一種右旋佐匹克隆固體製劑及其製備方法
2023-06-08 02:35:06 1
專利名稱：一種右旋佐匹克隆固體製劑及其製備方法
技術領域：
本發明屬於藥物製劑領域，特別涉及一種右旋佐匹克隆固體製劑及其製備方法。
背景技術：
右旋佐匹克隆(Eszopiclone)是佐匹克隆(zopiclone)的單一異構體，分子量 388. 81，屬弱鹼類化合物，在水中微溶，為一種快速短效非苯二氮卓類鎮靜安眠藥，可用於 短期或慢性失眠的治療。臨床研究已經證明，每次服用Hmg右旋佐匹克隆，對啟動睡眠和 維持睡眠質量都有較好的療效。右旋佐匹克隆在水中微溶，因此需在製備固體製劑時將右旋佐匹克隆粉碎到一定 的細度，以保證該固體製劑口服後能迅速溶出。目前，對右旋佐匹克隆的粉碎一般都採用機 械粉碎方法。但是，機械粉碎的處理方法存在粉塵多、汙染環境和損耗大等缺陷。更嚴重的 問題是，由於右旋佐匹克隆的藥物活性比較高，吸入較低劑量的右旋佐匹克隆粉末即可快 速產生催眠效果，在進行機械粉碎處理時，極易發生致操作人員快速催眠的不良反應，引發 安全事故。另外，目前較廣泛使用機械粉碎的方法粉碎藥物活性成分，如常採用的萬能粉碎 機，粉碎處理後的粒徑一般達到100微米左右。由該方法粉碎處理後製得的固體製劑的溶 出特性尚不夠理想。由於右旋佐匹克隆活性高，在固體製劑中含量較低((IOwt% )，因此在機械粉碎 處理的工藝中，還涉及其與賦形劑混合的分散均勻性問題。通常，採用將藥物活性成分與賦 形劑等量稀釋逐步擴大的方法，以使右旋佐匹克隆在固體製劑中分散均勻。但該方法工藝 操作繁瑣，同樣會產生粉塵多、汙染環境、損耗大和勞動防護存在安全隱患等諸多問題。此外，固體製劑的製備還需考慮產品的各種性能是否能滿足藥劑領域的的要求。 例如，是否能保證較佳的含量均勻度。再例如，穩定性是固體製劑質量的考察重點，其包括 在固體製劑貯存期內，藥物活性成分的化學穩定性、有關物質(即雜質)的含量、固體製劑 性狀穩定性、以及溶出穩定性等，是否處在藥品標準限度內。因此，針對右旋佐匹克隆，亟待尋求一種既可避免機械粉碎處理方法的上述缺陷， 又可保證各種性能優良的右旋佐匹克隆固體製劑的製備方法。
發明內容
本發明所要解決的技術問題是為了克服現有的右旋佐匹克隆固體製劑製備方法 通過機械粉碎的方式選擇控制右旋佐匹克隆的粒徑，會造成環境汙染、損耗大，存在嚴重的 安全隱患，並且右旋佐匹克隆固體藥物製劑的溶出特性尚不夠理想的缺陷，而提供一種操 作更簡便，汙染更小，沒有前述安全隱患，且能保證所得固體製劑具有優異的溶出特性、穩 定性和含量均勻度的製備方法，以及由該方法製得的右旋佐匹克隆固體製劑。為解決上述技術問題，本發明人另闢蹊徑，獨特的採用酸性溶液溶解右旋佐匹克 隆，之後在制粒過程中，降低體系酸性，並使藥物回復固體狀態，從而避免了機械粉碎處理的諸多缺陷。並且，本發明人還意外發現，該方法所製得的右旋佐匹克隆固體製劑具有優異 的溶出特性、穩定性和含量均勻度。本發明的製備方法包括如下步驟將右旋佐匹克隆溶於含酸化劑的酸性溶液中， 製得含藥酸性液；之後，將鹼化劑、輔料和所述的含藥酸性液均勻混合，進行溼法制粒；其 中，所述的鹼化劑為使鹼化劑與含藥酸性液的混合液的酸性相對於含藥酸性液的酸性降低 的試劑。本發明中，所述的右旋佐匹克隆為水難溶性弱鹼性活性藥物，其用量根據右旋佐 匹克隆在固體製劑中的常規含量確定，一般為溼法制粒乾物料的質量百分比0. 2 10%， 較佳的為1 5%。根據需要，除右旋佐匹克隆外，還可加入其他藥物活性成分，製備為右旋 佐匹克隆複方固體製劑。本發明中，所述的酸化劑是指能使右旋佐匹克隆完全溶解於含酸化劑的酸性溶液 中的酸性試劑。根據本領域常識，所述的酸化劑應為藥學上可接受的，且與右旋佐匹克隆相 配伍的試劑。本發明中，所述的配伍是指可共存，無不良影響。所述的酸化劑可為單一的酸 化劑，也可為兩種以上成分組成的複合酸化劑，可選自各種酸，例如無機強酸、無機中強酸 和有機弱酸中的一種或多種，較佳的選自鹽酸、枸櫞酸、酒石酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、馬 來酸、乳酸、醋酸和磷酸中的一種或多種，更佳的為鹽酸、枸櫞酸、蘋果酸或酒石酸，最佳的 為鹽酸。所述的酸化劑的用量至少為能使右旋佐匹克隆完全溶解的最小量，較佳的為此最 小量的1 1. 2倍，最佳的為1 1. 05倍。可溶解右旋佐匹克隆的酸化劑的量與諸多因 素有關，如酸化劑種類、溶劑種類、酸化劑中可與右旋佐匹克隆的鹼性中心相結合的氫離子 數、以及含藥酸性液配製條件(如溫度)等有關。其中，所述的鹼性中心是指右旋佐匹克隆 中可與酸化劑分子中氫離子結合的基團或部位。因此，上述最小量是指在同一溶劑和含藥 酸性液配製條件下，某種酸化劑可將右旋佐匹克隆完全溶解的最小量。通過簡單的常規方 法即可確定該最小量在同一溶劑和含藥酸性液配製條件下，採用逐漸增大該酸化劑的用 量溶解右旋佐匹克隆，剛好完全溶解時，即為最小量。本發明人經大量實驗摸索得出，具體 而言，酸化劑與右旋佐匹克隆的摩爾比值一般為0. 7 1. 2，較佳的為0. 9 1. 1。本發明特別優選右旋佐匹克隆摩爾量0. 75 1. 05倍的鹽酸，或右旋佐匹克隆摩 爾量0.9 1. 1倍的枸櫞酸。本發明中，所述的含酸化劑的酸性溶液中的溶劑可為水或者水和有機溶劑的混合 液，優選水。所述的有機溶劑根據其對右旋佐匹克隆的溶解性優於水的原則在藥劑領域可 接受的溶劑中進行選擇，較佳的為能與水混溶的有機溶劑，如藥劑領域常用的水溶性醇類 溶劑，如乙醇、丙二醇、丙三醇、丙酮、異丙醇和叔丁醇等，優選乙醇。水與有機溶劑的混合液 中，有機溶劑的用量可任意選擇。當使用乙醇水溶液為溶劑時，乙醇的濃度較佳的為質量百 分比10 95%，更佳的為30 70%。所述的酸性溶液中溶劑的用量至少為溼法制粒所需 制粒液的最小量，一般為溼法制粒乾物料的質量百分比5 100%，較佳的為10 50%。在製備含藥酸性液時，可加入一些輔料，如粘合劑、表面活性劑、增溶劑和固體分 散體的水溶性載體等。較佳的，在將右旋佐匹克隆溶於含酸化劑的酸性溶液中的同時和/ 或之後，還加入表面活性劑、增溶劑和固體分散體的水溶性載體中的一種或多種，然後將所 得含藥酸性液進行後續步驟，即與鹼化劑和輔料均勻混合，進行溼法制粒。其中，將固體分散體的水溶性載體與右旋佐匹克隆同時加入含酸化劑的酸性溶液中時，此時加入的固體分 散體的水溶性載體的量需控制在能保證右旋佐匹克隆完全溶解於含酸化劑的酸性溶液中 的量以下；之後還可以再向該溶液中加入固體分散體的水溶性載體，當加入量較大時，所得 含藥酸性液可能為懸濁液或粘稠液形式。本發明特別優選加入聚維酮、聚乙二醇(優選聚 乙二醇400-8000)、十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆、吐溫-80、聚氧乙烯蓖麻油、硬脂酸聚烴氧 40酯、β -環糊精、乳糖、甘露醇、蔗糖和麥芽糖醇中的一種或多種。所述的表面活性劑和/ 或增溶劑的加入量較佳的為右旋佐匹克隆質量的0. 05 5倍。所述的固體分散體的水溶 性載體的加入量較佳的為右旋佐匹克隆質量的1 10倍。按上述操作加入表面活性劑和/ 或增溶劑，可增加右旋佐匹克隆在酸性溶液中的溶解度，減少溶劑用量，利於後續制粒步驟 的操作。更值得一提的是，按上述操作加入表面活性劑、增溶劑和固體分散體的水溶性載體 中的一種或多種，尤其是固體分散體的水溶性載體可使所得右旋佐匹克隆固體製劑的溶出 特性更佳。本發明中，所述的鹼化劑是指能使鹼化劑與含藥酸性液的混合液的酸性相對於含 藥酸性液的酸性降低的試劑，例如無機強鹼(如氫氧化鈉)、弱酸強鹼鹽(如碳酸鈉、磷酸氫 二鈉，以及有機弱酸的共軛鹼(如枸櫞酸鈉、酒石酸鈉、蘋果酸鈉和醋酸鈉))，或酸性低於 強酸性酸化劑，且能與其形成緩衝對的酸。根據本領域常識，所述的鹼化劑應為藥學上可接 受的，且與右旋佐匹克隆相配伍的試劑。較佳的，本發明優選下述類型的酸化劑和鹼化劑的組合類型1 所述的酸化劑為無機強酸，所述的鹼化劑為無機強鹼，如鹽酸和氫氧化 鈉。類型2 所述的酸化劑為無機強酸，所述的鹼化劑為無機弱酸強鹼鹽，如鹽酸和碳 酸鈉，或鹽酸和磷酸氫二鈉。類型3 所述的酸化劑為無機強酸，所述的鹼化劑為有機弱酸強鹼鹽，如鹽酸和枸 櫞酸鈉，鹽酸和酒石酸鈉，或鹽酸和蘋果酸鈉。類型4 所述的酸化劑為有機弱酸，所述的鹼化劑為該有機弱酸的共軛鹼，酸化劑 和鹼化劑組成互為共軛酸鹼的緩衝對，例如枸櫞酸、酒石酸或蘋果酸與其相應的共軛鹼組 成的緩衝對，優選枸櫞酸和枸櫞酸鈉緩衝對。類型5 所述的酸化劑為有機弱酸，所述的鹼化劑為無機強鹼或無機弱酸強鹼鹽， 酸化劑和鹼化劑形成緩衝對，如枸櫞酸和碳酸鈉，蘋果酸和碳酸鈉，蘋果酸和磷酸氫二鈉， 或枸櫞酸和磷酸氫二鈉。類型6 所述的酸化劑為無機強酸，所述的鹼化劑為弱酸，且能與其形成緩衝對的 酸，例如，鹽酸和甘氨酸，或鹽酸和丙氨酸。所述的鹼化劑的量為至少能使鹼化劑與含藥酸性液的混合液的酸性相對於含藥 酸性液的酸性降低的量。較佳的，酸化劑與鹼化劑的用量滿足下述關係式1所得值為 0. 1 1. 5，更佳的為0. 3 1. 2。(鹼化劑摩爾數XA)/(酸化劑摩爾數XB)式1其中，當酸化劑和鹼化劑為類型1、2或5時，A為鹼化劑分子陰離子總價態數一鹼 化劑分子中的氫離子數；當酸化劑和鹼化劑為類型1、2、3或6時，B為酸化劑分子中的氫離子數；
當酸化劑和鹼化劑為類型4時，A/B為1 ；當酸化劑和鹼化劑為類型5時，B為1 ；當酸化劑和鹼化劑為類型3或6時，A為1。本發明最優選式1值為0. 9 1. 1的鹽酸和碳酸鈉、式1值為0. 9 1. 05的鹽 酸和氫氧化鈉、或式1值為0. 4 1. 2的枸櫞酸和枸櫞酸鈉。本發明中，所述的輔料可選自本領域任何已知的並廣泛使用的輔料，如填充劑、粘 合劑、崩解劑和潤滑劑等等。所述的輔料的含量可按照本領域常規知識進行選擇。其中，所 述的填充劑較佳的為乳糖、微晶纖維素、預膠化澱粉、澱粉、甘露醇、蔗糖、和麥芽糖醇中的 一種或多種。所述的粘合劑較佳的為羥丙甲纖維素、聚維酮和甲基纖維素中的一種或多種。 所說的崩解劑較佳的為羧甲澱粉鈉、羥丙纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮和交聯羧甲基纖維 素鈉中的一種或多種。所述的潤滑劑較佳的為膠態二氧化矽、硬脂酸富馬酸鈉、滑石粉或硬 脂酸鎂。所述的輔料的含量可按照本領域常規知識進行選擇。本發明中，所述的溼法制粒可按照本領域屬於溼法制粒範疇的各種制粒方法的常 規步驟和條件進行，如擠壓制粒(如搖擺機擠壓、螺旋擠壓和旋轉擠壓等)、攪拌制粒、流化 噴霧制粒和離心噴霧制粒等，優選擠壓制粒或攪拌制粒。較佳的，所述的將鹼化劑、輔料和所述的含藥酸性液均勻混合，進行溼法制粒的具 體操作按下述方式中的任一種進行方式(1)將鹼化劑或含鹼化劑的溶液和輔料均勻混 合，再與含藥酸性液均勻混合，進行擠壓制粒或攪拌制粒；方式(2)將含藥酸性液與，鹼化 劑或含鹼化劑的溶液均勻的混合，得制粒液，之後再將該制粒液與輔料進行擠壓制粒、攪拌 制粒、流化噴霧制粒或離心噴霧制粒等；方式(3)將含藥酸性液與輔料均勻的混合，之後再 與含鹼化劑的溶液均勻的混合，進行擠壓制粒或攪拌制粒。所述的含鹼化劑的溶液是指，按 本領域常規操作，用少量溶劑溶解鹼化劑所得的溶液，以方便進行混勻步驟；所述的溶劑可 為水或水和有機溶劑的混合液。所述的有機溶劑同前述。溼法制粒完成後，可直接得到右旋佐匹克隆固體顆粒製劑，也可作為製劑中間體， 經進一步的常規步驟，製得片劑或膠囊劑等其他形式的右旋佐匹克隆固體製劑。本發明中，上述各優選條件，可在符合本領域常識的基礎上任意組合，即可得本發 明各較佳實例。本發明中，所用試劑和原料均市售可得。進一步的，本發明還涉及由上述方法製得的右旋佐匹克隆固體製劑。本發明的積極進步效果在於(1)本發明的製備方法避免了機械粉碎處理右旋佐匹克隆所帶來的汙染嚴重、損 耗大和安全隱患嚴重的缺陷，其操作簡便易行，安全係數高，易應用於工業化生產。(2)本發明的製備方法製得的右旋佐匹克隆固體製劑的溶出特性較現有技術有顯 著的提高，生物利用度高，個體差異小。(3)本發明的製備方法製得的右旋佐匹克隆固體製劑具有較佳的穩定性和含量均勾度。
具體實施例方式下面用實施例來進一步說明本發明，但本發明並不受其限制。
下列實施例中，未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照設備製造 廠商所建議的條件。劑型規格以右旋佐匹克隆含量計，如2mg/片，是指每片中含右旋佐匹克隆2mg。用量單位為克，百分比為質量百分比。右旋佐匹克隆和溶劑的質量百分比為佔溼法制粒乾物料的質量百分比。其中，溶 劑的用量包括酸化劑和鹼化劑的水溶液中的水。對比實施例1與實施例1右旋佐匹克隆片(3mg/片)配方及製備方法
權利要求
1.一種右旋佐匹克隆固體製劑的製備方法，其特徵在於其包括如下步驟將右旋佐匹 克隆溶於含酸化劑的酸性溶液中，製得含藥酸性液；之後，將鹼化劑、輔料和所述的含藥酸 性液均勻混合，進行溼法制粒；其中，所述的鹼化劑為使鹼化劑與含藥酸性液的混合液的酸 性相對於含藥酸性液的酸性降低的試劑。
2.如權利要求1所述的方法，其特徵在於所述的右旋佐匹克隆的用量為溼法制粒幹 物料的質量百分比0. 2 10%，較佳的為1 5%。
3.如權利要求1或2所述的方法，其特徵在於所述的酸化劑為無機強酸、無機中強酸 和有機弱酸中的一種或多種，較佳的選自鹽酸、枸櫞酸、酒石酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、馬來酸、乳酸、醋酸和磷酸 中的一種或多種，更佳的為鹽酸、枸櫞酸、蘋果酸或酒石酸。
4.如權利要求1 3任一項所述的方法，其特徵在於所述的酸化劑的用量為能使右 旋佐匹克隆溶解形成所述的含藥酸性液的最小量的1 1. 2倍，更佳的為1 1. 05倍。
5.如權利要求1 3任一項所述的方法，其特徵在於所述的酸化劑與右旋佐匹克隆 的摩爾比值為0.7 1.2，更佳的為0.9 1. 1。
6.如權利要求1或2所述的方法，其特徵在於所述的酸化劑為右旋佐匹克隆摩爾量 0. 75 1. 05倍的鹽酸，或右旋佐匹克隆摩爾量0. 9 1. 1倍的枸櫞酸。
7.如權利要求1 6任一項所述的方法，其特徵在於所述的鹼化劑為無機強鹼、弱酸 強鹼鹽、有機弱酸的共軛鹼、或酸性低於強酸性酸化劑，且能與其形成緩衝對的酸，較佳的為氫氧化鈉、碳酸鈉、磷酸氫二鈉、枸櫞酸鈉、酒石酸鈉、蘋果酸鈉、醋酸鈉、甘氨 酸和丙氨酸中的一種或多種。
8.如權利要求1 7任一項所述的方法，其特徵在於所述的酸化劑和鹼化劑為下述 類型中的任一種類型1 所述的酸化劑為無機強酸，所述的鹼化劑為無機強鹼； 類型2 所述的酸化劑為無機強酸，所述的鹼化劑為無機弱酸強鹼鹽； 類型3 所述的酸化劑為無機強酸，所述的鹼化劑為有機弱酸強鹼鹽； 類型4 所述的酸化劑為有機弱酸，所述的鹼化劑為該有機弱酸的共軛鹼； 類型5 所述的酸化劑為有機弱酸，所述的鹼化劑為無機強鹼或無機弱酸強鹼鹽；和 類型6 所述的酸化劑為無機強酸，所述的鹼化劑為弱酸，且能與其形成緩衝對的酸； 較佳的，所述的酸化劑和鹼化劑為鹽酸和氫氧化鈉，鹽酸和碳酸鈉，鹽酸和磷酸氫二 鈉，鹽酸和枸櫞酸鈉，鹽酸和酒石酸鈉，鹽酸和蘋果酸鈉，枸櫞酸和枸櫞酸鈉，酒石酸和酒石 酸鈉，蘋果酸和蘋果酸鈉，枸櫞酸和碳酸鈉，蘋果酸和碳酸鈉、蘋果酸與磷酸氫二鈉，枸櫞酸 和磷酸氫二鈉、鹽酸和甘氨酸，或鹽酸和丙氨酸。
9.如權利要求8所述的方法，其特徵在於所述的酸化劑與鹼化劑的用量滿足下述關 系式1所得值為0. 1 1. 5，更佳的為0. 3 1. 2 ；(鹼化劑摩爾數XA)/(酸化劑摩爾數XB)式1其中，當酸化劑和鹼化劑為類型1、2或5時，A為鹼化劑分子陰離子總價態數一鹼化劑 分子中的氫離子數；當酸化劑和鹼化劑為類型1、2、3或6時，B為酸化劑分子中的氫離子數；當酸化劑和鹼化劑為類型4時，A/B為1 ； 當酸化劑和鹼化劑為類型5時，B為1 ； 當酸化劑和鹼化劑為類型3或6時，A為1。
10.如權利要求1或2所述的方法，其特徵在於所述的酸化劑和鹼化劑為式1值為0.9 1. 1的鹽酸與碳酸鈉、式1值為0. 9 1. 05的鹽酸和氫氧化鈉、或式1值為0. 4 1.2的枸櫞酸與枸櫞酸鈉。
11.如權利要求1 10任一項所述的方法，其特徵在於所述的含酸化劑的酸性溶液 中的溶劑為水或者水和有機溶劑的混合液；所述的有機溶劑為對右旋佐匹克隆的溶解性優 於水的藥劑領域可接受的溶劑；所述的水和有機溶劑的混合液較佳的為質量百分比10 95%，更佳的為30 70%的 乙醇水溶液。
12.如權利要求1 11任一項所述的方法，其特徵在於所述的酸性溶液中溶劑的用 量為溼法制粒乾物料的質量百分比5 100%，更佳的為10 50%。
13.如權利要求1 12任一項所述的方法，其特徵在於在所述的將右旋佐匹克隆溶 於含酸化劑的酸性溶液中的同時和/或之後，還加入表面活性劑、增溶劑和固體分散體的 水溶性載體中的一種或多種，然後將所得含藥酸性液與鹼化劑和輔料均勻混合，進行溼法 制粒；其中，將固體分散體的水溶性載體與右旋佐匹克隆同時加入含酸化劑的酸性溶液中 時，此時加入的固體分散體的水溶性載體的量需控制在能保證右旋佐匹匹克隆完全溶解於 含酸化劑的酸性溶液中的量以下；所述的表面活性劑、增溶劑和固體分散體的水溶性載體中的一種或多種較佳的為聚維 酮、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油硬脂酸聚烴氧40酯、吐溫-80、 β-環糊精、乳糖、甘露醇、蔗糖和麥芽糖醇中的一種或多種。
14.如權利要求13所述的方法，其特徵在於所述的表面活性劑和/或增溶劑的加入 量為右旋佐匹克隆質量的0. 05 5倍；所述的固體分散體的水溶性載體的加入量為右旋佐 匹克隆質量的1 10倍。
15.如權利要求1 14任一項所述的方法，其特徵在於所述的將鹼化劑、輔料和所述 的含藥酸性液均勻混合，進行溼法制粒的具體操作方式選自下述方式中的任一種方式(1)將鹼化劑或含鹼化劑的溶液和輔料均勻混合，再與含藥酸性液均勻混合，進 行擠壓制粒或攪拌制粒；方式( 將含藥酸性液與，鹼化劑或含鹼化劑的溶液均勻的混合，得制粒液，之後再將 該制粒液與輔料進行擠壓制粒、攪拌制粒、流化噴霧制粒或離心噴霧制粒；和方式C3)將含藥酸性液與輔料均勻的混合，之後再與含鹼化劑的溶液均勻的混合，進 行擠壓制粒或攪拌制粒。
16.如權利要求1 15任一項所述的方法，其特徵在於將如權利要求1 15任一項 所述的的方法製得的右旋佐匹克隆固體顆粒，經進一步的常規步驟，製得右旋佐匹克隆片 劑或右旋佐匹克隆膠囊劑。
17.如權利要求1 16任一項所述的方法製得的右旋佐匹克隆固體製劑。
全文摘要
本發明公開了一種右旋佐匹克隆固體製劑的製備方法將右旋佐匹克隆溶於含酸化劑的酸性溶液中，製得含藥酸性液；之後，將鹼化劑、輔料和所述的含藥酸性液均勻的混合，進行溼法制粒；其中，所述的鹼化劑為使鹼化劑與含藥酸性液的混合液的酸性相對於含藥酸性液的酸性降低的試劑。本發明還公開了上述方法製得的右旋佐匹克隆固體製劑。本發明的方法避免了機械粉碎處理所帶來的汙染嚴重、損耗大和安全隱患嚴重的缺陷，操作簡便易行，安全係數高，易應用於工業化生產。該方法製得的右旋佐匹克隆固體製劑具有優異的溶出特性、穩定性和含量均勻度。
文檔編號A61K47/12GK102106824SQ20091024734
公開日2011年6月29日 申請日期2009年12月29日 優先權日2009年12月29日
發明者張琦, 袁少卿, 鄭斯驥 申請人:上海中西三維藥業有限公司, 上海中西製藥有限公司