殺菌劑的效果增強劑的製作方法
2023-06-07 23:57:56
專利名稱：殺菌劑的效果增強劑的製作方法
技術領域：
本發明的實施例涉及殺菌組合物、製備該殺菌組合物的成套產品和方法，以及使用該組合物進行消毒和殺菌的方法。
背景技術：
許多醛基殺菌組合物已被商業上周知並在文獻中討論過。較普遍的醛基殺菌組合物包括甲醛、戊二醛或鄰苯二甲醛(也簡稱苯二甲醛)。苯二甲醛具有超過甲醛和戊二醛的特定優點。甲醛是潛在的致癌物質，並有令人討厭的氣味。戊二醛同樣地也有令人討厭的氣味，而且在儲存中可能是化學上不穩定的。苯二甲醛一般不被認為是致癌物質，且實質上沒有氣味，並具有快速殺菌作用。由於這些和其它優點，本領域需要新的和改進的包含苯二甲醛的殺菌組合物。
用於測量殺菌劑性能的一種度量是衡量其殺死孢子的能力。由Bruckner等人於1990年11月20日公開的美國專利No.4971999公開了含有苯二甲醛的部分無氣味的殺菌消毒液。據報導，該液體具有殺死枯草桿菌和梭菌屬芽孢桿菌的孢子的活性。如其中報導的，一種含有低濃度苯二甲醛(如0.25％)作為單一活性成分的組合物具有在20℃時持續24小時的殺死枯草桿菌和梭菌屬芽孢桿菌的孢子的活性。較高濃度的苯二甲醛(如1.0％)可在10小時內完成殺菌。
殺菌效果和完成消毒和殺菌的時間一般是殺菌組合物的的重要特性。本領域需要新的和改進的包含苯二甲醛的殺菌組合物，它比以苯二甲醛作為單一活性組合物具有更高的殺菌效果和更快的殺菌活性。
本發明最好通過參考下列說明和用來舉例說明本發明實施例的附圖來理解。在這些圖中 圖1是碳酸鹽類物質的分布圖，也就是碳酸(H2CO3)、碳酸氫根(HCO3-)和碳酸根(CO32-)作為水溶液中的pH調節用處。
圖2A表示了根據本發明一個實施例所述的裝有碳酸化苯二甲醛殺菌液並在其中密封了二氧化碳氣體的容器。
圖2B表示了根據本發明一個對比實施例所述的裝有碳酸化苯二甲醛殺菌液並在其中密封了二氧化碳氣體的另一容器。
圖3表示了根據本發明一個實施例所述的含有苯二甲醛和至少一個水溶性鹽的納米級或微米級顆粒。
圖4表示了根據本發明一個實施例所述的用於製備殺菌溶液的密封於防水容器中的固體化合物。
圖5表示了根據本發明一個實施例所述的製備殺菌液的成套產品示例。
圖6表示了根據本發明一個實施例所述的製備含有苯二甲醛、苯二甲醛增強劑和/或其它化學物質的殺菌液的成套產品。
根據本發明一個實施例，圖7表示了一個包括盛有一溶劑的第一隔間、盛有含苯二甲醛的固體組合物的第二隔間、以及盛有用於苯二甲醛的增強劑或其它化學物質的第三隔間的容器的殺菌示例成套產品。
根據本發明一個實施例，圖8表示了一種殺菌溶液製備裝置。
發明詳述 此處描述的是殺菌組合物、製備殺菌組合物的成套產品和方法以及使用該組合物消毒或殺菌的方法。在以下說明中，許多特殊細節將加以陳述。然而，本發明的實施例在沒有這些特殊細節下也可以實施是能夠理解的。在其它例子中，沒有詳細顯示公知的結構和技術以免使本說明的理解模糊。
I.苯二甲醛 這裡揭示的殺菌組合物包括作為活性成分的苯二甲醛。苯二甲醛也被稱為鄰-苯二甲醛或1，2-苯二醛，是具有以下結構的芳香族二醛
用於此組合物的苯二甲醛所使用的重量百分比濃度從0.025％到2.0％，或0.1％到1％。較高的濃度，如高於5％若需要也可使用。使用較高濃度的苯二甲醛可能是為了將組合物運到使用地點，然後組合物被水稀釋到想要的使用濃度。苯二甲醛在水中的溶解度約為5重量％，它可以通過包含易與水混合或至少水溶性較高的助溶劑來增加。合適的溶劑其中包括甲醇、乙醇、異丙醇、n-丁醇、t-丁醇、乙二醇、四氫呋喃、二甲亞碸和二氧雜環乙烷。
該組合物還可含有一種或多種加強苯二甲醛的殺菌效果的增強劑。正如下節所述，發明人發現滷化鹽(例如鹼金屬滷化鹽和聚烷基滷化銨鹽)、碳酸鹽和磷酸鹽增強了苯二甲醛的殺菌效果。
II.滷化鹽對苯二甲醛的殺菌效果的增強 發明人發現滷化鹽增強了苯二甲醛的殺菌效果(參見實施例3-7)。基於此發現，發明人開發了比只含有苯二甲醛的組合物更有效的改良的殺菌組合物。
在本發明的一個具體的實施例中，殺菌組合物，例如消毒組合物或殺菌組合物，可以含有苯二甲醛和用來增強苯二甲醛殺菌效果的增效滷化鹽。合適的增效滷化鹽包括，但不局限於，無機金屬滷化鹽，例如鹼金屬滷化鹽。典型的鹼金屬滷化鹽包括滷化鋰、滷化鈉、滷化鉀及其組合物。滷化物可包括氟化物、氯化物、溴化物或碘化物。發明人認為是這些鹽的滷離子引起增強苯二甲醛的殺菌效果。廣泛多樣的示例滷化鹽公開如下，儘管本發明不局限於這些特定的滷化鹽，其它能夠釋放出滷離子的鹽或化學物質也可以隨意地使用。
發明人的實驗指出滷化鈉增強了苯二甲醛的殺菌效果。如實施例4所示，氟化鈉(NaF)、氯化鈉(NaCl)、溴化鈉(NaBr)、和碘化鈉(NaI)都增強了苯二甲醛的殺菌效果。由苯二甲醛同滷化鈉的混合物所得對數降低是明顯的並且出乎意料地大於單獨使用苯二甲醛同滷化鈉所獲得的對數降低之和。但單獨使用時，0.3％(w/v)的苯二甲醛溶液在24小時之內可達到約2.9的枯草桿菌(Bacillus subtilis)的對數降低。滷化鈉本身如果有，也具有非常有限的殺菌活性。滷化鈉通常在24小時之內在6-對數級別(6-logs)上能夠達到僅約0.2對數降低。但是，苯二甲醛同滷化鈉的混合物的對數降低通常明顯並且出乎意料地大於單獨使用苯二甲醛同滷化鈉所獲得的對數降低之和。
為了說明的目的，含有至少0.3％苯二甲醛和1000mM或更多的NaF的溶液僅在4小時之內即可達到完全殺死大於6-對數級的孢子。另外，含有同樣濃度的苯二甲醛和1000mM或更多的NaBr或NaI的溶液僅在8小時內即可達到完全殺死的效果。更進一步，含有同樣濃度的苯二甲醛和1000mM或更多的NaCl的溶液在24小時之內即可達到完全殺死的效果。
如此明顯的對數降低的增加和殺菌效果的提高清楚的表明滷化鈉增強了苯二甲醛的殺菌效果。該增強效果是由於苯二甲醛和增強劑部分的協同或聯合作用，從而混合物的聯合效果大於苯二甲醛和滷化鹽增強劑單獨效應之和。該增強效應是出乎意料地和明顯的。
再次參考實施例4，其結果似乎表明NaF比其它滷化鹽更能夠增強殺菌效果，而NaBr和NaI比NaCl更能夠增強殺菌效果。另一方面，滷化鹽可以包括氟化鹽，例如鹼金屬氟化鹽，例如鹼金屬氟化鹽可包括氟化鋰、氟化鈉、氟化鉀或其組合物。
發明人的其它試驗表明其它鹼金屬滷化物增強了苯二甲醛的殺菌效果。如實施例5所示，氟化鋰(LiF)和氟化鉀(KF)也增強了苯二甲醛的殺菌效果。含有1000mM的KF的0.3％的苯二甲醛溶液僅在4小時之內可達到對數降低5.8的效果，並且在24小時之內可達到殺死大於6-對數級的效果。相似的，具有同樣濃度的苯二甲醛的1000mM的LiF溶液在24小時之內可達到殺死大於6-對數級孢子的效果。
其它適用的滷化鹽包括，但不局限於，鹼金屬氯化物、溴化物、碘化物及其混合物。典型的鹼金屬氯化物包括氯化鋰、氯化鈉、氯化鉀及其混合物。典型的鹼金屬溴化物包括溴化鋰、溴化鈉、溴化鉀及其混合物。典型的鹼金屬碘化物包括碘化鋰、碘化鈉、碘化鉀及其混合物。
其它無機和有機滷化鹽以及其它能夠釋放滷離子的材料也可以任選的施用來增強苯二甲醛的殺菌效果。在不希望被理論所束縛的情形下，據信鹼金屬滷化物的滷離子組分在增強效果中扮演重要的角色，並且其它能夠釋放滷離子的材料也將具有增強效果的能力。需要注意的是發明人主要關注鹼金屬滷化物是由於它們通常良好的溶解性、易於取得性和通常廉價的，儘管本發明不受其限制。
發明人進行了額外的實驗來確定滷化鹽濃度對增強殺菌效果的影響。實施例3表示了一個較高的滷化鹽濃度，至少在氟化鈉(NaF)的情況下，通常在100到1000mM範圍內獲得更大的增強效果。並發現含有至少0.3％苯二甲醛和1000mM或更多NaF的溶液在4小時內完成完全殺死是有效的，然而含有400mM或更多NaF的溶液要在8小時內才能有效完成完全殺死，含有100mM或更多NaF的溶液在24小時內才能有效完成完全殺死孢子。
一般，發明人期望使用各種濃度的滷化鹽增強劑以達到想要的增強程度。比較典型的，滷化鹽增強劑的使用濃度從至少約100mM到一個飽和濃度。很難給所有適用的鹽的飽和濃度設置一個明確的範圍，因為這可能取決於特定鹽的溶解度以及其它因素包括溫度和其它物質的存在或不存在。然而，飽和濃度可能很容易由本領域專業人員不必通過實驗就能測定出來。一方面，滷化鹽可以使用的濃度範圍是從至少500到1000mM或更高(如2000mM)。滷化鹽的高濃度一般會提供更大的增強效果。
對於相對較低溶解度的化學物，如特定的有機和無機滷化鹽，增強劑的數量可能稍限於滷素離子的溶解度或濃度。如果需要，一種溶解性增強劑可以使用以增加至少滷素離子的溶解度或濃度。例如，EDTA或另一種配位劑或螯合劑被加入來配位滷化鹽的陽離子，以使化學平衡轉換至有利於提高滷素離子濃度。作為另一種選擇，大多數不同滷化鹽被使用以提供一種提高的合併滷素離子濃度。例如，氯化鈣(CaCl2)、氟化鎂(MgF2)、氟化鋁(AlF3)、氟化四丁基銨([CH3(CH2)3]4NF)和氯化四丁基銨([CH3(CH2)3]4NCl)的組合物可被一起使用以提高滷素離子的總濃度。這種方法可有助於提供較高濃度的滷素離子，且通常提供較大的增強效果。
有幫助的是回顧前述討論的苯二甲醛可在一個殺菌有效濃度下使用。典型地，苯二甲醛的適用濃度是從至少約0.025％(w/v)到約飽和濃度。通常，苯二甲醛的適用濃度是從約0.1％到1％(w/v)。
發明人已進行了額外的實驗來測定pH值或鹼度對增強殺菌效果的影響。實驗表明提高pH值或鹼度可增強殺菌效果。如實施例6所示，較高的pH值通常提升了一種含有鹼金屬滷化鹽，至少是在氟化鉀(KF)的情況下，pH值範圍從6.6到10.1，這樣一種苯二甲醛溶液的殺菌效果。在pH值為10.1時，溶液能夠僅在4小時內達到完全殺死多於6-對數級的孢子的效果。
為達到良好的消毒或殺菌，提供適用的pH值從約6到10是合適的。一般提供含有所使用pH值至少6.5，至少7，至少7.5，至少8的組合物是合適的，以達到更大的殺菌效果。甚至更高的pH值達到約11也是可以使用的，儘管這麼高或鹼性pH值可能在消毒或殺菌過程中潛在損壞特定的材料，如橡膠。在特定情況下，保持使用pH值在低於9，或更經常低於10是合適的，以提供與橡膠和其他材料的更大的相容性。
酸、鹼、緩衝液或其它pH值調節劑可以有選擇的使用以達到任何想要的pH值調節。實施例6使用的pH值調節劑是鹼，即氫氧化鈉(NaOH)，或酸，如鹽酸，儘管其它pH值調節劑也可以選擇使用。其它合適的用於殺菌組合物的pH值調節劑或緩衝液的示例包括，但不限於，硼砂加HCl、碳酸鹽加碳酸氫鹽、二乙基巴比妥酸鹽(佛羅那(veronal))與HCl、KH2PO4加硼砂、N-2-羥乙基哌嗪-N』-2-乙烷磺酸與NaOH、磷酸鹽。還有另一示例的pH值調節劑是磷酸鹽緩衝液，如KH2PO4和Na2HPO4磷酸鹽緩衝液，其可緩衝的pH值範圍從約6到7。另一個示例的pH值調節劑是EDTA(乙二胺四乙酸)的自由酸、單-、二、三-或四-鹽形式，或含有這種形式的組合物的緩衝液，其允許緩衝的pH值範圍是從約3到10。EDTA也可作為螯合劑幫助防止沉澱。例如，其它鹼化或酸化劑，如有機羧酸鹽(如檸檬酸鈉、醋酸鈉、鄰苯二甲酸氫鉀、檸檬酸鉀、醋酸鉀)、無機硼酸鹽(如硼酸鉀或硼酸鈉)，及此類試劑的混合物，可潛在的被使用。可以理解的，這種緩衝液也可以任選地被使用在其它這裡所揭示的組合物中。pH值調節劑可以以足夠量存在，如0.05wt％到2.5wt％，以給出想要的pH值。
發明人已發現特定的滷化物與其它鹽類的組合物提供了較高的苯二甲醛殺菌效果。如實施例7所示，特定的滷化鈉鹽類，如氯化鈉(NaCl)、溴化鈉(NaBr)及碘化鈉(NaI)，及其它鈉鹽，如硫酸鈉(Na2SO4)，可以增強含有苯二甲醛和氟化鈉(NaF)的溶液的殺菌效果。由苯二甲醛、NaF及其鹽類的混和組成物的對數降低，即5.6、5.9、5.9及＞6.0，均明顯大於組成物中分別不含NaCl、NaBr、NaI及Na2SO4等鹽類所觀測的對數降低4.7。若需要，一種滷化鹽增強劑與NaCl、NaBr、NaI及Na2SO4等鹽類其中之一可被使用在與苯二甲醛組合或協同在一殺菌溶液中以提供進一步的增強效果。
發明人已進行了實驗以測定含有多種滷化鹽增強劑的殺菌組合物對一般材料的材料相容性。如實施例8所示，鹼金屬滷化物，如滷化鈉及滷化鉀，在72小時期間，靠目測，都相容於不鏽鋼與杜邦TM特氟龍品牌的聚四氟乙烯。不鏽鋼和特氟龍是醫療設備和其他工業中廣泛使用的材料。一方面，結果顯示所揭示的組合物可被使用在包括不鏽鋼或特氟龍的表面或設備的消毒或殺菌。例如，所揭示的組合物可以用於含有不鏽鋼或特氟龍的內窺鏡的消毒或殺菌。
含有苯二甲醛和滷化鹽增強劑的殺菌組合物的特殊示例在實施例18-22中揭示出。每一組合物可以在僅僅4小時內達到完全殺死所有受測枯草桿菌的效果。
若需要，苯二甲醛加滷化鹽增強劑的組合物可額外包含一種或多種其它此處揭示的增強劑。例如，該組合物可包括碳酸氫鹽或碳酸鹽。若需要，該組合物可以作為碳酸化的或固體的組合物來幫助保持苯二甲醛在儲存中的穩定性，此部分以下將進一步說明。所使用的組合物也可以由一成套產品製備，如下面所揭示的，苯二甲醛可作為第一組合物，其可以是一固體組合物或液體組合物，滷化鹽增強劑可作為個別的第二組合物。該組合物可分別含有容器或隔間。在固體組合物的情況下，成套產品可以有選擇的包括溶劑，例如分別在一個容器或隔間內，以幫助溶解固體組合物。
III.碳酸鹽類對苯二甲醛殺菌效果的增強 發明人已發現碳酸鹽類，如碳酸鹽或碳酸氫鹽，增強了苯二甲醛的殺菌效果(參照實施例9-17)。基於此發現，發明人已開發了比不含增強劑的含苯二甲醛的組合物具有更大效果的改良的殺菌組合物。
在本發明的一個實施例中，一種殺菌組合物，如一種消毒組合物或一種滅菌組合物，可能包括一含有苯二甲醛和一碳酸鹽增強劑的水溶液。合適的碳酸鹽增強劑包括，但不限於，碳酸鹽類、碳酸氫鹽類以及它們的組合物。
合適的碳酸鹽包括，但不限於，碳酸鈉(Na2CO3)、碳酸鉀(K2CO3)、碳酸鈣(CaCO3)、碳酸鎂(MgCO3)、碳酸鋰(Li2CO3)及它們的混合物。適當的碳酸氫鹽包括，但不限於，碳酸氫鈉(NaHCO3)、碳酸氫鉀(KHCO3)、碳酸氫鋰(LiHCO3)及它們的混合物。物質如二氧化碳(CO2)和碳酸(H2CO3)也是合適的碳酸鹽增強劑來源，這在以下將進一步討論。
圖1是一個已知的碳酸鹽物種平衡分布圖，即碳酸(H2CO3)、碳酸氫根(HCO3-)和碳酸根(CO32-)在水溶液中作為溶液pH值的作用。y-軸表示該物種的分布，x-軸表示溶液pH值。碳酸鹽物種在溶液中存在的平衡濃度取決於溶液的pH值。當pH值低於約6.4時碳酸佔優勢，然而pH值高於約6.4時碳酸氫根佔優勢。當pH值大於約8.3時碳酸根的濃度開始緩慢增加。作為讀取圖的一個示例，在pH值為約7.0時，碳酸鹽物種在水溶液中的分布為約80％碳酸氫根，20％的碳酸及少於1％的碳酸根。
該圖顯示了根據本發明產生的許多變化，以下將進一步討論。加入二氧化碳在溶液中可以水合而成碳酸。一方面，通過提高溶液pH值，碳酸可以轉變為碳酸氫根和碳酸根。另一方面，通過降低pH值，可將部分碳酸氫根或碳酸根轉變成碳酸而使碳酸氫鹽或碳酸鹽溶液被碳酸化。碳酸化的溶液可密封在加壓容器中以保持碳酸化。
發明人的實驗指出碳酸鹽和碳酸氫鹽都可增強苯二甲醛的殺菌效果。如實施例9所示，殺死孢子的效果，其通過對數降低實驗證實，因碳酸鹽和碳酸氫鹽而增強。提高碳酸氫鹽濃度增加了增強效果。碳酸氫鈉濃度為63mM或更高，是足以在24小時內達到完全殺死所有孢子的殺菌效果。此種增強是無法預期且明顯的。整體上，發明人觀察到在不含苯二甲醛時使用碳酸鹽或碳酸氫鹽可忽略對數降低。苯二甲醛和碳酸鹽或碳酸氫鹽的混合物的對數降低一般很明顯且無法預期的大於當苯二甲醛和碳酸鹽分別使用時所達到的對數降低總和。此種增強是明顯且無法預期的。
為使前文中現有研究受到注意(且為協助讀者理解本發明的重要性)，簡短列舉一些現在有關碳酸鹽和碳酸氫鹽作用的研究是有幫助的。兩個最近的研究在文獻中報導了碳酸鹽顯然不能增強一些醛類，如甲醛或丁醛，的效果，然而它們可明顯增強其它如戊二醛的效果。這似乎指出碳酸鹽類對各種醛基殺菌劑的影響具有高度的不可預測性。
E.GM.Power和A.D.Russell在題為《鹼性戊二醛殺孢子的作用影響活性的因素和與其它醛類的比較》的文章(應用細菌學期刊，69，第261-268頁，1989)中研究了部分2％鹼性戊二醛在室溫下殺孢子的作用和其它醛類如甲醛、乙二醛和丁醛以及商業上可取得的配方殺孢子的作用。它們部分報導了鹼性戊二醛殺孢子效果的增加是由於不止一個簡單的pH值效應，而將NaOH加入酸性戊二醛中並不會提高其殺生物的活性達到加入NaHCO3所達到的程度。它們還報導了將0.3％(w/v)NaHCO3加入乙二醛和丁醛不影響其殺孢子的作用。苯二甲醛未被研究。
Jose-Luis Sagripanti和Aulin Bonifacino在題為《鹽和血漿對液體消毒劑的殺孢子作用的影響》的文章(AOAC國際期刊，10(6)，第1198-1207頁，1997)中部分報導了各種濃度的鹽或血漿對以戊二醛、次氯酸鈉、抗壞血酸銅、過氧化氫、過醋酸、甲醛或酚殺死枯草桿菌孢子的影響。鹽類只影響戊二醛，其殺死孢子的活性在碳酸氫鈉或氯化鈉的濃度提高時會增加。過醋酸、次氯酸鈉、過氧化氫和抗壞血酸銅以及低殺孢子活性的酚和甲醛的殺孢子活性並不被鹽類從0到1M的變化範圍所影響。因此，碳酸氫鹽和氯化鈉影響某些而不是全部的消毒劑，包括某些但不是所有醛類。苯二甲醛沒有包括在此研究中。
再次回顧發明人的實驗，特別是實施例9，碳酸鹽與碳酸氫鹽分別選用鈉鹽和鉀鹽。發明人的其它實驗描述了苯二甲醛殺菌效果可通過其它鹼金屬碳酸鹽及碳酸氫鹽增強。如實施例11所示，其它鹼金屬碳酸鹽，如碳酸鋰，也是合適的增強劑。列出了三種在僅僅4小時內達到完全殺死孢子效果的不同的溶液。
發明人還有其它實驗描述了同樣適於作碳酸鹽增強劑的物種如二氧化碳(CO2)和碳酸(H2CO3)。如實施例12所示，用鹼性溶液清洗二氧化碳已得到合適的碳酸鹽來增強苯二甲醛的殺菌效果。其它可反應生成二氧化碳、碳酸、碳酸鹽或碳酸氫鹽的物質也潛在的適合。
再次談到其它實施例中的實施例9，增強度隨著碳酸氫鹽或碳酸鹽的濃度提高而提高。典型的，碳酸鹽增強劑的使用濃度是從約10mM到飽和濃度。飽和濃度可很容易的由本領域技術人員不需過度實驗加以測量而得出。一方面，碳酸鹽或碳酸氫鹽的適用濃度為從約50mM-500mM。在同一pH下進行的實驗表明較高的碳酸鹽濃度通常會產生較高的增強度。
發明人還進行了額外的實驗以確定pH或鹼度對殺菌效果增強的影響。實驗表明殺菌效果會隨著pH或鹼度的增加而增強。如實施例10所示，較高的或鹼性pH，至少在8.2-10.3的範圍上，含有苯二甲醛和碳酸氫鹽的溶液通常增強了殺死孢子的效果。
為了達到良好的消毒或滅菌，可適當的提供一適用的pH為從約6-10。通常可適當的提供一組合物其具有適用的pH為至少6.5，至少7，至少7.5，或至少8，以達到較大的殺菌效果。甚至更高的pH到約11也可以使用，儘管這樣高或鹼性pH可能潛在的在消毒或滅菌的時候損害特定的材料，例如橡膠。在特定的情況下，取決於其應用，可適當的保持適用的pH為小於9，或更經常小於10，以提供同橡膠和其它材料的兼容性。一方面，使用的pH值可從約7.5到9以提供良好的增強度和材料相容性。酸、鹼、緩衝液或其它pH值調節劑可被使用作為任何想要的pH值調節。pH值調節劑可以足夠量存在，例如0.05wt％到2.5wt％以得到想要的pH值。
發明人已確定了許多額外的鹽類作為苯二甲醛或苯二甲醛與碳酸鹽混合物的效果增強劑。如實施例13所示，磷酸鹽增強了苯二甲醛與碳酸氫鹽共同使用時殺死孢子的能力。無碳酸氫鹽時，磷酸鹽表現出非常微小的增強效果。
多種滷化鹽類也明顯增強了苯二甲醛與碳酸氫鹽共同使用時殺死孢子的能力。如實施例14所示，滷化鉀類，即氯化鉀(KCl)、溴化鉀(BrK)、碘化鉀(KI)或氟化鉀(KF)增強了苯二甲醛與碳酸氫鹽共同使用時殺死孢子的能力。
其它鹼金屬滷化鹽類，如滷化鈉，也增強了苯二甲醛殺死孢子的能力。如實施例15所示，滷化鈉可以增強苯二甲醛在碳酸氫鹽存在或不存在下殺菌效果。即使在低濃度下，幾種滷化鈉，即氟化鈉(NaF)、溴化鈉(NaBr)及碘化鈉(NaI)可以增強苯二甲醛在碳酸氫鹽存在或不存在下殺死孢子的能力。同時，在同樣的低濃度下，幾種滷化鈉，即氯化鈉(NaCl)和氟化鈉(NaF)可以增強苯二甲醛在碳酸氫鹽存在下殺死孢子的能力。
由氯化鈉(NaCl)提供的增強性進一步在實施例16中研究。氯化鈉(NaCl)增強了苯二甲醛與碳酸氫鹽共同使用時殺死孢子的能力。在濃度從50到100mM時，增強性開始變得明顯，隨著濃度升至至少200mM，增強性提高。
更進一步的，如實施例17所示，聚烷基銨滷化物如氟化正-四丁基銨(Bu4NF)、氯化正-四丁基銨(Bu4NCl)、溴化正-四丁基銨(Bu4NBr)及碘化正-四丁基銨(Bu4NI)增強了苯二甲醛與碳酸氫鹽共同使用時殺死微生物的能力。Bu4NCl和Bu4NBr顯示出在測試條件下可提供較Bu4NF和Bu4NI稍大的增強性。
一方面，一種或多種這類增強劑，即磷酸鹽、鹼金屬滷化物和聚烷基銨滷化物，可被包括在苯二甲醛加上碳酸鹽或碳酸氫鹽的殺菌組合物內以增強苯二甲醛的殺菌效果並提高消毒和滅菌。作為一示例，磷酸鹽和碳酸氫鈉可被包含在苯二甲醛組合物中以增強苯二甲醛的效果。這類增強劑的潛在優勢是降低碳酸氫鹽或碳酸鹽濃度的能力。在其它目的中，碳酸鹽的減少可幫助簡化製造和包裝需要，部分是因為降低了潛在二氧化碳釋放，還幫助避免硬水中不溶的鈣和鎂的碳酸鹽類。
IV.殺死微生物，消毒和滅菌 殺菌組合物可用作消毒劑或滅菌劑。消毒劑通常指能夠殺死所有非-孢子性微生物而不是孢子性微生物的材料。高度消毒劑通常指能夠殺死一些孢子，如枯草桿菌及梭菌屬芽孢桿菌，並殺死非-孢子性微生物的材料。滅菌劑通常指能夠殺死所有孢子性和非孢子性的材料。
使用該組合物以消毒或滅菌的方法包括使微生物接觸該組合物、或其它將組合物用於微生物，在空氣中、在表面上或在其它液體內殺死微生物。例如，該組合物可應用在在空氣中噴霧、在表面上浸泡、噴霧、塗覆、流動或類似的方法，還可應用在液體內將組合物與液體混合。通常，該組合物可通過將其與表面接觸，如浸泡、噴霧、塗覆、流動該組合物一段時間並在一可有效達到消毒或滅菌的溫度下來消毒或滅菌表面。該組合物可手動使用，如在處理槽內，或用於自動系統，如自動內窺鏡再處理儀(AER)。一般，該溶液具有使消毒或滅菌不需要昂貴成本滅菌儀器的優點，並易被健康人們使用，且是有效的可信賴的。
殺菌劑的有效程度典型的受活性成分的使用濃度、處理時間、溫度和測試方法所影響。頒布於1990年11月20日的Bruckner等人的美國專利No.4971999部分揭示了含有至少0.25％重量的苯二甲醛作為單一活性成分的組合物通過測定它在20℃下10分鐘內殺死牛型結核分支桿菌(Mycobacterium bovis)BCG的能力可有效達到高度消毒。在大約同樣的苯二甲醛濃度和溫度下，此處揭示的組合物，其也包括一種或多種苯二甲醛增強劑，在甚至更短期間內達到高度消毒。
『999號專利也揭示了一種含有低濃度苯二甲醛(如0.25％)作為單一活性成分的組合物具有在溫度20℃下24小時內具有殺死枯草桿菌和梭菌屬芽孢桿菌的孢子活性。在較高濃度的苯二甲醛(如1.0％)下，滅菌在10小時內完成。發表在『999號專利的殺菌結果是基於AOAC(Association of OfficialAnalytical Chemists)殺孢子試驗，如特定的官方分析化學家協會的官方分析方法，第14版，1984。見『999號專利的實施例8和9。
一些研究人員相信AOAC測試不足以定量且在達到消毒或滅菌時會導致高度誤差和時間變化。這些研究人員提出的潛在問題是載體上孢子的數目可能有很高的變化。例如，Danielson(Evaluation of Microbial Loads of Bacillus SubtilisSpores on Penicylinder，J.AOAC Int，76355-360，1993)報導了一個載體可含有至少僅500個孢子或約2.7對數級，且符合AOAC標準。一般可接受的是殺孢子劑的表現可取決於被殺死孢子的數量。這將意味著少量的孢子，如僅500個孢子，比大量的孢子，如至少1,000,000個孢子(至少6對數)，可被更快的殺死。
這裡進行的試驗，除非另有特定的，都是基於6對數級孢子，且必須提供更精確、更定量的達到消毒或滅菌的時間估計。這意味著很難直接對比『999號專利報導的基於AOAC測試的消毒或滅菌時間與這裡報導的基於改良的懸浮試驗的時間。然而，無論如何，在大約相同的苯二甲醛濃度和溫度下，此處揭示的增強的組合物可以達到更有效且比『999號專利揭示的同樣測試下的組合物更快的消毒或滅菌。
V.苯二甲醛的化學穩定性 儲存穩定性和產品的易用性是選擇滅菌與高水平消毒溶液的兩個重要考慮點。如美國專利No.3016328和No.4971999討論的，戊二醛和其它具有α-氫的類似的醛類可能在鹼性pH值下自動聚合。含有這些醛類的組合物在鹼性pH值下可能經歷醛的有效濃度隨時間的降低，因此，會限制儲存穩定性。為了克服這個問題，戊二醛組合物可被包裝為2個或多個組分。醛類可在酸性pH值下調配成水溶液，且在使用前立即用鹼化劑活化，轉換pH值成鹼性。
如『999號專利進一步討論的，不同於前述醛類，苯二甲醛不含有α-氫，因此通常在鹼性pH值下不會經歷自動聚合。更進一步，『999號專利討論到含有苯二甲醛的組合物通常以單一組分調配，且在pH值範圍3到9具有優良的穩定性。它們在儲存中沒有失去有效性。
然而，發明人已經認識到鹼性苯二甲醛溶液經過較長期的儲存可能會相對的化學上不穩定，特別是在更為鹼性的條件下，因為苯二甲醛具有公知的康尼扎羅氏反應(Cannizzaro reaction)傾向。
大體上，康尼扎羅氏反應一般導致苯二甲醛的損失和溶液殺菌效果的降低。當pH值從6到10或從7.5到9時，通常會增強苯二甲醛-碳酸鹽溶液的效果，較高或鹼性pH值通常也促進康尼扎羅氏反應。實驗表明苯二甲醛溶液可在pH值7或更低且約40℃室溫下儲存約11周而沒有可注意的苯二甲醛損失。然而，若同樣的溶液在室溫下pH值9時儲存11周，會有約14％的苯二甲醛損失。如果儲存期更長、室溫更高或pH值高於9，甚至會有更多的苯二甲醛轉變。因此，康尼扎羅氏反應可明顯降低鹼性苯二甲醛溶液在本領域內典型的儲存期限內的效果和儲存時間。
發明人進行了許多研究，在下面章節中揭示，是苯二甲醛可被儲存更長時間而沒有明顯損失其效果，且可接著作為可增強殺菌效果的鹼性pH值的殺菌溶液。
VI.碳酸化殺菌溶液 根據本發明的另一個實施例，含有苯二甲醛的碳酸化殺菌溶液可被密封在容器中。發明人發現了碳酸化有助於改善苯二甲醛的化學穩定性。當碳酸化或通入CO2時，殺菌溶液可具有酸性pH值，如低於約6，這可通過助於抑制康尼扎羅氏反應而促進苯二甲醛的化學穩定性。其次，需要時，打開密封容器，使溶液變為去-碳酸化。溶液的去-碳酸化可自動提高溶液的pH值，如pH值從6到10或從7.5到9。這樣高的或鹼性pH值可增強苯二甲醛的殺菌效果。
碳酸化通常包括將二氧化碳導入或注入溶液中。二氧化碳是一種豐富的且相對較具成本效益的商業上可用的來源廣泛的氣體，包括但不限於康乃狄克州丹伯裡市(Danbury，Connecticut)的Praxair公司。根據本發明的一個實施例，一種製造密封容器中加壓的殺菌溶液的示例方法，可包括合併苯二甲醛和其它可選擇成分(如增強劑)在一溶液中，將二氧化碳氣體導入溶液中，將溶液注入容器內，然後密封容器。苯二甲醛和二氧化碳可以依任何想要的順序加入溶液中，且這可在溶液注入容器之前、中、後進行。有關將二氧化碳氣體導入液體，包括水，的各種研究已是本領域公知的。在碳酸化水工業上，如起泡、噴射、攪拌或混合的方法常用於改善二氧化碳和水的接觸。這類方法可用在將二氧化碳氣體導入殺菌溶液中。固體形式的二氧化碳，如乾冰，也可被注入溶液中以將二氧化碳氣體導入溶液中。
另一個將二氧化碳氣體導入或注入溶液中的方法可以包括將碳酸鹽或碳酸氫鹽與溶液合併。碳酸鹽或碳酸氫鹽可以被加入酸性溶液，或可與酸化劑一起加入溶液中，以便引起鹽類反應就地在溶液中生成碳酸和二氧化碳。這種方法可避免操作氣態二氧化碳的需要。這種方法生產的碳酸化殺菌溶液的特定實施例如實施例23所示。
一旦被加入，二氧化碳就可幫助酸化溶液。在水溶液中，加入的二氧化碳可和水反應生成碳酸。足夠的二氧化碳可被加入以達到儲存期間有助於抑制康尼扎羅氏反應的pH值。在酸性溶液中，康尼扎羅氏反應相對進行較慢，這種酸性溶液的穩定性明顯比中性或鹼性溶液的穩定性好。一方面，足夠的二氧化碳可被導入來降低pH值到低於約8或6。另一方面，溶液可被二氧化碳充分飽和。若需要，溶液可選擇性的冷卻或加壓以增加二氧化碳的溶解度。容器中碳酸化的溶液可按照使用點來分配，並將儲存到需要時。這類碳酸化溶液實質上比鹼性溶液更穩定，且可儲存更長時間。
再次回顧水溶液中碳酸鹽物種的分布，如圖1所示。可見平衡溶液中碳酸鹽物種的存在取決於溶液pH值。二氧化碳引入溶液中可形成碳酸，其傾向於降低溶液pH值。該圖也顯示了碳酸通過提高pH值可轉變為碳酸氫鹽或碳酸鹽。
需要時，使用者可從儲存得到容器。根據本發明的一個實施例的方法包括打開容器，將碳酸化溶液從容器中移出，通過碳酸化的溶液接觸表面而消毒或滅菌該表面。同碳酸飲料一樣，當打開容器不久，二氧化碳起泡開始形成並由於在常壓下碳酸轉變為可溶的二氧化碳較順利而從溶液中釋出。氣泡通過提起或其它從被處理的表面或設備帶走汙染物，如灰塵、微生物或孢子，可潛在的有助於增強消毒或滅菌。
一般在氣泡生成的同時，溶液的pH值開始提高變成鹼性，同時碳酸鹽和碳酸氫鹽形成。碳酸化的量、碳酸鹽或碳酸氫鹽和任何其它pH值調節劑可被平衡以達到去-碳酸化的pH值從約6到10，或從約7.5到9。如上述討論的，這樣高的或鹼性pH值會增強苯二甲醛的效力，並導致改善消毒或滅菌。更高的pH值高到約11也能達到，通過殺菌溶液中包括更多的碳酸鹽或類似的鹼化劑，儘管這樣高的pH值通常由於在消毒或滅菌中對材料的潛在腐蝕性而被避免使用。
參照圖1，當在pH值低於約8特別是低於6.5下進行消毒或滅菌時，pH值可能傾向於升高，且碳酸鹽增強劑可能損失，因為碳酸形成易於釋出和溢出的二氧化碳的能力。若需要，可提供高於環境壓力的壓力，如在加壓室中，以幫助抑制二氧化碳釋出並穩定pH值。這可助於維持長期下碳酸鹽的增強性。此外，pH值調節劑，如EDTA緩衝液，可被使用來幫助穩定pH值低於7.5。在其它選擇下，酸化劑或pH值調節劑，如二氧化碳，可定期地加入溶液中，或基於pH控制來保持pH值低於約7.5。
苯二甲醛的化學穩定性和溶液的效力可通過檢測容器打開時或打開後的壓力或氣泡來測定。通常，當裝有碳酸化溶液的容器被打開時，會有壓力指示，如氣體溢出容器的聲音，打開後不久二氧化碳氣泡會形成並從容器中溢出。壓力和氣泡一般指示了適當的碳酸化量，相應的低pH值和確定容器並未洩漏或有其它缺陷，這些缺陷會導致二氧化碳溢出。如上述討論的，碳酸化幫助降低pH值並提高苯二甲醛的化學穩定性。壓力和氣泡一般確定溶液的效力。相反的，缺乏壓力和氣泡可能表示高的或鹼性pH值，並潛在表明溶液的效力在儲存期間由於康尼扎羅氏反應已經受損害，或溶液在最初就是碳酸化不足。
一方面，一個容器上可能粘附一個標籤，上面含有所存放溶液的效果或品質及壓力指示(如容器打開時氣體溢出容器的聲音)或近期打開容器中氣泡的產生或二者都有，這些信息。標籤可能含有指示使用者若壓力或氣泡不存在則丟棄溶液的信息。例如，標籤可必要的敘述「如果打開容器後沒有氣泡形成則丟棄溶液」。殺菌溶液的使用者讀此標籤後，打開容器，既檢查壓力(如打開容器時聽溢出氣體的聲音)，也檢查打開容器後溶液的氣泡，或兩者，作為殺菌溶液的效果或品質的指標。基於該指示性實驗，如果壓力或氣泡被確定，使用者可使用該溶液消毒或滅菌表面，或否則將溶液丟棄。
作為另一種選擇，容器可包括一個壓力指示器以指示容器內壓力是否大於環境壓力。例如，容器可具有一個在表面上形成的外部半球殼體便於使用者測試容器是否受壓。在正常儲存條件下，外部半球殼體需偏向外部。使用者可將半球殼體壓向內部，對著容器內部。如果容器內壓大於環境壓力半球殼體會反向外部；若容器未受壓或壓力不足，則半球殼體保持壓向內部。一方面，半球殼體反向外部的最低內壓可能基於對應溶液pH值的碳酸化程度，以提供在預測定或被保證的儲存期內至少預測定的最小有效濃度的穩定性。其它壓力指示器也可潛在的使用，包括但不限於，壓力閥、壓電裝置和其它本領域公知的壓力指示器。
作為另一種選擇，使用者可測量、測試或其它確定近期打開的溶液的pH值，以決定pH值是否由於儲存中二氧化碳的溢出而不適當的升高。pH值計、pH值試紙或其它pH值敏感材料可被使用。不適合的高pH值可表示由於鹼性pH值促進了康尼扎羅氏反應使得碳酸化的損耗和苯二甲醛濃度的潛在降低。
圖2A表示了根據本發明一個實施例，一個密封有碳酸化的苯二甲醛殺菌溶液204和二氧化碳氣體206的容器202。該容器可以由玻璃、金屬(如鋁)或特別是塑料製成，包括一個可以打開以從容器中移走殺菌溶液的蓋子208。一方面，該容器包括透明或半透明材料以利於觀察容器內溶液的氣泡。壓力指示器210，如半球殼體，在容器表面成型。該容器也有一標籤212，上包含關於使用前如何測試溶液的介紹。該容器可被設計成可適應內部二氧化碳氣體的壓力，如在範圍從1到50psi或從5到30psi。使用圖1所示的碳酸鹽物種分布圖時，二氧化碳的壓力可由如碳酸鹽總量、pH值、溫度、二氧化碳在溶液中的溶解度、溶液體積和容器內氣體體積等因素被估計。
本發明不限於任何已知尺寸或形狀的容器。圖2B顯示的根據本發明另一個實施例的容器203，其具有不同的形狀和更大的尺寸。閥控的開口209，如塞子控制的開口，可被使用於從容器中移走或分配殺菌溶液204。大尺寸和塞子可使溶液中所需的部分從容器中移出。由於塞子位於容器最底部，在塞子上面有明顯量的液體。塞子上的液體可幫助提供水頭或壓力以助於保持容器『密封』，即使在打開容器移走部分溶液後，還有助於保持溶液至少部分碳酸化。因此，容器內未使用的部分溶液可保持酸性pH值，可被較長期使用，即使在容器打開之後。
VII.固體組合物 發明人發現了含有苯二甲醛的固體組合物可送至使用地，儲存，接著用來製備用作消毒或滅菌的殺菌溶液。康尼扎羅氏反應在沒有可促進其反應進行的水存在的乾燥固體中，即使發生一般也進行緩慢。因此，固體組合物提供了儲存苯二甲醛的化學穩定環境，即使苯二甲醛存在於含一般鹼性成分，如碳酸鹽的組合物中。固體組合物的其它潛在優勢包括由於減少溶劑而降低運輸成本和儲存空間。
根據本發明的一個實施例，固體組合物可包括固體鹽和分散或另外稀釋在固體鹽中的固體苯二甲醛。將苯二甲醛在該鹽中稀釋有助於降低苯二甲醛結塊或其它形式的堆積。較佳的鹽類可具有比苯二甲醛高的水中溶解度，以助於固體組合物溶解在溶劑中。一方面，鹽類包括苯二甲醛的有效增強鹽，如碳酸鹽、磷酸鹽、鹼金屬滷化鹽、聚烷基銨滷化鹽或此類鹽的組合物。另一方面，高水溶性鹽，無論是否增強，如硫酸鈉(Na2SO4)，可被使用。可溶的非鹽類如澱粉或纖維素也可選擇性使用。
其它包含在固體組合物中的可選擇性成分包括pH值調節劑、螯合劑(如EDTA)、腐蝕抑制劑(如苯並三唑)、表面活性劑、染料和香料。合適的pH值調節劑包括但不限於磷酸鹽緩衝液、碳酸氫鹽緩衝液、碳酸/鹽緩衝液如EDTA緩衝液、HCl和NaOH。這些調節劑可以足量使用來調節殺菌溶液的pH值，例如其範圍從6到10或從7.5到9。
在固體配方中，康尼扎羅氏反應是極不可能發生以至於設計了具有高(鹼性)固體電位pH值(SPP)的固體。SPP是固體組合物溶於水中的電位pH。其優點包含提供給苯二甲醛穩定的儲存環境的固體組合物，且具有一旦溶於水中可引起高(鹼性)pH值的電位，以至增強苯二甲醛效果。類似的，具有低(酸性)SPP的固體酸，如有機酸(如檸檬酸、抗壞血酸等)可與OPA混合以產生低(酸性)SPP固體組合物。這可以提供選擇使用加壓容器。具有高SPP或低SPP的固體組合物可有不同的應用。二者都可有高穩定性和長儲存期。這是在高溫下運輸和儲存的特別優點(如不需空調)。
通常固體組合物可包括微米尺寸或納米尺寸顆粒或其它良好分散部分的苯二甲醛以促進苯二甲醛的溶解。一方面，顆粒可包括尺寸小於約100納米的納米顆粒。顆粒或納米顆粒可通過研磨、磨粉、噴霧乾燥或其它本領域公知的方法(如潛在使用Raleigh噴嘴或旋轉圓盤霧化器)製備。顆粒也可通過超臨界氣流乾燥，如超臨界二氧化碳乾燥，而形成。
在研磨時，苯二甲醛顆粒或苯二甲醛粉末可通過在研磨裝置中破碎大塊固體苯二甲醛來形成。合適的研磨裝置包括但不限於研缽和杵、機械研磨裝置、磨粉機、球磨機和氣體噴嘴磨粉機。根據實施例，製備粉末的方法可包括將固體苯二甲醛和鹽，如碳酸氫鈉，放入研磨裝置，如含有金屬或陶瓷球的籠裝旋轉裝置，如球磨機，然後將固體苯二甲醛和鹽研磨或磨粉形成攙入鹽顆粒內的苯二甲醛顆粒或納米顆粒。固體苯二甲醛和鹽的磨粉既可助於降低顆粒尺寸，且將苯二甲醛混合或攙入鹽中還有助於降低結餅、結塊或其它堆積。
另一方面，含有苯二甲醛加鹽和任何其它選擇性成分的固體可先製備，然後磨成顆粒。苯二甲醛、鹽和其它選擇性成分可被溶解在溶液中。然後溶液被乾燥以形成含有苯二甲醛、鹽和其它選擇性成分混合物的固體組合物。然後固體組合物被研磨。這種均一或接近均一的苯二甲醛和鹽的顆粒合併可促進顆粒在溶液中的分散和溶解。通過這種方法製備固體組合物的特別示例如實施例24所示。
在噴霧乾燥時，可形成苯二甲醛顆粒或含有鹽的苯二甲醛顆粒。根據實施例，製備顆粒的方法可包含將含有已溶解的苯二甲醛的溶液噴霧乾燥以形成含有固體苯二甲醛的顆粒。噴霧乾燥的適合的方法是本領域公知的。在代表性的噴霧乾燥示例中，含有苯二甲醛和可選擇的鹽的溶液可被製備。然後，溶液在潛在的具有內壓的蒸發或乾燥室中被噴霧成很細的薄霧狀或氣溶膠狀液滴。接著，溶液中水或其它溶劑可在蒸發室中從液滴中被移除以形成固體顆粒或納米顆粒。
一方面，溶解的鹽，如增強型鹽，可被包含在經噴霧乾燥以形成含有固體苯二甲醛和固體鹽的組合物的溶液中。圖3表示根據本發明實施例的含有苯二甲醛320和至少水溶性鹽322的納米尺寸或微米尺寸的顆粒。合適的水溶性鹽包括前述討論的增強性鹽，以及其它無論是否增強的水溶性鹽如硫酸鈉(Na2SO4)，及這種鹽的組合。非鹽類化合物如澱粉、葡萄糖或纖維素只要是可溶的，也可選擇性使用。該鹽類和非鹽類可快速溶於水或其它極性溶劑中，可促進顆粒的溶解。按此方法製備固體組合物的特殊示例在實施例25中揭示出。
噴霧乾燥顆粒的尺寸通常取決於液滴尺寸和液滴內溶解固體的量。一般，液滴越小，溶解固體量越少，則噴霧乾燥形成的顆粒越小。其它通過噴霧乾燥形成顆粒或納米顆粒的示例在美國專利No.6565885、6451349、6001336中討論。另外，進一步關於噴霧乾燥的背景信息，若需要，可用噴霧乾燥手冊，第4版，Keith Masters著，John Wiley&Sons出版，1985年5月出版，ISBN0470201517。
固體組合物可以預先確定形狀和尺寸的粉末或成型固體使用。合適的成型固體包括但不限於塊狀、小片狀、膠囊狀、薄片狀及類似形狀。成型固體可通過在壓力機或片狀壓力機中壓縮苯二甲醛和稀釋劑如鹽而形成。傳統的水溶性粘結劑材料如那些用在醫藥片劑或洗衣清潔劑片劑，可被包括以助於增強形狀的完整性。此外，成型固體用模具可被成型為各種形狀。熔融液體可被引入模具，冷卻，並在此固化形成模具所定型的成型固體。成型固體可具有足以提供在預先確定的溶液體積中一合適量或濃度的材料如苯二甲醛的尺寸。溶液的體積，例如可為一升、一加侖或一標準室的體積(如一醫院處理盆)。成型固體的鹽類可作為分散劑以助於固體一旦注入溶劑時分散。成型固體的潛在優點包括更易操作和改善溶液濃度控制。
固體組合物可置於不能滲透水蒸氣或液體或其它可防水的容器中，如金屬(如鋁)、塑料層壓金屬或塑膠袋，並密封在內。防水容器可有助於避免水、溼氣的進入，此二者會促進由於康尼扎羅氏反應造成的苯二甲醛的損失。鋁或其它不透光材料可適於阻擋光線穿透，從而有助於阻止潛在的光化學反應如苯二甲醛的光二聚反應。鋁或其它防穿透材料也可適於幫助降低外界物質穿透進入固體組合物。這有助於降低潛在的苯二甲醛氧化(如下面所示)
作為其它選擇，袋或其它容器可充滿氮氣、二氧化碳或其它合適的惰性氣體。包含這類惰性氣體可幫助防止溼氣穿透，且有助於保持組合物乾燥。氮氣可幫助防止包裝中如果有的潛在的化學反應。二氧化碳可能和水和碳酸氫鹽反應生成的微量的氫氧根(OH-)反應，如下
這有助於消耗包裝中的水或溼氣。這方面是選擇性的。被包含的固體組合物接著可送至使用地，並儲存到需要時。
圖4表示了根據本發明實施例的用於製備密封在防水容器430中的殺菌溶液的固體組合物432。圖體組合物可包括含有苯二甲醛和增強性鹽如滷化鹽或碳酸氫鹽的成型固體。
根據本發明的一個實施例，製備殺菌溶液的方法可包括打開容器，如防水袋，從容器中移走含有固體鹽和固體苯二甲醛的固體組合物，合併固體組合物與溶劑如水，並將固體組合物溶於溶劑中。然後，這樣製備出來的殺菌溶液可用作消毒或滅菌。
VIII.組合物的可選擇性成分 這裡揭示的組合物可選擇性的包括螯合劑、腐蝕抑制劑、表面活性劑、染料、香料和其它想要的成分。這些成分可以適當量的使用以達到想要的螯合、抑制腐蝕、染色或其它效果。
合適的可用於殺菌組合物的螯合劑實例包括，但不限於，BDTA(N，N』-1，4-丁烷二基雙[N-(羧甲基)]甘氨酸)、EDTA、多種離子化形式的EDTA、EGTA(N」-烏索脫氧膽基-二乙烯基三胺-N，N，N」-三醋酸)、PDTA(N，N』-1，3-丙烷二基雙[N-(羧甲基)甘氨酸])、TTHA(3，6，9，12-四氮雜十四烷二酸，3，6，9，12-四(羧甲基))、HEDTA三鈉(N-[2[雙羧甲基胺基]乙基]-N-(2-羥基乙基)-甘氨酸，三鈉鹽)，有時稱為Versenol120。許多其它的本領域公知的螯合劑也可以任意的使用。
合適的可用於殺菌組合物的腐蝕抑制劑的實例包括，但不限於，抗壞血酸維生素C、苯甲酸、苯並咪唑、檸檬酸、1H-苯並三唑、1-羥基-1H-苯並三唑、磷酸鹽、磷酸、吡啶和苯甲酸鈉。許多其它的本領域公知的腐蝕抑制劑也可以任意的使用。
合適的可用於殺菌組合物的染料的實例包括，但不限於，若需藍色時可用Blue 1(Brilliant Blue FCF)、若需綠色時可用D&C Green No.5、D&C Green No.6和D&C Green No.8、若需黃色時可用Yellow No.5等等。許多其它的本領域公知的染料也可以任意的使用。
IX殺菌套裝產品 發明人已研製了用於保持、存儲和分配製備殺菌溶液的成分的容器及套裝產品。套裝產品可以在同一容器中或不同容器中具有多個隔間。該容器包括罐、箱、瓶、盒、袋、筒、囊或其它本領域公知的剛性或柔性的容器。在許多方面，該套裝產品可以提供固體組合物形式的苯二甲醛來降低康尼扎羅氏反應產生的損失，或者該套裝產品可以提供不同的隔間來把苯二甲醛同碳酸鹽或其它潛在的能夠與苯二甲醛產生負面反應的成分分隔開來。該套裝潛在的優勢包括較高的苯二甲醛的穩定性和由於不需或減少了液體組分而潛在的降低運輸成本和存儲空間。
根據本發明的一個具體實施例，用於製備殺菌溶液的套裝可能包括苯二甲醛、增強劑和任選的溶劑，其中的苯二甲醛、增強劑和溶劑保存在至少兩個隔間或容器中。根據本發明的一個具體實施例，圖5表示了一典型的用於製備殺菌溶液的殺菌套裝540。該套裝包括一個盛有含有苯二甲醛的固體組合物544的第一容器542。該固體組合物可以同這裡討論到的其它固體組合物相似。所描述的套裝還包括一個盛有幫助溶解固體組合物的溶劑548的任選的第二容器546。溶劑可以在第一容器、第二容器或其它適合的容器(例如桶或處理盆)中同固體組合物結合。值得重視的是第二容器不是必須的並且溶劑源於其它來源，例如來自水龍頭的水也可任選地用於溶解固體組合物。另一方面，苯二甲醛可以被盛在第一容器中，而苯二甲醛的增強劑被盛在第二容器中。其它的安排也在考慮之中。苯二甲醛、增強劑和/或其它化學物質，可以為液體或固體。另外，所描述的套裝具有兩個分開的容器和隔間，儘管具有兩個隔間的單獨的容器也可以任選的被使用。
在本發明另一個具體的實施例中，套裝具有兩個或多個分開的容器，或具有分開的隔間的單獨的容器來把苯二甲醛同一種或多種潛在的可以同苯二甲醛反應或對苯二甲醛有副作用的組分分開。根據本發明的一個具體實施例，圖6表示了用於製備殺菌溶液的殺菌套裝650，其含有苯二甲醛和苯二甲醛的增強劑或其它化學物質。該套裝具有多個隔間的容器652，其具有第一隔間654和第二隔間656。本套裝的第一組合物658被盛在第一隔間，而第二組合物660被盛在第二隔間。對於特定的用途，第一和第二組合物適當的包括液體或固體。第一隔間和第二隔間是物理分離的並且明顯的在儲藏中第一組合物同第二組合物完全的分開。該容器可以具有用於移去第一組合物的第一蓋或開關和用於移去第二組合物的第二蓋或開關。
第一組合物可以包括苯二甲醛。該苯二甲醛可以以乾燥的固體或溶在水裡或有機溶劑裡的形式提供。至於溶液，該溶液可以具有足夠低的或酸性的pH來抑制康尼扎羅氏反應並幫助提高苯二甲醛的化學穩定性。pH調節劑，例如EDTA游離酸或其它羧酸可以被包含在第一組合物中來幫助酸化pH。可以包含足夠的pH調節劑來得到低於約7.5的pH值，或低於約6。至於乾燥的固體，康尼扎羅氏反應通常進行的非常緩慢。
第二組合物可以包括苯二甲醛的增強劑，例如滷化鹽、鹼金屬滷化鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽等等。其它的鹽增強劑，例如磷酸鹽，也可以任選的含有，以及任選的pH調節劑(例如緩衝劑)、螯合劑、腐蝕抑制劑、表面活性劑、染料、香料和其它想要的成分。通常，潛在的對對苯二甲醛具有負作用的成分被含在第二組合物中。至於溶液形式的組合物，第二溶液的pH值要足夠的高或鹼性從而當同第一組合物結合時所得的pH值為從約6到10，或從約7.5到9。如上所述，這樣的pH值通常增強了苯二甲醛的殺菌效果。從這一方面該套裝允許第一隔間裡的苯二甲醛同第二隔間裡的鹼性環境相分離從而防止由於康尼扎羅氏反應導致的苯二甲醛的損失。
一方面，一種使用該套裝製備殺菌溶液的方法可包括打開容器，合併第一組合物和第二組合物。在一種實施例中，隔間的內容物可由使用者或自動機械如自動內窺鏡再處理器(AER)順次移去或倒入處理盆或其它容器中。接著，取決於需要的苯二甲醛濃度，可將水或其它溶劑引入處理盆中以稀釋。此外，隔間的內容物可合併在容器中。在本發明的一種實施例中，使用了具有打開容器時自動混合第一溶液和第二溶液的機械裝置的容器。這種容器是本領域公知的。適合的容器的示例在美國專利No.5540326中揭示。合併各成分也可通過破裂、撕裂、打開蓋子等方法形成隔間之間開放空間來達成。作為另一種選擇，使用者或自動機械如AER可使水按預先確定的次序順次流過各隔間，然後將水和內容物移至處理盆中。一旦合適濃度的殺菌溶液在處理盆中製備出來，它即可被用作消毒、滅菌或兩者。另外，水或其它溶劑可由使用者或自動機械平行流經隔間。
在另一實施例中，套裝可包括三個獨立的容器，每個含有一個隔間，或一個單獨容器，含有三個獨立的隔間，以便在長期儲存中分離可能潛在的具有相互逆向影響的成分。圖7表示根據本發明一實施例的殺菌套裝760示例，包括具有含溶劑768的第一隔間764、含固體含苯二甲醛組合物772的第二隔間770和含增強劑或其它用於苯二甲醛的化學物質776的第三隔間774的容器762。實施者或自動機械如AER可合併各容器或隔間的內容物。一方面，內容物按預先確定的次序合併。例如，自動機械可先自動合併第一個間或容器的溶劑與第二隔間或容器的苯二甲醛。在多個間容器的情況下可包括在兩隔間之間壁上成型開口。接著，機械可合併溶劑-苯二甲醛溶液與第三隔間或容器中的增強劑或其它化學物質。然後，機械將得到的溶液引入處理盆中。作為另一種選擇，在圖示的多隔間容器情況中，機械可使水按預先確定的次序依次流經隔間以生成殺菌溶液。
在本發明的另一個實施例中，具有加熱功能的容器或隔間可用於儲存並加熱固體苯二甲醛組合物。加熱功能可用於加熱固體苯二甲醛組合物達到高於環境溫度的溫度以促進苯二甲醛在殺菌溶液中的溶解。一方面，固體苯二甲醛組合物被加熱到苯二甲醛的熔點溫度熔化苯二甲醛成為可快速溶解在溶劑或水中的液體。合適的加熱功能包括但不限於可用於傳熱至容器或隔間內部的熱導材料或表面、電阻加熱器、放熱反應加熱器和其它本行業公知的加熱器。若需要，具有加熱功能的容器或隔間可被包含在具有此處需要的其它容器或隔間的套裝內。
一個殺菌溶液的製備裝置可以用作製備殺菌溶液。圖8表示根據本發明的實施例的殺菌溶液製備裝置870。該裝置包括接收第一溶液製備組合物873的第一入口872和接收第二溶液製備組合物875的可選擇性第二入口874。若需要，其它可選擇性入口如第三可選擇性入口和第四可選擇性入口也可包括。一方面，三個入口被包括以從包含苯二甲醛的第一分離組合物、包含增強劑或其它用於苯二甲醛的化學物質的第二分離組合物和包含溶劑的第三分離組合物中製備殺菌溶液。實施者可將第一或第二組合物倒入適合的入口。例如，實施者可將組合物倒入入口或將容器或隔間與入口連接。一方面，第一組合物可包括含苯二甲醛組合物，第二組合物可包括溶劑或苯二甲醛效果增強劑。裝置可包括反饋控制機構以通過入口提供組合物。若需要，一個或多個入口可包括加熱功能，如加熱器，以促進組合物的溶解或熔化。例如，入口可包括熔化苯二甲醛的加熱器。
裝置也包括水源878、儲存所製備的殺菌溶液的殺菌溶液儲存室876、控制從組合物和水製備殺菌溶液的殺菌溶液製備邏輯電路888和用製得的殺菌溶液進行消毒或滅菌的處理室886。水源可選擇並可包括水龍頭或去離子水線。入口、室和水線各與裝置的管路系統880流動的連接。管路系統通常提供流體環繞裝置運動的流動路徑。
溶液製備邏輯圖888提供了從組合物和水製備殺菌溶液的邏輯。它包括硬體、軟體或組合體，並可限定流量、時間等，以達到組合物與水的合適的混合。在圖示實施例中，該邏輯電路提供了控制信號C1-C5到位於線上連接入口、室和水源與管路系統的控制器881-885，如閥。該邏輯電路可使用控制信號將組合物和水引入儲存室中。一方面，該控制可提供水衝洗第一組合物進入儲存室中，然後衝洗第二組合物進入儲存室，接著在儲存室中加入合適量的水以達到想要的苯二甲醛稀釋液。控制信號也可控制所製備的殺菌溶液從儲存室引入處理室。此時殺菌溶液可用於消毒或滅菌。一方面，溶液可用於醫療裝置的消毒或滅菌。例如，在包括自動內窺鏡再處理器的裝置中，實施者可把內窺鏡放在裝置中。裝置可包括支管和連接器以使流體流經內窺鏡的管道，使溶液接觸內窺鏡表面以消毒或滅菌該表面。
由於通過該裝置製備殺菌溶液代替了帶有品質控制的預製備和在生產環境中的測試，因此其適於包括可選擇的用於裝置的功能以在使用前查核或測試所製備的殺菌溶液。一方面，該裝置可包括在用於消毒或滅菌前進行查核或測試殺菌溶液的殺菌溶液查核或測試系統890。例如該裝置可包括紫外光譜系統或其它濃度測定儀器，以測定所製備殺菌溶液中苯二甲醛的濃度。OPA濃度的測定可直接測定或測定OPA與其它化學物質如甘氨酸反應產物的濃度。濃度可在儲存室、處理室(如所示)或管路系統線路中測定。其它基於測試條或類似物的測試系統也可選擇性使用。
X.實施例 如通常描述的，以下給出的實施例作為本發明的特殊實施例來舉例說明部分特點並論證其實施的優點，使本領域技術人員使用本發明。可以理解這些實施例被解釋僅僅是為了舉例說明而非限制。例如，在苯二甲醛重量濃度0.3％下進行實驗，儘管該濃度不需要。較低濃度低於約0.025％重量可在較長暴露時間或較高溫度下使用，或較高濃度高於約2％重量可在較短暴露時間使用。
如另一實施例，實驗在約20℃(室溫)下進行以避免加熱或冷卻，儘管這特定的溫度並非必須。通常，消毒或滅菌在約10℃-80℃或特別的在約20℃-60℃溫度下進行。約20℃-60℃溫度可通過少量加熱或使用熱水浴達到。一般較高的溫度改善殺菌效果。
如另一實施例，實驗用高抗性枯草桿菌孢子進行，儘管這不是必須的。組合物一般能在短時間或以較低濃度或溫度下殺死低抗微生物如分枝桿菌、非脂性或小型病毒或真菌；即使較具抗性微生物，也可潛在的在較長暴露時間、較高濃度或較高溫度下被殺死。
實施例1 本實施例描述了如何製備0.3％(w/v)苯二甲醛殺菌溶液。該溶液通過溶解0.3g苯二甲醛於去離子水中，然後加入額外的水製得100毫升(mL)溶液。苯二甲醛從位於St.Peter Strasse 25，郵政信箱296，A-4021 Linz/奧地利的DSMChemie Linz公司獲得。若適當，列於下表的成分可進一步以適當量被包括在苯二甲醛溶液中以得到具有表中指定濃度的溶液。
實施例2 本實施例表述了公知的用於確定效果的孢子懸浮測試步驟。在此測試方法中，9mL待測殺菌劑被放入試管中，放在水浴內並使達到想要的溫度。1mL受測生物體，包括至少7對數/mL枯草桿菌孢子，被加入到9mL殺菌劑中進行測試。混合物稀釋到至少6對數/mL孢子。可以理解的是本領域技術人員可使用其它濃度進行合適的稀釋或計算。
在適當的時間間隔，將1mL殺菌劑-細胞懸浮液移出並直接加入9mL 1％甘氨酸溶液(中和劑)，完全混合以中和轉移懸浮液中的殺菌劑。甘氨酸溶液從固體甘氨酸中製備，它是由VWR科學產品公司取得。接著將上述10mL中和液通過具有平均孔徑為0.45微米的過濾膜。其後過濾膜被衝洗兩次，每次至少使用150mL 1％甘氨酸溶液。然後過濾膜在37℃被放置在瓊脂平板上培養至少兩天。在上述步驟中，如果需要稀釋，那1mL殺菌劑-細胞懸浮液在加入9mL1％甘氨酸前用99mL磷酸鹽緩衝液稀釋。磷酸鹽緩衝液是Di-Lu-LokTMButterfield的磷酸鹽緩衝液，由加利福尼亞州聖他瑪利亞市的Hardy Diagnostics公司得到。
接著計算存活菌落。數據以S/S0對時間作圖。S0是前述10mL中至少106孢子/mL的溶液中初次計算的孢子數，S是瓊脂平板上的過濾膜上存活的孢子數。實驗結果根據對數降低表示。對數降低是指log(S0)與log(S)的差異。作為示例，如果log(S0)＝6.2，並存活數為100，那麼log(S)＝2，對數降低為4.2。
實施例3 一種含有1000mM氟化鈉(NaF)不含苯二甲醛的溶液，和多種含有從100mM到1000mM NaF和0.3％苯二甲醛的溶液，被測試以測定它們殺死枯草桿菌孢子的效果。溶液在20℃溫度下、在暴露時間為4、8和24小時下被測試。pH值差異基於沒有進一步pH值控制的所示的所示的化學添加物而產生。結果示於表1。
表1[OPA] [NaF]pH對數降低/mL(20℃)4小時8小時24小時0％ 1000mM7.6未測試0.00.00.3％ 0mM7.00.50.62.90.3％ 100mM7.30.91.7全部殺死 200mM7.53.84.6全部殺死 400mM7.64.7全部殺死全部殺死 800mM7.7＞6.0未測試未測試 1000mM7.7全部殺死未測試未測試 結果顯示NaF增強苯二甲醛的殺菌效果。結果也顯示了較高NaF濃度，至少在100到1000mM範圍內，通常提供較大的增強性。對於0.3％受測苯二甲醛溶液，1000mM NaF溶液在僅僅4小時內達到完全殺死的效果，400mM NaF溶液在8小時內達到完全殺死的效果，而100和200mM NaF溶液在24小時內可達到完全殺死的效果。含有1000mM NaF的不含苯二甲醛的溶液不能在24小時內達到大於0.0對數降低孢子的效果。這表明1000mM NaF實際對孢子無殺菌效果。
實施例4 許多均含滷化鈉鹽，即氟化鈉(NaF)、氯化鈉(NaCl)、溴化鈉(NaBr)和碘化鈉(NaI)的溶液被測試，分別含或不含苯二甲醛，以確定它們殺死枯草桿菌孢子的效果。第一部分溶液包括1000mM濃度的滷化鈉鹽但不含苯二甲醛。第二部分溶液包括1000mM濃度的滷化鈉鹽和0.3％苯二甲醛。溶液在20℃溫度下、在暴露時間為4、8和24小時下被測試。pH值差異基於沒有進一步pH值控制的所示的化學添加物而產生。結果示於表2。
表2[OPA] 1000mM的[NaX] pH對數降低/mL(20℃) 4小時 8小時 24小時0％ NaF 7.6 未測試 0.0 0.0 NaCl 7.2 未測試 未測試 0.2 NaBr 6.2 0.0 未測試 0.1 NaI 8.3 0.0 0.0 0.10.3％ 0mM 7.0 0.5 0.6 2.90.3％ NaF 7.7 全部殺死 未測試 未測試 NaCl 5.9 未測試 3.3 全部殺死 NaBr 6.5 1.9 全部殺死 全部殺死 NaI 7.2 2.8 全部殺死 全部殺死 結果顯示每一種滷化鈉NaF、NaCl、NaBr和NaI增強苯二甲醛的殺菌效果。單獨的0.3％苯二甲醛溶液通常在4小時內僅僅能達到約0.5對數降低的效果，8小時內達到0.6，24小時內達到2.9。但是，含有滷化鈉的0.3％苯二甲醛溶液可以達到明顯的較大的對數降低。特別是，含有NaF的0.3％苯二甲醛溶液可以只在4小時內有效的達到全部殺死，含有NaBr和NaI的溶液可以在8小時內有效的達到全部殺死，而含有NaCl的溶液可以在8小時內有效的達到3.3的對數降低。這，連同不含苯二甲醛的滷化鈉溶液顯示在24小時內可以忽略的對數降低(小於0.2的對數降低)的數據，表明滷化鈉增強了苯二甲醛的殺菌效果。該數據同時還表明NaF比其它滷化鈉更能增強其殺菌效果，而且NaBr和NaI的增強效果優於NaCl。
實施例5 許多均含無機氟鹽，即氟化鉀(KF)或氟化鋰(LiF)的溶液被測試，分別含或不含苯二甲醛，以確定它們殺死枯草桿菌孢子的效果。第一部分溶液包括氟化鹽但不含苯二甲醛。第二部分溶液包括氟化鹽和0.3％苯二甲醛。氟化鹽以足夠達到氟離子(F)濃度為1000mM下使用。溶液在20℃溫度下、在暴露時間為4、8和24小時下被測試。PH值的差異是由於沒有進一步PH控制的所示的化學添加物而產生。結果示於表3。
表3 [OPA] [F-]濃度 pH 對數降低/mL(20℃) 4小時 8小時 24小時 0％ 1000mM的KF 7.9 未測試 0.0 0.1 100mM的LiF 9.5 未測試 未測試 0.0 0.3％ 0mM 7.0 0.5 0.6 2.9 0.3％ 1000mM的KF 8.0 5.8 未測試 ＞6.0 100mM的LiF 9.1 1.8 3.4 ＞6.0 結果顯示氟化鹼金屬鹽KF和LiF增強苯二甲醛的殺菌效果。單獨的0.3％苯二甲醛溶液通常在4小時內僅僅能達到約0.5對數降低的效果，8小時內達到0.6，24小時內達到2.9。然而，含有KF和LiF氟化鹽的0.3％苯二甲醛溶液可在4小時和8小時內達到明顯較大的對數降低。特別的，含有KF的0.3％苯二甲醛溶液在僅僅4小時內可達到5.8對數降低的效果，含有LiF的溶液在4小時內可達到1.8、在8小時內達到3.4的效果。相反的，不含苯二甲醛的氟化鹽溶液24小時內僅具有可忽略對數降低的數據(低於0.3對數降低)，表明鹼金屬氟化鹽和苯二甲醛間具有協同性或增強性。
實施例6A 許多各含0.3％苯二甲醛和1000mM氟化鉀(KF)的溶液在pH值範圍從6.6到10.1下被測試，以確定它們殺死枯草桿菌孢子的效果。溶液在20℃溫度下、在暴露時間為4、8和24小時下被測試。pH值通過加入NaOH調節。結果示於表4A。
表4A[OPA][KF]pH對數降低/mL(20℃)4小時8小時 24小時0.3％0mM7.00.50.6 2.90.3％1000mM KF6.62.0未測試 全部殺死7.03.5未測試 全部殺死8.05.5未測試 全部殺死9.0＞60未測試 全部殺死10.1全部殺死未測試 全部殺死 結果顯示提高的鹼度或較高的pH值通常增強含鹼金屬滷化鹽如氟化鉀在至少從6.6到10.1pH值範圍內的苯二甲醛溶液的殺菌效果。結果還顯示含1000mM KF的0.3％苯二甲醛溶液在從6.6到10.1pH值範圍內在24小時內達到完全殺死孢子的效果。在pH值為10.1時，溶液能在僅僅4小時內達到完全殺死的效果。
實施例6B 含0.3％苯二甲醛或2.4％戊二醛的溶液被測試，分別含或不含鹼金屬滷化鹽，以確定它們殺死枯草桿菌孢子的效果。戊二醛是非-芳香族醛類。受測的特定的鹼金屬滷化鹽包括1000mM KF、1000mM KI及1000mMKF和1000mM KI的混合物。具有相同滷化鹽濃度的對照溶液也同時測試。測試在20℃溫度下、在暴露時間為3小時、pH值為8進行。pH值基於沒有進一步pH值控制的化學添加物而產生。結果示於表4B。
表4B [KF] [KI][OPA][戊二醛]對數降低/mL(3小時，20℃，pH＝8) 0 00.3％00.10 0 0024％＜1.1 1000mM 0000.0 0 1000mM000.0 1000mM 1000mM000.0 1000mM 002.4％4.2 1000mM 1000mM02.4％全部殺死 1000mM 1000mM0.3％0全部殺死 結果顯示鹼金屬滷鹽增強戊二醛的殺菌效果。不含鹼金屬滷化鹽的2.4％戊二醛溶液能在3小時內能達到＜1.1的對數降低。然而，當含有1000mM KF與2.4％戊二醛時，可達到更高的對數降低4.2。類似的，當含有1000mM KI和1000mM KF，與2.4％戊二醛時，僅在3小時內可達到全部殺死的效果。此結果顯示出滷化鹽具有一般增強二醛類殺菌劑或一般潛在殺菌劑效果的能力。
實施例7 許多含0.3％苯二甲醛和0或250mM多種鹽(氯化鈉(NaCl)、溴化鈉(NaBr)、碘化鈉(NaI)、硫酸鈉(Na2SO4)、KH2PO4/K2HPO4和EDTA·3Na)的溶液被測試，分別含有或不含400mM NaF，以確定它們殺死枯草桿菌孢子的效果。溶液在20℃溫度下、在暴露時間為4小時被測試。pH值差異基於沒有進一步pH值控制化學添加物產生。結果示於表5。
表5[OPA]鹽(250mM) [NaF]，0mM[NaF]，400mM pH 對數降低/mL (20℃，4小時) pH 對數降低/mL (20℃，4小時)0.3 無 7.9 0.4 7.6 4.7 NaCl 4.8 0.4 7.6 5.6 NaBr 4.8 0.3 7.7 5.9 NaI 7.2 0.5 7.7 5.9 Na2SO4 5.9 0.5 7.8 ＞6.0 結果顯示NaCl、NaBr、NaI和Na2SO4增強含有苯二甲醛和NaF的溶液的殺菌效果。其對數降低為5.6、5.9、5.9和＞6.0，分別明顯大於所觀測到的不含NaCl、NaBr、NaI和Na2SO4鹽類的對數降低4.7。
實施例8 許多含0.3％苯二甲醛和1000mM滷化鈉或鉀的殺菌溶液被測試，以確定它們對不鏽鋼和杜邦TM特氟龍牌聚四氟乙烯的材料相容性。這些材料一般被用在內窺鏡和其它醫療設備上。測試在20℃溫度、在暴露時間為72小時下進行。相容性通過目測判斷。結果示於表6。
表6 0.3％OPA+1000mM(NaX或KX)在20℃下72小時 NaX或KX 不鏽鋼特氟龍 NaF 可相容可相容 NaCl 可相容可相容 NaBr 可相容可相容 NaI 可相容可相容 KF 可相容可相容 KCl 可相容可相容 KBr 可相容可相容 KI 可相容可相容 結果顯示所有溶液都與不鏽鋼和特氟龍相容。
實施例9 一系列含有從0mM(毫摩爾濃度)到500mM的碳酸氫鈉(NaHCO3)或0mM或250mM碳酸鉀(K2CO3)的殺菌溶液被測試，以確定它們在20℃溫度下、在幾個暴露時間從2到24小時內殺死枯草桿菌孢子的效果。結果示於表7。
表7[OPA] [NaHCO3]mM [K2CO3]mM pH 對數降低/mL(20℃) 2小時 4小時 6小時 8小時 24小 時0.3％00 7.7 0.4 0.5 0.7 0.6 2.9170 8.6 0.4 0.6 0.7 0.7 4.8630 8.6 0.7 1.5 2.4 3.5 全部 殺死1250 8.7 1.2 3.5 5.1 5.6 全部 殺死2500 8.7 3.4 52 5.7 ＞6.0 全部 殺死0250 8.4 未測 試 4.7 未測 試 未測 試 未測 試5000 8.4 3.0 5.0 5.8 ＞6.0 全部 殺死 結果顯示如對數降低證明的殺死孢子的效果可被碳酸鹽和碳酸氫鹽增強。增強性隨著碳酸氫鹽濃度增加而提高。碳酸氫鈉濃度為63mM或更高是足以在24小時內達到完全殺死所有孢子的滅菌。
實施例10 含有250mM碳酸氫鈉(NaHCO3)的溶液被測試以測定其在pH值為8.2、9.2和10.3下、在20℃溫度下、在暴露時間4小時內殺死枯草桿菌孢子的效果。pH值為加入HCl或NaOH得到的達到所列pH值。結果示於表8。
表8OPANaHCO3溫度 pH對數降低/mL在4小時暴露時間內0.3％250mM20℃ 8.25.1 9.25.4 10.35.7 結果顯示較高的或更加鹼性的pH值，至少在從8.2到10.3範圍內，通常增強含有苯二甲醛和碳酸氫鹽的溶液的殺死孢子的效果。
實施例11 許多含有63mM的磷酸鹽和來自不同鹽類的碳酸氫鹽或碳酸鹽的殺菌溶液被測試，以確定其殺死枯草桿菌孢子的效果。溶液在20℃溫度下、在暴露時間為2和4小時被測試。pH值差異基於沒有進一步pH值控制所示的化學添加物而產生。結果示於表9。
表9[OPA]碳酸鹽來源磷酸鹽 pH 對數降低/mL(20℃) 2小時 4小時0.3％250mM NaHCO3200mM NaCl30gEDTA·3Na63mM 8.4 2.1 全部殺死125mM LiCO3 8.6 1.9 全部殺死125mM K2CO3 8.3 1.9 全部殺死 結果顯示三種溶液隔在4小時內或更短時間內達到完全殺死的效果。結果還確定了衍生自不同鹼金屬鹽的碳酸鹽提供了合適的增強劑。
實施例12 不含碳酸鹽的殺菌溶液、含有125mM碳酸氫鈉(NaHCO3)的殺菌溶液和含有在大氣壓下通氣碳酸化至飽和的氫氧化鈉(NaOH)溶液的殺菌溶液被測試，以確定其殺死枯草桿菌孢子的效果。溶液在20℃溫度下、在暴露時間為4和24小時被測試。pH值差異基於沒有進一步pH值控制所示的化學添加物而產生。結果示於表10。
表10[OPA] 碳酸鹽來源 pH對數降低/mL(20℃)4小時 24小時0.3％ 無 7.01.5 2.9 125mM NaHCO3 8.63.3 全部殺死 125mM NaOH溶液，通入CO2 氣直到pH值穩定 7.62.5 全部殺死 結果顯示含有碳酸氫鹽的苯二甲醛溶液可在24小時內達到完全殺死枯草桿菌孢子的效果。不含碳酸氫鹽或二氧化碳的苯二甲醛溶液不能達到完全殺死，而僅在24小時內達到2.9的對數降低。結果還顯示鹼性溶液的碳酸化提供合適的增強性碳酸鹽來源。
實施例13 含有0mM或63mM磷酸鹽及0mM、125mM或250mM碳酸氫鈉(NaHCO3)的殺菌溶液被測試，以確定其殺死枯草桿菌孢子的效果。溶液在20℃溫度下、在暴露時間為4小時被測試。pH值在7.9到8.4之間，基於沒有進一步pH值控制所示的化學添加物而產生。結果示於表11。
表11[OPA] [NaHCO3] [磷酸鹽]，0mM [磷酸鹽]，63mM pH 對數降低/mL (20℃，4小時) pH 對數降低/mL (20℃，4小時)0.3％ 0mM 7.9 0.4 8.3 0.7 125mM 8.3 3.0 8.4 5.3 250mM 8.3 4.0 8.4 5.5 結果顯示磷酸鹽增強了苯二甲醛與碳酸氫鹽共同使用時殺死孢子的效果。不含碳酸氫鹽時，磷酸鹽表現出提供一非常低的增強性。結果也確定了碳酸氫鈉增強苯二甲醛的殺死效果，且增強性一般隨濃度受測範圍從0mM到250mM而提高。
實施例14 不含有滷化鉀的殺菌溶液和許多含有100mM的氯化鉀(KCl)、溴化鉀(KBr)、碘化鉀(KI)或氟化鉀(KF)之一的殺菌溶液，都含有或不含有63mM的碳酸氫鈉(NaHCO3)進行測試以確定其殺死枯草桿菌孢子的效果。溶液在20℃溫度下、在暴露時間為4小時被測試。pH值的差異是由於沒有進一步pH控制所示的化學添加物而產生。結果如表12所示。
表12[OPA] [KX] [NaHCO3]，0mM [NaHCO3]，63mM pH 對數降低/mL (20℃，4小時) pH 對數降低/mL (20℃，4小時)0.3％ 無KX 7.7 0.5 8.6 1.5 KCl 4.9 0.3 8.6 4.8 KBr 6.9 0.5 8.7 4.9 KI 6.9 0.5 8.5 4.7 KF 8.0 0.8 8.4 4.9 結果顯示滷化鉀增強了苯二甲醛與碳酸氫鹽共同使用時殺死孢子的效果。
實施例15 不含有滷化鈉的殺菌溶液和許多含有100mM的氯化鈉(NaCl)、溴化鈉(NaBr)、碘化鈉(NaI)或氟化鈉(NaF)之一的殺菌溶液，都含有或不含有63mM的碳酸氫鈉(NaHCO3)進行測試以確定其殺死枯草桿菌孢子的效果。溶液在20℃溫度下、在暴露時間為4小時被測試。pH值的差異是由於沒有進一步pH控制所示的化學添加物而產生。結果如表13所示。
表13[OPA][NaX] [NaHCO3]，0mM [NaHCO3]，63mM pH 對數降低/mL (20℃，4小時) pH對數降低/mL(20℃，4小時)0.3％無NaX 7.7 0.5 8.61.5NaCl 6.8 0.4 8.42.3NaBr 6.6 1.3 8.52.2NaI 7.0 1.5 8.52.1NaF 7.3 0.9 8.72.5 結果顯示即使在低濃度下，許多滷化鈉，即NaF、NaBr和NaI可增強苯二甲醛不含碳酸氫鹽使用時的殺死孢子效果。同時，許多滷化鈉，即NaCl和NaF可增強苯二甲醛與碳酸氫鹽共同使用時的殺死孢子效果。更進一步，結果顯示個別或合併滷化鈉和碳酸氫鹽增強苯二甲醛的效果。
實施例16 含有從0mM到250mM氯化鈉(NaCl)的殺菌溶液被測試，含有或不含有63mM的碳酸氫鈉(NaHCO3)，以確定其殺死枯草桿菌孢子的效果。溶液在20℃溫度下、在暴露時間為4小時被測試。pH值的差異是由於沒有進一步pH控制所示的化學添加物而產生。結果如表14所示。
表14[OPA] [NaCl][NaHCO3]，0mM [NaHCO3]，63mM pH 對數降低/mL (20℃，4小時)pH 對數降低/mL (20℃，4小時)0.3％ 0mM 7.7 0.58.6 1.5 50mM 未測試8.4 1.5 100mM 未測試8.4 1.9 200mM 未測試8.4 2.9 250mM 6.8 0.4 未測試 結果顯示NaCl可增強苯二甲醛與碳酸氫鹽共同使用時的殺死孢子效果。該增強效果開始變為可被注意的濃度是從50到100mM，且隨著濃度提高到至少200mM增強性提高。結果也顯示在測試條件下，NaCl不能增強不含碳酸氫鹽時的殺死效果。
實施例17 不含聚烷基銨滷化物的殺菌溶液和多種含200mM Bu4NF、Bu4NCl、Bu4NBr或Bu4NI的殺菌溶液被測試，分別含和不含63mM的碳酸氫鈉(NaHCO3)，以確定其殺死枯草桿菌孢子的效果。溶液在20℃溫度下、在暴露時間為4小時被測試。pH值的差異是由於沒有進一步pH控制所示的化學添加物而產生。結果如表15所示。
表15[OPA] [Bu4NX] (200mM) [NaHCO3]，0mM[NaHCO3]，63mM pH 對數降低/mL (20℃，4小時) pH 對數降低/mL (20℃，4小時)0.3％ 無Bu4NX 7.0 0.5 8.6 1.4 Bu4NF 6.7 0.5 8.4 2.8 Bu4NCl 6.7 0.4 8.5 3.9 Bu4NBr 6.7 0.5 8.4 3.9 57mM的 Bu4NI 6.7 0.4 8.7 2.9 結果顯示聚烷基銨滷化物增強了苯二甲醛與碳酸氫鹽共同使用時的殺死孢子效果。Bu4NCl和Bu4NBr的增強性在測試條件下表現出提供稍強於Bu4NF和Bu4NI的增強效果。須注意Bu4NI的濃度為57mM，這是它的溶解度。
實施例18 具有列於表16中濃度的殺菌水溶液被製備並測試，以確定其殺死枯草桿菌孢子的效果。測試在pH值約7.5時、20℃溫度下、在暴露時間為4小時進行。結果顯示溶液在4小時內可達到完全殺死孢子的效果。
表16 成分 濃度 苯二甲醛 0.3％(w/v) NaF 900mM EDTA·2Na5mM EDTA·4Na5mM 水 剩餘量 實施例19 具有列於表17中濃度的殺菌水溶液被製備並測試，以確定其殺死枯草桿菌孢子的效果。測試在pH值約7.5時、20℃溫度下、在暴露時間為4小時進行。結果顯示溶液在4小時內可達到完全殺死孢子的效果。
表17 成分 濃度 苯二甲醛 0.3％(w/v) KF 1000mM K2HPO430mM KH2PO410mM EDTA·3Na10mM 水 剩餘量 實施例20 具有列於表18中濃度的殺菌水溶液被製備並測試，以確定其殺死枯草桿菌孢子的效果。測試在pH值約7時、20℃溫度下、在暴露時間為4小時進行。結果顯示溶液在4小時內可達到完全殺死孢子的效果。
表18 成分濃度 苯二甲醛0.55％(w/v) KF 1000mM K2HPO4 25mM KH2PO4 10mM 水 剩餘量 實施例21 具有列於表19中濃度的殺菌水溶液被製備並測試，以確定其殺死枯草桿菌孢子的效果。測試在pH值約7.5時、20℃溫度下、在暴露時間為4小時進行。結果顯示溶液在4小時內可達到完全殺死孢子的效果。
表19 成分濃度 苯二甲醛0.55％(w/v) KF 1000mM 苯並三唑1mM 水 剩餘量 實施例22 具有列於表20中濃度的殺菌水溶液被製備並測試，以確定其殺死枯草桿菌孢子的效果。測試在pH值約7.5時、20℃溫度下、在暴露時間為4小時進行。結果顯示溶液在4小時內可達到完全殺死孢子的效果。
表20 成分 濃度 苯二甲醛 0.55％(w/v) KF 1000mM K2HPO425mM KH2PO410mM EDTA·2Na5mM EDTA·4Na5mM 水 剩餘量 實施例23 以列於表21中的成分溶於約一升水中製備殺菌溶液。接著溶液的pH值可被測量，且足量的鹽酸或氫氧化鈉被加入使pH值為約7.2。溶液可被儲存在設計為內壓從5到30psi以有助於防止二氧化碳溢出的密閉壓力容器中。
表21 成分濃度 苯二甲醛0.55％(w/v) NaCl0-250mM NaHCO3 250mM Na2HPO4·H2O250mM EDTA·2Na 5mM EDTA·4Na 5mM 苯並三唑0-0.1mM 水 剩餘量 實施例24 此預期的實施例描述了第一種製備根據表22的固體組合物的方法。具有納米尺寸或微米尺寸的苯二甲醛細微顆粒通過研磨製備。其它成分的細微顆粒被研磨並過篩以得到具有200-mesh或更細微的顆粒。在另一預期實施中所有成分合併在一起再研磨成合適的顆粒直徑。苯二甲醛和其它成分被合併並混合。接著，混合的組合物被放在機械壓力機上並壓為成型固體。成型固體密封在一密閉薄片鋁袋中。
表22 成分 量 苯二甲醛 4-6克 Na2CO3 25-55克 EDTA·4Na 0-4克 EDTA(自由酸) 0-60克 NaH2PO4·H2O 30-40克 檸檬酸 0-20克 苯並三唑 0-0.05克 NaCl、Na2SO4、KF或其組合0-50克 澱粉 0-2克 實施例25 在此預期實施例中，根據表22的固體組合物可通過溶解所有成分在溶液中接著噴霧乾燥溶液形成細粉末來製備。細粉末可如前述討論的被壓縮並包裝。
XI.一般事項 如前述描述的，為說明的目的，許多特定細節被闡明為了提供本發明實施例的完全的理解。然而，對本領域技術人員沒有這些特定細節其它實施例可被實施是顯然的。在其它例子中，公知的結構、裝置和技術已表示在方塊圖中或不需細節以免對此描述有不清楚的地方。
許多方法被描述為它們最基礎形式，但操作者可在不偏離本發明基本範圍下從任一這些方法中增加或減少。對本領域技術人員許多進一步的修飾和改變可被進行是顯然的。特定實施例並非用來限制而是說明本發明。本發明的範圍不是由前面提供的特定實施例而是僅由後面的權利要求來界定。
同樣要注意的是說明書全文中所參考的「一個實施例」或「實施例」意思是包含在本發明中的特殊特徵。類似的，須注意在前述本發明實施例示例中，有時在以單一實施例中集合了各種特徵、圖示或它的說明，目的是將各揭示連成一個整體並幫助一個或多個發明方面的理解。然而，這種揭示的方法並非解釋為反映本發明需要更多特徵的意圖而是表示在每一權利要求範圍內。相反的，作為後面權利要求反映的，發明特徵在於比前述單個揭示的實施例的所有特徵少。因此，在細節說明後的權利要求在這裡明白的併入細節說明，而每一權利要求都基於本發明獨立的實施例。
在權利要求中，任何元素未明確陳述「意指(means for)」表現特定功能，或「進行(step for)」表現特定功能，如35U.S.C.第112節，第6段中規定的並非解釋為「意指」或「進行」的句子。特別的，此處權利要求使用的「進行」並非想引用35U.S.C.第112節，第6段的規定。
縱然本發明已通過許多實施例描述，本領域技術人員會認識到本發明不限於所描述的實施例，但可在後附的權利要求精神和範圍內加以修飾和改變以實施。因此說明部分被認為是描述而不是限制。
權利要求
1.一種殺菌組合物，其含有水、苯二甲醛和增強苯二甲醛殺菌效果的鹼金屬滷化鹽，該苯二甲醛的適用濃度是從至少0.025％(w/v)到飽和濃度，而鹼金屬滷化鹽的適用濃度是從至少100mM到飽和濃度。
2.一個包括通過用如權利要求1所述的殺菌組合物接觸表面來對表面消毒的方法。
3.根據權利要求1所述的殺菌組合物，其中的鹼金屬滷化鹽包括氟化鹽類，其中苯二甲醛的適用濃度是至少0.1％(w/v)，而鹼金屬滷化鹽的適用濃度是至少500mM。
4.根據權利要求1所述的殺菌組合物，其中的鹼金屬滷化鹽包括選自鋰鹽、鈉鹽和鉀鹽的鹼金屬鹽類，其中鹼金屬滷化物包括選自氟、氯、溴和碘的滷化物。
5.一種殺菌組合物，其含有殺菌作用的二醛和用來增強二醛效果的具有效果增強作用的滷化鹽。
6.一個包括通過對微生物施用如權利要求5所述的組合物來殺死微生物的方法。
7.根據權利要求5所述的組合物，其中的滷化鹽包括鹼金屬滷化鹽。
8.根據權利要求5所述的組合物，其中的二醛選自苯二甲醛和戊二醛。
9.根據權利要求8所述的組合物，其中該二醛的適用濃度是從至少0.025％(w/v)到飽和濃度，而滷化鹽的適用濃度是從至少100mM到飽和濃度。
10.一個包括通過用如權利要求8所述的組合物接觸表面來對表面消毒的方法。
11.一個包括通過用如權利要求8所述的組合物接觸表面來對表面進行滅菌的方法。
12.根據權利要求5所述的組合物，其中的滷化鹽包括氟化鹽。
13.根據權利要求12所述的組合物，其中的二醛包括苯二甲醛，該苯二甲醛的適用濃度是從至少0.025％(w/v)到飽和濃度，而氟化物鹽的適用濃度是從至少100mM到飽和濃度。
14.根據權利要求5所述的組合物，其中的二醛類殺菌劑包含苯二甲醛，並且該組合物可以在20℃下孢子懸液與該組合物接觸後的小於24小時後有效的殺死至少1×106枯草桿菌孢子。
15.根據權利要求5所述的組合物，其中該組合物可以在20℃下孢子懸液與該組合物接觸後的小於6小時後有效的殺死至少1×106枯草桿菌孢子。
16.根據權利要求5所述的組合物，其中該組合物可以在20℃下孢子懸液與該組合物接觸後的小於4小時後有效的殺死至少1×106枯草桿菌孢子。
17.一種包括含有溶解了苯二甲醛的碳酸化的殺菌組合物的組合物。
18.一種包括加壓容器的裝置，該容器中封有如權利要求17所述的組合物。
19.根據權利要求18所述的裝置，其進一步包括容器壓力計，用來指示容器的壓力是否大於外部壓力。
20.根據權利要求19所述的裝置，其中的壓力計具有半球形外殼。
21.根據權利要求17所述的裝置，其進一步包含總量為至少10mM的碳酸鹽和碳酸氫鹽溶解在溶液中。
22.根據權利要求17所述的裝置，其進一步使溶液中包含足夠量的碳酸使得溶液的pH小於6。
23.根據權利要求22所述的裝置，其進一步使溶液中包含完全飽和量的二氧化碳。
24.根據權利要求18所述的裝置，其進一步包括貼在容器上的標識，其中的標識包含溶液中的二氧化碳的存在同溶液的有效性相關的信息。
25.一種使用如權利要求18所述的裝置的方法，其包括
打開容器；
從容器中移去溶液；和
將該溶液應用於微生物來殺死微生物。
26.一種製造如權利要求18所述的裝置的方法，其包括
把苯二甲醛同溶液結合；
將二氧化碳引入溶液；
將該溶液應引入容器；和
封閉該容器。
27.一種如權利要求26所述的方法，其中所述的將二氧化碳引入溶液包括
把碳酸鹽或碳酸氫鹽引入溶液；和
降低溶液的pH使碳酸鹽或碳酸氫鹽來用二氧化碳充滿該溶液。
全文摘要
這裡公開了殺菌組合物以及用該組合物進行消毒和滅菌的方法。一方面，殺菌組合物可以包含殺菌作用的二醛，和增強二醛殺菌效果的滷化鹽。一種這樣的組合物可以包含水、苯二甲醛和用來增強苯二甲醛效果的鹼金屬滷化鹽另一方面，殺菌組合物可以包含溶解了苯二甲醛的含二氧化碳的殺菌溶液。一種形成碳酸化溶液的方法，其包括將二氧化碳引入該溶液。
文檔編號A01N59/08GK1647648SQ20041001048
公開日2005年8月3日 申請日期2004年12月17日 優先權日2003年12月19日
發明者R·赫魯佐, P·C·朱, C·G·羅伯茨, Y·特蘭 申請人:伊西康公司