吡咯並3，4-j[l，7苯並二氮雜環壬四烯-1l-基卜N-甲基苯甲醯胺。12.根據權利要求ll的方法，用於治療肥大細胞病或對伊馬替尼有耐受性的肥大細胞病。13.根據權利要求8至12中任一項的方法，其中給哺乳動物受治療者施用治療有效量的式VII化合物，一周7至4次，或時間期限內約100%至約50%的天數施用，共計一至六周，然後一至三周不施用藥物，重複該周期一至數次。14.根據權利要求8至13中任一項的用途或方法，其中式VII化合物的日有效量為每日100至300mg，優選220至230mg，最優選每日225mg。15.根據權利要求8至14中任一項的用途或方法，其中式VII化合物每日施用一次、兩次或三次，每日總劑量為100至300mg，優選220至230mg,最優選每日225mg。16.根據權利要求8至15中任一項的用途或方法，其中式VII化合物一日施用三次，每日總劑量為220至230mg、優選225mg，每次施用的劑量優選為70至80mg、最優選75mg。17.製備品，包含包裝材料和含在所述包裝材料內的如權利要求8所定義的式(VII)的N-[(9S,10R,llR，13R)-2，3，10，ll,12，13-六氫-10-甲氧基-9-甲基國l-氧代國9，13畫環氧-lH，9H-二吲哚並[l,2，3-gh:3'，2'，l，-lm]吡咯並[3,4-J1[1，7苯並二氮雜環壬四烯-ll-基I-N-甲基苯甲醯胺或其可藥用鹽，其中所述的包裝材料包含標籤說明，該標籤說明指明所述式(VII)化合物或所述的可藥用鹽可按照特定的劑量以100至300mg、優選220至230mg、最優選225mg的量施用於患有變應性鼻炎、變應性皮炎、藥物變態反應或食物變態反應、血管神經性水腫、蕁麻滲、嬰兒摔死症候群、支氣管肺麴黴病、多發性硬化症或肥大細胞病的哺乳動物。18.根據權利要求17的製備品，其中式VII化合物一日施用三次，每日總劑量為220至230mg、優選225mg，每次施用的劑量優選為70至80mg、最優選75mg。19.根據權利要求1至5中任一項的星孢素衍生物與伊馬替尼的組合在治療疾病中的用途，其中每種活性成分相互獨立地以游離形式或以可藥用鹽的形式存在，所述的疾病是變應性鼻炎、變應性皮炎、藥物變態反應或食物變態反應、血管神經性水肺、蕁麻瘮、嬰兒猝死症候群、支氣管肺麴黴病、多發性硬化症或肥大細胞病。全文摘要本申請涉及星孢素衍生物在治癒、緩和或預防性治療變應性鼻炎、變應性皮炎、藥物變態反應或食物變態反應、血管神經性水腫、蕁麻疹、嬰兒猝死症候群、支氣管肺麴黴病、多發性硬化症或肥大細胞病中的用途；還涉及治療恆溫動物的方法，其中給患有上文提到的疾病或病症之一的恆溫動物施用治療有效劑量的星孢素衍生物化合物。文檔編號A61K31/553GK101164539SQ20071016583公開日2008年4月23日申請日期2004年6月17日優先權日2003年6月18日發明者S·庫特申請人:諾瓦提斯公司