用作5-ht2a血清素受體調節劑的苯基-吡唑的晶型和其製備方法

2023-06-07 18:23:06 2

專利名稱：用作5-ht2a血清素受體調節劑的苯基-吡唑的晶型和其製備方法
技術領域：
本發明是關於製備用作5-HT2A血清素受體活性調節劑的式(I)苯基-吡唑和其鹽和醫藥組合物的方法。本發明還關於所述方法中所用的中間體、和其製備。本發明還關於5-HT2A血清素受體調節劑的晶型、其組合物和其使用方法。

背景技術：
血清素受體(5-羥色胺，5-HT)是一類重要的G蛋白偶合受體。血清素受體分為七個亞類，其稱為5-HT1至5-HT7(包含5-HT1和5-HT7)。所述亞類進一步分成多個亞型。例如，5-HT2亞類分為三種受體亞型5-HT2A、5-HT2B、和5-HT2C。某些苯基-吡唑是5-HT2A血清素受體活性的調節劑，其用於治療血小板凝集、冠狀動脈病、心肌梗塞、短暫性腦缺血發作、絞痛、中風、心房顫動、血塊形成、哮喘或其症狀、焦躁或其症狀、行為異常、藥物誘發的精神病、興奮性精神病、吉累斯·德拉圖雷特症候群(Gilles de la Tourette′s syndrome)、躁狂性精神病、器質性或NOS精神病、精神性失常、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、NOS精神分裂症和相關病症、睡眠障礙、糖尿病相關病症、進行性多灶性白質腦病和諸如此類。
由於始終在尋找具有(例如)經改進穩定性、溶解性、存架壽命和活體內藥理學的藥物化合物，故現在正需要現有藥物分子的新或更純鹽、水合物、溶劑合物和多晶型。本文所闡述的氯化4-(2-(4-(3-甲氧基苯甲醯氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙基)嗎啉-4-鎓的晶型(指定為I型)和羧基甲酸4-乙醯基-1-(2-(4-(3-氟苯甲醯氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-鎓的晶型(指定為I型)有助於滿足此需要和其它需要。


發明內容
本發明尤其提供製備式(I)化合物或其鹽形式的方法
其中 R1為C1-C8烷基、滷基、C1-C8滷代烷基或C1-C8烷氧基； X為O、S、NR2或CHR2；且 R2為H、C1-C8烷基、C1-C8醯基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7環烷基、C1-C8滷代烷基、芳基烷基、芳基、雜芳基或雜芳基烷基，其各自視情況經C1-C8烷基、滷基、C1-C8滷代烷基或C1-C8烷氧基取代； 所述方法包含使式(II)化合物
與式(III)化合物
在三取代膦和具有式(A)的化合物的存在下反應
其中 Ra和Rb各自獨立為C1-C10烷基或C1-C7環烷基； 以形成式(I)化合物。
本發明進一步提供製備式(II)化合物的方法，所述方法包含使式(IV)化合物
其中 Y為滷基、OH或OC(O)R3；且 R3為C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7環烷基、C1-C8滷代烷基、芳基烷基、芳基、雜芳基或雜芳基烷基，其各自視情況經C1-C8烷基、滷基、C1-C8滷代烷基或C1-C8烷氧基取代； 與下式(V)化合物
或其鹽反應，以形成式(II)化合物。
本發明進一步提供製備式(V)化合物或其鹽的方法，所述方法包含使式(VI)化合物
其中 R4為C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7環烷基、芳基烷基、芳基、雜芳基或雜芳基烷基，其各自視情況經C1-C8烷基取代； 與裂解試劑反應以形成式(V)化合物或其鹽。
本發明進一步提供製備式(VI)化合物的方法，所述方法包含使式(VII)化合物
與胺在酸的存在下反應以形成式(VI)化合物。
本發明進一步提供製備式(VII)化合物的方法，所述方法包含使式(IX)化合物
與式(X)化合物
其中 Z為滷基或OC(O)R5； R5為C1-C8烷基、C1-C8醯基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7環烷基、芳基烷基、芳基、雜芳基或雜芳基烷基，其各自視情況經C1-C8烷基取代； 在路易士酸(Lewis acid)的存在下反應以形成式(VII)化合物。
本發明進一步提供製備式(VI)化合物的方法，所述方法包含使式(VIII)化合物
與去甲基化劑反應以形成式(VI)化合物。
本發明進一步提供製備式(VIII)化合物的方法，所述方法包含使式(IX)化合物
與式(XI)化合物
和胺反應以形成式(VIII)化合物。
本發明進一步提供製備式(VI)化合物的方法，所述方法包含使式(XIV)化合物
其中 R8和R9各自獨立為C1-C8烷基或芳基烷基；或 R8和R9與其所共同鍵結的氮原子一起形成雜環基或雜雙環基； 與甲基肼在催化劑的存在下反應以形成所述式(VI)化合物。
本發明進一步提供製備式(XIV)化合物的方法，所述方法包含使式(XV)化合物
與式(XVI)化合物反應
其中 W為甲醯基或-CH(OR10)(OR11)； 且R10和R11各自獨立為C1-C8烷基； 以形成所述式(XIV)化合物。
本發明進一步提供製備式(I)化合物的鹽的方法
所述方法包含使式(I)化合物與鹽形成酸反應以形成式(I)化合物的鹽。
本發明進一步提供通過本文所述方法製得的式(I)化合物的鹽。
本發明進一步提供通過本文所述的方法製得的式(I)化合物的醫藥組合物。
本發明進一步提供通過本文所述的方法製得的式(II)、式(V)和式(VII)的化合物。
在一些實施例中，本發明提供氯化4-(2-(4-(3-甲氧基苯甲醯氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙基)嗎啉-4-鎓。
在一些實施例中，本發明提供具有晶型I的氯化(4-(2-(4-(3-甲氧基苯甲醯氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙基)嗎啉-4-鎓。
在一些實施例中，本發明提供羧基甲酸4-乙醯基-1-(2-(4-(3-氟苯甲醯氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-鎓。
在一些實施例中，本發明提供具有晶型I的羧基甲酸4-乙醯基-1-(2-(4-(3-氟苯甲醯氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-鎓。
在一些實施例中，本發明提供包含本發明晶型的組合物。
在一些實施例中，本發明提供包含本發明晶型和醫藥上可接受的載劑的組合物。
在一些實施例中，本發明提供製備本發明晶型的方法以及通過所述方法製得的晶型。
在一些實施例中，本發明提供調節5HT2A受體的方法，所述方法包含使所述受體與本文所述的鹽或晶型接觸。
在一些實施例中，本發明提供治療5HT2A相關病症的方法，所述方法包含向有需要的患者投與治療有效量的本文所述鹽或晶型。
在一些實施例中，本發明提供治療以下疾病的方法血小板凝集、冠狀動脈病、心肌梗塞、短暫性腦缺血發作、絞痛、中風、心房顫動、血塊形成、哮喘或其症狀、焦躁或其症狀、行為異常、藥物誘發的精神病、興奮性精神病、吉累斯·德拉圖雷特症候群、躁狂性精神病、器質性或NOS精神病、精神性失常、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、NOS精神分裂症和相關病症、睡眠障礙、糖尿病相關病症、進行性多灶性白質腦病，所述方法包含向有需要的患者投與治療有效量的本文所述鹽或晶型。
在一些實施例中，本發明提供治療冠狀動脈病、心肌梗塞、短暫性腦缺血發作、絞痛、中風和心房顫動的方法，所述方法包含向有需要的患者投與治療有效量的本文所述鹽或晶型。
在一些實施例中，本發明提供治療與血小板凝集相關聯的病狀的方法，所述方法包含向有需要的患者投與治療有效量的本文所述鹽或晶型。
在一些實施例中，本發明提供降低血管成形術或冠狀動脈架橋外科手術個體中血塊形成危險的方法，所述方法包含向有需要的患者投與治療有效量的本文所述鹽或晶型。
在一些實施例中，本發明提供降低患有心房顫動個體中的血塊形成危險的方法，所述方法包含向有需要的患者投與治療有效量的本文所述鹽或晶型。
在一些實施例中，本發明提供治療睡眠障礙的方法，所述方法包含向患者投與治療有效量的本文所述鹽或晶型。
在一些實施例中，本發明提供治療睡眠障礙，所述方法包含向患者投與治療有效量的本文所述鹽或晶型。
在一些實施例中，本發明提供治療深眠狀態的方法，所述方法包含向患者投與治療有效量的本文所述鹽或晶型。
在一些實施例中，本發明提供治療糖尿病相關的病症的方法，所述方法包含向患者投與治療有效量的本文所述鹽或晶型。
在一些實施例中，本發明提供治療進行性多灶性白質腦病的方法，所述方法包含向患者投與治療有效量的本文所述鹽或晶型。
在一些實施例中，本發明提供治療高血壓的方法，所述方法包含向患者投與治療有效量的本文所述鹽或晶型。
在一些實施例中，本發明提供治療疼痛的方法，所述方法包含向患者投與治療有效量的本文所述鹽或晶型。
在一些實施例中，本發明提供本發明化合物或鹽或晶型用於治療的用途。
在一些實施例中，本發明提供本發明化合物或鹽或晶型的用途，其用於製造用於治療的藥物。



圖1繪示本發明化合物7的晶型I的熱解重量分析(TGA)溫度記錄圖(熱分析儀器公司(TA instruments)TGA Q500，於開室中；25-300℃；10℃/分鐘)。
圖2繪示本發明化合物7的晶型I的差示掃描量熱法(DSC)溫度記錄圖(熱分析儀器公司DSC Q1000；25-250℃；10℃/分鐘)。
圖3繪示含化合物7晶型I的試樣的粉末X-射線衍射圖(XRPD)(PANalyticalX′Pert加粉末X-射線衍射計；5.0°-40.0°2θ)。
圖4繪示本發明化合物7晶型I的動態蒸氣吸附(DVS)掃描(VTI動態蒸氣吸附分析器)。
圖5繪示本發明化合物9晶型I的示熱解重量分析(TGA)溫度記錄圖(熱分析儀器公司TGA Q500，於開室中；25-350℃；10℃/分鐘)。
圖6繪示本發明化合物9晶型I的差示掃描量熱法(DSC)溫度記錄圖(熱分析儀器公司DSC Q1000；25-270℃；10℃/分鐘)。
圖7繪示含有化合物9晶型I的試樣的粉末X-射線衍射圖(XRPD)(PANalyticalX′Pert加粉末X-射線衍射計；5.0°-40.0°2θ)。
圖8繪示本發明化合物9晶型I的動態蒸氣吸附(DVS)掃描(VTI動態蒸氣吸附分析器)。

具體實施例方式 本發明關於用於製備經取代苯基-吡唑的方法和中間體，所述經取代苯基-吡唑用作5-HT2A血清素受體調節劑用於治療與5-HT2A血清素受體表達和/或活性相關聯的病症，例如，中樞神經系統病症(例如，痴呆、焦躁或其症狀、行為異常、精神病、器質性或NOS精神病、藥物誘發的精神病、興奮性精神病、吉累斯·德拉圖雷特症候群、躁狂性精神病、精神性失常、精神分裂症、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、NOS精神分裂症和相關病症和諸如此類)、心血管病症(例如，冠狀動脈病、心肌梗塞、短暫性腦缺血發作、絞痛、中風、心房顫動、血小板凝集、血塊形成和諸如此類)、睡眠障礙、哮喘或其症狀、糖尿病相關病症和諸如此類。
中間體s of本發明的實例方法和中間體提供於以下方案I、方案II和方案III中，其中所繪示化合物的各組成成員繪示於本文中。
方案I
方案II
方案III
本發明的一個方面關於諸如那些由方案I、方案II和方案III(上述)例示的方法，其涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIa)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIV)、(XV)和(XVI)的化合物或其鹽形式，其中 R1為C1-C8烷基、滷基、C1-C8滷代烷基或C1-C8烷氧基； X為O、S、NR2或CHR2； R2為H、C1-C8烷基、C1-C8醯基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7環烷基、C1-C8滷代烷基、芳基烷基、芳基、雜芳基或雜芳基烷基，其各自視情況經C1-C8烷基、滷基、C1-C8滷代烷基或C1-C8烷氧基取代； Y為滷基、OH或OC(O)R3； R3為C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7環烷基、C1-C8滷代烷基、芳基烷基、芳基、雜芳基或雜芳基烷基，其各自視情況經C1-C8烷基、滷基、C1-C8滷代烷基或C1-C8烷氧基取代； R4為C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7環烷基、芳基烷基、芳基、雜芳基或雜芳基烷基，其各自視情況經C1-C8烷基取代； Z為滷基或OC(O)R5； R5為C1-C8烷基、C1-C8醯基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7環烷基、芳基烷基、芳基、雜芳基或雜芳基烷基，其各自視情況經C1-C8烷基取代； R6為H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、或SOzR7； R7為OH、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基或視情況經C1-C8烷基取代的芳基， R8和R9各自獨立為C1-C8烷基或芳基烷基；或 R8和R9與其所共同鍵結的氮原子一起形成雜環基或雜雙環基； W為甲醯基或-CH(OR10)(OR11)；且 R10和R11各自獨立為C1-C8烷基。
應了解，本發明為清楚起見而描述於分開實施例內容中的某些特徵也可在單一實施例中組合提供。相反，本發明為簡潔起見描述於單一實施例內容中的各種特徵也可分開提供或以任何適當子組合提供。關於由本文所闡述一般化學式[(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIa)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIV)、(XV)和(XVI)]內所包含變量(R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Ra、Rb、W、X、Y和Z)代表的化學基團的實施例的所有組合皆如同其明確揭示一樣以所述組合涵蓋產生穩定化合物(即，可分離、表徵並測試生物活性的化合物)的程度特定涵蓋於本發明。
本文所用「經取代」是指所述化學基團的至少一個氫原子由非氫取代基或基團代替，所述非氫取代基或基團可為單價或二價。當所述取代基或基團為二價時，則應了解，所述基團進一步經另一取代基或基團取代。當本文的化學基團「經取代」時，其可具有高達滿價態的取代；例如，甲基可由1、2或3個取代基取代，亞甲基可由1或2個取代基取代，苯基可由1、2、3、4或5個取代基取代，萘基可由1、2、3、4、5、6或7個取代基取代和諸如此類。
在一些實施例中，R1為C1-C8烷基、滷基、C1-C8滷代烷基或C1-C8烷氧基。
在一些實施例中，R1為C1-C8烷氧基。
在一些實施例中，R1為甲氧基。
在一些實施例中，R1為滷基。
在一些實施例中，R1為氟。
在一些實施例中，X為O、S、NR2或CHR2。
在一些實施例中，X為O。
在一些實施例中，X為NR2且R2為H、C1-C8烷基、C1-C8醯基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7環烷基、C1-C8滷代烷基、芳基烷基、芳基、雜芳基或雜芳基烷基，其各自視情況經C1-C8烷基、滷基、C1-C8滷代烷基或C1-C8烷氧基取代。
在一些實施例中，X為NR2且R2為C1-C8醯基。
在一些實施例中，X為NC(O)CH3。
在一些實施例中，R1為甲氧基且X為O。
在一些實施例中，R1為氟且R2為C1-C8醯基。
在一些實施例中，R1為氟且X為NC(O)CH3。
在一些實施例中，Y為滷基、OH或OC(O)R3。
在一些實施例中，Y為滷基且R1為甲氧基。
在一些實施例中，Y為滷基且R1為氟。
在一些實施例中，Y為氯且R1為甲氧基。
在一些實施例中，Y為氯且R1為氟。
在一些實施例中，Y為OC(O)R3且R3為C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7環烷基、C1-C8滷代烷基、芳基烷基、芳基、雜芳基或雜芳基烷基，其各自視情況經C1-C8烷基、滷基、C1-C8滷代烷基或C1-C8烷氧基取代。
在一些實施例中，Y為OC(O)R3且R3為3-甲氧基苯基。
在一些實施例中，Y為OC(O)R3且R3為3-氟苯基。
在一些實施例中，Y為OC(O)R3，R3為3-甲氧基苯基且R1為甲氧基。
在一些實施例中，Y為OC(O)R3，R3為3-氟苯基且R1為氟。
在一些實施例中，R4為C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7環烷基、芳基烷基、芳基、雜芳基或雜芳基烷基，其各自視情況經C1-C8烷基取代。
在一些實施例中，R4為C1-C8烷基。
在一些實施例中，R4為甲基。
在一些實施例中，Z為滷基或OC(O)R5。
在一些實施例中，Z為滷基。
在一些實施例中，Z為滷基且R4為C1-C8烷基。
在一些實施例中，Z為滷基且R4為甲基。
在一些實施例中，Z為氯且R4為C1-C8烷基。
在一些實施例中，Z為氯且R4為甲基。
在一些實施例中，Z為OC(O)R5且R5為C1-C8烷基、C1-C8醯基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7環烷基、芳基烷基、芳基、雜芳基或雜芳基烷基，其各自視情況經C1-C8烷基取代。
在一些實施例中，Z為OC(O)R5且R4和R5各自為C1-C8烷基。
在一些實施例中，Z為OC(O)R5且R4和R5各自為甲基。
在一些實施例中 R1為甲氧基； X為O； Y為氯； R4為甲基；且 Z為氯。
在一些實施例中 R1為氟； X為NC(O)CH3； Y為氯； R4為甲基；且 Z為氯。
在一些實施例中，R8和R9各自獨立為C1-C8烷基或芳基烷基。
在一些實施例中，R8和R9與其所共同鍵結的氮原子一起形成雜環基或雜雙環基。
在一些實施例中，R8和R9各自獨立為C1-C8烷基。
在一些實施例中，R8和R9二者皆為甲基。
在一些實施例中，R8和R9二者皆為乙基。
在一些實施例中，W為甲醯基。
在一些實施例中，W為-CH(OR10)(OR11)。
在一些實施例中，W為-CH(OR10)(OR11)且R10和R11各自獨立為C1-C8烷基。
在一些實施例中，W為-CH(OR10)(OR11)且R10和R11二者均為甲基。
在一些實施例中，W為-CH(OR10)(OR11)且R10和R11二者均為乙基。
在一些實施例中 R1為甲氧基； X為O； Y為氯； R4為甲基； R8為甲基； R9為甲基； W為-C(OR10)(OR11)； R10為甲基；且 R11為甲基。
在一些實施例中 R1為氟； X為NC(O)CH3； Y為氯； R4為甲基； R8為甲基； R9為甲基； W為-C(OR10)(OR11)； R10為甲基；且 R11為甲基。
醚形成步驟 本發明尤其提供製備式(I)化合物的方法
或其鹽形式，所述方法包含使式(II)化合物
與式(III)化合物
在三取代膦和具有式(A)的化合物存在下反應
其中Ra且Rb各自獨立為C1-C10烷基或C3-C7環烷基，以形成式(I)化合物。
所述三取代膦可為任何適宜叔膦，例如具有式P(R)3的膦，其中各R獨立為C1-8烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、環烷基烷基、雜芳基烷基或雜環基烷基，其各自可經一或多個滷基、C1-C4烷基、C1-C4滷代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4滷代烷氧基取代。
在一些實施例中，所述三取代膦為三芳基膦。
在一些實施例中，所述三取代膦為三苯基膦。
適宜式(A)化合物可由熟悉此項技術者容易地選擇。在一些實施例中，Ra且Rb各自獨立為C1-C10烷基。在一些實施例中，Ra和Rb各自獨立為C1-C4烷基。在另外一些實施例中，Ra和Rb二者均為丙-2-基。
在一些實施例中，將式(III)化合物添加到含式(II)化合物、式(A)化合物和三取代膦的混合物中。
在一些實施例中，將式(A)化合物添加到含有式(II)化合物、式(III)化合物和三取代膦的混合物中。
在一些實施例中，可在開始反應之後添加額外份數的膦和/或額外份數的式(A)化合物和/或額外份數的式(III)化合物。
在一些實施例中，膦的總量可分成兩份或更多份添加。
在一些實施例中，式(A)化合物的總量可分成兩份或更多份添加。
在一些實施例中，式(III)化合物的總量可分成兩份或更多份添加。
式(II)化合物與式(III)化合物的反應可在任何適宜溫度下實施。
在一些實施例中，所述反應在約-50℃至約75℃的溫度下實施。
在一些實施例中，所述反應在約-25℃至約50℃的溫度下實施。
在一些實施例中，所述反應在約0℃至約25℃的溫度下實施。
式(II)化合物與式(III)化合物的反應也可視情況在溶劑在實施。適宜溶劑可由熟悉此項技術者容易地選擇。實例溶劑包括極性至適當極性的溶劑或高沸點溶劑，例如N，N-二甲基甲醯胺(DMF)、N，N-二甲基乙醯胺、甲苯、乙腈、丙腈、四氫呋喃、N-甲基吡咯烷酮、或叔胺(包括環狀胺)。
在一些實施例中，所述溶劑為N-甲基嗎啉。
在一些實施例中，所述溶劑為醚。
在一些實施例中，所述醚為環狀醚。
在一些實施例中，所述醚為四氫呋喃。
式(II)化合物與式(III)化合物的反應可在其中式(A)化合物與式(II)化合物的摩爾比(molar ratio)為約4:1至約1:1、約1.8:1至約1.2:1；或約1.6:1至約1.4:1的情況下實施。
在一些實施例中，式(A)化合物與式(II)化合物的摩爾比為約4:1至約1:1；約1.8:1至約1.1:1；約1.6:1至約1.2:1。
在一些實施例中，三取代膦與式(II)化合物的摩爾比率為約4:1至約1:1、1.8:1至約1.2:1或約1.6:1至約1.4:1。
在一些實施例中，三取代膦與式(II)化合物的摩爾比率為約4:1至約1:1、1.8:1至約1.1:1；或約1.6:1至約1.4:1。
在另外一些實施例中，式(A)化合物與三取代膦的摩爾比率為約1:1。
在另一些實施例中，式(II)化合物與式(III)化合物的摩爾比約2.5:1至約0.5:1或約2:1至約1:1。
在另一些實施例中，式(III)化合物與式(II)化合物的摩爾比為約2.5:1至約0.5:1或約2:1至約1:1。
醯胺形成步驟 本發明進一步提供製備式(II)化合物的方法，所述方法包含使式(IV)化合物
與式(V)化合物
或其鹽反應以形成式(II)化合物。
在一些實施例中，Y為滷基或OC(O)R3且R3為C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7環烷基、C1-C8滷代烷基、芳基烷基、芳基、雜芳基或雜芳基烷基，其各自視情況經C1-C8烷基、滷基、C1-C8滷代烷基或C1-C8烷氧基取代。
在一些實施例中，式(IV)化合物與式(V)化合物的反應可視情況在熟悉此項技術者易於選擇的任何適宜鹼的存在下實施。
在一些實施例中，鹼是無機鹼。無機鹼的實例包括氨和金屬(例如鈉、鉀、鎂、鈣、銫和諸如此類)的碳酸鹽、氫氧化物和碳酸氫鹽。
在一些實施例中，鹼是有機鹼。有機鹼的實例包括脂肪族和芳族胺，例如三乙胺、N-乙基二異丙基胺、二苄基胺或吡啶。
在一些實施例中，所述鹼為吡啶和N，N-二甲基氨基吡啶的混合物。
在一些實施例中，所述鹼為N-甲基嗎啉。
在一些實施例中，所述鹼為碳酸氫鈉。
在一些實施例中，所述鹼為吡啶。
在一些實施例中，Y為OH且式(IV)化合物與式(V)化合物可視情況在熟悉此項技術者易於選擇的任何適宜偶合劑的存在下實施。偶合劑的實例包括(但不限於)HATU、HOAt、HODhbt、HAPyU、TAPipU、HBTU、TBTU、TPTU、TSTU、TNTU、TOTU、BOP、PyBOP、BroP、PyBroP、BOI、MSNT、TDO、DCC、EDCI、CDI、HOBt、HOSu、NEPIS、BBC、BDMP、BOMI、AOP、BDP、PyAOP、TDBTU、BOP-Cl、CIP、DEPBT、Dpp-Cl、EEDQ、FDPP、HOTT、TOTT、PyCloP和諸如此類。
式(IV)化合物與式(V)化合物的反應可視情況在熟悉此項技術者易於選擇的任何適宜溶劑的存在下實施。實例溶劑包括極性至適當極性的溶劑或高沸點溶劑，例如，N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、甲苯、乙腈、丙腈、四氫呋喃、N-甲基吡咯烷酮或叔胺(包括環狀胺)。
在一些實施例中，溶劑為極性質子溶劑。實例溶劑包括N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮和諸如此類。
在一些實施例中，所述溶劑為醯胺。
在一些實施例中，所述溶劑為N，N-二甲基乙醯胺。
在一些實施例中，所述溶劑為醇，例如乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇和諸如此類。
在一些實施例中，所述溶劑為異丙醇。
在一些實施例中，式(IV)化合物與式(V)化合物的反應可在任何適宜溫度下實施。
在一些實施例中，所述反應在約-60℃至約75℃的溫度下實施。
在一些實施例中，所述反應在約-35℃至約50℃的溫度下實施。
在一些實施例中，所述反應在約-10℃至約25℃的溫度下實施。
醯胺裂解步驟 本發明進一步提供製備式(V)化合物的方法，所述方法包含使式(VI)化合物
與裂解試劑反應以形成式(V)化合物或其鹽。
在一些實施例中，所述式(V)化合物可通過式(VI)化合物與此項技術中習知的若干醯胺裂解劑中的任一種反應來製備。裂解劑的實例包括(但不限於)HCl、肼、H2/鈀、過氧化氫、氫氧化鈉、四氟硼酸三乙基氧鎓、醯化酶、鈉、甲醇鈉、硼氫化鈉、碳酸鉀、氨、碘、乙酸銅、HF和DIBAL。醯胺去保護的化學資料可在(例如)格瑞恩(Greene)和伍慈(Wuts)的有機合成中的保護基團(Protective Groups in OrganicSynthesis)(第3版，威立父子出版公司(Wiley & Sons)，1999)中找到，其整體以引用的方式併入本文中。
在一些實施例中，裂解試劑為酸。酸實例包括鹽酸、氫溴酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、硫酸和諸如此類。
在一些實施例中，裂解試劑為硫酸。
式(VI)化合物與裂解試劑的反應可視情況在熟悉此項技術者易於選擇的任何適宜溶劑的存在下實施。
在一些實施例中，溶劑為醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇和諸如此類。
在一些實施例中，所述溶劑為甲醇。
式(VI)化合物與裂解試劑的反應可在熟悉此項技術者易於選擇的任何適宜溫度下實施。
在一些實施例中，所述反應在約25℃至約90℃的溫度下實施。
在一些實施例中，所述反應在約40℃至約80℃的溫度下實施。
在一些實施例中，所述反應在約60℃至約75℃的溫度下實施。
在一些實施例中，所述反應在約25℃至約65℃的溫度下實施。
在一些實施例中，所述反應在約30℃至約60℃的溫度下實施。
在一些實施例中，所述反應在約40℃至約55℃的溫度下實施。
重排步驟 本發明進一步提供製備式(VI)化合物的方法，所述方法包含使式(VII)化合物
與胺在酸的存在下反應以形成式(VI)化合物。
在一些實施例中，酸分成兩份或更多份添加，其中第二份是在形成式(VIIa)化合物之後添加
式(VIIa)化合物是通過式(VII)化合物與胺在酸的存在下形成。
在一些實施例中，R4為C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7環烷基、芳基烷基、芳基、雜芳基或雜芳基烷基，其各自視情況經C1-C8烷基取代。
在一些實施例中，R4為C1-C8烷基。
在一些實施例中，R4為甲基。
在一些實施例中，R6為H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、或SO2R7且R7為OH、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基或視情況經C1-C8烷基取代的芳基。
在一些實施例中，R6為H。
舉例來說，式(VIIa)化合物(其中R4為甲基且R6為H)的分子離子(m/z 232.3)是在式(VII)化合物與羥基胺在硫酸存在下的反應中通過質譜觀察。
在一些實施例中，胺為羥基胺。
在一些實施例中，胺為羥基胺的鹽。羥基胺鹽的實例包括(但不限於)HCl、磷酸鹽、草酸鹽、硝酸鹽、EDTA和硫酸鹽。
在一些實施例中，所述胺為羥基胺鹽酸鹽。
酸可為熟悉此項技術者易於選擇的任何適宜酸。
在一些實施例中，所述酸為硫酸。
式(VII)化合物與胺的反應可視情況在熟悉此項技術者易於選擇的任何適宜溶劑的存在下實施。
在一些實施例中，溶劑為羧酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸和諸如此類。
在一些實施例中，溶劑為乙酸。
式(VI)化合物與裂解試劑的反應可在熟悉此項技術者易於選擇的任何適宜溫度下實施。
在一些實施例中，所述反應在約25℃至約105℃的溫度下實施。
在一些實施例中，所述反應在約50℃至約95℃的溫度下實施。
在一些實施例中，所述反應在約75℃至約85℃的溫度下實施。
醯化步驟 本發明進一步提供製備式(VII)化合物的方法，所述方法包含使式(IX)化合物
與式(X)化合物
在路易士酸的存在下反應以形成式(VII)化合物。
路易士酸可為熟悉此項技術者易於選擇的任何適宜路易士酸。路易士酸的實例包括AlCl3、FeCl3、ZnCl2、AlBr3、ZnBr2、TiCl4、SnCl4和諸如此類。
在一些實施例中，路易士酸為AlCl3。
式(IX)化合物與式(X)化合物的反應可視情況在熟悉此項技術者易於選擇的任何適宜溶劑的存在下實施。適宜溶劑的實例包括二硫化碳；醚，例如乙醚、MTBE和THF；滷代烷烴，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；硝基烷烴，例如硝基甲烷和硝基乙烷；腈，例如乙腈和丙腈；和芳族溶劑，例如苯、甲苯、吡啶、氯苯、硝基苯和諸如此類。
在一些實施例中，所述溶劑為高沸點芳族溶劑。
在一些實施例中，所述溶劑為1，2-二氯苯。
式(IX)化合物與式(X)化合物的反應可在熟悉此項技術者易於選擇的任何適宜溫度下實施。
在一些實施例中，所述反應在約25℃至約175℃的溫度下實施。
在一些實施例中，所述反應在約50℃至約130℃的溫度下實施。
在一些實施例中，所述反應在約75℃至約85℃的溫度下實施。
去甲基化步驟 本發明進一步提供製備式(VI)化合物的方法，所述方法包含使式(VIII)化合物
與去甲基化劑反應以形成式(VI)化合物。
去甲基化劑可為熟悉此項技術者易於選擇的任何適宜試劑。去甲基化劑的實例包括三甲基碘矽烷；路易士酸，例如BCl3、BBr3、BI3、AlCl3、AlBr3、TiCl4和SnCl4；乙酸中的HBr；硫醇鹽，例如硫化鈉、C1-C18烷基硫醇鹽、硫代甲酚鈉、硫代苯酚鉀和三甲基矽烷硫醇鈉；苄基硒化鈉；鹼金屬，例如鈉/NH3和鉀/18-冠-6；滷化鋰；強鹼，例如NaHMDS和LDA；於DMSO或9-Br-BBN中的氰化鈉和諸如此類。
在一些實施例中，去甲基化劑為C1-C18烷基硫醇鹽。
在一些實施例中，去甲基化劑為十二烷基硫醇鈉。
式(VIII)化合物與去甲基化劑的反應可視情況在熟悉此項技術者易於選擇的任何適宜溶劑的存在下實施。適宜溶劑的實例包括酸，例如乙酸或丙酸；醚，例如，乙醚、MTBE和THF；滷代烷烴，例如，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；或醯胺，例如，N，N-二甲基甲醯胺和N，N-二甲基乙醯胺和N-甲基吡咯烷酮和諸如此類。
在一些實施例中，所述溶劑為醯胺。
在一些實施例中，所述溶劑為N，N-二甲基甲醯胺。
式(VIII)化合物與去甲基化劑的反應可在熟悉此項技術者易於選擇的任何適宜溫度下實施。
在一些實施例中，所述反應在約25℃至約165℃的溫度下實施。
在一些實施例中，所述反應在約75℃至約155℃的溫度下實施。
在一些實施例中，所述反應在約130℃至約145℃的溫度下實施。
醯化-重排步驟 本發明進一步提供製備式(VIII)化合物的方法，所述方法包含使式(IX)化合物
與式(XI)化合物
和胺反應以形成式(VIII)化合物。
在一些實施例中，胺是在反應開始時存在，由此將醯化和重排步驟壓縮為單一步驟。
在一些實施例中，胺是在形成式(XII)中間體之後原位添加
所述式(XII)中間體是通過式(IX)化合物與式(XI)化合物的醯化形成。
在一些實施例中，所述胺為羥基胺。
在一些實施例中，所述胺為羥基胺的鹽。羥基胺鹽的實例包括(但不限於)HCl、磷酸鹽、草酸鹽、硝酸鹽、EDTA和硫酸鹽。
在一些實施例中，所述胺為羥基胺鹽酸鹽。
式(IX)化合物與式(XI)化合物和胺的反應可視情況在熟悉此項技術者易於選擇的任何適宜溶劑的存在下實施。
在一些實施例中，所述溶劑為磷酸。
在一些實施例中，溶劑為於甲烷磺酸中的五氧化二磷(伊頓試劑(Eaton′sReagent))。
式(IX)化合物與式(XI)化合物和胺的反應可在熟悉此項技術者易於選擇的任何適宜溫度下實施。
在一些實施例中，所述反應在約20℃至約140℃的溫度下實施。
在一些實施例中，所述反應在約40℃至約120℃的溫度下實施。
在一些實施例中，所述反應在約60℃至約100℃的溫度下實施。
吡唑形成步驟 本發明進一步提供製備式(VI)化合物的方法，所述方法包含使式(XIV)化合物
與甲基肼在催化劑的存在下反應以形成所述式(VI)化合物。
催化劑可為熟悉此項技術者易於選擇的任何適宜催化劑。適宜催化劑的實例包括路易士酸、布侖斯惕酸(Bronsted acid)、有機酸、無機酸、有機鹼、無機鹼和蒙脫土。
在一些實施例中，催化劑為路易士酸。路易士酸的實例包括BF3、BCl3、BBr3、BI3、AlCl3、FeCl3、ZnCl2、AlBr3、ZnBr2、TiCl4、SnCl4和諸如此類。
在一些實施例中，路易士酸為三氟化硼乙醚合物。
在一些實施例中，R8和R9各自獨立為C1-C8烷基或芳基烷基。
在一些實施例中，R8和R9與其所共同鍵結的氮原子一起形成雜環基或雜雙環基。
在一些實施例中，R8和R9各自獨立為C1-C8烷基。
在一些實施例中，R8和R9二者皆為甲基。
式(XIV)化合物與甲基肼的反應可視情況在熟悉此項技術者易於選擇的任何適宜溶劑的存在下實施。
在一些實施例中，所述溶劑為醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇和諸如此類。
在一些實施例中，所述溶劑為甲醇。
式(XIV)化合物與甲基肼的反應可在任何適宜溫度下反應。
在一些實施例中，所述反應在約-20℃至約30℃的溫度下實施。
在一些實施例中，所述反應在約-10℃至約20℃的溫度下實施。
在一些實施例中，所述反應在約0℃至約10℃的溫度下實施。
烯胺酮形成步驟 本發明進一步提供製備式(XIV)化合物的方法，所述方法包含使式(XV)化合物
與式(XVI)化合物反應
以形成所述式(XIV)化合物。
在一些實施例中，W為甲醯基。
在一些實施例中，W為-CH(OR10)(OR11)且R10和R11各自獨立為C1-C8烷基。
在一些實施例中，W為-CH(OR10)(OR11)且R10和R11二者均為甲基。
式(XV)化合物與式(XVI)化合物的反應可視情況在熟悉此項技術者易於選擇的任何適宜溶劑的存在下實施。
在一些實施例中，所述溶劑為醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇和諸如此類。
在一些實施例中，所述溶劑為異丙醇。
式(XV)化合物與式(XVI)化合物的反應可在任何適宜溫度下實施。
在一些實施例中，所述反應在約20℃至約90℃的溫度下實施。
在一些實施例中，所述反應在約30℃至約70℃的溫度下實施。
在一些實施例中，所述反應在約40℃至約50℃的溫度下實施。
鹽形成 本發明提供製備式(I)化合物鹽的方法
所述方法包含使式(I)化合物與鹽形成酸反應以形成式(I)化合物的鹽，前提條件是所述鹽形成酸不為三氟乙酸。
在一些實施例中，R1為C1-C8烷基、滷基、C1-C8滷代烷基或C1-C8烷氧基。
在一些實施例中，R1為C1-C8烷氧基。
在一些實施例中，R1為甲氧基。
在一些實施例中，R1為滷基。
在一些實施例中，R1為氟。
在一些實施例中，X為O、S、NR2或CHR2。
在一些實施例中，X為O。
在一些實施例中，X為NR2且R2為H、C1-C8烷基、C1-C8醯基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7環烷基、C1-C8滷代烷基、芳基烷基、芳基、雜芳基或雜芳基烷基，其各自視情況經C1-C8烷基、滷基、C1-C8滷代烷基或C1-C8烷氧基取代。
在一些實施例中，X為NR2且R2為C1-C8醯基。
在一些實施例中，X為NC(O)CH3。
在一些實施例中，R1為甲氧基且X為O。
在一些實施例中，R1為氟且R2為C1-C8醯基。
在一些實施例中，R1為氟且X為NC(O)CH3。
在一些實施例中，所述鹽形成酸為鹽酸。
在一些實施例中，所述鹽形成酸為草酸。
式(I)化合物與鹽形成酸反應以形成式(I)化合物的鹽可視情況在熟悉此項技術者易於選擇的任何適宜溶劑的存在下實施。
在一些實施例中，所述溶劑為醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇和諸如此類。
在一些實施例中，所述溶劑為甲醇。
在一些實施例中，所述溶劑為異丙醇。
在一些實施例中，所述溶劑為乙醇。
式(I)化合物與鹽形成酸反應以形成式(I)化合物的鹽可在熟悉此項技術者易於選擇的任何適宜溫度下實施。
在一些實施例中，所述反應在高於溶劑的凝固點至約溶劑的回流溫度的溫度下實施。
在一些實施例中，所述反應在約-10℃至約回流溫度的溫度下實施。
在一些實施例中，所述反應在約10℃至約80℃的溫度下實施。
在一些實施例中，所述反應在約20℃至約80℃的溫度下實施。
醫藥上可接受的鹽 本發明的一些實施例關於式(I)化合物的醫藥上可接受的鹽
前提條件是所述醫藥上可接受的鹽不為三氟乙酸鹽。
在一些實施例中，R1為C1-C8烷基、滷基、C1-C8滷代烷基或C1-C8烷氧基。
在一些實施例中，R1為C1-C8烷氧基。
在一些實施例中，R1為甲氧基。
在一些實施例中，R1為滷基。
在一些實施例中，R1為氟。
在一些實施例中，X為O、S、NR2或CHR2。
在一些實施例中，X為O。
在一些實施例中，X為NR2且R2為H、C1-C8烷基、C1-C8醯基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7環烷基、C1-C8滷代烷基、芳基烷基、芳基、雜芳基或雜芳基烷基，其各自視情況經C1-C8烷基、滷基、C1-C8滷代烷基或C1-C8烷氧基取代。
在一些實施例中，X為NR2且R2為C1-C8醯基。
在一些實施例中，X為NC(O)CH3。
在一些實施例中，R1為甲氧基且X為O。
在一些實施例中，R1為氟且R2為C1-C8醯基。
在一些實施例中，R1為氟且X為NC(O)CH3。
在一些實施例中，所述醫藥上可接受的鹽具有80％或更高的純度。
在一些實施例中，所述醫藥上可接受的鹽具有90％或更高的純度。
在一些實施例中，所述醫藥上可接受的鹽具有95％或更高的純度。
在一些實施例中，所述醫藥上可接受的鹽具有99％或更高的純度。
在一些實施例中，所述醫藥上可接受的鹽具有99.5％或更高的純度。
在一些實施例中，所述醫藥上可接受的鹽以約4:1或更高的比例包含式(I)化合物的醫藥上可接受的鹽和式(I)化合物。
在一些實施例中，所述醫藥上可接受的鹽以約9:1或更高的比例包含式(I)化合物的醫藥上可接受的鹽和式(I)化合物。
在一些實施例中，所述醫藥上可接受的鹽以約19:1或更高的比例包含式(I)化合物的醫藥上可接受的鹽和式(I)化合物。
在一些實施例中，所述醫藥上可接受的鹽以約99:1或更高的比例包含式(I)化合物的醫藥上可接受的鹽和式(I)化合物。
在一些實施例中，所述醫藥上可接受的鹽為鹽酸鹽。
在一些實施例中，所述醫藥上可接受的鹽為草酸鹽。
中間體 本發明進一步提供用於製備式(I)化合物和其鹽的中間體。
一些實施例是關於式(II)化合物
一些實施例是關於式(II)化合物和其鹽。
在一些實施例中，R1為C1-C8烷基、滷基、C1-C8滷代烷基或C1-C8烷氧基。
在一些實施例中，R1為C1-C8烷氧基。
在一些實施例中，R1為甲氧基。
在一些實施例中，R1為滷基。
在一些實施例中，R1為氟。
一些實施例是關於式(V)化合物
一些實施例是關於式(VII)化合物
一些實施例是關於式(VII)化合物和其鹽。
在一些實施例中，R4為C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7環烷基、芳基烷基、芳基、雜芳基或雜芳基烷基，其各自視情況經C1-C8烷基取代。
在一些實施例中，R4為C1-C8烷基。
在一些實施例中，R4為甲基。
一些實施例是關於式(VIIa)化合物
在一些實施例中，R4為C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7環烷基、芳基烷基、芳基、雜芳基或雜芳基烷基，其各自視情況經C1-C8烷基取代。
在一些實施例中，R4為C1-C8烷基。
在一些實施例中，R4為甲基。
在一些實施例中，R6為H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、或SO2R7且R7為OH、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基或視情況經C1-C8烷基取代的芳基。
在一些實施例中，R6為H。
晶型 氯化4-(2-(4-(3-甲氧基苯甲醯氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙基)嗎啉-4-鎓(化合物7)的晶型(指定為I型)和羧基甲酸4-乙醯基-1-(2-(4-(3-氟苯甲醯氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-鎓(化合物9)的晶型(指定為I型)可通過其關於(例如)差示掃描量熱法(DSC)、X-射線粉末衍射(XRPD)、和其它固體方法的獨特固態特徵來鑑別。關於晶型的水或溶劑含量的進一步表徵可通過以下方法(例如)熱解重量分析(TGA)、DSC和諸如此類中的任一種來標定。對於DSC，習知所觀察到的溫度將取決於溫度變化速率以及試樣製備技術和所用特定儀器。因此，本文針對DSC溫度記錄圖所報告的值可在加或減約4℃內變化。對於XRPD，峰的相對強度可隨試樣製備技術、試樣安裝程序和所用特定儀器而變。而且，儀器變化和其它因素通常可影響2θ值。因此，衍射圖的峰賦值可在加或減約0.2°內變化。本發明化合物7和化合物9的晶型的物理性質匯總於下表1中。
表1 在TGA數據中所觀察到可忽略的重量損失表面化合物7的I型和化合物9的I型二者皆為無水、非溶劑化晶型。個別DSC跡線進一步揭示化合物7的I型在約218℃處熔融/分解吸熱且化合物9的I型在約240℃處熔融/分解吸熱。
化合物7的I型的DVS數據揭示其不吸溼，其中在95％相對溼度下吸收小於0.4％。相反，與化合物9的I型相關的DVS數據揭示其在95％相對溼度下吸收約11％。
化合物7的I型和化合物9的I型的X-射線粉末衍射峰展示於下表2和3中。
表2
表3
化合物7的I型 本發明的一個方面關於氯化4-(2-(4-(3-甲氧基苯甲醯氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙基)嗎啉-4-鎓的晶型(I型)，其X-射線粉末衍射圖包含2θ在約14.4°處的峰。在一些實施例中，所述晶型的X-射線粉末衍射圖包含2θ在約5.2°處的峰。在一些實施例中，所述晶型的X-射線粉末衍射圖包含2θ在約14.4°和約25.6°處的峰。在一些實施例中，所述晶型的X-射線粉末衍射圖包含2θ在約5.2°和約25.6°處的峰。在一些實施例中，所述晶型的X-射線粉末衍射圖包含2θ在約14.4°、約5.2°和約25.6°處的峰。在一些實施例中，所述晶型的X-射線粉末衍射圖包含2θ在約14.4°、約5.2°、約25.6°、約17.3°、約27.1°、約15.8°和約20.1°處的峰。在其它實施例中，所述晶型的X-射線粉末衍射圖包含2θ在約14.4°、約5.2°、約25.6°、約17.3°、約27.1°、約15.8°、約20.1°、約19.8°、約23.1°和約15.3°處的峰。在另一些實施例中，所述晶型具有實質上如圖3中所示的X-射線粉末衍射圖，其中「實質上」指所報告峰可改變約±0.2°。
在一些實施例中，氯化4-(2-(4-(3-甲氧基苯甲醯氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙基)嗎啉-4-鎓的晶型(I型)的差示掃描量熱跡線包含在約218℃處的吸熱。在其它實施例中，所述晶型具有實質上如圖2中所示的差示掃描量熱跡線，其中「實質上」指所報告DSC特徵可改變約±4°。
在一些實施例中，氯化4-(2-(4-(3-甲氧基苯甲醯氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙基)嗎啉-4-鎓的晶型(I型)具有為片狀的晶體習性。
在一些實施例中，氯化4-(2-(4-(3-甲氧基苯甲醯氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙基)嗎啉-4-鎓的晶型(I型)具有實質上如圖4中所示的動態蒸氣吸附曲線，其中「實質上」指所報告DVS特徵可改變約±5％RH。
在一些實施例中，氯化4-(2-(4-(3-甲氧基苯甲醯氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙基)嗎啉-4-鎓的晶型(I型)具有實質上如圖1中所示的熱解重量分析曲線，其中「實質上」指所報告TGA特徵可改變約±5℃。
化合物7的I型可通過製備結晶多晶型技術中熟知的適宜程序中的任一種製備。在一些實施例中，I型可如實例6中所述製備。在一些實施例中，化合物7的I型可如實例12中所述製備。在一些實施例中，化合物7的I型可通過加熱結晶氯化4-(2-(4-(3-甲氧基苯甲醯氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙基)嗎啉-4-鎓來製備，其中結晶氯化4-(2-(4-(3-甲氧基苯甲醯氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙基)嗎啉-4-鎓包含一或多種不為I型的晶型。在一些實施例中，化合物7的I型可通過使結晶氯化4-(2-(4-(3-甲氧基苯甲醯氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙基)嗎啉-4-鎓重結晶來製備，其中結晶氯化4-(2-(4-(3-甲氧基苯甲醯氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙基)嗎啉-4-鎓包含一或多種不為I型的晶型。
化合物9的I型 本發明的一個方面關於羧基甲酸4-乙醯基-1-(2-(4-(3-氟苯甲醯氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-鎓的晶型(I型)，其X-射線粉末衍射圖包含2θ在約7.0°處的峰。在一些實施例中，所述晶型的X-射線粉末衍射圖包含2θ在約13.9°處的峰。在一些實施例中，所述晶型的X-射線粉末衍射圖包含2θ在約7.0°和約12.5°處的峰。在一些實施例中，所述晶型的X-射線粉末衍射圖包含2θ在約13.9°和約12.5°處的峰。在一些實施例中，所述晶型的X-射線粉末衍射圖包含2θ在約7.0°、約13.9°和約12.5°處的峰。在一些實施例中，所述晶型的X-射線粉末衍射圖包含2θ在約7.0°、約13.9°、約12.5°、約20.9°、約23.2°、約14.5°和約18.6°處的峰。在其它實施例中，所述晶型的X-射線粉末衍射圖包含2θ在約7.0°、約13.9°、約12.5°、約20.9°、約23.2°、約14.5°、約18.6°、約26.0°和約33.4°處的峰。在另一些實施例中，所述晶型具有實質上如圖7中所示的X-射線粉末衍射圖，其中「實質上」指所報告峰可改變約±0.2°。
在一些實施例中，羧基甲酸4-乙醯基-1-(2-(4-(3-氟苯甲醯氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-鎓的晶型(I型)的差示掃描量熱跡線包含在約240℃處的吸熱。在其它實施例中，所述晶型具有實質上如圖6中所示的差示掃描量熱跡線，其中「實質上」指所報告DSC特徵可改變約±4°。
在一些實施例中，羧基甲酸4-乙醯基-1-(2-(4-(3-氟苯甲醯氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-鎓的晶型(I型)具有實質上如圖8中所示的動態蒸氣吸附曲線，其中「實質上」指所報告DVS特徵可改變約±5％RH。
在一些實施例中，羧基甲酸4-乙醯基-1-(2-(4-(3-氟苯甲醯氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-鎓的晶型(I型)具有實質上如圖5中所示的熱解重量分析曲線，其中「實質上」指所報告TGA特徵可改變約±5℃。
化合物9的I型可通過製備結晶多晶型技術中熟知的適宜程序中的任一種製備。在一些實施例中，化合物9的I型可如實例8中所述製備。在一些實施例中，化合物9的I型可通過加熱結晶羧基甲酸4-乙醯基-1-(2-(4-(3-氟苯甲醯氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-鎓來製備，其中結晶甲酸4-乙醯基-1-(2-(4-(3-氟苯甲醯氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-鎓包含一或多種不為I型的晶型。在一些實施例中，化合物9的I型可通過使結晶甲酸4-乙醯基-1-(2-(4-(3-氟苯甲醯氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-鎓重結晶來製備，其中結晶甲酸4-乙醯基-1-(2-(4-(3-氟苯甲醯氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-鎓包含一或多種不為I型的晶型。
組合物 本發明進一步提供包含I型氯化4-(2-(4-(3-甲氧基苯甲醯氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙基)嗎啉-4-鎓的組合物。
在一些實施例中，本發明組合物包括至少約1、約5、約10、約20、約30、或約40重量％的化合物7的I型。
在一些實施例中，本發明組合物包括至少約50、約60、約70、約80、約90、約95、約96、約97、約98、或約99重量％的化合物7的I型。
在一些實施例中，本發明組合物包括化合物7的I型和醫藥上可接受的載劑。
本發明進一步提供包含I型羧基甲酸4-乙醯基-1-(2-(4-(3-氟苯甲醯氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-鎓的組合物。
在一些實施例中，本發明組合物包括至少約1、約5、約10、約20、約30、或約40重量％的化合物9的I型。
在一些實施例中，本發明組合物包括至少約50、約60、約70、約80、約90、約95、約96、約97、約98、或約99重量％的化合物9的I型。
在一些實施例中，本發明組合物包括化合物9的I型和醫藥上可接受的載劑。
方法 本發明的晶型和鹽具有5-HT2A受體調節劑的活性。因此，本發明的晶型或鹽可用於調節5-HT2A受體的方法中，所述方法通過使所述受體與本文所述的晶型或鹽或其組合物接觸來實施。在其它實施例中，本發明的晶型或鹽可通過投與治療有效量的的本發明的晶型或鹽用於調節需要調節的個體的5-HT2A受體。
本發明進一步提供治療個體(例如，患者)中與5-HT2A受體相關聯的疾病的方法，所述方法通過向需要所述治療的個體投與治療有效量或劑量的本發明的鹽或晶型或其醫藥組合物來實施。實例疾病可包括任何直接或間接與5-HT2A受體的表達或活性有關的疾病、病症或病狀。
實例疾病包括血小板凝集、冠狀動脈病、心肌梗塞、短暫性腦缺血發作、絞痛、中風、心房顫動、血塊形成、哮喘或其症狀、焦躁或其症狀、行為異常、藥物誘發的精神病、興奮性精神病、吉累斯·德拉圖雷特症候群、躁狂性精神病、器質性或NOS精神病、精神性失常、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、NOS精神分裂症和相關病症、睡眠障礙、糖尿病相關病症、進行性多灶性白質腦病和諸如此類。
本發明進一步提供治療冠狀動脈病、心肌梗塞、短暫性腦缺血發作、絞痛、中風、和心房顫動的方法，所述方法包含向此其需要的患者投與治療有效量的本發明的鹽或晶型。
本發明進一步提供治療與血小板凝集相關聯的病狀的方法，所述方法包含向有此需要的患者投與治療有效量的本發明的鹽或晶型。
本發明進一步提供降低血管成形術或冠狀動脈架橋外科手術個體中血塊形成危險的方法，所述方法包含向有此需要的患者投與治療有效量的本發明的鹽或晶型。
本發明進一步提供降低遭受心房顫動的個體中血塊形成危險的方法，所述方法包含向患者投與治療有效量的本發明的鹽或晶型。
本發明進一步提供治療睡眠障礙的方法，所述方法包含向患者投與治療有效量的本文所述鹽或晶型。
本發明進一步提供治療睡眠障礙的方法，所述方法包含向患者投與治療有效量的本文所述鹽或晶型。
本發明進一步提供治療深眠狀態的方法，所述方法包含向患者投與治療有效量的本文所述鹽或晶型。
本發明進一步提供治療糖尿病相關的病症的方法，所述方法包含向患者投與治療有效量的本文所述鹽或晶型。
本發明進一步提供治療進行性多灶性白質腦病的方法，所述方法包含向患者投與治療有效量的本文所述鹽或晶型。
本發明進一步提供治療高血壓的方法，所述方法包含向患者投與治療有效量的本文所述鹽或晶型。
本發明進一步提供治療疼痛的方法，所述方法包含向患者投與治療有效量的本文所述鹽或晶型。
在一些實施例中，以上方法進一步包含辨別患者的步驟，其中所述患者需要治療正治療的特定疾病，其中所述辨別步驟是在投與給所述患者所述治療有效量的本文所述鹽或晶型之前實施。
本發明的一個方面是關於本發明鹽或晶型的用途，其用於通過療法來治療人類或動物體的方法中。
本發明的一個方面是關於本發明鹽或晶型的用途，其用於通過療法來治療人類或動物體與5HT2A相關病症的方法中。
本發明的一個方面是關於本發明鹽或晶型的用途，其用於通過療法來治療人類或動物體中血小板凝集、冠狀動脈病、心肌梗塞、短暫性腦缺血發作、絞痛、中風、心房顫動、血塊形成、哮喘或其症狀、焦躁或其症狀、行為異常、藥物誘發的精神病、興奮性精神病、吉累斯·德拉圖雷特症候群、躁狂性精神病、器質性或NOS精神病、精神性失常、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、NOS精神分裂症和相關病症、睡眠障礙、糖尿病相關病症或進行性多灶性白質腦病的方法中。
本發明的一個方面是關於本發明鹽或晶型的用途，其用於通過療法來治療人類或動物體中冠狀動脈病、心肌梗塞、短暫性腦缺血發作、絞痛、中風或心房顫動的方法中。
本發明的一個方面是關於本發明鹽或晶型的用途，其用於通過療法來治療人類或動物體中與血小板凝集相關聯的病狀的方法中。
本發明的一個方面是關於本發明的鹽或晶型的用途，其用於通過療法降低血管成形術或冠狀動脈架橋外科手術個體中血塊形成危險的方法中。
本發明的一個方面是關於本發明的鹽或晶型的用途，其用於通過療法降低遭受心房顫動的患者中血塊形成危險的方法中。
本發明的一個方面是關於本發明鹽或晶型的用途，其用於通過療法來治療人類或動物體中睡眠障礙的方法中。
本發明的一個方面是關於本發明鹽或晶型的用途，其用於通過療法來治療人類或動物體中深眠狀態的方法中。
本發明的一個方面是關於本發明鹽或晶型的用途，其用於通過療法來治療人類或動物體中睡眠障礙的方法中。
本發明的一個方面是關於本發明鹽或晶型的用途，其用於通過療法來治療人類或動物體中糖尿病相關的病症的方法中。
本發明的一個方面是關於本發明鹽或晶型的用途，其用於通過療法來治療人類或動物體中進行性多灶性白質腦病的方法中。
本發明的一個方面是關於本發明鹽或晶型的用途，其用於通過療法來治療人類或動物體中高血壓的方法中。
本發明的一個方面是關於本發明鹽或晶型的用途，其用於通過療法來治療人類或動物體中疼痛的方法中。
本發明的一個方面是關於本發明的鹽或晶型用於製造藥物的用途，所述藥物用於治療5HT2A-相關病症。
本發明的一個方面是關於本發明鹽或晶型用於製造藥物的用途，所述藥物用於治療血小板凝集、冠狀動脈病、心肌梗塞、短暫性腦缺血發作、絞痛、中風、心房顫動、血塊形成、哮喘或其症狀、焦躁或其症狀、行為異常、藥物誘發的精神病、興奮性精神病、吉累斯·德拉圖雷特症候群、躁狂性精神病、器質性或NOS精神病、精神性失常、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、NOS精神分裂症和相關病症、睡眠障礙、糖尿病相關病症、進行性多灶性白質腦病。
本發明的一個方面是關於本發明的鹽或晶型用於製造藥物的用途，所述藥物用於治療冠狀動脈病、心肌梗塞、短暫性腦缺血發作、絞痛、中風和心房顫動。
本發明的一個方面是關於本發明的鹽或晶型用於製造藥物的用途，所述藥物用於治療與血小板凝集相關聯的病狀。
本發明的一個方面是關於本發明的鹽或晶型用於製造藥物的用途，所述藥物用於降低血管成形術或冠狀動脈架橋外科手術個體中血塊形成危險。
本發明的一個方面是關於本發明的鹽或晶型用於製造藥物的用途，所述藥物用於降低遭受心房顫動的個體中血塊形成危險。
本發明的一個方面是關於本發明的鹽或晶型用於製造藥物的用途，所述藥物用於治療睡眠障礙。
本發明的一個方面是關於本發明的鹽或晶型用於製造藥物的用途，所述藥物用於治療睡眠障礙。
本發明的一個方面是關於本發明的鹽或晶型用於製造藥物的用途，所述藥物用於治療深眠狀態。
本發明的一個方面是關於本發明的鹽或晶型用於製造藥物的用途，所述藥物用於治療糖尿病相關病症。
本發明的一個方面是關於本發明的鹽或晶型用於製造藥物的用途，所述藥物用於治療進行性多灶性白質腦病。
本發明的一個方面是關於本發明的鹽或晶型用於製造藥物的用途，所述藥物用於治療高血壓。
本發明的一個方面是關於本發明的鹽或晶型用於製造藥物的用途，所述藥物用於治療疼痛。
本文所用術語「治療「是指(例如)預防、抑制以及改善個體中的疾病、病狀或病症。
本文所用術語「個體」或「患者」可交換使用，其指包括哺乳動物在內的任何動物，優選小鼠、大鼠、其它齧齒動物、兔、狗、貓、豬、牛、羊、馬或靈長類，且最優選為人類。
本文所用短語「治療有效量」是指由研究者、獸醫、醫生或其它臨床醫師所尋求的引起組織、系統、動物、個體或人類中的生物或醫療反應的活性化合物或藥劑的量，所述生物或醫療反應包括下述中的一種或一種以上 (1)預防疾病；例如預防個體中的疾病、病狀或病症，所述個體可能易患所述疾病、病狀或病症但還未經歷或呈現所述疾病的病理或症狀； (2)抑制疾病；例如抑制正經受或正呈現疾病、病狀或病症的病理或症狀的個體中的所述疾病、病狀或病症(即，阻止所述病理和/或症狀的進一步發展)；和 (3)改善疾病；例如改善正經受或正呈現疾病、病狀或病症的病理或症狀的個體中的所述疾病、病狀或病症(即，逆轉所述病理和/或症狀)。
醫藥組合物 本發明其它方面關於醫藥組合物，其包含一或多種本文所述化合物和一或多種醫藥上可接受的載劑。一些實施例是關於包含本發明化合物和醫藥上可接受的載劑的醫藥組合物。一些實施例是關於包含本發明鹽和醫藥上可接受載劑的醫藥組合物。一些實施例是關於包含本發明晶型和醫藥上可接受載劑的醫藥組合物。
本發明的一些實施例包括製備醫藥組合物的方法，所述方法包含將根據本文所揭示的任何化合物實施例的至少一種化合物與醫藥上可接受的載劑混合。
本發明的一些實施例包括製備醫藥組合物的方法，所述方法包含盎本文所揭示鹽與醫藥上可接受的載劑混合。
本發明的一些實施例包括製備醫藥組合物的方法，所述方法包含將本文所揭示的晶型與醫藥上可接受的載劑混合。
可通過任何合適方法來製備調配物，通常通過將活性化合物與液體或微細固體載劑或兩者以所需比例均勻混合，且隨後視需要使所得混合物形成合意形狀。
可將諸如粘合劑、填充劑、可接受的潤溼劑、壓片潤滑劑和崩解劑等常用賦形劑用於片劑和膠囊中用於經口投與。用於經口投與的液體製劑可為溶液、乳液、水性或油性懸浮液和糖漿形式。或者，所述口服製劑可為乾燥粉末的形式，所述乾燥粉末可在使用前用水或另一適合液體媒劑使成原狀。可將諸如懸浮劑或乳化劑、非水媒劑(包括食用油)、防腐劑、和調味劑和著色劑等額外添加劑添加到所述液體製劑中。可通過將本發明化合物溶於適合的液體媒劑中並對所述溶液進行無菌過濾然後填充和密封合適小瓶或安瓿來製備非經腸劑型。這些僅僅是製備劑型技術中熟知的許多合適方法中的一些實例。
本發明的化合物可使用所屬領域技術人員熟知的技術調配成醫藥組合物。除本文所提及的載劑以外，適宜醫藥上可接受的載劑已為此項技術習知；例如，參見雷明頓(Remington)的藥學的理論與實踐(The Science and Practice of Pharmacy)，第20版，2000，利平科特·威廉斯&威爾金斯(Lippincott Williams & Wilkins)，(編者真納羅(Gennaro)，A.R等人)。
雖然本發明化合物用於治療時有可能會以粗化學品或純化學品形式交替投用，但優選的是使所述化合物或活性成份以還另外包含醫藥學上可接受載劑的醫藥調配物或組合物形式提供。
因此本發明進一步提供醫藥調配物，其包含本發明化合物或其醫藥學上可接受的鹽或衍生物連同其一或多種醫藥學上可接受的載劑和/或預防成份。所述載劑必須在與所述調配物其它成份相容且對其接受者不具有過度毒性的意義上是「可接受的」。
醫藥調配物包括那些適於經口、直腸、鼻、局部(包括頰內和舌下)、陰道或非經腸(包括肌肉內、皮下和靜脈內)投與或適於通過吸入、吹入或通過經皮貼片等形式投與的調配物。經皮貼片通過提供以有效方式吸收同時藥物降解最少的藥物以受控速率來分配藥物。通常，經皮貼片包含不可滲透的背襯層、單一壓敏粘合層和具有釋放襯墊的可去除保護層。所屬領域的技術人員將理解並了解適合於根據技術人員的需要製造合意有效經皮貼片的技術。
因此，可將本發明化合物連同常用佐劑、載劑或稀釋劑製成醫藥調配物和其單位劑量的形式，且所述形式可以固體形式使用，例如片劑或填充膠囊；或以液體形式使用，例如溶液、懸浮液、乳液、酏劑、凝膠或以所述形式物質填充的膠囊(所有形式皆用於口服)；以栓劑形式用於直腸投與；或以無菌可注射溶液形式用於非經腸(包括皮下)使用。所述醫藥組合物和其單位劑型可在有或沒有額外活性化合物或要素的情況下包含常用比例的常用成份，且所述單位劑型可含有與所要採用的預計日劑量範圍相稱的任何適當有效劑量的活性成份。
對於口服投與而言，醫藥組合物可為例如片劑、膠囊、懸浮液或液體形式。所述醫藥組合物優選製成含有特定量活性成份的劑量單元形式。所述劑量單元的實例為膠囊、片劑、粉劑、顆粒或懸浮液，其含有常用添加劑，諸如乳糖、甘露糖醇、玉米澱粉或馬鈴薯澱粉；含有粘合劑，例如結晶纖維素、纖維素衍生物、阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠；含有崩解劑，例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或羧甲基纖維素鈉；和含有潤滑劑，例如滑石粉或硬脂酸鎂。活性成份也可作為組合物通過注射來投與，其中可使用例如鹽水、右旋糖或水作為適宜醫藥上可接受的載劑。
本發明化合物或其溶劑合物或生理功能衍生物可用作醫藥組合物中的活性成份，尤其作為5-HT2A受體調節劑。術語「活性成份」在「醫藥組合物」的內容中有所定義且是指醫藥組合物提供主要藥理作用的組份，其與一般認為不提供藥理益處的「非活性成份」相反。
當使用本發明化合物時劑量可在寬限度內變化且已成慣例並為醫師所了解，將在各個體病例中根據個體狀況來調整。此取決於(例如)待治療疾病的性質和嚴重程度、患者的狀況、所用化合物或治療還是預防急性或慢性病況或除本發明化合物以外是否投與其它活性化合物。本發明的代表性劑量包括(但不限於)約0.001mg至約5000mg、約0.001mg至約2500mg、約0.001mg至約1000mg、0.001mg至約500mg、0.001mg至約250mg、約0.001mg至100mg、約0.001mg至約50mg、和約0.001mg至約25mg。在一天中可投與多個劑量，尤其當認為需要相對大量(例如2、3或4個劑量)時。依據個體且患者的醫師或護理者認為適合的，本文所述劑量可能有必要上下浮動。
治療所需的活性成份、或其活性鹽或衍生物的量不僅隨著所選特定鹽而且隨著投與途徑變化，最終將由巡診醫生或臨床醫生判斷所治療病狀的性質和患者的年齡和狀況。通常，所屬領域技術人員了解如何從通常為動物模型的模型系統中獲得的活體內數據外推出至另一模型(例如人類)。在一些情況中，所述外推可僅僅基於動物模型相較於另一模型(例如哺乳動物，優選人類)的重量，然而更常見的是所述外推並不是簡單基於重量而且結合了多種因素。代表性因素包括患者的類型、年齡、體重、性別、飲食和醫療狀況，疾病的嚴重程度，投與途徑，藥理學考慮因素，例如所採用特定化合物的活性、功效、藥物動力學和毒理學性質，是否利用藥物遞送系統，或治療還是預防急性或慢性病況或除本發明化合物以外是否投與其它活性化合物且用作藥物組合的部分。根據上文列舉的多種因素選擇本發明化合物和/或組合物治療疾病的劑量方案。因此，所採用的實際劑量方案可在寬範圍內變化且因此可偏離優選劑量方案，且所屬領域技術人員應了解，這些典型範圍以外的劑量和劑量方案可經測試且若合適可用於本發明方法中。
所述合意劑量可方便地以單一劑量或分開劑量以適當間隔投與，例如每天2、3、4個或更多分劑量。所述分劑量自身可進一步分成例如許多離散鬆散間隔投與。尤其當投與相對大量時可視需要將每日劑量分成若干(例如2、3或4)部分投與。若適當，視個體行為而定有必要增加或減少所指定的每日劑量。
本發明化合物可以各種口服或非經腸劑型投與。對所屬領域技術人員而言顯然下列劑型可包含本發明化合物或本發明化合物醫藥上可接受的鹽作為活性組份。
為自本發明化合物製備醫藥組合物，適宜醫藥上可接受載劑可選擇為固體、液體或兩者的混合物。固體形式製劑包括粉末、片劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑和可分散顆粒。固體載劑可為一或多種物質，其也可作為稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包裝材料。
在粉末中，載劑是與微細活性組份混合的微細固體。
在片劑中，將活性組份與具有必要粘合能力的載劑以適當比例混合且壓縮成合意的形狀和尺寸。
粉末和片劑可含有不同百分數量的活性化合物。粉末或片劑中的代表性數量可含有0.5％至約90％的活性化合物；然而，技術人員應了解何時需要超出此範圍的量。粉末和片劑的合適載劑為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、蔗糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可油和諸如此類。術語「製劑」欲包括活性化合物與作為形成膠囊的載劑的包裝材料的調配物，其中在有或沒有其它載劑的情況下活性組份被載劑包圍，並由此與其聯合。類似地，還包括丸劑及菱形片劑。片劑、粉末、膠囊、丸劑、扁囊劑和菱形片劑可用作適於口服投與的固體形式。
為製備栓劑，首先將諸如脂肪酸甘油酯混合物或可可油等低熔點蠟熔融且通過攪拌將活性組份均勻分散於其中。隨後將熔融均質混合物傾倒於方便尺寸的模具中，使其冷卻並由此固化。
適於陰道投與的調配物可以陰道栓、棉塞、乳劑、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧的形式提供，其除活性成份外還含有(例如)所屬領域已知載劑。
液體形式製劑包括溶液、懸浮液和乳液，例如水或水-丙二醇溶液。例如，可將非經腸注射液體製劑調配成聚乙二醇水溶液中的溶液。可根據已知技術使用合適分散劑或增溼劑和懸浮劑來調配可注射製劑，例如無菌可注射水性或油性懸浮液。無菌可注射製劑也可為無毒非經腸可接受稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如1，3-丁二醇中的溶液。在可接受媒劑和溶劑中可採用的是水、林格氏(Ringer)溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，通常使用無菌固定油作為溶劑或懸浮媒介。任何溫和固定油(包括合成甘油單酯或甘油二酯)均可用於此目的。此外，諸如油酸等脂肪酸可在可注射製劑中得到使用。
因此，本發明化合物可經調配用於非經腸投與(例如，通過注射，例如濃注或連續輸注)，且可以單位劑型提供於安瓿、預填充注射器、小容量輸液管或於含有所添加防腐劑的多劑量容器中。醫藥組合物可採取諸如存於油性或水性媒劑中的懸浮液、溶液或乳液等形式，且可含有諸如懸浮劑、穩定劑和/或分散劑等調配劑。或者，活性成份可呈通過無菌固體的滅菌分離或通過將溶液凍幹所獲得的粉末形式，以供在使用前利用合適媒劑(例如無菌無熱原水)構造。
適合口服使用的水性調配物可通過將活性組份溶解或懸浮於水中並視需要添加適合的著色劑、矯味劑、穩定劑和增稠劑來製備。
適於口服使用的水性懸浮液可通過將微細活性組份分散於水和粘性材料(例如，天然或合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或其它熟知懸浮劑)中來製備。
也包括在即將使用前轉化成用於口服投與的液體形式製劑的固體形式製劑。所述液體形式包括溶液、懸浮液和乳液。除活性組份外這些製劑還可含有著色劑、矯味劑、穩定劑、緩衝劑、人造和天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑和諸如此類。
對局部投與至表皮而言，可將本發明化合物調配成軟膏、乳劑或洗劑，或調配成皮膚貼片。
例如，可利用水性或油性基質同時添加適當增稠劑和/或膠凝劑來調配軟膏和乳劑。洗劑可利用水性或油性基質調配且通常還將含有一或多種乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。
適於在口中局部投與的調配物包括菱形片劑，其在通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠的矯味基質中包含活性成份；片劑，其在諸如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠等惰性基質中包含活性組份；及漱口藥，其在適當液體載劑中包含活性成份。
溶液或懸浮液是通過常用方式(例如用滴管、吸管或噴射器)直接施用於鼻腔。所述調配物可以單一或多個劑型提供。在使用滴管或吸管的後一種情況下，可由患者投用適當預定體積的溶液或懸浮液來實現。在噴射器的情況下，此可通過(例如)計量霧化噴射泵實施。
向呼吸道投與也可藉助氣溶膠調配物來實現，其中活性成份提供於具有適當推進劑的加壓包裝中。如果以氣溶膠形式(例如以鼻腔氣溶膠形式或通過吸入)投與本發明化合物或包含其的醫藥組合物，那麼可使用例如噴射器、噴霧器、泵式噴霧器、吸入裝置、計量吸入器或乾粉吸入器來實施。用於作為氣溶膠投與本發明化合物的醫藥形式可通過所屬領域技術人員熟知的方法來製備。例如，為了製備其，可採用本發明化合物在水、水/醇混合物或適合鹽水溶液中的溶液或分散液，並使用常用添加劑，例如苄醇或其它適合防腐劑、用於增加生物利用度的吸收增強劑、增溶劑、分散劑和其它試劑，且視需要使用常用推進劑，例如包括二氧化碳、諸如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷等CFC；和諸如此類。氣溶膠也可方便地含有表面活性劑，如卵磷脂。可使用計量閥來控制藥物劑量。
在欲投與至呼吸道的調配物(包括鼻內調配物)中，化合物通常應具有例如約10微米或更小的小粒徑。此一粒徑可由所屬領域已知的方式(例如通過微粉化)獲得。當需要時，可採用適於獲得活性成份的持續釋放的調配物。
或者，活性成份可以乾粉形式提供，例如化合物於諸如乳糖、澱粉、澱粉衍生物(例如羥丙基甲基纖維素)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等適當粉末基質中的粉末混合物。方便地，粉末載劑將在鼻腔內形成凝膠。例如，粉末組合物可以單位劑型存在於(例如)明膠或泡罩包裝的膠囊或藥筒中，粉末可藉助吸入器自其投與。
醫藥製劑優選呈單位劑型。在此形式中，將製劑再分為包含適宜量活性組份的單位劑量。單位劑型可為包裝製劑，所述包裝含有離散量的製劑，例如小包裝片劑、膠囊和小瓶或安瓿中的粉末。而且，單位劑型亦可為膠囊、片劑、丸劑和菱形片劑自身，或可為適宜量的這些包裝形式中的任一種。
口服投與的片劑或膠囊和靜脈內投與的液體是優選組合物。
本發明的一些實施例包括製備用於「組合療法」的醫藥組合物的方法，所述方法包含將至少一種根據本文所揭示任何化合物實施例的化合物與至少一種本文所揭示習知醫藥劑和醫藥上可接受的載劑混合。
應注意，當5-HT2A受體調節劑在醫藥組合物中用作活性成份時，其不僅欲用於人類，而且同樣用於其它非人類哺乳動物。實際上，最近在動物健康護理領域中的進展表明，應考慮使用諸如5-HT2A受體調節劑等活性劑來治療家畜(例如貓和狗)和其它家畜(例如，牛、雞、魚等)中5-HT2A介導的疾病或病症。相信熟悉該項技術者可容易地理解所述化合物在所述場合中的用途。
定義 本文所用術語「烷基」是指直鏈或具支鏈飽和烴基。實例烷基包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基及異丙基)、丁基(例如，正丁基、異丁基、叔丁基)、戊基(例如正戊基、異戊基、新戊基)、和諸如此類。烷基可包含1至約20、2至約20、1至約10、1至約8、1至約6、1至約4、或1至約3個碳原子。
本文所用「烯基」指具有一或多個雙碳-碳鍵的烷基。實例烯基包括乙烯基、丙烯基、環己烯基、和諸如此類。
本文所用「炔基」指具有一或多個三碳-碳鍵的烷基。實例炔基包括乙炔基、丙炔基、和諸如此類。
本文所用「滷代烷基」指具有一或多個滷素取代基的烷基。實例滷代烷基包括CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5、和諸如此類。其中所有氫原子皆由滷素原子取代的烷基可稱為「全滷代烷基」。
本文所用「芳基」指單環或多環芳族烴，例如苯基、萘基、蒽基、菲基、二氫茚基、茚基、和諸如此類。在一些實施例中，芳基具有6至約20個碳原子。
本文所用「環烷基」指非芳族烴，其包括環化烷基、烯基、和炔基。環烷基可包括單環、二環或多環環系統以及雙鍵及三鍵。實例環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚三烯基、降莰烷基、降蒎烷基、降蒈烷基、金鋼烷基、和諸如此類。環烷基定義中亦包括具有一或多個與環烷基環稠合(即，與其共用一個鍵)的芳族環的部分(例如戊烷、己烷的苯並衍生物和諸如此類)。
本文所用「雜雙環基」欲指本文所述的雙環，其中1、2或3個環碳由選自(但不限於)由O、S、S(＝O)、S(＝O)2和NH組成的群組的雜原子或基團代替，其中氮可視情況經取代，且1或2個換談可視情況經氧代基或硫氧代基取代，由此一起分別形成羰基或硫代羰基。在一些實施例中，一個環為芳族環。雜雙環基團的實例包括(但不限於)2，5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚-2-基、7-氮雜-雙環[2.2.1]庚-7-基、1，3-二氫-異吲哚基、3，4-二氫-1H-異喹啉基、八氫-環戊[c]吡咯基和諸如此類 本文所用「雜環基」指可為飽和或不飽和碳環基的基團，其中碳環基的一或多個成環碳原子由雜原子(例如O、S、或N)取代。雜環基可為芳族基團(例如，「雜芳基」)或非芳族基團(例如，「雜環烷基」)。雜環基可相當於氫化和部分氫化的雜芳基。雜碳環基除至少一個雜原子以外可包含約1至約20、約2至約10、或約2至約7個碳原子且可通過碳原子或雜原子連接。在一些實施例中，雜環基可具有自3至20、3至10、3至7、或5至7個成環原子。此外，雜環基可經取代或未經取代。雜環基實例包括嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、2，3-二氫苯並呋喃基、1，3-苯並二氧雜環戊烯、苯並-1，4-二噁烷、哌啶基、吡咯烷基、異噁唑烷基、異噻唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、和諸如此類以及任一針對雜芳基和雜環烷基列示的基團。
本文所用「雜芳基」為具有至少一個雜原子環成員(例如硫、氧、或氮)的單環和多環芳族烴。雜芳基包括(但不限於)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、異噻唑基、苯並噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯並咪唑基、2，3-二氫苯並呋喃基、2，3-二氫苯並噻吩基、2，3-二氫苯並噻吩基-S-氧化物、2，3-二氫苯並噻吩基-S-二氧化物、苯並噁唑啉-2-酮-基、吲哚啉基、苯並二氧戊環基、苯並二噁烷基、和諸如此類。在一些實施例中，雜芳基可具有1至約20個碳原子，且在其它實施例中具有約3至約20個碳原子。在一些實施例中，雜芳基具有1至約4、1至約3、或1至2個雜原子。
本文所用「滷基」或「滷素」包括氟、氯、溴、和碘。
本文所用「烷氧基」指-O-烷基。實例烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基及異丙氧基)、叔丁氧基、和諸如此類。
本文所用「滷代烷氧基」指經至少一個滷基取代的烷氧基。
本文所用「醯基」指由H、烷基、烯基、炔基或碳環基取代的羰基。實例醯基包括甲醯基或乙醯基。
本文所用「芳基烷基」指經芳基取代的烷基部分。實例芳基烷基包括苄基、苯乙基、和萘基甲基。在一些實施例中，芳基烷基具有7至20個或7至11個碳原子。
本文所用「雜環烷基」指經雜環基取代的烷基。
本文所用「環烷基烷基」指經環烷基取代的烷基。
本文所用「雜芳基烷基」指經雜芳基取代的烷基。
本文所用術語「反應」如業內所習知來使用且通常指將化學試劑集合在一起以能夠使其在分子水平相互作用而達成至少一種化學試劑的化學或物理轉變。
本文所用術語「經取代」指在分子或基團中用非氫部分代替氫部分。
本文中所述的方法可根據所屬領域中已知的任何適合方法檢測。例如，可通過光譜(例如核磁共振光譜(如1H或13C)、紅外光譜、分光光度(如UV-可見)、或質譜)或通過色譜(例如高效液相色譜(HPLC)或薄層色譜)監測產物形成。
在一些實施例中，化合物的製備可涉及各種化合物基團的保護和去保護。是否需要保護和去保護、和適宜保護基團的選擇可由熟悉該項技術者容易地確定。保護基團的化學資料可在(例如)格瑞恩(Greene)和伍慈(Wuts)的有機合成中的保護基團(Protective Groups in Organic Synthesis)(第三版，威立父子出版公司(Wiley&Sons)，1999)中找到，其整體以引用的方式併入本文中。
本文所述方法的反應可在適宜溶劑中實施，其可容易地藉由熟悉有機合成者選擇。在實施反應的溫度(例如溶劑的凝固溫度至溶劑的沸騰溫度範圍內的溫度)下，適宜溶劑與起始材料(反應物)、中間體、或產物實質上不反應。給定反應可在一種溶劑或一種以上溶劑的混合物中實施。視特定反應步驟而定，可選擇用於特定反應步驟的適宜溶劑。在一些實施例中，反應可在不存在溶劑的情況下實施，例如當至少一種試劑為液體或氣體時。
適合的溶劑可包括滷化溶劑，例如四氯化碳、溴二氯甲烷、二溴氯甲烷、溴仿、氯仿、溴氯甲烷、二溴甲烷、丁基氯、二氯甲烷、四氯乙烯、三氯乙烯、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、1，1-二氯乙烷、2-氯丙烷、六氟苯、1，2，4-三氯苯、鄰二氯苯、氯苯、氟苯、氟三氯甲烷、氯三氟甲烷、溴三氟甲烷、四氟化碳、二氯氟甲烷、氯二氟甲烷、三氟甲烷、1，2-二氯四氟乙烷和六氟乙烷。
適合的醚溶劑包括二甲氧基甲烷、四氫呋喃、1，3-二噁烷、1，4-二噁烷、呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、苯甲醚或叔丁基甲基醚。
適合的質子溶劑可包括(例如但不限於)水、甲醇、乙醇、2-硝基乙醇、2-氟乙醇、2，2，2-三氟乙醇、乙二醇、1-丙醇、2-丙醇、2-甲氧基乙醇、1-丁醇、2-丁醇、異丁醇、叔丁醇、2-乙氧基乙醇、二乙二醇、1-、2-、或3-戊醇、新戊醇、叔戊醇、二乙二醇單甲醚、二乙二醇單乙醚、環己醇、苄醇、苯酚或丙三醇。
適合的非質子溶劑可包括(例如但不限於)四氫呋喃(THF)、N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、N-甲基吡咯烷酮、甲醯胺、N-甲基乙醯胺、N-甲基甲醯胺、乙腈、二甲亞碸、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、六氯丙酮、丙酮、乙基甲基酮、乙酸乙酯、環丁碸、N，N-二甲基丙醯胺、四甲基脲、硝基甲烷、硝基苯、或六甲基磷醯胺。
適合的烴溶劑包括苯、環己烷、戊烷、己烷、甲苯、環庚烷、甲基環己烷、庚烷、乙基苯、鄰-、間-、或對-二甲苯、辛烷、二氫茚、壬烷或萘。
也可使用超臨界二氧化碳作為溶劑。
本文所述方法的反應可在可由熟悉此項技術者易於確定的適當溫度下實施。反應溫度應取決於(例如)試劑和溶劑(若存在)的熔點和沸點；反應的熱力學(例如，劇烈放熱的反應可能需要在降低的溫度下實施)；和反應的動力學(例如，高活化能壘可能需要高溫)。
本文所述方法的反應可在空氣中或在惰性氣氛下實施。通常，包含實質上與空氣反應的試劑或產物的反應可使用熟悉此項技術者熟知的空氣敏感合成技術實施。
在一些實施例中，化合物的製備可涉及添加酸或鹼以實現(例如)期望反應的催化或鹽形式(例如酸加成鹽)的形成。
實例酸可為無機酸或有機酸。無機酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸和硝酸。有機酸包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、丙炔酸、丁酸、2-丁炔酸、乙烯基乙酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸和癸酸。
實例鹼包括氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鋰、碳酸鈉和碳酸鉀。一些實例強鹼包括(但不限於)氫氧化物、醇鹽、金屬氨化物、金屬氫化物、金屬二烷基氨化物和芳基胺，其中醇鹽包括甲醚、乙醚和叔丁基醚的鋰鹽、鈉鹽和鉀鹽；金屬氨化物包括氨基鈉、氨基鉀和氨基鋰；金屬氫化物包括氫化鈉、氫化鉀和氫化鋰且金屬二烷基氨化物包括經甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、三甲基矽烷基和環己基取代的氨化物的鈉鹽和鉀鹽。
本文所述化合物可不對稱(例如，具有一或多個立構中心)。除非另有說明，否則所有立體異構體(例如對映異構體和非對映異構體)皆合意。本發明包含經不對稱取代碳原子的化合物可分離成光學活性或外消旋形式。如何自光學活性起始材料製備光學活性形式的方法為業內人士所了解，例如通過外消旋混合物的拆分或通過立體選擇性合成。
本文所述方法可以是立體選擇性的，以使以一或多種富含一種立體異構體的手性試劑開始的任何給定反應形成同樣富含一種立體異構體的產物。所述反應的實施應使所述反應的產物實質上保留一或多個存在於起始材料中的手性中心。所述反應的實施也可使所述反應的產物包含相對於存在於起始材料中的相應手性中心實質上反轉的手性中心。
化合物的外消旋混合物的拆分可通過此項技術中已知的眾多方法中的任一種實施。實例方法包括使用「手性拆分酸」(其是具光學活性的成鹽有機酸)進行分級重結晶(例如，非對映異構鹽拆分)。用於分級重結晶方法的適宜拆分劑為(例如)光學活性酸，例如D和L型酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、扁桃酸、蘋果酸、乳酸或各種具光學活性的樟腦磺酸，例如β-樟腦磺酸。適用於分級結晶方法的其它拆分劑包括立體異構體純形式的β-甲基苄基胺(例如S和R形式，或非對映異構體純形式)、2-苯基甘氨醇、去甲麻黃鹼、麻黃鹼、N-甲基麻黃鹼、環己基乙基胺、1，2-二氨基環己烷和諸如此類。
外消旋混合物的拆分也可通過在裝填有光學活性拆分劑(例如，二硝基苯甲醯基苯基甘氨酸)的管柱上洗脫來實施。適宜洗脫溶劑組成可由熟悉此項技術者來確定。
本發明化合物還可包括中間體或最終化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括彼等具有相同原子序數但不同質量數的原子。例如，氫的同位素包括氚和氘。
本發明化合物也可包括互變異構形式，例如酮-烯醇互變異構體。互變異構體形式可保持平衡形式或通過適宜取代在空間上固定為一種形式。
當根據本文所述方法實施化合物的製備時，可使用通常分離和純化操作(例如濃縮、過濾、萃取、固相萃取、重結晶、色譜法和諸如此類)來分離期望的產物。
將藉助具體實例更詳細闡述本發明。出於闡述目的提供以下實例，且並非意欲以任何方式限制本發明。熟悉此項技術者應容易地認識到，可改變或修改各個非限制性參數來獲得實質上相同結果。
實例 實例11-(4-羥基-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)乙酮(化合物2)的製備。

向5-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑(5.00g，26.56mmol)於1，2-二氯苯(30mL)於中的攪拌溶液中添加乙醯氯(3.13g，39.85mmol)，隨後添加氯化銨(10.63g，79.69mmol)。反應變成琥珀色並將其加熱至55℃持續40分鐘。使溫度升至80℃並將反應再攪拌2小時，之後獲得稠漿液。LCMS分析展示轉化成1-(4-羥基-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)乙酮且部分形成O-醯化類似物。將反應冷卻至室溫並用水(50mL)緩慢驟冷以形成沉澱。將沉澱過濾，用水(30mL)和庚烷(50mL)洗滌，並在真空烘箱(12Torr)中於60℃下乾燥過夜，獲得白色固體狀化合物(2)(3.80g，66％)。LCMSm/z 217(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ 11.0(s，1H)，7.92(d，J＝8Hz，1H)7.79(s，1H)，7.46(s，1H)，7.10(d，J＝8Hz，1H)，6.30(s，1H)，3.67(s，3H)，2.51(s，3H)。
實例2aN-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)乙醯胺(化合物3)的製備。

將多磷酸(15g)轉移至裝配有機械攪拌器機的100mL3頸圓底燒瓶中。將5-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑(1.50g，7.97mmol)於乙酸(9.57g，9.12mL，15.9mmol)中的溶液、隨後羥基胺鹽酸鹽(6.08g，8.75mmol)轉移至反應燒瓶中。將混合物於氮下攪拌並加熱至80℃持續3.5小時。添加乙酸(1mL)和羥基胺鹽酸鹽(0.61g)並將反應於80℃下再攪拌2小時。然後將反應加熱至100℃並攪拌過夜。添加額外量的乙酸(1mL)和羥基胺鹽酸鹽(0.61g)並繼續於100℃下再攪拌1小時。然後將反應冷卻至室溫並用冰冷的水(40mL)稀釋，同時在冰浴中冷卻。通過添加50％NaOH水溶液將pH調節至5以形成沉澱。通過過濾分離固體並將濾餅用水洗滌。粗製材料通過自甲醇-水結晶純化，以獲得化合物(3)(1.00g，51％)。LCMSm/z 246(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ 9.9(s，1H)，7.62(dd，J1＝8Hz，J2＝4Hz，1H)，7.49(d，J＝4Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.10(d，J＝8Hz，1H)，6.22(d，J＝4Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.61(s，3H)，2.01(s，3H)。
實例2bN-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)乙醯胺(化合物3)的製備。

向5-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑(2.00g，10.62mmol)於乙酸(1.27g，1.21mL，21.25mmol)中的溶液中添加五氧化二磷(7.7wt.％於甲磺酸中，20mL)並將溶液於60℃下攪拌15分鐘。添加第二批乙酸(1.27g)並將反應於60℃下攪拌10分鐘。添加羥基胺鹽酸鹽(1.47g，21.25mmol)並將反應攪拌40分鐘。添加另一批羥基胺鹽酸鹽(1.47g，21.25mmol)並將反應於60℃下再攪拌10分鐘。將反應冷卻至室溫，添加冰冷的水(50mL)同時在冰浴中冷卻，並通過添加50％NaOH水溶液將混合物鹼化至pH5。形成膠質沉澱，其逐漸凝固。將沉澱過濾且濾餅用水洗滌。將產物自甲醇-水結晶，留下化合物(3)(1.23g，50％)。LCMSm/z 246(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ 9.9(s，1H)，7.61(dd，J1＝8Hz，J2＝Hz，1H)，7.49(d，J＝4Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.09(d，J＝8Hz，1H)，6.21(s，1H)，3.75(s，3H)，3.61(s，3H)，2.01(s，3H)。
實例3aN-(4-羥基-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)乙醯胺(化合物4)的製備。

將1-(4-羥基-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)乙酮(2.50g，11.56mmol)於乙酸(12.5mL)中的漿液於70℃下攪拌以獲得澄清溶液。添加羥基胺鹽酸鹽(1.60g，23.02mmol)，隨後添加H2SO4(98％，1.25mL)。使溫度升至80℃並將反應攪拌30分鐘。LCMS分析展示形成肟中間體，同時未檢測到起始材料。添加H2SO4(98％，5mL)並將反應於80℃下攪拌30分鐘。在2小時內分兩份添加額外的H2SO4(2mL)，此後將反應於80℃下再攪拌並加熱4小時。添加額外量的H2SO4(98％，0.5mL)並將反應於80℃下再攪拌並加熱30分鐘。然後將反應冷卻至室溫，並傾倒於冰-水(80mL)中。通過添加NaOH水溶液(50％)將混合物鹼化至pH4-5，同時在冰浴中冷卻。產物結晶析出並過濾，用水洗滌並乾燥，獲得呈灰白色粉末的化合物(4)(1.83g，68％)。LCMSm/z232.4(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ 9.79(s，1H)，9.68(s，1H)，7.42(m，3H)，6.99(d，J＝8Hz，1H)，6.20(d，J＝4Hz，1H)，3.66(s，3H)，1.99(s，3H)。
實例3bN-(4-羥基-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)乙醯胺(化合物4)的製備。

在氮氣氛下將N，N-二甲基乙醯胺(13.47kg)轉移至30L有夾套的反應容器中並在攪拌的同時添加1-十二烷硫醇(4.894kg，24.18mol)，隨後在1小時內逐份添加乙醇鈉(1.63kg，23.97mol)。由於緩慢放熱，反應溫度達到41℃。使溫度逐漸升至63℃並添加N-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)乙醯胺(3.504kg，14.29mol)並將反應加熱達到135-136℃並攪拌過夜，此時LCMS分析展示未剩餘起始材料。通過在減壓下蒸餾溶劑將反應混合物濃縮。在攪拌的同時向反應中添加水(14.41kg)。分多次添加HCl(37％)以將反應pH調節至3並使產物結晶。將漿液過濾且固體濾餅用水(2 x 6.56kg)、隨後庚烷(2 x 5.374kg)洗滌。使乾燥的固體濾餅(3.26kg)在庚烷(10.92kg)中重新變成漿液並使漿液回流1小時。通過蒸餾去除一部分庚烷，此以共沸的方式去除產物中的殘餘水。將懸浮液冷卻至20℃並過濾。將固體濾餅用庚烷洗滌並乾燥，以獲得化合物(4)(3.09kg，93％)。LCMS；m/z 232(M+H)。
實例44-氨基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯酚(化合物5)的製備。

使N-(4-羥基-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)乙醯胺(1.77g，7.65mmol)於甲醇(7.0mL)中的攪拌漿液升溫(45-50℃)以獲得澄清溶液。將H2SO4(98％，1.22mL)緩慢添加於反應混合物中，然後將其加熱回流5.5小時。使反應冷卻至室溫並在減壓下去除溶劑。殘餘物用水(10mL)稀釋，通過添加NaOH水溶液(50％)中和至pH7，且然後用飽和NaHCO3水溶液鹼化至pH8。使產物結晶並過濾和乾燥，獲得化合物(5)(1.13g，78％)。LCMSm/z190.2(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ 8.85(s，1H)，7.38(s，1H)，6.69(d，J＝8Hz，1H)，6.54(dd，J1＝8Hz，J2＝4Hz，1H)，6.43(s，1H)，6.13(d，J＝4Hz，1H)，4.79(s，2H)，3.65(s，3H)。
實例5N-(4-羥基-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-3-甲氧基苯甲醯氨(化合物6)的製備。

向4-氨基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯酚(1.08g，5.71mmol)於N，N-二甲基乙醯胺(6.5mL)中的攪拌溶液中添加NaHCO3(0.48g，5.08mmol)並將混合物冷卻至-10℃。逐滴添加3-甲氧基苯甲醯氯(0.82mL，6.00mmol)且在添加完成後將反應於-10℃下再攪拌15分鐘且然後於室溫下攪拌1小時。水逐滴添加(16.2mL)並使產物結晶且通過過濾分離。固體濾餅用10％ NaHCO3水溶液(2 x 20mL)、隨後水洗滌且然後乾燥，獲得化合物(6)(1.66g，90％)。LCMSm/z 324.3(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ 10.11(s，1H)，9.80(s，1H)，7.64(d，J＝8Hz，1H)，7.60(d，J＝4Hz，1H)，7.51(d，J＝8Hz，1H)，7.47(t，J＝4Hz，1H)，7.44(m，2H)，7.14(d，J＝8Hz，1H)，6.96(d，J＝8Hz，1H)，6.24(s，1H)，3.83(s，3H)，3.70(s，3H)。
實例6氯化4-(2-(4-(3-甲氧基苯甲醯氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙基)嗎啉-4-鎓(化合物7)的製備。

向N-(4-羥基-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-3-甲氧基苯甲醯氨(22.2g，0.069mol)於THF(246mL)中的攪拌溶液中添加三苯基膦(27.0g，0.103mol)。將溶液冷卻至-15℃並逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(20.8g，0.103mol)。添加完成後，使混合物升溫至5℃並逐滴添加2-嗎啉乙醇(13.5g，0.092mol)，同時保持內部溫度低於10℃。添加完成後，使反應升溫至室溫。30分鐘後反應完成，此時通過蒸餾去除THF並將殘餘物溶於異丙醇(225mL)中。在攪拌的同時將反應加熱至70℃；逐份添加HCl(37％，9.9mL，0.119mol)，同時維持內部反應溫度在70和80℃之間。產物的HCl鹽在逐漸冷卻至室溫的同時結晶。將固體過濾，用異丙醇洗滌並乾燥，留下化合物(7)(26.0g，80％)。
將N-(4-羥基-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-3-甲氧基苯甲醯氨(11.7kg，含5.2％水，34.3mol)於THF(107kg)中的攪拌溶液在大氣壓下蒸餾以去除大約70-80％的溶劑。添加THF(99kg)，隨後添加三苯基膦(14.14kg，53.91mol)。將溶液冷卻至-12℃並逐份添加偶氮二甲酸二異丙酯(11.02kg，52.5mol)，同時維持內部溫度在-10℃和0℃之間。添加完成後，將混合物在-10℃至3℃下攪拌40分鐘。於2-6℃下逐份添加2-嗎啉乙醇(7.10kg，54.13mol)。添加完成後，使反應升溫至室溫並攪拌4小時。通過蒸餾去除大約70-80％的THF並添加異丙醇(92kg)。通過蒸餾再去除111kg溶劑混合物並添加異丙醇(109kg)。逐份添加HCl(37％，5.70kg，57.8mol)，同時維持內部反應溫度在60和70℃之間。產物的HCl鹽在冷卻至室溫時結晶。將固體過濾，用異丙醇洗滌並乾燥，留下化合物(7)(14.53kg，90％)。LCMSm/z 437(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ 11.3(bs，1H)，10.32(s，1H)，7.91(dd，J1＝8Hz，J2＝4Hz，1H)，7.75(d，J＝4Hz，1H)，7.54(d，J＝8Hz，1H)，7.49(m，2H，1H)，7.44(t，J＝8Hz，1H)，7.24(d，J＝8Hz，1H)，7.16(dd，J1＝8Hz，J2＝4Hz，1H)，6.29(d，J＝4Hz，1H)，4.46(t，J＝4Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.82-3.70(m，4H)，3.69(s，3H)，3.45(m，2H)，3.15-3.12(m，2H)，3.00-2.90(m，2H)。
實例73-氟-N-(4-羥基-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)苯甲醯氨(化合物8)的製備。

在氮氣氛下將N，N-二甲基乙醯胺(7.83L)轉移至30L有夾套的反應容器，隨後轉移4-氨基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯酚(1.57kg，8.28mol)。將反應冷卻至8℃並添加吡啶(0.65kg，8.28mol)。將反應混合物進一步冷卻至-6℃並緩慢添加3-氟苯甲醯氯(1.312kg，8.27mol)，同時維持反應溫度低於3℃。3-氟苯甲醯氯添加完成後，將混合物於0-5℃下攪拌15分鐘且然後於20℃下攪拌75分鐘。反應試樣的LCMS分析表明，完全轉化成產物。緩慢添加水(19.58L)，同時維持反應溫度≤35℃。使產物沉澱出並將漿液於28℃下攪拌15分鐘且然後過濾。固體濾餅用水(20L)、隨後用庚烷(2 x 4L)洗滌且然後於60℃下在室內真空中乾燥，以獲得化合物(8)(2.766kg，含5.5％水，101％)。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.2(s，1H)，9.86(s，1H)，7.83(d，J＝4Hz，1H)，7.79(d，J＝8Hz，1H)，7.70(d，J＝8Hz，1H)，7.62(m，2H)，7.47(m，2H)，7.01(d，J＝8Hz，1H)，3.72(s，3H)。
實例8羧基甲酸4-乙醯基-1-(2-(4-(3-氟苯甲醯氨基)-2-(1·甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-鎓(化合物9)的製備。

在氮氣氛下將THF(18L)轉移至30L有夾套的反應容器中。添加3-氟-N-(4-羥基-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)苯甲醯氨(1.82kg，5.84mol)、三苯基膦(2.30kg，8.77mol)和1-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)乙酮(1.550kg，76.2％純度，6.85mol)。將反應冷卻至15℃並緩慢添加偶氮二甲酸二異丙酯(1.77kg，8.77mol)，同時維持內部溫度低於30℃。將反應冷卻至20℃並攪拌2小時。添加額外量的三苯基膦(0.77kg，2.92mol)、1-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)乙酮(0.503kg，76.2％純度，2.23mol)和偶氮二甲酸二異丙酯(0.59kg，2.92mol)並將反應再攪拌30分鐘。添加三苯基膦(1.53kg，5.84mol)和偶氮二甲酸二異丙酯(1.18kg，5.85mol)並將反應再攪拌35分鐘。添加額外量的三苯基膦(0.77kg，2.92mol)和偶氮二甲酸二異丙酯(0.59kg，2.92mol)並將反應再攪拌10分鐘。反應試樣的LCMS分析表明，轉化成產物且未檢測到起始材料。將反應在室溫下攪拌過夜。在減壓下蒸餾出THF(大約14.4L)並添加乙醇(8L)。通過蒸餾去除殘餘THF(溶劑交換法)。將額外量的乙醇(9L)轉移至反應器中，隨後轉移草酸(0.74kg，8.18mol)於乙醇(3L)中的溶液且然後轉移水(4L)。將混合物於20℃下攪拌2.5小時後，使3-氟-N-[3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-N-乙醯基-哌嗪基-4-基-乙氧基)-苯基]-苯甲醯氨的草酸鹽結晶。將結晶產物過濾，用乙醇(2 x 2.5L)洗滌並於60℃下在室內真空下乾燥，獲得化合物(9)(1.70kg，52％)。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.32(s，1H)，7.82(m，3H)，7.70(d，J＝4Hz，1H)，7.60(m，2H)，7.46(m，2H)，7.20(d，J＝4Hz，1H)，4.17(t，J＝8Hz，2H)3.70(s，3H)，3.40(m，4H)，2.82(t，J＝4Hz，2H)，2.49(m，2H)，2.43(t，J＝4Hz，2H)，1.98(s，3H)。
實例9N-(3-(3-(二甲基氨基)丙烯醯基)-4-羥基苯基)乙醯胺(化合物11)的製備。

在氮氣下將N-(3-乙醯基-4-羥基苯基)乙醯胺(148.8g，0.770mol)、二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛(206.2mL，185.0g，1.552mol)、和2-丙醇(1500mL)的攪拌混合物加熱至45℃。將混合物於45℃下攪拌約18小時後，通過HPLC峰面積N-(3-乙醯基-4-羥基苯基)乙醯胺至N-(3-(3-(二甲基氨基)丙烯醯基)-4-羥基苯基)乙醯胺的轉化>98％。添加水(1500mL)，且然後通過在減壓下在55℃下蒸餾去除1500mL溶劑。將反應器內容物冷卻至15℃且然後過濾。將濾餅在減壓下在65℃下乾燥，獲得化合物(11)(167.0g，87％)，(通過HPLC峰面積純度為>98％純度)。1H NMR(DMSO-d6)δ 14.07(s，1H)，9.80(s，1H)，8.00(d，J＝2.5Hz，1H)，7.95(d，J＝12.0Hz，1H)，7.56(dd，J，＝8.8，J2＝2.5Hz，1H)，6.79(d，J＝8.8Hz，1H)，5.75(d，J＝12.0Hz，1H)，3.25(s，3H)，3.00(s，3H)，2.03(s，3H)。
實例105-(2′-羥基-5′-乙醯胺基苯基)-1-甲基-1H-吡唑(化合物4)的製備。

將N-(3-(3-(二甲基氨基)丙烯醯基)-4-羥基苯基)乙醯胺(51.6g，208mmol)且然後三氟化硼乙醚合物(5.22mL，5.85g，41.2mmol)添加於含甲醇(502mL)中並於周圍溫度下在氮氣下攪拌的燒瓶。在氮氣下將所得混合物於2-4℃下攪拌的同時，添加甲基肼(15.32mL 13.27g)。使反應器內容物於5℃下攪拌過夜後，通過HPLC峰面積>99.5％的N-(3-(3-(二甲基氨基)丙烯醯基)-4-羥基苯基)乙醯胺轉化成化合物(4)和其區域異構體3-(2′-羥基-5′-乙醯胺基苯基)-1-甲基-1H-吡唑的87.9:12.1混合物。然後通過在減壓下同時30℃夾套溫度蒸餾去除大部分甲醇。將庚烷(250mL)添加於油性殘餘物中，並在減壓下蒸餾溶劑直至固體開始沉澱為止。添加庚烷(126mL)和乙酸乙酯(377mL)的混合物，並將所得懸浮液於周圍溫度下攪拌2小時。將固體產物過濾並重新懸浮於預先與37wt.％鹽酸水溶液(1.57mL，1.89g，19.1mmol)混合的水(377mL)中。將所得懸浮液於周圍溫度下攪拌2小時且然後過濾。將過濾的固體在減壓下在65℃下乾燥，提供化合物(4)(39.4g，82％)，(HPLC峰面積純度>99％)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.80(s，1H)，9.69(s，1H)，7.43(dd，J1＝8.8，J2＝2.6Hz，1H)，7.42(d，J＝0.7Hz，2H)，6.89(dd，J1＝8.0，J2＝1.0Hz，1H)，6.20(d，J＝1.81Hz，1H)，3.66(s，3H)，1.99(s，3H)。
實例114-氨基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯酚(化合物5)的製備。

向含在氮下攪拌的N-(4-羥基-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)乙醯胺(4，39.1g，169mmol)和甲醇(170mL)的混合物的燒瓶中緩慢添加濃硫酸(23mL，42.3g，431mmol)。當添加完成時，反應混合物在55℃下變成澄清溶液。將攪拌反應混合物在氮下回流數小時後，然後在減壓下利用70℃浴蒸餾出大部分甲醇。將水(80mL)添加於蒸餾殘餘物中後，然後在減壓下利用70℃浴蒸餾出產物混合物中的大部分水。通過1H-NMR積分確定蒸餾殘餘物的甲醇含量為化合物5含量的約7.7wt.％。將更多水(80mL)添加於蒸餾殘餘物中後，然後再次在減壓下利用70℃浴蒸餾出產物混合物中的大部分水。通過1H-NMR積分確定蒸餾殘餘物的甲醇含量為化合物5含量的約2.2wt.％。蒸餾殘餘物用額外的水(80mL)稀釋，添加氫氧化鈉水溶液(50wt.％，41mL，62.5g，782mmol)，同時利用冷卻浴將攪拌產物混合物維持在30-35℃。添加期間，產物開始沉澱，且產物混合物的pH升至5.8-6.1。然後添加飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL，53.2g，55.7mmol)，同時利用冷卻浴將攪拌產物混合物維持在約25℃。結果產物混合物的pH增加至7。將產物混合物於約23℃下攪拌2小時後，其pH降至6.2。於約23℃下再攪拌1小時後，添加更多飽和碳酸氫鈉水溶液(25mL，26.6g，27.9mmol)，且因此產物混合物的pH增加至7。於約23℃下再攪拌半個小時後，將產物混合物過濾。將固體濾餅用水(3 x 80mL)洗滌並於60℃下真空乾燥至恆重，獲得化合物5(29.7g，93％產率，通過HPLC面積99.40％純)。
實例12氯化4-(2-(4-(3-甲氧基苯甲醯氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙基)嗎啉-4-鎓(化合物7)的製備。
步驟AN-(4-羥基-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-3-甲氧基苯甲醯氨(化合物6)的製備。

向於氮下攪拌4-氨基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯酚(5，50.0g，264.3mmol，1.00eq.)、碳酸氫鈉(28.9g，344mmol，1.30eq.)和2-丙醇(200mL)的混合物中充分緩慢地添加3-甲氧基苯甲醯氯(49.6g，290.8mmol，1.10eq.)以將反應混合物維持在0-5℃下，同時利用反應器夾套冷卻。將所得褐色溶液於5℃下攪拌1小時且於10-15℃下再攪拌1小時後，充分緩慢的添加水(300mL)以將攪拌反應混合物維持在20-25℃下，同時利用反應器夾套冷卻。將反應混合物於約23℃下攪拌2小時以上且然後過濾。將固體濾餅用水(3 x 150mL)洗滌並於65℃下真空乾燥約16小時且然後於75-80℃下乾燥至恆重，獲得化合物6(80g，247mmol，93.6％產率，通過HPLC面積99.24％純度)。通過此程序製得的6的水含量通常為約0.1wt％。
步驟B氯化4-(2-(4-(3-甲氧基苯甲醯氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙基)嗎啉-4-鎓(化合物7)的製備。

將通過實例12、步驟A的方法製得的N-(4-羥基-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基-3-甲氧基苯甲醯氨(6，50.0g，154.6mmol，1.00eq.)和四氫呋喃(THF，500mL)的混合物攪拌並加熱以使6溶解。將所得溶液冷卻至約25℃，並添加三苯基膦(52.7g，200.9mmol，1.30eq.)。所得溶液冷卻至-5℃至0℃之後，足夠慢地添加偶氮二甲酸二異丙酯(40.6g，200.8mmol，1.30eq.)以將攪拌反應混合物維持在-5℃至0℃下，同時外部反應器冷卻。將所得混合物於約23℃下攪拌4小時且然後冷卻至15℃。然後添加2-嗎啉乙醇(28.4g，216.5mmol，1.40eq.)，此使得攪拌反應混合物升溫至約23℃，在此溫度下繼續攪拌2小時。在減壓下在≤60℃下蒸餾出反應混合物的大多數THF。添加2-丙醇(600mL)，且然後在減壓下在≤60℃下蒸餾出反應混合物的大多數2-丙醇。添加額外的2-丙醇(600mL)，且將所得混合物加熱至60℃。將濃鹽酸水溶液(25.8g，21.46mL，261mmol，1.69eq.)添加於攪拌60℃溶液以使pH達到2.0。然後將產物混合物冷卻至約23℃並在此溫度下攪拌3小時。將沉澱產物的漿液過濾，且然後將過濾的固體用2-丙醇(3x150mL)洗滌且然後在65℃下真空乾燥至恆重，獲得7(66.18g，139.9mmol，90.5％產率，通過HPLC面積99.24％純)。
實例13羧基甲酸4-乙醯基-1-(2-(4-(3-氟苯甲醯氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-鎓(化合物9)的純化。

將1.70kg9(1.70kg，根據實例8所製得)與額外份數的9(800g，以類似方式製備但未在減壓下乾燥)的混合物如下純化。將兩份9、純淨水(11.1kg)和乙醇(7.10kg)的混合物攪拌並加熱回流(84.3℃)以使得部分溶解。然後蒸餾出約4L溶劑，並將攪拌混合物冷卻至20-22℃。通過抽吸過濾回收固體產物，用乙醇(0.710kg)洗滌，並在減壓下於60℃下乾燥至恆重，提供標題化合物(2.13kg，自8產率為49％，通過HPLC峰面積99.1％純度)。
所屬領域的技術人員將會認識到可對本文所述闡釋性實例進行各種修改、添加、替換和改變而不背離本發明的精神，且因此認為其在本發明的範圍內。上文引用的所有文獻(包括但不限於印刷出版物、以及臨時和正式專利申請案)均以引用的方式全部併入本文中。
權利要求
1、一種製備式(I)化合物、或其鹽形式的方法
其中
R1為C1-C8烷基、滷基、C1-C8滷代烷基或C1-C8烷氧基；
X為O、S、NR2或CHR2；且
R2為H、C1-C8烷基、C1-C8醯基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7環烷基、C1-C8滷代烷基、芳基烷基、芳基、雜芳基或雜芳基烷基，其各自視情況經C1-C8烷基、滷基、C1-C8滷代烷基或C1-C8烷氧基取代；
所述方法包含使式(II)化合物
與式(III)化合物
在三取代膦和具有式(A)的化合物存在下反應
其中
Ra和Rb各自獨立為C1-C10烷基或C1-C7環烷基；
以形成所述式(I)化合物。
2、如權利要求1所述的方法，其中R1為甲氧基且X為O。
3、如權利要求1所述的方法，其中R1為氟且X為NC(O)CH3。
4、如權利要求1至3中任一權利要求所述的方法，其中所述三取代膦包含三苯基膦。
5、如權利要求1至4中任一權利要求所述的方法，其中Ra和Rb各自獨立為C1-C4烷基。
6、如權利要求1至4中任一權利要求所述的方法，其中Ra和Rb均為丙-2-基。
7、如權利要求1至6中任一權利要求所述的方法，其中所述反應是在約-50℃至約75℃的溫度下實施。
8、如權利要求1至6中任一權利要求所述的方法，其中所述反應是在約0℃至約25℃的溫度下實施。
9、如權利要求1至8中任一權利要求所述的方法，其中所述反應是在醚形成溶劑中實施。
10、如權利要求9所述的方法，其中所述醚形成溶劑包含四氫呋喃。
11、如權利要求1至10中任一權利要求所述的方法，其中所述式(A)化合物與所述式(II)化合物的摩爾比為約4:1至約1:1。
12、如權利要求1至10中任一權利要求所述的方法，其中所述式(A)化合物與所述式(II)化合物的摩爾比為約1.6:1至約1.4:1。
13、如權利要求1至12中任一權利要求所述的方法，其中所述三取代膦與所述式(II)化合物的摩爾比為約4:1至約1:1。
14、如權利要求1至12中任一權利要求所述的方法，其中所述三取代膦與所述式(II)化合物的摩爾比為約1.6:1至約1.4:1。
15、如權利要求1至14中任一權利要求所述的方法，其中所述式(A)化合物與所述三取代膦的摩爾比為約1:1。
16、如權利要求1至15中任一權利要求所述的方法，其中所述式(III)化合物與所述式(II)化合物的摩爾比為約2.5:1至約0.5:1。
17、如權利要求1至15中任一權利要求所述的方法，其中所述式(III)化合物與所述式(II)化合物的摩爾比為約2:1至約1:1。
18、如權利要求1至17中任一權利要求所述的方法，其中所述式(II)化合物是通過包含以下步驟的方法製備使式(IV)化合物
其中
R1為C1-C8烷基、滷基、C1-C8滷代烷基或C1-C8烷氧基；
Y為滷基、OH或OC(O)R3；且
R3為C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7環烷基、C1-C8滷代烷基、芳基烷基、芳基、雜芳基或雜芳基烷基，其各自視情況經C1-C8烷基、滷基、C1-C8滷代烷基或C1-C8烷氧基取代；
與下式(V)化合物
或其鹽反應以形成所述式(II)化合物。
19、如權利要求18所述的方法，其中所述式(V)化合物或其鹽是通過包含以下步驟的方法製備使式(VI)化合物
其中
R4為C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7環烷基、芳基烷基、芳基、雜芳基或雜芳基烷基，其各自視情況經C1-C8烷基取代；
與裂解試劑反應以形成所述式(V)化合物或其鹽。
20、如權利要求19所述的方法，其中所述式(VI)化合物是通過包含以下步驟的方法製備使式(VII)化合物
其中
R4為C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7環烷基、芳基烷基、芳基、雜芳基或雜芳基烷基，其各自視情況經C1-C8烷基取代；
與胺在酸的存在下反應以形成所述式(VI)化合物。
21、如權利要求19所述的方法，其中所述式(VI)化合物是通過包含以下步驟的方法製備使式(VIII)化合物
其中
R4為C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7環烷基、芳基烷基、芳基、雜芳基或雜芳基烷基，其各自視情況經C1-C8烷基取代；
與去甲基化劑反應以形成所述式(VI)化合物。
22、如權利要求19所述的方法，其中所述式(VI)化合物是通過包含以下步驟的方法製備使式(XIV)化合物
其中
R8和R9各自獨立為C1-C8烷基或芳基烷基；或
R8和R9與其所共同鍵結的氮原子一起形成雜環基或雜雙環基；
與甲基肼在催化劑的存在下反應以形成所述式(VI)化合物。
23、如權利要求22所述的方法，其中所述式(XIV)化合物是通過包含以下步驟的方法製備使式(XV)化合物
其中
R4為C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7環烷基、芳基烷基、芳基、雜芳基或雜芳基烷基，其各自視情況經C1-C8烷基取代；
與式(XVI)化合物反應
其中
R8和R9各自獨立為C1-C8烷基或芳基烷基；或
R8和R9與其所共同鍵結的氮原子一起形成雜環基或雜雙環基；
W是甲醯基或-CH(OR10)(OR11)；
且R10和R11各自獨立為C1-C8烷基；
以形成所述式(XIV)化合物。
24、一種製備式(II)化合物的方法
其中
R1為C1-C8烷基、滷基、C1-C8滷代烷基或C1-C8烷氧基；所述方法包含使式(IV)化合物
其中
Y為滷基、OH或OC(O)R3；且
R3為C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7環烷基、C1-C8滷代烷基、芳基烷基、芳基、雜芳基或雜芳基烷基，其各自視情況經C1-C8烷基、滷基、C1-C8滷代烷基或C1-C8烷氧基取代；
與式(V)化合物
或其鹽反應以形成所述式(II)化合物。
25、如權利要求24所述的方法，其中Y為氯且R1為甲氧基。
26、如權利要求24所述的方法，其中Y為氯且R1為氟。
27、如權利要求24至26中任一權利要求所述的方法，其中所述反應是在鹼的存在下實施。
28、如權利要求27所述的方法，其中所述鹼包含吡啶。
29、如權利要求27所述的方法，其中所述鹼包含碳酸氫鈉。
30、如權利要求24至29中任一權利要求所述的方法，其中所述反應是在醯胺形成溶劑中實施。
31、如權利要求30所述的方法，其中所述醯胺形成溶劑包含N，N-二甲基乙醯胺。
32、如權利要求24至31中任一權利要求所述的方法，其中所述反應是在約-60℃至約75℃的溫度下實施。
33、如權利要求24至31中任一權利要求所述的方法，其中所述反應是在約-10℃至約25℃的溫度下實施。
34、一種製備式(V)化合物或其鹽的方法
其通過包含以下步驟的方法來製備使式(VI)化合物
其中
R4為C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7環烷基、芳基烷基、芳基、雜芳基或雜芳基烷基，其各自視情況經C1-C8烷基取代；
與裂解試劑反應以形成所述式(V)化合物或其鹽。
35、如權利要求34所述的方法，其中R4為C1-C8烷基。
36、如權利要求34所述的方法，其中R4為甲基。
37、如權利要求34至36中任一權利要求所述的方法，其中所述裂解試劑包含水解酸。
38、如權利要求37所述的方法，其中所述水解酸包含硫酸。
39、如權利要求34至38中任一權利要求所述的方法，其中所述反應是在水解溶劑中實施。
40、如權利要求39所述的方法，其中所述水解溶劑包含甲醇。
41、如權利要求34至40中任一權利要求所述的方法，其中所述反應是在約25℃至約65℃的溫度下實施。
42、如權利要求34至40中任一權利要求所述的方法，其中所述反應是在約40℃至約55℃的溫度下實施。
43、一種製備式(I)化合物的鹽的方法
其中
R1為C1-C8烷基、滷基、C1-C8滷代烷基或C1-C8烷氧基；
X為O、S、NR2或CHR2；且
R2為H、C1-C8烷基、C1-C8醯基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7環烷基、C1-C8滷代烷基、芳基烷基、芳基、雜芳基或雜芳基烷基，其各自視情況經C1-C8烷基、滷基、C1-C8滷代烷基或C1-C8烷氧基取代；
所述方法包含使所述式(I)化合物與鹽形成酸反應以形成所述式(I)化合物的鹽。
44、如權利要求43所述的方法，其中R1為甲氧基且X為O。
45、如權利要求43所述的方法，其中R1為氟且X為NC(O)CH3。
46、如權利要求43至45中任一權利要求所述的方法，其中所述反應是在鹽形成溶劑中實施。
47、如權利要求46所述的方法，其中所述鹽形成溶劑包含異丙醇。
48、如權利要求46所述的方法，其中所述鹽形成溶劑包含乙醇。
49、如權利要求43至48中任一權利要求所述的方法，其中所述反應是在約-10℃至約回流溫度的溫度下實施。
50、如權利要求43至48中任一權利要求所述的方法，其中所述反應是在約20℃至約80℃的溫度下實施。
51、如權利要求43至50中任一權利要求所述的方法，其中所述鹽形成酸是鹽酸。
52、如權利要求43至50中任一權利要求所述的方法，其中所述鹽是鹽酸鹽。
53、如權利要求43至50中任一權利要求所述的方法，其中所述鹽形成酸是草酸。
54、如權利要求43至50中任一權利要求所述的方法，其中所述鹽是草酸鹽。
55、一種式(I)化合物的鹽酸鹽
其中
R1為C1-C8烷基、滷基、C1-C8滷代烷基或C1-C8烷氧基；
X為O、S、NR2或CHR2；且
R2為H、C1-C8烷基、C1-C8醯基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7環烷基、C1-C8滷代烷基、芳基烷基、芳基、雜芳基或雜芳基烷基，其各自視情況經C1-C8烷基、滷基、C1-C8滷代烷基或C1-C8烷氧基取代。
56、如權利要求55所述的鹽酸鹽，其中R1為甲氧基且X為O。
57、如權利要求55所述的鹽酸鹽，其中R1為氟且X為NC(O)CH3。
58、一種式(I)化合物的草酸鹽
其中
R1為C1-C8烷基、滷基、C1-C8滷代烷基或C1-C8烷氧基；
X為O、S、NR2或CHR2；且
R2為H、C1-C8烷基、C1-C8醯基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7環烷基、C1-C8滷代烷基、芳基烷基、芳基、雜芳基或雜芳基烷基，其各自視情況經C1-C8烷基、滷基、C1-C8滷代烷基或C1-C8烷氧基取代。
59、如權利要求58所述的草酸鹽，其中R1為甲氧基且X為O。
60、如權利要求58所述的草酸鹽，其中R1為氟且X為NC(O)CH3。
61、一種式(II)化合物
其中
R1為C1-C8烷基、滷基、C1-C8滷代烷基或C1-C8烷氧基。
62、如權利要求61所述的化合物，其中R1是甲氧基。
63、如權利要求61所述的化合物，其中R1是氟。
64、一種式(V)化合物
或其鹽。
65、一種式(VII)化合物
其中
R4為C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7環烷基、芳基烷基、芳基、雜芳基或雜芳基烷基，其各自視情況經C1-C8烷基取代。
66、如權利要求65所述的化合物，其中R4是甲基。
67、一種氯化4-(2-(4-(3-甲氧基苯甲醯氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙基)嗎啉-4-鎓的晶型(I型)，其X-射線粉末衍射圖包含2θ在約14.4°處的峰。
68、如權利要求67所述的晶型，其X-射線粉末衍射圖包含2θ在約5.2°處的峰。
69、如權利要求67所述的晶型，其X-射線粉末衍射圖包含2θ在約14.4°和約25.6°處的峰。
70、如權利要求67所述的晶型，其X-射線粉末衍射圖包含2θ在約5.2°和約25.6°處的峰。
71、如權利要求67所述的晶型，其X-射線粉末衍射圖包含2θ在約14.4°、約5.2°和約25.6°處的峰。
72、如權利要求67所述的晶型，其X-射線粉末衍射圖包含2θ在約14.4°、約5.2°、約25.6°、約17.3°、約27.1°、約15.8°和約20.1°處的峰。
73、如權利要求67所述的晶型，其X-射線粉末衍射圖包含2θ在約14.4°、約5.2°、約25.6°、約17.3°、約27.1°、約15.8°、約20.1°、約19.8°、約23.1°和約15.3°處的峰。
74、如權利要求67所述的晶型，其具有實質上如圖3中所示的X-射線粉末衍射圖。
75、如權利要求67至74中任一權利要求所述的晶型，其具有實質上如圖4中所示的動態蒸氣吸附曲線。
76、一種羧基甲酸4-乙醯基-1-(2-(4-(3-氟苯甲醯氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-鎓的晶型(I型)，其X-射線粉末衍射圖包含2θ在約7.0°處的峰。
77、如權利要求76所述的晶型，其X-射線粉末衍射圖包含2θ在約13.9°處的峰。
78、如權利要求76所述的晶型，其X-射線粉末衍射圖包含2θ在約7.0°和約12.5°處的峰。
79、如權利要求76所述的晶型，其X-射線粉末衍射圖包含2θ在約13.9°和約12.5°處的峰。
80、如權利要求76所述的晶型，其X-射線粉末衍射圖包含2θ在約7.0°、約13.9°和約12.5°處的峰。
81、如權利要求76所述的晶型，其X-射線粉末衍射圖包含2θ在約7.0°、約13.9°、約12.5°、約20.9°、約23.2°、約14.5°和約18.6°處的峰。
82、如權利要求76所述的晶型，其X-射線粉末衍射圖包含2θ在約7.0°、約13.9°、約12.5°、約20.9°、約23.2°、約14.5°、約18.6°、約26.0°、和約33.4°處的峰。
83、如權利要求76所述的晶型，其具有實質上如圖7中所示的X-射線粉末衍射圖。
84、如權利要求76至83中任一權利要求所述的晶型，其具有實質上如圖8中所示的動態蒸氣吸附曲線。
85、一種組合物，其包含如權利要求55至60中任一權利要求所述的鹽或如權利要求67至84中任一權利要求所述的晶型和醫藥上可接受的載劑。
86、一種治療5HT2A相關病症的方法，所述方法包含向有需要的患者投與治療有效量的如權利要求55至60中任一權利要求所述的鹽或如權利要求67至84中任一權利要求所述的晶型。
87、如權利要求86所述的方法，其中所述5HT2A相關病症選自由以下組成的群組血小板凝集、冠狀動脈病、心肌梗塞、短暫性腦缺血發作、絞痛、中風、心房顫動、血塊形成、哮喘或其症狀、焦躁或其症狀、行為異常、藥物誘發的精神病、興奮性精神病、吉累斯·德拉圖雷特症候群(Gilles de la Tourette′s syndrome)、躁狂性精神病、器質性或NOS精神病、精神性失常、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、NOS精神分裂症和相關病症、睡眠障礙、糖尿病相關病症和進行性多灶性白質腦病。
88、如權利要求86所述的方法，其中所述5HT2A相關病症是與血小板凝集關聯的病狀。
89、如權利要求55至60中任一權利要求所述的鹽或如權利要求67至84中任一權利要求所述的晶型，其用於通過療法治療人類或動物體的方法中。
90、如權利要求55至60中任一權利要求所述的鹽或如權利要求67至84中任一權利要求所述的晶型，其用於通過療法來治療所述人類或動物體的5HT2A相關病症的方法中。
91、如權利要求55至60中任一權利要求所述的鹽或如權利要求67至84中任一權利要求所述的晶型，其用於通過療法來治療所述人類或動物體中以下疾病的方法中血小板凝集、冠狀動脈病、心肌梗塞、短暫性腦缺血發作、絞痛、中風、心房顫動、血塊形成、哮喘或其症狀、焦躁或其症狀、行為異常、藥物誘發的精神病、興奮性精神病、吉累斯·德拉圖雷特症候群、躁狂性精神病、器質性或NOS精神病、精神性失常、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、NOS精神分裂症和相關病症、睡眠障礙、糖尿病相關病症或進行性多灶性白質腦病。
92、如權利要求55至60中任一權利要求所述的鹽或如權利要求67至84中任一權利要求所述的晶型，其用於通過療法來治療所述人類或動物體中與血小板凝集相關聯的病狀的方法中。
93、一種如權利要求55至60中任一權利要求所述的鹽或如權利要求67至84中任一權利要求所述的晶型的用途，其用於製造供治療5HT2A相關病症的藥物。
94、如權利要求93所述的用途，其中所述5HT2A相關病症選自由以下組成的群組血小板凝集、冠狀動脈病、心肌梗塞、短暫性腦缺血發作、絞痛、中風、心房顫動、血塊形成、哮喘或其症狀、焦躁或其症狀、行為異常、藥物誘發的精神病、興奮性精神病、吉累斯·德拉圖雷特症候群、躁狂性精神病、器質性或NOS精神病、精神性失常、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、NOS精神分裂症和相關病症、睡眠障礙、糖尿病相關病症和進行性多灶性白質腦病。
95、如權利要求93所述的用途，其中所述5HT2A相關病症是與血小板凝集相關的病狀。
全文摘要
本發明涉及製備用作5-HT2A血清素受體活性調節劑的式(I)苯基-吡唑和其鹽和醫藥組合物的方法。本發明還涉及用於所述方法中的中間體、和其製備。本發明還涉及5-HT2A血清素受體調節劑的晶型、其組合物和其使用方法。
文檔編號C07D231/00GK101479248SQ200780014547
公開日2009年7月8日 申請日期2007年5月17日 優先權日2006年5月18日
發明者陶菲克·加爾巴維, 迪帕簡·森古普塔, 阿什維·M·克裡希南, 奈內什·山, 馬克·馬西亞斯, 瑞安·M·哈特, 愛德華·A·拉裡 申請人:艾尼納製藥公司