用作抗糖尿病和抗肥胖症試劑的取代雜環衍生物及方法

2023-06-27 06:35:56 2

專利名稱：用作抗糖尿病和抗肥胖症試劑的取代雜環衍生物及方法
技術領域：
本申請涉及新的取代雜環衍生物，其調節血液葡萄糖水平、甘油三酯水平、胰島素水平和非酯化的脂肪酸(NEFA)水平，並因此在糖尿病和肥胖症的治療中特別有用；本發明還涉及單獨利用此類取代雜環衍生物或利用此類取代雜環衍生物和其它的抗糖尿病試劑和/或降血脂試劑和/或其它的治療劑的組合來治療糖尿病，尤其是2型糖尿病、以及高血糖症、高胰島素血症、高脂血症、肥胖症、動脈粥樣硬化症和相關疾病的方法。
發明描述根據本發明，提供了具有結構I的取代雜環衍生物，包括其所有的立體異構體，其前體藥物酯和其藥學上可接受的鹽 其中m為0、1或2；n為0、1或2；Q為C或N；A為(CH2)x，其中x為1至5；或A為(CH2)x1，其中x1為1至5，在鏈的任意位置插入了烯鍵或炔鍵；或A為-(CH2)x2-O-(CH2)x3-，其中x2為0至5，x3為0至5，條件是x2或x3中至少有一個不為0；B為一個鍵或為(CH2)x4，其中x4為1至5；
X為CH或N；X2為C、N、O或S；X3為C、N、O或S；X4為C、N、O或S；X5為C、N、O或S；X6為C、N、O或S；條件是X2、X3、X4、X5和X6中的至少一個為N；X2、X3、X4、X5或X6中的至少一個為C；並且特別地不包括如下所示的結構 其中X2＝N，X3＝C，X4＝O或S，Z＝O或一個鍵在如上定義的X到X6的每一個中，C可以包括CH。
R1為H或烷基；R2為H、烷基、烷氧基、滷素、氨基或取代的氨基(substitutedamino)，或氰基；R2a、R2b和R2c可以相同或不同，它們選自H、烷基、烷氧基、滷素、氨基或取代的氨基，或氰基；R3選自H、烷基、芳烷基、芳氧基羰基、烷氧基羰基、炔氧基羰基、烯氧基羰基、芳基羰基、烷基羰基、芳基、雜芳基、環雜烷基、雜芳基羰基、雜芳基-雜芳烷基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、雜芳基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、雜芳氧基羰基氨基、雜芳基-雜芳基羰基、烷基磺醯基、烯基磺醯基、雜芳氧基羰基、環雜烷氧基羰基、雜芳基烷基、氨基羰基、取代的氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、雜芳基烯基、環雜烷基-雜芳基烷基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基芳氧基羰基、芳基烷氧基羰基、烷基芳氧基羰基、芳基雜芳基烷基、芳烷基芳烷基、芳氧基芳烷基、滷代烷氧基芳氧基羰基、烷氧基羰基芳氧基羰基、芳氧基芳氧基羰基、芳基亞磺醯基芳基羰基、芳基硫代芳基羰基、烷氧基羰基芳氧基羰基、芳基烯氧基羰基、雜芳氧基芳基烷基、芳氧基芳基羰基、芳氧基芳基烷氧基羰基、芳基烯氧基羰基、芳基烷基羰基、芳氧基烷氧基羰基、芳基烷基磺醯基、芳基硫代羰基、芳基烯基磺醯基、雜芳基磺醯基、芳基磺醯基、烷氧基芳基烷基、雜芳基烷氧基羰基、芳基雜芳基烷基、烷氧基芳基羰基、芳氧基雜芳基烷基、雜芳基烷氧基芳基烷基、芳基芳基烷基、芳基烯基芳基烷基、芳基烷氧基芳基烷基、芳基羰基芳基烷基、烷基芳氧基芳烷基、芳基烷氧基羰基雜芳基烷基、雜芳基芳基烷基、芳基羰基雜芳基烷基、雜芳氧基芳烷基、芳基烯基雜芳基烷基、芳基氨基芳基烷基、氨基羰基芳基芳基烷基；Y是CO2R4(其中R4為H或烷基，或前體藥物酯(prodrug ester))，或Y是C-連接的(C-linked)1-四唑、結構為P(O)(OR4a)R5的次膦酸(其中R4a為H或前體藥物酯，R5為烷基或芳基)，或結構為P(O)(OR4a)2的膦酸；(CH2)x、(CH2)x1、(CH2)x2、(CH2)x3、(CH2)x4、(CH2)m，以及(CH2)n可選擇性地(optionally)被1、2或3個取代基所取代。
存在於本發明的化合物中的結構 的例子包括但不限於 和 以及在下文中闡述的雜芳基的定義所覆蓋的5元環，優選 和
本發明的式I的化合物優選具有結構IA 其中X為CH。
本發明的式I的化合物更優選具有結構IB 在以上化合物中，最優選的是R2a、R2b、R2c中每一個都是H；R1為烷基，優選為CH3；x2為1至3；R2為H；m為0或(CH2)m為CH2或CHOH或CH-烷基，X2、X3、X4、X5和X6中總共有1、2或3個氮原子；(CH2)n為一個鍵或CH2，R3為可選擇性地取代的芳基烷氧基羰基、芳基雜芳基烷基、芳氧基芳烷基、芳烷基、芳氧基羰基、滷代芳氧基羰基、烷氧基芳氧基羰基、烷基芳氧基羰基、芳氧基芳氧基羰基、雜芳氧基芳烷基、雜芳氧基羰基、芳氧基芳基羰基、芳基烯氧基羰基、環烷基芳氧基羰基、芳烷基芳基羰基、雜芳基-雜芳基烷基、環烷氧基芳氧基羰基、雜芳基-雜芳基羰基、芳烷基磺醯基、芳基烯基磺醯基、烷氧基芳烷基、芳基硫代羰基、環雜烷基烷氧基羰基、環雜烷氧基羰基，或多滷代烷基芳氧基羰基，更優選為烷氧基芳氧基羰基。
本發明優選的化合物包括下列化合物

此外，根據本發明，提供了用於治療糖尿病，尤其是2型糖尿病，以及相關疾病，如I型糖尿病、胰島素抵抗、高血糖症、高胰島素血症、脂肪酸或甘油的血液水平升高、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、炎症、X綜合症、糖尿病併發症、代謝紊亂綜合症、動脈粥樣硬化症和相關疾病的方法，在所述方法中採用治療有效量的結構I的化合物向需要治療的患者給藥。
另外，根據本發明，提供了用於治療早期惡性損害(malignantlesions)(如胸部導管原位癌(ductal carcinoma in situ of the breast)和胸部小葉原位癌(lobular carcinoma in situ of the breast))、惡化前損害(例如胸部纖維腺瘤和前列腺上皮內瘤形成(PIN))、脂肪肉瘤和各種其它的上皮腫瘤(包括胸部、前列腺、結腸、卵巢、胃部和肺部)、腸道易激綜合症、Crohn’s病、胃潰瘍，以及骨質疏鬆症和增生性疾病如牛皮蘚的方法，在所述方法中採用治療有效量的結構I的化合物向需要治療的患者給藥。
除此之外，根據本發明，提供了用於治療糖尿病和如上文和下文中所定義的相關疾病的方法，在所述方法中採用結構I的化合物和其它類型的抗糖尿病試劑和/或降血脂試劑、和/或脂質調節試劑和/或其它類型的治療劑聯合地向需要治療的患者給藥。
在本發明的上述方法中，所採用的結構I的化合物與抗糖尿病試劑(依賴於其作用方式)的重量比的範圍為從約0.01∶1到約100∶1，優選為從約0.5∶1到約10∶1。
統稱為「X綜合症」或代謝紊亂綜合症(如Johanson，J.Clin.Endocrinol.Metab.，1997，82，727-734和其它出版物中的詳述)的狀況、疾病和不適包括高血糖症和/或糖尿病前期的胰島素抵抗綜合症，其特徵是產生高胰島素血症的初始胰島素抵抗狀態、血脂異常和葡萄糖耐量降低，其可發展為以高血糖症為特徵的II型糖尿病，II型糖尿病又可進一步發展為糖尿病併發症。
術語「糖尿病和相關疾病」是指II型糖尿病、I型糖尿病、葡萄糖耐量降低、肥胖症、高血糖症、X綜合症、代謝紊亂綜合症、糖尿病併發症和高胰島素血症。
統稱為「糖尿病併發症」的狀況、疾病和不適包括視網膜病、神經病和腎病，以及其它已知的糖尿病併發症。
本文中所採用的術語「其它類型的治療劑」是指一種或多種抗糖尿病試劑(式I的化合物除外)、一種或多種抗肥胖症試劑、和/或一種或多種降低脂質的試劑、一種或多種脂質調節劑(包括抗動脈粥樣硬化試劑)、和/或一種或多種抗血小板試劑、一種或多種用於治療高血壓的試劑、一種多種抗癌藥物、一種或多種用於治療關節炎的試劑、一種或多種抗骨質疏鬆症的試劑、一種或多種抗肥胖症的試劑、一種或多種用於治療免疫調節疾病的試劑，和/或一種或多種用於治療神經性厭食症的試劑。
本文中所採用的術語「脂質調節劑」是指降低LDL和/或升高HDL和/或降低甘油三酯和/或降低總膽固醇的試劑和/或治療學上治療脂質紊亂的其它已知機理。
發明詳述本發明的式I的化合物可根據以下的一般合成路線，以及本領域技術人員所採用的相關出版文獻中的方法製備得到。這些反應的示範性試劑和步驟出現在下文和實施例中。可採用本領域公知的方法進行下列路線中的保護和脫保護(參見如T.W.Greene P.G.M.Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis，3rd Edition，1999[Wiley])。
路線1描述了本發明所述的胺基酸的一般合成方法。醇1(R5(CH2)x2OH)在標準的Mitsunobu反應條件下(如Mitsunobu，O.，Synthesis，1981，1)與羥基芳基醛或雜芳基醛2(優選3-或4-羥基苯甲醛)進行偶聯。然後採用文獻中公知的方法(如Abdel-Magid等，J.Org.Chem.1996，61，3849)用鹽酸α-氨基酯4對得到的醛3進行還原性胺化作用。路線1中的PG是指優選的羧酸保護基團，如甲基或叔丁基酯。然後採用文獻中公知的方法(Abdel-Magid等，J.Org.Chem.1996，61，3849)用R3a-醛6對得到的仲氨基-酯5進行第二次還原胺化作用。然後在文獻中公知的標準條件下(參考Greene等，見上)利用鹼性條件(對於甲基酯)或酸性條件(對於叔丁基酯)對羧酸酯的最終脫保護，提供了所希望獲得的胺基酸產物II。
獲得醛3的另一種路徑如路線1A所示。用甲基磺醯氯處理醇1(R5(CH2)x2OH)，得到相應的甲基磺酸酯7。然後在標準的鹼性條件下用羥基芳基醛或羥基雜芳基醛2對甲基磺酸酯7進行烷基化，得到醛3。
獲得胺基酸III的路徑如路線2所示。在標準的條件下(如果保護基(PG)是甲基，則為鹼性條件；如果PG是叔丁基，則為酸性條件；參考Greene等，見上)對仲胺-酯進行脫保護，得到相應的胺基酸8。在如路線1所述的類似條件下用醛9進行還原性胺化作用，得到所希望獲得的叔胺基酸產物III。
或者，如路線3所示，仲胺-酯5與烷基化試劑10(帶有合適的離去基團(LG)如滷化物、甲基磺酸酯或甲苯磺酸酯)在標準的條件下進行反應，然後由羧酸酯11的脫保護作用得到了所希望獲得的叔胺基酸III。
如路線4所示，叔胺基酸III也可通過首先用合適的鹽酸氨基-酯4對R3a醛12進行還原性胺化作用來製備。然後用合適的烷基、芳基或雜芳基醛3對得到的仲胺-酯13進行還原性胺化作用(如反應路線1)，接著使羧酸酯進行脫保護，得到所希望獲得的胺基酸類似物III。
胺基酸類似物II的一種可供選擇的一般合成方法如路線5所示。將羥基芳基醛或雜芳基醛2與合適的鹽酸氨基-酯4置於一般的還原性胺化條件下。使得到的仲胺-酯14官能化，在這裡是與醛6進行第二次還原性胺化作用，得到相應的羥基叔胺-酯15。使酚15與優選的醇1(R5-(CH2)nOH)進行Mitsunobu反應，隨後使產物酯16進行脫保護，得到所希望獲得的胺基酸類似物II。
路線6闡釋了氨基甲酸酯-酸類似物IV的合成方法。仲胺-酯5可以在標準的文獻條件下(最好在CH2Cl2或CHCl3中，有鹼如Et3N存在)與合適的氯代甲酸酯17進行反應，得到相應的氨基甲酸酯-酯。然後對氨基甲酸酯-酯進行脫保護，得到需要的類似物IV。或者，仲胺-酯5可與光氣反應生成相應的氨基甲醯氯18。氨基甲醯氯中間體18能與R3a-OH(19；最好為取代的酚)進行反應，脫保護後得到相應的氨基甲酸酯-酸IV。
如路線7所示，在標準的肽偶聯條件下，仲胺-酯5可被取代的芳基或脂肪族羧酸20官能化。採用本領域公知的標準的肽偶聯方法進行醯胺鍵的形成反應。最好於0℃到室溫，在溶劑如DMF中採用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDAC或EDCI或WSC)、1-羥基-苯並三唑(HOBT)或1-羥基-7-氮雜苯並三唑(HOAT)和鹼如二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉或三乙胺進行反應。然後使醯胺-酯脫保護，得到希望獲得的醯胺-酸類似物V。
仲胺-酯5也能與脂肪族或芳基異氰酸酯21進行反應，得到相應的脲-酯。使這一產物脫保護，得到希望獲得的脲-酸類似物VI，如路線8所示。或者，如路線9所示，路線16中所述的氨基甲醯氯中間體18可與合適的脂肪族或芳基伯胺22或仲胺23在叔胺(如Et3N)存在的情況下進行反應，對酯進行脫保護之後得到三取代或四取代的脲-酸類似物VII或VIII。
如路線10所示，仲胺-酯5還能與合適的磺醯氯24在標準的文獻條件下(最好有鹼如吡啶存在，其或者以純的形式存在，或採用氯仿作為共溶劑)進行反應，然後進行脫保護，得到相應的磺醯胺-酸IX。
合成路線11和12中分別舉例說明了製備優選的外消旋α-烷基苄基氨基甲酸酯-酸和胺基酸類似物X和XI的不同途徑。路線11中，用合適的有機金屬試劑(如Grignard試劑R10MgX 26或有機鋰試劑R10Li)在標準的條件下處理取代的芳基腈(已帶有合適芳香族雜環R5)，得到相應的亞胺中間體，該中間體立即被還原(如採用LiAlH4)得到相應的伯胺27。然後胺27與合適的取代α-滷代-酯28進行反應，得到相應的α-胺-酯29。應該理解胺-酯29中的 部分不一定是代表兩個重複單元。
胺-酯29與合適的取代芳基或雜芳基氯代甲酸酯17的醯化反應之後進行脫保護，得到外消旋的氨基甲酸酯-酸類似物X。用芳基醛6對烷基苄基胺-酯29進行還原性胺化作用，然後進行脫保護，得到外消旋的胺基酸類似物XI。
或者(如路線12所示)，用合適的有機金屬試劑(如Grignard試劑R10MgX 26)處理受到保護的芳基或雜芳基腈30，得到相應的亞胺中間體，該中間體立即被還原(如採用LiAlH4)，得到相應的伯胺31。這種胺然後與合適的取代α-滷代-酯28進行反應，得到相應的α-胺-酯32。然後這一中間體32能被合適取代的芳基或雜芳基氯代甲酸酯17醯化，得到相應的氨基甲酸酯-酯，該氨基甲酸酯-酯的酚官能部分進行脫保護，得到關鍵的中間體酚33。用滷化物或甲基磺酸酯7對酚33進行烷基化，然後進行脫保護，得到外消旋的氨基甲酸酯-酸類似物X。可以利用一種類似的順序得到外消旋的胺基酸類似物XI，包括採用芳基或雜芳基醛6對仲胺-酯32進行還原性胺化作用，然後進行選擇性的酚脫保護，用甲基磺酸酯7進行烷基化，並進行最後的脫保護。
手性氨基甲酸酯類似物XII和胺基酸類似物XIII的合成如路線13所示。對芳基-酮34進行不對稱性還原(如應用Corey oxazaborolidinereduction protocol；reviewE.J.Corey C.Helal，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1998，37，1986-2012)，得到兩種希望獲得的醇對映體35中的每一種(儘管路線中僅僅表示出一種對映體)。用疊氮化物在Mitsunobu類似反應中處理手性醇35(參考A.S.Thompson等，J.Org.Chem.1993，58，5886-5888)，得到相應的手性疊氮化物(與起始的醇的立體化學相反)。然後採用標準方法(如氫化或Ph3P/THF/H2O)將這一疊氮化物還原為胺36。用α-滷代-酯28處理手性胺36，得到仲胺-酯37。用芳基或雜芳基氯代甲酸酯17醯化氨基-酯37，然後進行脫保護，得到手性的氨基甲酸酯-酸類似物XII(根據36的立體化學，其可為任一種對映體)。用芳基醛6對烷基氨基-酯37進行還原性胺化，然後進行脫保護，得到手性的胺基酸類似物XIII(根據36的立體化學，其可為任一種對映體)。
類似物XII和XIII的另一種合成如路線14所示。使受到合適保護的氧芳基酮38進行不對稱性還原，得到手性醇39。通過與路線13相同的順序(通過手性疊氮化物)將手性醇39轉化為手性胺40。用酯28(LG＝滷素或甲基磺酸酯)對手性胺40進行處理，得到相應的仲胺-酯41。用芳基或雜芳基氯代甲酸酯17對41進行醯化，得到相應地氨基甲酸酯-酯。選擇性脫保護，獲得游離的酚氨基甲酸酯-酯42。用滷化物或甲基磺酸酯7對酚42進行烷基化，然後進行脫保護，得到手性的氨基甲酸酯-酸類似物XII。可以利用類似的反應順序得到手性的胺基酸類似物XIII，包括採用芳基或雜芳基醛6對仲胺-酯41進行還原性胺化，然後進行選擇性脫保護，用7進行烷基化，並進行最後的脫保護。應該理解X或XI的(R)-或(S)-對映體都可在路線13或14中合成，這取決於所採用的還原劑的手性。
氨基甲酸酯-酸XII的一種優選的可供選擇的不對稱合成方法如路線15所示。對優選作為氨基甲酸酯的手性胺43(帶有受到不同保護的酚)進行保護，得到了中間體44。選擇性地除去44的酚保護基團，得到游離的酚45。用甲基磺酸酯7對酚45進行烷基化，得到受保護的胺46。然後對胺45進行脫保護，得到關鍵的中間體伯胺-酯36，然後用α-滷代-酯28在鹼存在的情況下使伯胺-酯36烷基化，得到仲胺37。胺37和氯代甲酸酯17進行反應，得到手性的氨基甲酸酯酸類似物XII。
類似物XIV和XV的優選的不對稱合成方法如路線16所示。使醛3進行標準的Wittig反應(參考Preparation of Alkenes，a PracticalApproach，J.J.Williams，Ed.，第2章，19-58頁)，獲得烯45。根據公知的文獻方法(參考O′Brien，P.，Angew.Chem.Int.Ed.，1999，38，326和Reddy，K.L.，和Sharpless，K.B.，J.Am.Chem.Soc.，1998，120，1207)進行不對稱氨基羥基化，得到希望獲得的氨基-醇46，其為單一的對映體。應該理解這一反應能產生任意一種對映體(此處僅僅示出對映體的一種)。對胺46進行選擇性保護，得到醇47。然後採用標準方法將醇47轉化為中間體48，該中間體48含有用於隨後的銅酸鹽取代反應的合適的離去基團(滷代物或甲基磺酸酯)。合適的高級銅酸鹽49(參考L.A.Paquette，Ed.，Organic Reactions，1992，41卷，J.Wiley Sons)與受到保護的胺底物48進行反應，提供了偶聯的受保護的胺50。對50的胺官能部分進行脫保護，隨後與酯27(LG＝滷素或甲基磺酸酯)進行反應，獲得了相應的仲胺-酯51。用芳基或雜芳基氯代甲酸酯17對胺51進行醯化，得到相應的氨基甲酸酯-酯，然後該氨基甲酸酯-酯脫保護形成氨基甲酸酯-酸類似物XIV。或者，在胺51與醛6進行還原性胺化之後，再進行脫保護，得到叔胺基酸類似物XV。
碳連接的類似物的合成如路線17-19所示。路線17描述了乙炔連接的酸XVI和烷基連接的酸XVII的一般合成方法。採用文獻中公知的方法(如Abdel-Magid等，J.Org.Chem.1996，61，3849)，用鹽酸α-胺基酸酯V對滷素取代的芳基醛54(優選為碘代物或溴代物)進行還原性胺化。然後將得到的仲胺-酯55與芳基或雜芳基氯代甲酸酯17在合適的鹼(如吡啶或三乙胺)存在的條件下進行反應，得到相應的滷代-芳基氨基甲酸酯-酯56。接下來，芳基氯化物56與合適的雜芳基(R5)取代的乙炔57在合適的鈀催化劑(如(Ph3P)2PdCl2)和銅(I)鹽(如CuI)的存在下，以Sonogashira偶聯反應的方式進行反應(參考Organocopper Reagents，a Practical Approach，R.J.K.Taylor，Ed.，Chapter10，pp 217-236，Campbell，I.B.，Oxford University Press，1994)，得到關鍵的中間體芳基乙炔58。使芳基乙炔酯58脫保護，得到相應的芳基乙炔酸類似物XVI。用標準方法(如氫化，參考M.Hudlicky，Reductionsin Organic Chemistry，2nd Edition，ACS，1996，Chapter 1)還原58的乙炔部分，得到相應的完全飽和的烷基芳基氨基甲酸酯-酯，然後使該完全飽和的烷基芳基氨基甲酸酯-酯進行脫保護，得到烷基芳基氨基甲酸酯-酸類似物XVII。
採用標準方法(如Lindlar′s catalyst；refPreparation of Alkenes，APractical Approach，J.J.Williams，Ed.，Chapter 6，pp 117-136，OxfordUniversity Press，1996)可使乙炔酯58進行立體選擇性還原，得到相應的順-烯基芳基氨基甲酸酯-酯，該順-烯基芳基氨基甲酸酯-酯然後脫保護得到Z-烯基芳基氨基甲酸酯-酸類似物XVIII(路線18)。或者，這一系列反應可以倒轉順序，即起始步驟是使乙炔酯58脫保護得到乙炔酸，然後使乙炔部分進行立體選擇性還原，得到Z-烯基-酸類似物XVIII。
根據路線19中的一般途徑合成相應的反-烯基芳基氨基甲酸酯-酸XIX。在標準條件下(參考Boden，C.D.J.等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1996，2417；或Lu，W.等，Tetrahedron Lett.1998，39，9521)使雜芳基(R5)-乙炔57滷化，得到相應的滷代乙炔，該滷代乙炔然後轉化為相應的反-烯基錫烷59(參考Boden，C.D.J.，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.I，1996，2417)。然後，這種芳基或雜芳基取代的反-烯基錫烷59與滷代-芳基氨基甲酸酯-酯56在標準的Stille偶聯條件下偶聯(參考Farina，V.等，″The Stille Reaction″，Organic Reactions，1997，50，1)，得到相應的反-烯基芳基氨基甲酸酯-酯60。這一氨基甲酸酯-酯然後在標準條件下脫保護，得到希望獲得的反-烯基芳基氨基甲酸酯-酸類似物XIX。
在路線20中，用金屬化試劑(如溴化異丙基鎂，參考P.Knochel等，Synthesis，2002，565-569)處理受到合適保護的滷代-芳基氨基甲酸酯-酯56，得到相應的芳基鎂試劑，該芳基鎂試劑然後與甲醛進行反應，得到苄基醇61。用甲基磺酸酯7在鹼存在的條件下處理醇61，得到相應的醚-氨基甲酸酯-酯，該醚-氨基甲酸酯-酯然後進行脫保護，得到本發明的醚-酸XX。
在路線21中，用合適的乙烯基錫試劑(如三丁基乙烯基錫)在Stille偶聯條件下(參考Farina，V.，Krishnamurthy，V.和Scott，W.J.，OrganicReactions，1997，50，1)處理受到合適保護的滷代-芳基氨基甲酸酯-酯56，得到相應的乙烯基中間體，該乙烯基中間體然後進行硼氫化反應(如硼烷-THF)，得到醇62。用甲基磺酸酯7在鹼存在的條件下處理醇62，得到相應的醚氨基甲酸酯-酯，該醚氨基甲酸酯-酯然後進行脫保護，得到本發明的醚酸XXI。
路線22中示出了本發明的N-芳基酸XXII的合成方法。用合適的苯胺63(或其它雜芳基胺)對受保護的酚-醛2進行還原性胺化，得到取代的芳香胺中間體64。用合適的滷素取代的酯65在鹼(如六甲基二矽氮鈉)存在的條件下使芳香胺64進行N-烷基化，得到N-芳基(或雜芳基)酯66。氨基-酯66的酚部分進行脫保護，得到游離的酚67，隨後使該酚67與合適的醇1進行Mitsunobu反應(如採用氰基亞甲基三丁基正膦)，獲得烷基化的酚N-芳基氨基-酯68。使酯68脫保護，得到本發明的N-芳基(或N-雜芳基)酸XXII。或者，採用甲基磺酸酯7在鹼(如K2CO3)存在的條件下使酚67進行烷基化，然後進行酸脫保護反應，也能得到本發明的N-芳基(或N-雜芳基)酸XXII。
路線1在這一反應路線和下列的反應路線中 排除的情況 A＝O或S
製備醛3的可供選擇的路線1A 路線1A
路線2 路線3
路線4 路線5
路線6
路線7 路線8 路線9
路線10 路線11
路線12
路線13
路線14
路線15
路線16
路線17
路線18 路線19
路線20 路線21
路線22
除非另外指出，在此單獨採用的或作為其它基團的一部分而採用的術語「低級烷基」、「烷基(alkyl)」或「烷(alk)」包括在正構鏈(normalchain)上含有1到20個碳原子，優選含有1到10個碳原子，更優選含有1到8個碳原子的直鏈和支鏈烴，並且在正構鏈上可任選地包括氧或氮，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、它們的各種支鏈異構體，以及類似物，以及包括1到4個取代基的這樣的基團，所述取代基如滷素例如F、Br、Cl或I或CF3、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基(芳基)或二芳基、芳烷基、芳基烷氧基、烯基、環烷基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、氨基、羥基、羥烷基、醯基、雜芳基、雜芳氧基、環雜烷基、芳基雜芳基、芳基烷氧基羰基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳氧基烷基、芳氧基芳基、烷基氨基、烷醯基氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、硫醇、滷代烷基、三滷代烷基和/或烷基硫和/或任何R3基團。
除非另外指出，在此單獨採用的或作為其它基團的一部分而採用的術語「環烷基」包括含有1到3個環的飽和或部分不飽和(含有1或2個雙鍵)環狀烴基團，其包括了單環烷基、雙環烷基和三環烷基，含有總共3到20個成環的碳原子，優選3到10個成環的碳原子，它們可與1或2個稱為芳基的芳香環稠合，環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環癸基和環十二烷基、環己烯基、 ，其中的任何一個基團可任選地被1到4個取代基所取代，所述的取代基例如滷素、烷基、烷氧基、羥基、芳基、芳氧基、芳基烷基、環烷基、烷基氨基、烷醯基氨基、氧基、醯基、芳基羰基氨基、氨基、硝基、氰基、硫醇和/或烷基硫和/或烷基的任何取代基。
除非另外指出，在此單獨採用的或作為其它基團的一部分而採用的術語「環烯基」是指含有3到12個碳原子，優選含有5到10個碳原子和1或2個雙鍵的環狀烴。示例性的環烯基包括環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基、環己二烯基和環庚二烯基，它們可如環烷基定義中所述一樣被任選地取代。
在此採用的術語「環亞烷基」是指包括自由鍵並因此成為連接基團的「環烷基」，例如 以及類似物，它們可如上述「環烷基」定義中一樣被任選地取代。
在此單獨採用或作為其它基團的一部分而採用的術語「烷醯基」是指連接到羰基基團的烷基。
除非另外指出，在此單獨採用的或作為其它基團的一部分而採用的術語「低級烯基」或「烯基」是指正構鏈上含有2到20個碳原子，優選含有2到12個碳原子，更優選含有2到8個碳原子的直鏈或支鏈基團，其正構鏈上包括有1到6個雙鍵，且在正構鏈上可任選地包括氧或氮，例如有乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基、4-癸烯基、3-十一烯基、4-十二烯基、4，8，12-十四三烯，以及類似物，它們可任選地被1到4個取代基取代，所述的取代基為滷素、滷代烷基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、氨基、羥基、雜芳基、環雜烷基、烷醯基氨基、烷基氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、硫醇、烷硫基和/或本文中所闡述的對烷基的任何取代基。
除非另外指出，在此單獨採用的或作為其它基團的一部分而採用的術語「低級炔基」或「炔基」是指正構鏈上含有2到20個碳原子，優選含有2到12個碳原子，更優選含有2到8個碳原子的直鏈或支鏈基團，其正構鏈上包括有1個叄鍵，且在正構鏈上可任選地包括氧或氮，例如2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基、4-癸炔基、3-十一炔基、4-十二炔基，以及類似物，它們可任選地被1到4個取代基取代，所述的取代基為滷素、滷代烷基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、氨基、雜芳基、環雜烷基、羥基、烷醯基氨基、烷基氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、硫醇和/或烷硫基和/或本文中所闡述的對烷基的任何取代基。
單獨採用或作為其它基團的一部分而採用的術語「芳基烯基」和「芳基炔基」是指具有芳基取代基的上述烯基和炔基。
在以上定義的烷基在兩個不同的碳原子處具有可以連接到其它基團的單鍵的情況下，這樣的烷基被稱作是「亞烷基」，它們可如對「烷基」的定義中一樣被任選地取代。
在以上定義的烯基和以上定義的炔基在兩個不同的碳原子處分別具有可以用於連接的單鍵的情況下，這樣的烯基和炔基分別被稱為「亞烯基」或「亞炔基」，它們可如對「烯基」和「烷基」的定義中一樣被任選地取代。
(CH2)x、(CH2)x1、(CH2)x2、(CH2)x3、(CH2)x4、(CH2)m或(CH2)n包括在此中所定義的亞烷基、烯基、亞烯基或亞炔基基團，其中的每一個在正構鏈上都可任選地包括氧或氮，它們可任選地包括1、2或3個取代基，所述的取代基包括烷基、烯基、滷素、氰基、羥基、烷氧基、氨基、硫代烷基、酮基、C3-C6環烷基、烷基羰基氨基或烷基羰基氧基；烷基取代基可為含有1到4個碳原子的亞烷基部分，其可連接到(CH2)x、(CH2)x1、(CH2)x2、(CH2)x3、(CH2)x4、(CH2)m或(CH2)n中的一個或兩個碳原子上而與之形成環烷基。
(CH2)x、(CH2)x1、(CH2)x2、(CH2)x3、(CH2)x4、(CH2)m、(CH2)n、亞烷基、亞烯基和亞炔基的例子包括
本文中單獨採用的或作為其它基團中的一部分而採用的術語「滷素」或「滷」是指氯、溴、氟和碘，以及CF3，優選氯和氟。
術語「金屬離子」是指鹼金屬離子如鈉、鉀或鋰，和鹼土金屬離子如鎂和鈣，以及鋅和鋁。
除非另外指出，本文中單獨採用或作為其它基團中的一部分而採用的術語「芳基」或其中Q是C的基團 是指環部分含有6到10個碳原子的單環或雙環芳香族基團(如苯基或萘基包括1-萘基和2-萘基)，它們可任選地包括稠合到碳環或雜環上的1到3個其它環(如芳基、環烷基、雜芳基或環雜烷基環)，例如
並且它們可通過可利用的碳原子被1、2或3個基團任選地取代，所述的取代基團選自氫、滷素、滷代烷基、烷基、滷代烷基、烷氧基、滷代烷氧基、烯基、三氟甲基、三氟甲氧基、炔基、環烷基-烷基、環雜烷基、環雜烷基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳基烯基、氨基羰基芳基、芳硫基、芳基亞磺醯基、芳基偶氮基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基雜芳基、雜芳基氧基、羥基、硝基、氰基、氨基、其中氨基包括1或2個取代基(為烷基、芳基或定義中提及的任意其它芳基化合物)的取代氨基、硫醇、烷硫基、芳硫基、雜芳基硫基、芳硫基烷基、烷氧基芳硫基、烷基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基亞磺醯基、芳基亞磺醯基烷基、芳基磺醯基氨基或芳基磺醯氨基羰基和/或本文中闡述的對烷基的任何取代基。
除非另外指出，在此單獨採用的或作為其它基團的一部分而採用的術語「低級烷氧基」、「烷氧基」、「芳氧基」或「芳基烷氧基」包括連接到氧原子的上述任意烷基、芳烷基或芳基。
除非另外指出，在此單獨採用的或作為其它基團的一部分而採用的術語「取代氨基」是指被1或2個取代基所取代的氨基，取代基可相同也可不同，例如為烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環雜烷基、環雜烷基烷基、環烷基、環烷基烷基、滷代烷基、羥烷基、烷氧基烷基或硫代烷基。這些取代基可被羧酸和/或上述的對烷基的任意取代基所進一步取代。此外，氨基取代基可同與其連接的氮原子一起形成任選地被烷基、烷氧基、烷硫基、滷素、三氟甲基或羥基取代的1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-氮雜基(azepinyl)、4-嗎啉基、4-噻嗎啉基(thiamorpholinyl)、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基、4-芳烷基-1-哌嗪基、4-二芳基烷基-1-哌嗪基、1-吡咯烷基、1-哌啶基，或1-氮雜基。
除非另外指出，在此單獨採用或作為其它基團的一部分而採用的術語「低級烷硫基」、「烷硫基」、「芳硫基」或「芳烷基硫基」包括與硫原子連接的上述任意烷基、芳烷基或芳基基團。
除非另外指出，在此單獨採用或作為其它基團的一部分而採用的術語「低級烷氨基」、「烷氨基」、「芳氨基」或「芳烷基氨基」是指與氮原子連接的上述任意烷基、芳烷基或芳基基團。
除非另外指出，在此單獨採用或作為其它基團的一部分而採用的術語「醯基」是指與羰基 相連接的有機基團，醯基的例子包括與羰基連接的任何R3基團，例如烷醯基、烯醯基、芳醯基、芳烷基醯基、雜芳基醯基、環烷基醯基、環雜烷基醯基以及類似物。
除非另外指出，在此單獨採用或作為其它基團的一部分而採用的術語「環雜烷基」是指包括1到2個雜原子如氮、氧和/或硫的5元、6元或7元飽和或部分不飽和的環，所述雜原子通過碳原子或雜原子進行連接，可能的話，任選地通過連接基團(CH2)p(其中p為1、2或3)進行連接，環雜烷基例如 以及類似物。上述基團可包括1到4個取代基如烷基、滷素、氧基和/或本文中所闡述的對烷基或芳基的任何取代基。此外，環雜烷基環可稠合到環烷基、芳基、雜芳基或環雜烷基環上。
除非另外指出，在此單獨採用或作為其它基團的一部分而採用的術語「雜芳基」是指5元或6元芳香環，包括其中Q為N的
雜芳基包括1、2、3或4個雜原子如氮、氧或硫，這樣的環可稠合到芳基、環烷基、雜芳基或環雜烷基環上(如苯並硫苯基，吲哚基)，並包括可能的N-氧化物。雜芳基可任選地包括1到4個取代基，所述取代基如上述的對於烷基或芳基的任何取代基。雜芳基的例子包括 以及類似物。
在此單獨採用或作為其它基團的一部分而採用的術語「環雜烷基烷基」是指通過C原子或雜原子與-(CH2)p-鏈連接的上述定義的環雜烷基。
在此單獨採用或作為其它基團的一部分而採用的術語「雜芳基烷基」或「雜芳基烯基」是指通過C原子或雜原子與-(CH2)p-鏈、亞烷基或亞烯基連接的上述定義的雜芳基。
在此採用的術語「多滷代烷基」是指包括2到9個，優選2到5個滷素原子如F或Cl，優選F的如上定義的「烷基」基團，多滷代烷基的例子有CF3CH2、CF3或CF3CF2CH2。
在此採用的術語「多滷代烷氧基」是指包括2到9個，優選2到5個滷素取代基如F或Cl，優選F的如上定義的「烷氧基」或「烷基氧基」基團，多滷代烷氧基的例子有CF3CH2O、CF3O或CF3CF2CH2O。
在此採用的術語「前體藥物酯(prodrug ester)」包括在本領域中公知的作為羧酸酯或磷酸酯的前體藥物酯，其連接於甲基、乙基、苄基，以及類似基團。R4的其它前體藥物酯的例子包括(1-烷醯基氧基)烷基，例如 或 其中Ra、Rb和Rc為H、烷基、芳基或芳烷基；然而，RaO不能為HO。
這樣的前體藥物酯R4的例子包括 合適的前體藥物酯R4的其它例子包括 其中Ra可為H、烷基(如甲基或叔丁基)、芳烷基(如苄基)或芳基(如苯基)；Rd為H、烷基、滷素或烷氧基；Re為烷基、芳基、芳烷基或烷氧基；n1為0、1或2。
在結構I的化合物為酸形式的情況下，它們可以形成藥學上可接受的鹽如鹼金屬鹽如鋰、鈉或鉀鹽，鹼土金屬鹽如鈣或鎂鹽，以及鋅或鋁鹽，還可以與其它的陽離子形成鹽，如銨、膽鹼、二乙醇胺、賴氨酸(D或L)、乙二胺、叔丁基胺、叔辛基胺、三-(羥甲基)氨基甲烷(TRIS)、N-甲基葡糖胺(NMG)、三乙醇胺以及脫氫松香胺。
本發明涵蓋了本發明化合物的所有立體異構體，無論是混合物形式還是純淨的或基本純淨的形式。本發明的化合物可具有位於包括任一取代基或R取代基在內的任何碳原子處的不對稱中心。因此，式I的化合物可存在為對映體或非對映體形式，或為其混合物。製備方法可採用外消旋體、對映體或非對映體作為起始原料。當製備非對映體或對映體產物時，可採用傳統的方法如色譜法或分級結晶進行分離。
在需要的情況下，結構I的化合物可與一種或多種降血脂試劑或脂質降低試劑和/或一種或多種其它類型的治療劑聯合使用，所述的其它類型的治療劑包括抗糖尿病試劑、抗肥胖症試劑、抗高血壓試劑、血小板凝集抑制劑，和/或抗骨質疏鬆症試劑，它們可以相同劑型進行口服給藥、以單獨的口服劑型進行給藥，或通過注射進行給藥。
可選擇性地與本發明式I的化合物聯合使用的降血脂試劑或脂質降低試劑可包括1、2、3或更多種MTP抑制劑、HMG CoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、纖維酸衍生物、ACAT抑制劑、脂加氧酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、迴腸Na+/膽酸協同轉運體抑制劑、LDL受體活性的向上調節物、膽酸螯合劑，和/或煙酸及其衍生物。
在此採用的MTP抑制劑包括專利號為5,595,872、5,739,135、5,712,279、5,760,246、5,827,875、5,885,983的美國專利和申請序列號為09/175,180，申請日為1998年10月20日，現專利號為5,962,440的美國專利申請中所公開的MTP抑制劑。優選上述專利和專利申請中所公開的每一種優選MTP抑制劑。
將所有的上述美國專利和專利申請併入本文中以作參考。
根據本發明所採用的最優選的MTP抑制劑包括專利號為5,739,135和5,712,279，以及5,760,246的美國專利中所公開的優選MTP抑制劑。
最優選的MTP抑制劑是9-[4-[4-[[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲醯基]氨基]-1-吡啶基]丁基]-N-(2，2，2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲醯胺 降血脂試劑可為HMG CoA還原酶抑制劑，其包括但不限於專利號為3,983,140的美國專利中所公開的美伐他汀(mevastatin)和相關化合物；專利號為4,231,938的美國專利中所公開的洛伐他汀(lovastatin)(美維諾林(mevinolin))和相關化合物；如專利號為4,346,227的美國專利中所公開的普伐他汀(pravastatin)和相關化合物；以及專利號為4,448,784和4,450,171的美國專利中所公開的辛伐他汀(simvastatin)和相關化合物。本發明中可採用的其它HMG CoA還原酶抑制劑包括但不限於專利號為5,354,772的美國專利中所公開的氟伐他汀(fluvastatin)；專利號為4,681,893、5,273,995、5,385,929和5,686,104的美國專利中所公開的阿伐他汀(atorvastatin)；專利號為5,011,930的美國專利中所公開的伊伐他汀(itavastatin)(Nissan/Sankyo的尼伐他汀(nisvastatin)(NK-104))；專利號為5,260,440的美國專利中所公開的Shionogi-Astra/Zeneca威伐他汀(visastatin)(ZD-4522)；以及專利號為5,753,675的美國專利中所公開的相關他汀(statin)化合物；專利號為4,613,610的美國專利中所公開的甲基二羥戊酮(mevalonolactone)衍生物的吡唑類似物；公布號為WO 86/03488的PCT申請中所公開的甲基二羥戊酮的茚類似物；專利號為4,647,576的美國專利中所公開的6-[2-(取代的吡咯-1-基)-烷基]吡喃-2-酮和其衍生物；Searle’s SC-45355(一種3-取代的戊二酸衍生物)二氯乙酸酯；公布號為WO 86/07054的PCT申請中所公開的甲基二羥戊酮的咪唑類似物；專利號為2,596,393的法國專利中所公開的3-羧基-2-羥基-丙烷-磷酸衍生物；申請號為0221025的歐洲專利申請中所公開的2，3-二取代的吡咯，呋喃和噻吩衍生物；專利號為4,686,237的美國專利中所公開的甲基二羥戊酮的萘類似物；專利號為4,499,289的美國專利中所公開的八氫萘；公開號為0,142,146 A2的歐洲專利申請中所公開的美維諾林(洛伐他汀)的酮類似物；以及專利號為5,506,219和5,691,322的美國專利中所公開的喹啉和吡啶衍生物。
此外，適用於本發明的，用於抑制HMG CoA還原酶的磷酸化合物在GB 2205837中有所公開。
適用於本發明的角鯊烯合成酶抑制劑包括但不限於專利號為5,712,396的美國專利中所公開的α-膦醯基-磺酸酯、Biller等在J.Med.Chem.，1988，Vol.31，No.10，pp1869-1871中所公開的包括類異戊二烯(氧膦基-甲基)膦酸酯在內的角鯊烯合成酶抑制劑、以及如專利號為4,871,721和4,924,024的美國專利中以及Biller，S.A.，Neuenschwander，K.，Ponpipom，M.M.和Poulter，C.D.，Current Pharmaceutical Design，2，1-40(1996)中所公開的其它公知的角鯊烯合成酶抑制劑。
另外，適用於本發明的其它角鯊烯合成酶抑制劑包括P.Ortiz deMontellano等，J.Med.Chem.，1977，20，243-249中所公開的類萜焦磷酸酯、Corey和Volante，J.Am.Chem.Soc.，1976，98，1291-1293中所公開的法呢基二磷酸酯類似物A和前角鯊烯焦磷酸酯(PSQ-PP)類似物、McClard，R.W.等，J.A.C.S.，1987，109，5544中所報導的氧膦基膦酸酯，以及Capson，T.L.，PhD dissertation，June，1987，Dept.Med.Chem.Uof Utah，Abstract，Table of Contents，pp 16，17，40-43，48-51，Summary中所報導的環丙烷。
適用於本發明的其它降血脂試劑包括但不限於纖維酸衍生物，如非諾貝特(fenofibrate)、吉非貝齊(gemfibrozil)、氯貝丁酯(clofibrate)、苯扎貝特(bezafibrate)、環丙貝特(ciprofibrate)、克利貝特(clinofibrate)，以及類似物，普羅布考(probucol)和專利號為3,674,836的美國專利中所公開的相關化合物，優選普羅布考和吉非貝齊；膽汁酸鰲合劑如消膽胺(cholestyramine)、考來替泊(colestipol)和DEAE-Sephadex(Secholex，Policexide)，cholestagel(Sankyo/Geltex)；以及lipostabil(Rhone-Poulenc)；Eisai E-5050(一種N-取代的乙醇胺衍生物)；伊馬昔爾(imanixil)(HOE-402)；四氫泥泊司他汀(THL)；istigmastanylphosphorylcholine(SPC，Roche)；氨基環糊精(TanabeSeiyoku)；Ajinomoto AJ-814(甘菊環烴衍生物)；甲亞油醯胺(Sumitomo)；Sandoz 58-035；American Cyanamid CL-277,082和CL-283,546(二取代的脲衍生物)；煙酸(尼亞新)；阿西莫司；阿昔呋喃；新黴素；對-氨基水楊酸；阿司匹林；如專利號為4,759,923的美國專利中所公開的聚(二烯丙基甲基胺)衍生物；季胺聚(氯化二烯丙基二甲基胺)和如專利號為4,027,009的美國專利中所公開的紫羅烯，以及其它公知的降低血清膽固醇的試劑。
降血脂的試劑可以是ACAT抑制劑，如Drugs of the Future 24，9-15(1999)，(阿伐麥布(Avasimibe))；「The ACAT inhibitor，C1-1011 iseffective in the prevention and regression of aortic fatty streak area inhamsters」，Nicolosi等，Atherosclerosis(Shannon，Irel).(1998)，137(1)，77-85；「The pharmacological profile of FCE 27677a novel ACATinhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selectivesuppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein」，Ghiselli，Giancarlo，Cardiovasc.Drug Rev.(1998)，16(1)，16-30；「RP73163a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor」，Smith，C.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.(1996)，6(1)，47-50；「ACATinhibitorsphysiologic mechanisms for hypolipidemic andanti-atherosclerotic activities in experimental animals」，Krause等，編者Ruffolo，Robert R.，Jr.；Hollinger，Mannfred A.，InflammationMediatorsPathways(1995)，173-98，出版社CRC，Boca Raton，Fla.；「ACATinhibitorspotential anti-atherosclerotic agents」，Sliskovic等，Curr.Med.Chem.(1994)，1(3)，204-25；「Inhibitors of acyl-CoAcholesterol O-acyltransferase(ACAT)as hypocholesterolemic agents.6.The firstwater-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity.Inhibitors ofacyl-CoAcholesterol acyltransferase(ACAT).7.Development of a seriesof substituted N-phenyl-N』-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas withenhanced hypocholesterolemic activity」，Stout等，ChemtractsOrg.Chem.(1995)，8(6)，359-62中所公開的ACAT抑制劑；或TS-962(TaishoPharmaceutical Co.Ltd)以及F-1394，CS-505，F-12511，HL-004，K-10085和YIC-C8-434。
降血脂試劑可為LDL受體活性的向上調節劑，如MD-700(TaishoPharmaceutical Co.Ltd)和LY295427(Eli Lilly)。
降血脂試劑可為膽固醇吸收抑制劑，優選Schering-Plough′sSCH48461(依折麥布(ezetimibe))以及Atherosclerosis 115，45-63(1995)和J.Med.Chem.41，973(1998)中所公開的膽固醇吸收抑制劑。
降血脂試劑可為迴腸的Na+/膽汁酸共轉運體抑制劑，如Drugs ofthe Future，24，425-430(1999)中所公開的。
脂質調節試劑可為膽固醇酯轉移蛋白(CETP)抑制劑，如Pfizer′sCP 529,414和WO/0038722(即託切普(torcetrapib))、EP 818448(Bayer)、EP 992496中所公開的CETP抑制劑、Pharmacia′s SC-744、SC-795，以及CETi-1和JTT-705。
可與本發明聯合使用的ATP檸檬酸鹽裂解酶抑制劑可包括如專利號為5,447,954的美國專利中所公開的那些ATP檸檬酸鹽裂解酶抑制劑。
其它的脂質試劑也包括例如WO 00/30665中所公開的植物雌激素(phytoestrogen)化合物，包括分離的大豆蛋白、大豆蛋白濃縮物或大豆粉，以及異黃酮如染料木黃酮(genistein)、黃豆苷元(daidzein)、黃豆黃素(glycitein)或雌馬酚(equol)，或WO 2000/015201中公開的植物甾醇(phytosterols)、植物甾烷醇(hytostanol)或的生育三烯酚(tocotrienol)；如EP 675714中所公開的β-內醯胺膽固醇吸收抑制劑；HDL向上調節劑如LXR激動劑、PPARα激動劑和/或FXR激動劑；PPARδ激動劑(如GW 501516，參考Oliver，Jr.，W.R.等，Proc.Nat.Acad.Sci.USA，2001，98，5306-5311)，如EP 1022272公開的LDL代謝促進劑；如DE 19622222中公開的鈉-質子交換抑制劑；如專利號為5,698,527的美國專利和GB 2304106中所公開的LDL-受體誘導劑或甾族糖苷；抗氧化劑如β-胡蘿蔔素、抗壞血酸、WO 94/15592中公開的α-生育酚或視黃醇，以及維生素C和抗高半胱氨酸試劑如葉酸、葉酸鹽、維生素B6、維生素B12和維生素E；如WO 97/35576中所公開的異煙肼；如WO 97/48701中所公開的膽固醇吸收抑制劑、HMG-CoA合成酶抑制劑，或羊毛甾醇脫甲基酶抑制劑；用於治療血脂異常的PPARγ激動劑；或WO 2000/050574中所公開的固醇調節元件結合蛋白-I(SREBP-1)，例子有諸如神經醯胺、神經鞘磷脂酶(N-SMase)或其片斷的神經鞘脂類。
將上述的美國專利列於此以作參考。用量和劑量按照Physician′sDesk Reference和/或上述專利中的說明確定。
本發明式I的化合物與降血脂試劑(存在的情況下)的重量比範圍將為約500∶1到約1∶500之間，優選為從約100∶1到約1∶100之間。
給藥劑量必須根據年齡、體重和病況，以及給藥途徑、劑型和療法及預期療效進行仔細的調整。
降血脂試劑的劑量和配方如上述的各專利和專利申請中所公開。
在適用的情況下，所採用的其它降血脂試劑的劑量和配方按照最近一版的Physicians′Desk Reference確定。
對於口服給藥，利用MTP抑制劑以約0.01mg到約500mg，優選約0.1mg到約100mg的用量，每天給藥1至4次，可獲得滿意的療效。
優選的口服劑型，如片劑或膠囊劑所含有的MTP抑制劑的用量為約1到約500mg，優選為約2到約400mg，更優選為約5到約250mg，每天給藥1至4次。
對於口服給藥，利用HMG CoA還原酶抑制劑，如普伐他汀、洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、阿伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)或羅素他汀(rosuvastatin)按照Physician′s DeskReference中說明的劑量，如約1到約2000mg，優選約4到約200mg的用量進行給藥，可達到滿意的療效。
鯊烯合成酶抑制劑的可用劑量範圍為約10mg到約2000mg，優選為約25mg到約200mg。
優選的口服劑型，如片劑或膠囊劑中所含有的HMG CoA還原酶抑制劑的含量為約0.1到約100mg，優選為約0.5到約80mg，更優選為約1到約40mg。
優選的口服劑型，如片劑或膠囊劑中所含的角鯊烯合成酶抑制劑的含量為約10到約500mg，優選為約25到約200mg。
降血脂試劑也可為脂加氧酶抑制劑，包括15-脂加氧酶(15-LO)抑制劑，如WO 97/12615中所公開的苯並咪唑衍生物、WO 97/12613中所公開的15-LO抑制劑、WO 96/38144中所公開的異噻唑酮，以及Sendobry等，″Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with ahighly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidantproperties″，Brit.J.Pharmacology(1997)120，1199-1206，以及Cornicelli等，″15-Lipoxygenase and its InhibitionA Novel Therapeutic Target forVascular Disease″，Current Pharmaceutical Design，1999，5，11-20中所公開的15-LO抑制劑。
式I的化合物和降血脂試劑可以相同的口服劑型或以分別的口服劑型同時一起給藥。
上述的組合物可以以上述劑型按單一的或分開的劑量每天給藥1到4次。建議病人在開始時服用低劑量的聯合物(combination)，然後逐漸過渡到高劑量的聯合物。
優選的降血脂試劑為普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、羅素他汀，以及尼亞新(niacin)和/或cholestagel(一種非吸收性降膽固醇藥)。
可選擇性地與式I的化合物聯合使用的其它抗糖尿病試劑可以是1、2、3或更多種包括胰島素促分泌素或胰島素致敏劑在內的抗糖尿病試劑或抗高血糖症試劑；或優選具有不同於本發明式I化合物的作用機理的其它抗糖尿病試劑，其可包括雙胍、磺醯脲、葡糖苷酶抑制劑、諸如噻唑烷二酮的PPARγ激動劑、諸如纖維酸衍生物的PPARα激動劑、PPARδ激動劑或拮抗劑、PPARα/γ雙激動劑、αP2抑制劑、二肽基肽酶IV(DP4)抑制劑、SGLT2抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)、PTP-1B(蛋白酪氨酸磷酸酶-1B)抑制劑、11β-HSD 1(11β-羥基-類固醇脫氫酶1)抑制劑和/或格列奈類藥物(meglitinides)；以及胰島素。
其它抗糖尿病試劑可為口服的抗高血糖症試劑，優選雙胍如甲福明(metformin)或苯乙福明(phenformin)或其鹽，優選鹽酸甲福明。
在抗糖尿病試劑為雙胍的情況下，結構I的化合物與雙胍的重量比為約0.001∶1到約10∶1，優選從約0.01∶1到約5∶1。
其它的抗糖尿病試劑也可優選磺醯脲，如優降糖(glyburide)(也稱為格列本脲(glibenclamide))、格列美脲(glimepiride)(公開於專利號為4,379,785的美國專利中)、格列吡嗪(glipizide)、格列齊特(gliclazide)或氯磺丙脲(Chlorpropamide)；其它公知的磺醯脲或作用於β-細胞ATP-依賴性通道的其它抗高血糖症試劑，優選優降糖和格列吡嗪，它們可以相同的或分別的口服劑型進行給藥。
結構I的化合物與磺醯脲的重量比的範圍為約0.01∶1到約100∶1，優選為從約0.02∶1到約5∶1。
口服的抗糖尿病試劑也可為葡糖苷酶抑制劑如阿卡波糖(公開於專利號為4,904,769的美國專利中)或米格列醇(miglitol)(公開於專利號為4,639,436的美國專利中)，它們可以相同的或分別的口服劑型進行給藥。
結構I的化合物與葡糖苷酶抑制劑的重量比的範圍為約0.01∶1到約100∶1，優選為從約0.05∶1到約10∶1。
結構I的化合物可與PPARγ激動劑如噻唑烷二酮口服抗糖尿病試劑或其它的胰島素致敏劑(對NIDDM患者具有胰島素致敏作用)聯合使用，如羅格列酮(rosiglitazone)(Glaxo SmithKline)、吡咯列酮(pioglitazone)(Takeda)、Mitsubishi′s MCC-555(公開於專利號為5,594,016的美國專利中)、Glaxo-Welcome′s GL-262570、英格列酮(englitazone)(CP-68722，Pfizer)或達格列酮(darglitazone)(CP-86325，Pfizer)、isaglitazone(沙格列酮)(MIT/JJ)、JTT-501(JPNT/PU)、L-895645(Merck)、R-119702(Sankyo/WL)、NN-2344或balaglitazone(巴拉格列酮)(Dr.Reddy/NN)或YM-440(Yamanouchi)，優選羅格列酮和吡咯列酮。
結構I的化合物與噻唑烷二酮的重量比為約0.01∶1到約100∶1，優選為約0.05到約10∶1。
含量小於150mg抗糖尿病試劑的磺醯脲和噻唑烷二酮可與結構I的化合物一起併入單一的片劑中。
結構I的化合物也可與抗高血糖症試劑如胰島素或與胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)如GLP-1(1-36)醯胺、GLP-1(7-36)醯胺、GLP-1(7-37)(公開於Habener的美國專利5,614,492，將其內容併入於此以作參考)以及AC2993(Amylin)和LY-315902(Lilly)一起聯合使用，可通過注射、鼻內、吸入的方式給藥，也可經皮或採用口腔設備進行給藥。
當存在甲福明，例如格列本脲、格列美脲、格列比脲(glipyride)、格列吡嗪、氯磺丙脲和格列齊特的磺醯脲，葡糖苷酶抑制劑阿卡波糖或米格列醇或胰島素時，可以上述的配方並按Physician′s DeskReference(PDR)中說明的用量和劑量加以利用(可通過注射的、肺部的、口腔的或口服的方式給藥)。
當存在甲福明或其鹽時，其用量的範圍可從約500到約2000mg/日，可以單一的或分開的劑量每天給藥1到4次。
當存在噻唑烷二酮抗糖尿病試劑時，其用量的範圍可從約0.01到約2000mg/日，可以單一的或分開的劑量每天給藥1到4次。
當存在胰島素時，配方、用量和劑量按Physician′s Desk Reference中的說明確定。
當存在GLP-1肽時，其可以口腔配方的形式給藥，通過鼻內給藥或通過腸胃外方式進行給藥，如專利號為5,346,701(Thera Tech)、5,614,492和5,631,224的美國專利中所述，將其列於此以作參考。
其它的抗糖尿病試劑也可為PPARα/γ雙激動劑如AZ-242/tesaglitazar(Astra/Zeneca；如在B.Ljung等，J.Lipid Res.，2002，43，1855-1863中所述)、GW-409544(Glaxo-Wellcome)、KRP-297/MK-767(Kyorin/Merck；如在K.Yajima等，Am.J.Physio.Endocrinol.Metab.，2003，284E966-E971中所述)，以及在Murakami等，″A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for PeroxisomeProliferation-Activated Receptor Alpha(PPAR alpha)and PPAR gamma.Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liverof Zucker Fatty Rats″，Diabetes 47，1841-1847(1998)中所公開的那些抗糖尿病試劑或專利號為6414002的美國專利中所述的化合物(來自Bristol-Myers Squibb)。
抗糖尿病試劑可為SGLT2抑制劑，如申請號為60/158,773、申請日為1999年10月12日(代理人案號為LA49)的美國臨時申請中所公開的SGLT2抑制劑，其劑量如該專利申請中所述。優選上述申請中指定的優選化合物。
抗糖尿病試劑可為αP2抑制劑，如在申請序列號為09/391,053、申請日為1999年9月7日的美國申請和申請序列號為60/127,745、申請日為1999年4月5日(代理人案號LA27*)的美國臨時申請中所描述的αP2抑制劑，其劑量如其中所述。優選上述申請中指定的優選化合物。
抗糖尿病試劑可為DP4(二肽基肽酶IV)抑制劑，如在申請號為60/188,555，申請日為2000年3月10日(代理人案號LA50)的美國臨時申請、WO99/38501、WO99/46272、WO99/67279(PROBIODRUG)、WO99/67278(PROBIODRUG)、WO99/61431(PROBIODRUG)中所描述的DP4抑制劑，Hughes等在Biochemistry，38(36)，11597-11603，1999中所公開的NVP-DPP728A(1-[[[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基]氨基]乙醯基]-2-氰基-(S)-吡咯烷)(Novartis)(優選)，TSL-225(色氨醯-1，2，3，4-四氫-異喹啉-3-羧酸，公開於Yamada等，Bioorg. Med.Chem.Lett.8(1998)1537-1540)，如Ashworth等，Bioorg. Med.Chem.Lett.，Vol.6，No.22，pp 1163-1166和2745-2748(1996)中所公開的2-cyanopyrrolidides和4-cyanopyrrolidides，它們的劑量如上述參考文獻中所述。
可選擇性地與本發明的式I化合物聯合使用的meglitinide可為瑞格列奈、那格列奈(Novartis)或KAD1229(PF/Kissei)，優選瑞格列奈。
式I的化合物與meglitinide、PPARγ激動劑、PPARα/γ雙激動劑、αP2抑制劑、DP4抑制劑或SGLT2抑制劑的重量比範圍為約0.01∶1到約100∶1，優選為從約0.05到約10∶1。
可選擇性地與式I的化合物一起使用的其它類型的治療劑可以是1、2、3或更多種的抗肥胖症試劑，包括黑素皮質素受體(MC4R)激動劑、黑色素濃集激素受體(MCHR)拮抗劑、生長激素促分泌素受體(GHSR)拮抗劑、增食慾素(orexin)受體拮抗劑、CCK(腸促胰酶肽，cholecystokinin)激動劑、GLP-1激動劑、NPY1或NPY5拮抗劑、促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF)拮抗劑、組胺受體-3(H3)調節物、PPARγ調節物、PPARδ調節物、β3腎上腺素能激動劑、脂酶抑制劑、血清素(和多巴胺)再攝取抑制劑、erotonin受體激動劑(如BVT-933)、αP2抑制劑、甲狀腺受體激動劑和/或厭食試劑。
可選擇性地與式I的化合物聯合使用的β3腎上腺素能激動劑可為AJ9677(Takeda/Dainippon)、L750355(Merck)或CP331648(Pfizer)，或專利號為5,541,204、5,770,615、5,491,134、5,776,983和5,488,064中所公開的其它公知的β3激動劑，優選AJ9677、L750,355和CP331648。
可選擇性地與式I的化合物聯合採用的脂酶抑制劑可為奧利司他(orlistat)或ATL-962(Alizyme)，優選奧利司他。
可選擇性地與式I的化合物聯合採用的血清素(和多巴胺)再攝取抑制劑可為西布曲明(sibutramine)、託吡酯(topiramate)(Johnson Johnson)或CNTF/阿索開(axokine)(Regeneron)，優選西布曲明和託吡酯。
可選擇性地與式I的化合物聯合使用的甲狀腺受體激動劑可為WO97/21993(U.Cal SF)、WO99/00353(KaroBio)、GB98/284425(KaroBio)和申請號為60/183,223、申請日為2000年2月17日的美國臨時申請中所公開的甲狀腺受體激動劑，優選KaroBio的申請和上述美國臨時申請中所公開的甲狀腺受體激動劑。
可選擇性地與式I的化合物聯合使用的厭食試劑可為氟苯丙胺(fenfluramine)、右芬氟拉明(dexfenfluramine)、fluxoxamine、氟西汀(fluoxetine)、帕羅西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)、氯苯丁胺(chlorphentermine)、clorofex、氯特胺(clortermine)、匹西雷司(picilorex)、西布曲明、右旋安非他明、芬特明(phentermine)、苯丙醇胺或馬吲哚(mazindol)。可選擇性地與式I的化合物聯合使用的其它厭食試劑包括CNTF(睫狀節神經細胞營養因子)/Axokine(Regeneron)、BDNF(源自腦的神經營養因子)、瘦素(leptin)或大麻醇受體拮抗劑，如SR-141716/rimonabant(利莫那班)(Sanofi)或SLV-319(Solvay)。
上述的各種抗肥胖症試劑可以與式I的化合物以相同的劑型或不同的劑型進行使用，劑量和療法如本領域技術人員所公知的或PDR中所教導的那樣確定。
可與本發明的式I的化合物聯合使用的抗高血壓試劑包括ACE抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、NEP/ACE抑制劑，以及鈣通道阻斷劑、β-腎上腺素能阻斷劑和包括利尿劑在內的其它類型的抗高血壓試劑。
本發明可採用的血管緊張素轉化酶抑制劑包括含有巰基(-S-)部分的那些抑制劑，諸如取代的脯氨酸衍生物，如上述Ondetti等的專利號為4,046,889的美國專利中所公開的任何一種脯氨酸衍生物，優選卡託普利(captopril)，即1-[(2S)-3-巰基-2-甲基丙醯基]-L-脯氨酸；又如取代的脯氨酸的巰基醯基衍生物，如專利號為4,316,906的美國專利中所公開的那些衍生物，優選佐芬普利(zofenopril)。
本發明可採用的含有巰基的ACE抑制劑的其它例子包括Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.10131(1983)中所公開的倫唑普利(rentiapril)(fentiapril，Santen)；以及匹伏普利(pivopril)和YS980。
本發明可採用的血管緊張素轉化酶抑制劑的其它例子包括在上述的專利號為4,374,829的美國專利中公開的任一血管緊張素轉化酶抑制劑，優選N-(1-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨醯基-L-脯氨酸，即依拉普利(enalapril)；專利號為4,452,790的美國專利中所公開的任一磷酸酯取代的胺基酸或亞胺基酸或鹽，優選(S)-1-[6-氨基-2-[[羥基-(4-苯基丁基)氧膦基]氧代]-1-氧己基]-L-脯氨酸或西羅普利(ceronapril)；上述的專利號為4,168,267的美國專利中所公開的氧膦基烷醯基脯氨酸，優選福辛普利(fosinopril)；專利號為4,337,201的美國專利中所公開的任一氧膦基烷醯基取代的脯氨酸；以及上述的專利號為4,432,971的美國專利中所公開的磷酸醯胺化物。
本發明中可採用的ACE抑制劑的其它例子包括申請號為80822和60668的歐洲專利申請中所公開的Beecham′s BRL36，378；C.A.10272588v和Jap.J.Pharmacol.40373(1986)中所公開的Chugai′sMC-838；專利號為2103614的英國專利中所公開的Ciba-Geigy′s CGS14824(3-([1-乙氧基羰基-3-苯基-(1S)-丙基]氨基)-2，3，4，5-四氫-2-氧代-1-(3S)-苯並氮雜-1-乙酸鹽酸)和專利號為4,473,575的美國專利中所公開的CGS 16，617(3(S)-[[(1S)-5-氨基-1-羧戊基]氨基]-2，3，4，5-四氫-2-氧代-1H-1-苯並氮雜-1-乙酸)；Eur.Therap.Res.39671(1986)，40543(1986)中所公開的cetapril(阿拉普利(alacepril)、Dainippon)；專利號為79-022的歐洲專利和Curr.Ther.Res.4074(1986)中所公開的雷米普利(ramipril)(Hoechsst)；Arzneimittelforschung 341254(1985)中所公開的Ru 44570(Hoechst)；J.Cardiovasc.Pharmacol.939(1987)中所公開的西拉普利(cilazapril)(Hoffman-LaRoche)；FEBS Lett.165201(1984)中所公開的R 31-2201(Hoffman-LaRoche)；賴諾普利(lisinopril)(Merck)；專利號為4,385,051的美國專利中所公開的indalapril(地拉普利(delapril))；J.Cardiovasc.Pharmacol.5643，655(1983)中所公開的吲哚普利(indolapril)(Schering)；Acta.Pharmacol.Toxicol.59(Supp.5)173(1986)中所公開的螺普利(spirapril)(Schering)；Eur.J.clin.Pharmacol.31519(1987)中所公開的培哚普利(perindopril)(Servier)；專利號為4,344,949的美國專利中公開的喹那普利(quinapril)(WARNER-LAMBERT)；以及Pharmacologist 26243，266(1984)中所公開的CI925(Warner-Lambert)([3S-[2[R(*)R(*)]]3R(*)]-2-[2-[[1-(乙氧基-羰基)-3-苯基丙基]氨基]-1-氧代丙基]-1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-3-異喹啉羧酸HCl)和J.Med.Chem.26394(1983)中所公開的WY-44221(Wyeth)。
優選的ACE抑制劑為卡託普利、福辛普利、依拉普利、賴諾普利、喹那普利、貝那普利、倫唑普利、雷米普利和莫昔普利。
本發明中也可採用具有中性的肽鍵內切酶(NEP)抑制活性和血管緊張素轉化酶(ACE)抑制活性的NEP/ACE抑制劑。適於本發明的NEP/ACE抑制劑的例子包括專利號為5,362,727、5,366,973、5,225,401、4,722,810、5,223,516、4,749,688、5,552,397、5,504,080、5,612,359、5,525,723的美國專利，申請號為0599,444、0481,522、0599,444、0595,610的歐洲專利申請，公開號為0534363A2、534,396和534,492，以及0629627A2的歐洲專利申請中所公開的那些NEP/ACE抑制劑。
優選在上述專利/申請中指定的優選的那些NEP/ACE抑制劑和其劑量，將這些美國專利列於此以作參考；最優選奧帕曲拉(Omapatrilat)、BMS189，921([S-(R*，R*)]-六氫-6-[(2-巰基-1-氧代-3-苯基丙基)氨基]-2，2-二甲基-7-氧代-1H-氮雜-1-乙酸(吉帕曲拉(gemopatrilat))和CGS30440。
適於本發明的血管緊張素II受體拮抗劑(也稱為血管緊張素II拮抗劑或AII拮抗劑)包括但不限於伊貝沙坦(irbesartan)、洛沙坦(losartan)、纈沙坦(valsartan)、坎地沙坦(candesartan)、替米沙坦(telmisartan)、他索沙坦(tasosartan)、或依普羅沙坦(eprosartan)，優選伊貝沙坦、洛沙坦或纈沙坦。
優選的口服劑型如片劑或膠囊劑所含有的ACE抑制劑或AII拮抗劑的含量範圍為約0.1到約500mg，優選為約5到約200mg，更優選為約10到約150mg。
對於腸胃外給藥，所利用的ACE抑制劑、血管緊張素II拮抗劑或NEP/ACE抑制劑的含量範圍為約0.005mg/kg到約10mg/kg，優選為約0.01mg/kg到約1mg/kg。
當對藥物進行靜脈給藥時，試劑可以用常規載體，如蒸餾水、鹽水、Ringer′s溶液或其它的傳統載體製成配方。
應該理解本發明中公開的ACE抑制劑和AII拮抗劑，以及其它抗高血壓試劑的優選劑量可以根據最新一版的Physician′s Desk Reference(PDR)中的教導確定。
適用於本發明的優選的抗高血壓試劑的其它例子包括奧帕曲拉(Vanlev)、苯磺酸氨氯地平(amlodipine besylate)(Norvasc)、鹽酸哌唑嗪(prazosin HCl)(Minpress)、維拉帕米(verapamil)、硝苯地平(nifedipine)、納多洛爾(nadolol)、地爾硫卓(diltiazem)、非洛地平(felodipine)、尼索地平(nisoldipine)、伊拉地平(isradipine)、尼卡地平(nicardipine)、阿替洛爾(Atenolol)、卡維地洛(carvedilol)、索他洛爾(sotalol)、特拉唑嗪(terazosin)、多沙唑嗪(doxazosin)、普萘洛爾(propranolol)，以及鹽酸可樂定(clonidine HCl)(Catapres)。
可與式I的化合物聯合使用的利尿劑包括雙氫氯噻嗪、託拉塞米(torasemide)、呋塞米(furosemide)、螺內酯(spironolactone)，以及吲噠帕胺(indapamide)。
可與本發明的式I的化合物聯合採用的抗血小板試劑包括阿司匹林、氯吡格雷(clopidogrel)、噻氯匹啶(ticlopidine)、雙嘧達莫(dipyridamole)、阿昔單抗(abciximab)、替羅非班(tirofiban)、埃替非巴肽(eptifibatide)、阿那格雷(anagrelide)和伊非曲班(ifetroban)，優選氯吡格雷和阿司匹林。
抗血小板藥的用量按照PDR中的說明確定。伊非曲班的用量按照專利號為5,100,889的美國專利中確定。
適於與本發明的式I的化合物聯合使用的抗骨質疏鬆症試劑包括甲狀旁腺激素或二膦酸鹽，如MK-217(阿侖膦酸鹽(alendronate))(Fosamax)。所採用的劑量按照PDR中的教導確定。
在實施本發明的方法時，可採用含有結構I的化合物和藥學載體或稀釋劑的組合物，其中可以存在或者不存在別的治療劑。可採用常規的固體或液體載體或稀釋劑和與所需給藥方式相適應的藥學添加劑製成藥物組合物。化合物可通過口服途徑，例如以片劑、膠囊劑、顆粒劑或粉末劑的形式，或以可注射製劑的形式通過不經腸道的途徑向包括人、猴、狗等哺乳動物物種給藥。成年個體的劑量範圍優選在50到2,000mg/日，可以單一劑量或分別的劑量每天給藥1-4次。
口服給藥的典型膠囊劑包括結構I的化合物(250mg)、乳糖(75mg)和硬脂酸鎂(15mg)。使混合物經過60目的篩後壓縮成1號明膠膠囊。
在無菌條件下將250mg結構I的化合物裝入小瓶中，進行無菌凍幹和密封，可以製成典型的可注射製劑。使用時將小瓶中的成分與2mL生理鹽水相混合，得到可注射的試劑。
實施例中採用下列的縮寫Ph＝苯基Bn＝苄基t-Bu＝叔丁基Me＝甲基Et＝乙基TMS＝三甲基矽烷基TMSN3＝三甲基矽烷基疊氮化物TMSCHN2＝三甲基矽烷基重氮甲烷TBS＝叔丁基甲基矽烷基TBDPS＝叔丁基二苯基矽烷基FMOC＝芴基甲氧基羰基Boc＝叔丁氧基羰基Cbz＝羰苄氧基(carbobenzyloxy)或苄氧羰基THF＝四氫呋喃Et2O＝二乙醚hex＝己烷EtOAc＝乙酸乙酯DMF＝二甲基甲醯胺MeOH＝甲醇EtOH＝乙醇i-PrOH＝IPA＝異丙醇DMSO＝二甲基亞碸DME＝1，2-二甲氧基乙烷DCE＝1，2-二氯乙烷HMPA＝六甲基磷酸三胺HOAC或AcOH＝乙酸
TFA＝三氟乙酸PTSA＝PTSOH＝對甲苯磺酸i-Pr2NEt＝二異丙基乙胺Et3N＝TEA＝三乙胺Et2NH＝二乙胺NMM＝N-甲基嗎啉DMAP＝4-二甲基氨基吡啶NaBH4＝硼氫化鈉NaBH(OAc)3＝三乙酸基硼氫化鈉DIBALH＝氫化二異丁基鋰LiAlH4＝氫化鋰鋁n-BuLi＝n-丁基鋰Pd/C＝附於碳上的鈀PtO2＝氧化鉑KOH＝氫氧化鉀NaOH＝氫氧化鈉LiOH＝氫氧化鋰K2CO3＝碳酸鉀NaHCO3＝碳酸氫鈉H2SO4＝硫酸KHSO4＝硫酸氫鉀DBU＝1，8-二氮雙環[5.4.0]十一碳-7-烯EDC(或EDC.HCl)或EDCI(或EDCI.HCl)或EDAC＝3-乙基-3』-(二甲基氨基)丙基-碳二亞胺鹽酸鹽(或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽)HOBT或HOBT.H2O＝1-羥基苯並三唑一水合物HOAT＝1-羥基-7-氮雜苯並三唑BOP試劑＝六氟磷酸化苯並三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻NaN(TMS)2＝六甲基二矽疊氮化鈉(sodium hexamethyldisilazide)或二(三甲基矽烷基)氨化鈉Ph3P＝三苯基膦
Pd(OAc)2＝乙酸鈀(Ph3P)4Pdo＝四(三苯基膦)鈀DEAD＝偶氮二羧酸二乙基酯DIAD＝偶氮二羧酸二異丙基酯Cbz-Cl＝氯代甲酸苄基酯CAN＝硝酸鈰銨SiO2＝矽膠SAX＝強陰離子交換劑SCX＝強陽離子交換劑Ar＝氬N2＝氮min＝分鐘h或hr＝小時L＝升mL＝毫升μL＝微升μM＝微摩爾g＝克mg＝毫克mol＝摩爾mmol＝毫摩爾meq＝毫當量RT＝室溫sat或sat′d＝飽和的aq.＝含水的TLC＝薄層色譜HPLC＝高效液相色譜LC/MS＝高效液相色譜/質譜MS或Mass Spec＝質譜NMR＝核磁共振NMR譜數據s＝單峰；d＝二重；m＝多重；br＝寬；t＝三重；
mp＝熔點ee＝對映體逾量(anantiomeric excess)以下的實施例代表了本發明的優選實施方式。
實施例1 向處於0℃、溶於無水THF(30mL)的4-甲基-2-苯基-1，2，3-三唑-5-羧酸(2.0g；9.8mmol)的溶液中滴加入溶於THF的硼烷(29.5mL濃度為1M的溶液；29.5mmol)。使反應體系升溫到室溫，在室溫下攪拌澄清的溶液達20小時，然後傾入冰/水混合物中。用EtOAc(100mL)萃取混合物。用H2O(50mL)、1N NaOH水溶液(50mL)、H2O(2×50mL)洗滌有機相，乾燥(Na2SO4)並在真空中濃縮得到A部分的化合物(1.80g，100％)，其為白色晶體。
向處於0℃，溶於無水THF(15mL)中的A部分的化合物(300mg；1.71mmol)、4-羥基苯甲醛(232mg；1.90mmol)和Ph3P(524mg；2.0mmol)的溶液中滴加入DEAD(400μL；2.2mmol)，使得到的溶液升溫到室溫並在室溫下攪拌過夜。在真空下除去揮發物，對殘留物進行色譜層離(SiO2；己烷∶EtOAc的梯度為3∶1到1∶1)，得到B部分的化合物(440mg；88％)，其為固體。
存在於MeOH(2mL)中的B部分的化合物(100mg；0.34mmol)、氨基乙酸甲基酯鹽酸鹽(50mg；0.40mmol)和Et3N(50mg；0.50mmol)的混合物在室溫下攪拌5h。將反應混合物冷卻至0℃，將NaBH4(18mg；0.50mmol)分成幾份加入(放熱反應)。使反應體系升溫到室溫，在室溫下攪拌30分鐘，然後在EtOAc和H2O之間進行分配。乾燥有機相(Na2SO4)，並在真空下進行濃縮。殘留物用色譜層離(SiO2；己烷∶EtOAc的梯度為3∶1到1∶1)，得到C部分的化合物(72mg；66％)，其為油狀物。
將溶於CH2Cl2(1mL)中的C部分的化合物(10mg；0.032mmol)、氯甲酸4-甲氧基苯基酯(6mg；0.032mmol)和Et3N(200μL；1.44mmol)的溶液在室溫下攪拌30分鐘。此時TLC表明反應完成。在真空下除去揮發物，將殘留物溶解於THF(2mL)中，加入LiOH水溶液(0.5mL，濃度為1M的溶液)。反應體系在室溫下攪拌過夜，然後在真空下除去揮發物。在EtOAc和過量的1M HCl水溶液之間分配殘留物。用H2O洗滌有機相，乾燥(Na2SO4)並在真空下進行濃縮。用製備HPLC(以25ml/min的速度在10分鐘內從70％A∶30％B變化至0％A∶100％B(A＝90％H2O/10％MeOH+0.1％TFA)；(B＝90％MeOH/10％H2O+0.1％TFA)；在220nm下檢測；YMC ODS 20×100mm柱)純化殘留物，得到標題化合物(7mg；43％)，其為固體。
+＝503.21H NMR(CHCl3)δ2.44(3H，s)，3.79(3H，s)，4.04-4.56(2H，2s)，4.58-4.68(2H，2s)，5.19-5.21(2H，2s)，6.85-6.92(2H，m)，7.00-7.75(4H，m)，7.25-7.38(3H，m)，7.44-7.48(2H，m)，8.00-8.02(2H，m)實施例2 將溶於CH2Cl2(1mL)中的實施例1的C部分的化合物(10mg；0.032mmol)、苯甲醯氯(5mg；0.032mmol)和Et3N(200μL；1.44mmol)在室溫下攪拌30分鐘。此時TLC表明反應完成。在真空下除去揮發物，殘留物溶解在THF(2mL)中，並加入LiOH水溶液(0.5mL，濃度為1M的溶液)。反應體系在室溫下攪拌過夜，然後在真空下除去揮發物。在EtOAc和過量的1M HCl水溶液之間分配殘留物。用H2O洗滌有機相，乾燥(Na2SO4)並在真空下進行濃縮。用製備HPLC(以25ml/min的速度在10分鐘內從70％A∶30％B變化到0％A∶100％B(A＝90％H2O/10％MEOH+0.1％TFA)；(B＝90％MeOH/10％H2O+0.1％TFA)；在220nm下檢測；YMC ODS 20×100mm柱)純化殘留物，得到標題化合物(9mg；60％)，其為固體。
實施例3 向處於0℃，溶於無水THF(15mL)中的實施例1的A部分的化合物(300mg；1.7lmmol)、3-羥基苯甲醛(232mg；1.90mmol)和Ph3P(524mg；2.0mmol)的溶液中滴加入DEAD(400μL；2.2mmol)，使得到的溶液升溫到室溫並在室溫下攪拌過夜。在真空下除去揮發物，對殘留物進行色譜層離(SiO2；己烷∶EtOAc的梯度為3∶1到1∶1)，得到B部分的化合物(390mg；77％)，其為固體。
存在於MeOH(2mL)中的A部分的化合物(100mg；0.34mmol)、氨基乙酸甲基酯鹽酸鹽(50mg；0.40mmol)和Et3N(50mg；0.50mmol)的混合物在室溫下攪拌5h。將反應混合物冷卻至0℃，將NaBH4(18mg；0.50mmol)分成幾份加入(放熱反應)。使反應體系升溫到室溫，在室溫下攪拌30分鐘，然後在EtOAc和H2O之間進行分配。乾燥有機相(Na2SO4)，並在真空下進行濃縮。殘留物用色譜層離(SiO2；己烷∶EtOAc的梯度為3∶1到1∶1)，得到C部分的化合物(46mg；42％)，其為油狀物。
將溶於CH2Cl2(1mL)中的B部分的化合物(10mg；0.032mmol)、氯甲酸4-甲氧基苯基酯(6mg；0.032mmol)和Et3N(200μL；1.44mmol)的溶液在室溫下攪拌30分鐘。在此時TLC表明反應完成。在真空下除去揮發物，將殘留物溶解於THF(2mL)中，加入LiOH水溶液(0.5mL，濃度為1M的溶液)。反應體系在室溫下攪拌過夜，然後在真空下除去揮發物。在EtOAc和過量的1M HCl水溶液之間分配殘留物。用H2O洗滌有機相，乾燥(Na2SO4)並在真空下進行濃縮。用製備HPLC(以25ml/min的速度在10分鐘內從70％A∶30％B變化至0％A∶100％B(A＝90％H2O/10％MeOH+0.1％TFA)；(B＝90％MeOH/10％H2O+0.1％TFA)；在220nm下檢測；YMC ODS 20×100mm柱)純化殘留物，得到標題化合物(4mg；26％)，其為固體。
+＝503.21H NMR(CDCl3)δ2.44(3H，s)，3.78(3H，s)，4.07？(2H，)，4.63-4.72(2H，)，5.20-5.22(2H，)，6.85-7.05(7H，m)，7.26-7.32(2H，m)，7.43-7.47(2H，m)，7.99-8.01(2H，m)實施例4 將溶於CH2Cl2(1mL)中的實施例3的B部分的化合物(10mg；0.032mmol)、苯甲醯氯(5mg；0.032mmol)和Et3N(200μL；1.44mmol)在室溫下攪拌30分鐘。此時TLC表明反應完成。在真空下除去揮發物，殘留物溶解在THF(2mL)中，並加入LiOH水溶液(0.5mL，濃度為1M的溶液)。反應體系在室溫下攪拌過夜，然後在真空下除去揮發物。在EtOAc和過量的1M HCl水溶液之間分配殘留物。用H2O洗滌有機相，乾燥(Na2SO4)並在真空下進行濃縮。用製備HPLC(以25ml/min的速度在10分鐘內從70％A∶30％B變化到0％A∶100％B(A＝90％H2O/10％MEOH+0.1％TFA)；(B＝90％MeOH/10％H2O+0.1％TFA)；在220nm下檢測；YMC ODS 20×100mm柱)純化殘留物，得到標題化合物(16mg；90％)，其為固體。
實施例5
向溶於CH2Cl2(10mL)中的實施例1的A部分的化合物(500mg；2.86mmol)的溶液中加入PBr3(1.55g；2.86mmol)，室溫下攪拌溶液達2h。在EtOAc(20mL)和NaHCO3(20mL)的飽和水溶液之間分配反應物。相繼用NAHCO3和水洗滌有機相，乾燥(Na2SO4)並在真空下濃縮，得到A部分的化合物(600mg；83％)，其為白色固體。
使存在於MeCN(10mL)中的A部分的化合物(600mg；2.38mmol)、KCN(300mg；2.50mmol)和18-冠-6(200mg；0.76mmol)的混合物在N2氛中回流2h。HPLC分析表明此時所有的起始溴化物已經消耗殆盡。在EtOAc和H2O之間分配反應混合物。乾燥(Na2SO4)有機相，在真空下濃縮，得到B部分的化合物(500mg；99％)，其為油狀物。該化合物無需進一步提純即可用於下一個步驟中。
將溶於濃HCl(2.2mL)和MeOH(35mL)中的B部分化合物的溶液在密閉的試管中於85℃加熱3h。分析性HPLC表明混合物含有80％的產物、10％的酸和10％的原料。將反應體系冷卻到室溫，並在EtOAc和NaHCO3的飽和水溶液之間進行分配。用水洗滌有機相，乾燥(Na2SO4)並在真空下濃縮。殘留物用色譜層離(SiO2；己烷∶EtOAc的梯度為10∶1到5∶1)，得到C部分的化合物(1.30g；56％)，其為白色固體。
向處於-78℃，溶於THF(5mL)中的C部分的化合物(1.30g；5.62mmol)的溶液中滴加入溶於THF中的LiAlH4溶液(5.0mL，濃度為1M的溶液)。使反應混合物升溫到室溫，並在室溫下攪拌2h。此時HPLC表明原料已經消耗殆盡。在0℃小心地滴加入H2O而猝滅反應。濾出得到的白色固體，在真空下濃縮濾液。殘留物用色譜層離(SiO2；己烷∶EtOAc的梯度為2∶1到1∶1)，得到D部分的化合物(1.0g；88％)，其為白色固體。
向處於0℃，溶於無水THF(2mL)中的D部分的化合物(100mg；0.49mmol)、4-羥基苯甲醛(61mg；0.50mmol)和Ph3P(140mg；0.53mmol)的溶液中滴加入DEAD(95μL；0.60mmol)，使得到的溶液升溫到室溫並在室溫下攪拌過夜。在真空下除去揮發物，殘留物進行色譜層離(SiO2；己烷∶EtOAc的梯度為5∶1到3∶1)，得到E部分的化合物(163mg；99％)，其為固體。
存在於MeOH(2mL)中的E部分的化合物(100mg；0.33mmol)、氨基乙酸甲基酯鹽酸鹽(50mg；0.40mmol)和Et3N(70μL；0.50mmol)的混合物在室溫下攪拌5h。將反應混合物冷卻至0℃，將NaBH4(15mg；0.40mmol)分成幾份加入(放熱反應)。使反應體系升溫到室溫，在室溫下攪拌30分鐘，然後在EtOAc和H2O之間進行分配。乾燥有機相(Na2SO4)，並在真空下進行濃縮。殘留物用色譜層離(SiO2；己烷∶EtOAc的梯度為3∶1到1∶1)，得到F部分的化合物(100mg；80％)，其為油狀物。
將溶於CH2Cl2(1mL)中的F部分的化合物(100mg；0.26mmol)、氯甲酸4-甲氧基苯基酯(56mg；0.30mmol)和Et3N(42μL；0.30mmol)的溶液在室溫下攪拌30分鐘。在此時TLC表明反應完成。在真空下除去揮發物，將殘留物溶解於THF(3mL)中，加入LiOH水溶液(1.0mL，濃度為1M的溶液)。反應體系在室溫下攪拌過夜，然後在真空下除去揮發物。在EtOAc和過量的1M HCl水溶液之間分配殘留物。用H2O洗滌有機相，乾燥(Na2SO4)並在真空下進行濃縮。用製備HPLC(以25ml/min的速度在30分鐘內從70％A∶30％B變化至0％A∶100％B(A＝90％H2O/10％MeOH+0.1％TFA)；(B＝90％MeOH/10％H2O+0.1％TFA)；在220nm檢測；YMC ODS 30×250mm柱)純化殘留物，得到標題化合物(54mg；40％)，其為固體。
+＝517.31H NMR(CDCl3)δ2.40(3H，s)，3.17-3.20(2H，m)，3.78(3H，s)，4.02-4.03(2H，m)，4.26-4.30(2H，m)，4.55-4.60(2H，ss)，6.81-6.92(5H，m)，6.99-7.10(2H，m)，7.20-7.31(2H，m)，7.41-7.46(2H，m)，7.96-7.98(2H，m)。
實施例6
向處於0℃，溶於無水THF(2mL)中的實施例5的D部分化合物(100mg；0.49mmol)、3-羥基苯甲醛(61mg；0.50mmol)和Ph3P(140mg；0.53mmol)的溶液中滴加入DEAD(95μL；0.60mmol)，使得到的溶液升溫到室溫並在室溫下攪拌過夜。在真空下除去揮發物，殘留物進行色譜層離(SiO2；己烷∶EtOAc的梯度為5∶1到3∶1)，得到A部分的化合物(45mg；30％)，其為固體。
存在於MeOH(2mL)中的A部分化合物(50mg；0.33mmol)、氨基乙酸甲基酯鹽酸鹽(50mg；0.40mmol)和Et3N(70μL；0.50mmol)的混合物在室溫下攪拌5h。將反應混合物冷卻至0℃，將NaBH4(15mg；0.40mmol)分成幾份加入(放熱反應)。使反應體系升溫到室溫，在室溫下攪拌30分鐘，然後在EtOAc和H2O之間進行分配。乾燥有機相(Na2SO4)，並在真空下進行濃縮。殘留物用色譜層離(SiO2；己烷∶EtOAc的梯度為3∶1到1∶1)，得到F部分的化合物(100mg；81％)，其為油狀物。

將溶於CH2Cl2(1mL)中的B部分化合物(100mg；0.26mmol)、氯甲酸4-甲氧基苯基酯(56mg；0.30mmol)和Et3N(42μL；0.30mmol)的溶液在室溫下攪拌30分鐘。在此時TLC表明反應完成。在真空下除去揮發物，將殘留物溶解於THF(3mL)中，加入LiOH水溶液(1.0mL，濃度為1M的溶液)。反應體系在室溫下攪拌過夜，然後在真空下除去揮發物。在EtOAc和過量的1M HCl水溶液之間分配殘留物。用H2O洗滌有機相，乾燥(Na2SO4)並在真空下進行濃縮。用製備HPLC(以25ml/min的速度在30分鐘內從70％A∶30％B變化至0％A∶100％B(A＝90％H2O/10％MeOH+0.1％TFA)；(B＝90％MeOH/10％H2O+0.1％TFA)；在220nm下檢測；YMC ODS 30×250mm柱)純化殘留物，得到標題化合物(26mg；19％)，其為固體。
+＝517.31H NMR(CDCl3)δ2.41(3H，S)，3.18-3.20(2H，M)，3.77(3H，s)，4.06(2H，d，J＝4.4Hz)，4.28-4.32(2H，m)，4.60-4.70(2H，ss)，6.80-6.91(5H，m)，7.01-7.05(2H，m)，7.25-7.31(2H，m)，7.41-7.45(2H，m)，7.95-7.97(2H，m)。
實施例7 將溶於PBr3(5.0mL，為溶於CH2Cl2的濃度為1M的溶液)的實施例5的D部分化合物(900mg；4.43mmol)的溶液在室溫下攪拌30分鐘。此時HPLC檢測表明所有的原料已經消耗殆盡。在真空下除去揮發物，殘留物在EtOAc和H2O之間進行分配。用NaHCO3的飽和水溶液洗滌有機相，然後在真空下進行濃縮。殘留物用色譜層離(SiO2；己烷∶EtOAc)，得到粗的溴化物(427mg；36％)。使存在於MeCN(5mL)中的該物質，KCN(290mg；4.43mmol)和18-冠-6(1.2g；4.54mmol)的混合物在N2氛下回流2h。在EtOAc和H2O之間分配反應混合物。有機相進行乾燥(Na2SO4)，並在真空下濃縮得到A部分的化合物(300mg；88％)，其為油狀物。該A部分的化合物無需進一步純化即可用於下一步驟中。
將溶於濃HCl(2mL)和MeOH(5mL)中的A部分化合物的溶液在密閉的試管中於85℃加熱3h。將反應體系冷卻到室溫，並在EtOAc(20mL)以及過量的1M NaOH水溶液和1M NaHCO3水溶液之間進行分配。用水洗滌有機相，乾燥(Na2SO4)並在真空下濃縮。用三甲基矽烷基偶氮甲烷(1mL溶於己烷中的、濃度為2.0M的溶液；2.0mmol)和甲醇(3mL)在室溫下處理殘留物達1小時，然後在真空下除去揮發物。殘留物用色譜層離(SiO2；己烷∶EtOAc為4∶1)，得到B部分的化合物(260mg；99％)，其為無色的油狀物。
向處於0℃，溶於THF(10mL)中的B部分的化合物(260mg；1.06mmol)的溶液中滴加入溶於THF中的LiAlH4溶液(1.0mL，濃度為1M的溶液；1.0mmol)。使反應混合物升溫到室溫，並在室溫下攪拌1h。此時TLC分析表明反應完全。在0℃滴加入H2O(0.5mL)而猝滅反應。濾出得到的固體，在真空下濃縮濾液，得到油狀的粗醇。向處於0℃，溶於CH2Cl2(2mL)中的該物質和Et3N(101mg；1.0mmol)的溶液中滴加入甲基磺醯氯(121mg；1.0mmol)。使反應混合物升溫到室溫，並在室溫下攪拌2h，此時TLC表明所有的原料已經消耗殆盡。在EtOAc和H2O之間分配混合物，乾燥有機相(Na2SO4)，並在真空下濃縮得到C部分的化合物(325mg；99％)，其為油狀物。該C部分的化合物無需進一步純化即可用於下一步驟中。
將處於DMF(1mL)中的C部分化合物(150mg；0.51mmol)、4-羥基苯甲醛(62mg；0.51mmol)和K2CO3(210mg；1.53mmol)的混合物在油浴中於100℃加熱2h。此時HPLC表明所有的原料已經消耗殆盡。將反應體系冷卻到室溫後傾入冰-水(20mL)中並攪拌約10分鐘。收集固體沉澱，在真空下乾燥，並從甲苯/己烷中重結晶，得到D部分的化合物(162mg；90％)，其為固體。
存在於MeOH(4mL)中的D部分化合物(174mg；0.543mmol)、氨基乙酸甲基酯鹽酸鹽(68mg；0.54mmol)和Et3N(72μL；0.54mmol)的混合物在室溫下攪拌5h。將反應混合物冷卻至0℃，將NaBH4(20mg；0.54mmol)分成幾份加入(放熱反應)。使反應體系升溫到室溫，在室溫下攪拌30分鐘，然後在EtOAc和H2O之間進行分配。乾燥有機相(Na2SO4)，並在真空下進行濃縮。殘留物用色譜層離(SiO2；己烷∶EtOAc的梯度為3∶1到1∶1)，得到E部分的化合物(176mg；82％)，其為油狀物。
將溶於CH2Cl2(1mL)中的E部分的化合物(25mg；0.063mmol)、氯甲酸4-甲氧基苯基酯(12mg；0.065mmol)和Et3N(28μL；0.20mmol)的溶液在室溫下攪拌30分鐘。此時TLC表明反應完成。在真空下除去揮發物，將殘留物溶解於THF(1mL)中，加入LiOH水溶液(100μL，濃度為1M的溶液)。反應體系在室溫下攪拌過夜，然後在真空下除去揮發物。在EtOAc和過量的1M HCl水溶液之間分配殘留物。用H2O洗滌有機相，乾燥(Na2SO4)並在真空下進行濃縮。用製備HPLC(以25ml/min的速度在30分鐘內從70％A∶30％B變化至0％A∶100％B(A＝90％H2O/10％MeOH+0.1％TFA)；(B＝90％MeOH/10％H2O+0.1％TFA)；在220nm檢測；YMC ODS 30×250mm柱)純化殘留物，得到標題化合物(20mg；60％)，其為固體。
+＝531.31H NMR(CDCl3)δ2.21(2H，m)，2.33(3H，s)，2.88(2H，m)，3.78(3H，s)，4.05(4H，m)，4.57-4.67(2H，m)，6.85-6.91(5H，m)，7.02-7.08(2H，m)，7.22-7.30(2H，m)，7.39-7.48(2H，m)，7.95-7.97(2H，d，J＝7.9Hz)實施例8 將DMF(1mL)中的實施例7的C部分化合物(150mg；0.51mmol)、3-羥基苯甲醛(62mg；0.51mmol)和K2CO3(210mg；1.53mmol)的混合物在油浴中於100℃加熱2h。此時HPLC表明所有的原料已經消耗殆盡。將反應體系冷卻到室溫後傾入冰-水(20mL)中並攪拌約10分鐘。收集固體沉澱，用冷水洗滌(2×5mL)，在真空下乾燥，並從甲苯/己烷中重結晶，得到A部分的化合物(174mg；90％)，其為固體。
存在於MeOH(4mL)中的A部分化合物(174mg；0.543mmol)、氨基乙酸甲基酯鹽酸鹽(68mg；0.54mmol)和Et3N(72μL；0.54mmol)的混合物在室溫下攪拌5h。將反應混合物冷卻至0℃，將NaBH4(20mg；0.54mmol)分成幾份加入(放熱反應)。使反應體系升溫到室溫，在室溫下攪拌30分鐘，然後在EtOAc和H2O之間進行分配。乾燥有機相(Na2SO4)，並在真空下進行濃縮。殘留物用色譜層離(SiO2；己烷∶EtOAc的梯度為3∶1到1∶1)，得到B部分的化合物(180mg；84％)，其為油狀物。
將溶於CH2Cl2(1mL)中的B部分的化合物(25mg；0.063mmol)、氯甲酸4-甲氧基苯基酯(12mg；0.065mmol)和Et3N(28μL；0.20mmol)的溶液在室溫下攪拌30分鐘。此時TLC表明反應完成。在真空下除去揮發物，將殘留物溶解於THF(1mL)中，加入LiOH水溶液(100μL，濃度為1M的溶液)。反應體系在室溫下攪拌過夜，然後在真空下除去揮發物。在EtOAc和過量的1M HCl水溶液之間分配殘留物。用H2O洗滌有機相，乾燥(Na2SO4)並在真空下進行濃縮。用製備HPLC(以25ml/min的速度在30分鐘內從70％A∶30％B變化至0％A∶100％B(A＝90％H2O/10％MeOH+0.1％TFA)；(B＝90％MeOH/10％H2O+0.1％TFA)；在220nm檢測；YMC ODS 30×250mm柱)純化殘留物，得到標題化合物(15mg；45％)，其為固體。
+＝531.3
1H NMR(CDCl3)δ2.21(2H，m)，2.33(3H，s)，2.88(2H，t，J＝7.5Hz)，3.78(3H，s)，4.03(4H，m)，4.57-4.67(2H，m)，6.84-6.89(5H，m)，7.01-7.05(2H，m)，7.29(2H，m)，7.40-7.45(2H，m)，7.94-7.96(2H，d，J＝7.9Hz)實施例9 A和B 向溶於CH2Cl2(2mL)中的4-甲醯基-2-苯基咪唑(100mg，0.58mmol)的溶液中加入KOH水溶液(2mL，濃度為30％的溶液)，然後加入硫酸二甲基酯(66μL，0.70mmol)和溴化四丁基銨(10mg；0.03mmol)。反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後在EtOAc和水之間進行分配，用鹽水洗滌有機相，然後在真空下進行濃縮。對殘留物進行色譜層離(SiO2；連續梯度為從1∶1的己烷∶EtOAc到100％的EtOAc)，得到固態的1-甲基-2-苯基-咪唑-5-甲醛(45mg；42％；洗脫出的第一產物；A部分的化合物)和固態的異構產物(35mg；32％；洗脫出的第二產物)，即B部分的化合物 向溶於MeOH(5mL)的A部分的化合物(50mg，0.27mmol)中加入NaBH4(30mg；0.79mmol)。混合物在室溫下攪拌1h，然後用過量的NH4Cl飽和水溶液(5mL)猝滅反應。在真空下除去揮發物，在NaHCO3飽和水溶液和EtOAc之間分配殘留物。用鹽水洗滌有機相，乾燥(Na2SO4)並在真空下濃縮，得到C部分的化合物，其為白色固體(37mg，75％)。
向溶於MeOH(400mL)中的(D)-4-羥苯基氨基乙酸(20.0g；120mmol)中滴加入氯代三甲基矽烷(30.4mL；240mmol)。反應體系在室溫下攪拌74h，然後在真空下濃縮。向溶於二噁烷/H2O中的殘留物溶液(400mL，1∶1的溶液)連續地加入NaHCO3(30.2g；359mmol)和氯甲酸苄基酯(18.8mL；132mmol)。反應體系在室溫下攪拌4小時，然後在真空下濃縮。在H2O和EtOAc之間分配殘留物，用鹽水洗滌有機相，乾燥(MgSO4)，在真空下濃縮，得到粗的D部分化合物(39.5g)。該物質在己烷∶EtOAc中重結晶，得到純的D部分化合物(37.5g；99％)，其為白色晶體。
向溶於DMF(127mL)的D部分化合物的溶液(20g；63.5mmol)中連續加入氯代叔丁基二甲基矽烷(14.4g；95mmol)和咪唑(6.50g；95mmol)。反應體系在室溫下攪拌過夜，然後在EtOAc和H2O之間進行分配。用H2O和鹽水洗滌有機相，乾燥(MgSO4)，並在真空下濃縮。將殘留物溶解於THF(318mL)中並冷卻到0℃；滴加入硼氫化鋰的溶液(76.2mL溶於THF的、濃度為2M的溶液；152mmol)。滴加完畢之後，使反應混合物升溫到室溫，並在室溫下攪拌過夜，然後緩慢加入過量的MeOH猝滅反應。在真空下除去揮發物，得到E部分的化合物。
向處於0℃，溶於CH2Cl2(212mL)的粗的E部分化合物(理論上為63.5mmol)的溶液中連續加入Et3N(8.9mL；63.5mmol)和甲磺醯氯(4.90mL；63.5mmol)。反應體系在0℃攪拌1h，然後在CH2Cl2和1N HCl水溶液之間進行分配。用鹽水洗滌有機相，乾燥(MgSO4)，然後在真空下進行濃縮，得到粗的甲磺酸酯。將該物質溶解於丙酮中(212mL)，然後加入溴化鋰(9.0g；104mmol)。反應混合物在50℃攪拌過夜，然後冷卻到室溫，並在真空下濃縮。殘留物用色譜層離(SiO2；連續梯度為從100％的己烷變化到100％的EtOAc)，得到F部分的化合物(1.15g；4步之後收率為4％)，以及脫保護的酚(1.44g；4步之後的收率為7％) 在氬氣氛中，向處於-78℃，存在於新鮮蒸餾的幹THF(24.2mL)中的CuCN(650mg；7.26mmol)的漿狀物中滴加入異丙基鋰(20.4mL溶於己烷的0.7M溶液；14.5mmol)。使混合物緩慢升溫至0℃，此時得到了氰基銅酸鹽試劑的清澈溶液。將該溶液冷卻到-50℃(環己酮-乾冰浴)，滴加入存在於幹THF(6.9mL)中的F部分化合物(1.12g；2.42mmol)。使得到的混合物在超過4h的時間內從-50℃升溫到10℃，然後緩慢加入9∶1的NH4Cl飽和水溶液∶濃NH4OH猝滅反應。劇烈攪拌混合物，直到大多數的固體溶解，然後在H2O和EtOAc之間進行分配。用NH4Cl飽和水溶液和鹽水洗滌有機相，乾燥(MgSO4)並在真空下濃縮。殘留物用色譜層離(連續梯度為從100％甲烷變化到100％EtOAc)，得到G部分的化合物(317mg；31％)，其為清澈的無色油狀物。
存在於MeOH(3.7mL)中的G部分化合物(317mg；0.742mmol)和10％Pd/C(159mg)的混合物在H2氛中於室溫下攪拌3h。過濾出催化劑(Celite)，在真空下濃縮濾液。得到的粗游離胺，Et3N(114μL；0.81mmol)和溴代乙酸甲酯(77μL；0.81mmol)溶於THF(9.3mL)的溶液在室溫下攪拌過夜。在EtOAc和H2O之間分配反應混合物。用鹽水洗滌有機相，乾燥(MgSO4)，並在真空下濃縮得到粗的H部分化合物。
向溶於二噁烷∶H2O(7.4mL的1∶1溶液)中的以上得到的H部分化合物(理論上為0.742mmol)和NaHCO3(125mg；1.48mmol)的溶液中滴加入氯代甲酸4-甲氧基苯基酯(220μL；1.48mmol)。反應體系在室溫下攪拌2h，然後在EtOAc和H2O之間進行分配。用1N HCl水溶液和鹽水洗滌有機相，乾燥(MgSO4)並在真空下濃縮。將粗的TBS-保護的酚產物溶解在THF(3mL)中，然後加入氟化四丁基銨(1mL溶於THF、濃度為1M的溶液)。反應體系在室溫下攪拌1h，然後在EtOAc和H2O之間進行分配。用鹽水洗滌有機相，乾燥(MgSO4)並在真空下濃縮。殘留物用製備HPLC(連續梯度，以20mL/min的速度在12分鐘內從70∶30 A∶B變化到100％B；A＝90∶10∶0.1的H2O∶MeOH∶TFA；B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H2O∶TFA；在220nm處檢測；YMC ODS 20×100mm柱)純化，得到I部分化合物(117mg；4步後的收率為39％)，其為油狀物。
向處於65℃，溶於甲苯(2mL)的I部分化合物(10mg；0.025mmol)，B部分化合物(10mg；0.05mmol)和Ph3P(16mg；0.063mmol)的溶液中滴加入偶氮二羧酸二乙基酯(10μL；0.063mmol)。反應體系在65℃攪拌2天，然後在EtOAc/Hex(1∶1)和水(各15mL)之間進行分配。乾燥有機相(MgSO4)並在真空下濃縮。殘留物用製備HPLC(連續梯度，從50∶50的A∶B變化到100％B；A＝90∶10∶0.1的H2O∶MeOH∶TFA；B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H2O∶TFA)純化，得到J部分的化合物(2.5mg；18％)，其為固體。
將溶於H2O/THF的J部分化合物(2.5mg；0.0043mmol)和LiOH.H2O(1mg；0.024mmol)的溶液在室溫下攪拌過夜，然後在真空下除去揮發物。在EtOAc和過量的1M HCl水溶液之間分配殘留物。用H2O洗滌有機相，乾燥(Na2SO4)，並在真空下濃縮。殘留物用製備性HPLC(採用與純化J部分化合物時相同的條件)純化，得到標題化合物(0.5mg；21％)，其為固體。
+＝558.2
實施例10 向溶於MeOH(10mL)的實施例9的B部分化合物(136mg，0.73mmol)溶液中加入NaBH4(60mg；1.58mmol)。混合物在室溫下攪拌1h，然後用過量的NH4Cl飽和水溶液(10mL)猝滅反應。在真空下除去揮發物，在NaHCO3飽和水溶液和EtOAc之間分配殘留物。用鹽水洗滌有機相，乾燥(Na2SO4)並在真空下濃縮，得到A部分的化合物，其為油狀物(110mg，80％)。
在氬氣氛中，向室溫的4-甲氧基苯基氰(13g；98mmol)的THF溶液(200mL)中連續加入CuCl(250mg；2.5mmol)和溴化異丁基鎂(50mL溶於Et2O的、濃度為2M的溶液；100mmol)。該反應混合物在60℃加熱2h，然後冷卻到室溫。氫化鋰鋁(3.50g；18.4mmol)分為幾份加入，然後反應混合物在60℃再加熱2h，然後冷卻到室溫並在攪拌條件下過夜。緩慢滴加入EtOAc(50mL)猝滅反應，然後在室溫攪拌2h，接下來加入THF(100mL)和NaHCO3飽和水溶液(50mL)。混合物在室溫下攪拌2h，然後過濾。用EtOAc洗滌殘留固體，合併濾液並在真空下進行濃縮。在EtOAc(500mL)和1N NaOH水溶液(200mL)之間分配殘留物。乾燥有機相(Na2SO4)並在真空下濃縮，得到粗的B部分化合物(19g；100％)，其為黃色油狀物。
在氬氣氛中，向處於0℃、溶解於CH2Cl2(200mL)的粗的B部分化合物(18g；93mmol)中滴加入BBr3(30mL；320mmol)。使反應體系緩慢升溫至室溫，並在室溫下攪拌2h，然後冷卻到-78℃。加入CH2Cl2(200mL)，然後緩慢的滴加入MeOH(30mL)。加料完成之後，使混合物緩慢升溫至室溫，然後再冷卻到0℃。小心地加入另一部分MeOH(100mL)，然後加入15％HCl水溶液(150mL)。在真空下除去有機溶劑，得到約150mL水溶液，然後使該水溶液冷卻到0℃，並用過量的濃氫氧化銨溶液小心地鹼化(直至PH～10)。用H2O、THF和EtOAc連續洗滌得到的白色沉澱，乾燥，得到粗的C部分化合物(9.0g；54％)，其為白色固體。
向溶於THF/MeOH(20mL，1∶1溶液)的C部分化合物(800mg；4.47mmol)的溶液中連續加入Et3N(1mL；6.4mmol)和溴代乙酸甲基酯(800μL；8.5mmol)。反應混合物在室溫下攪拌2h，此時分析性HPLC表明反應完成了約80％。然後加入NaHCO3飽和水溶液(2mL)，再滴加入氯代甲酸4-甲氧基-苯基酯(1.10mL；7.4mmol)。反應體系在室溫下攪拌30分鐘，然後在真空下除去揮發物。在NaHCO3飽和水溶液和Et2O(100mL)之間分配殘留物。用1N HCl水溶液和鹽水洗滌有機相，乾燥(Na2SO4)並在真空中濃縮。殘留物用色譜層離(SiO2；連續梯度為從100％己烷變化到100％EtOAc)，得到D部分的化合物(400mg；27％)，其為白色固體。
向65℃的含有D部分化合物(53mg；0.13mmol)、A部分化合物(50mg；0.27mmol)和Ph3P(84mg；0.33mmol)的甲苯溶液(6mL)中滴加入偶氮二羧酸二乙基酯(51μL；0.33mmol)。反應體系在65℃下攪拌2天，然後在EtOAc/Hex(1∶1)和水(各25mL)之間進行分配。乾燥有機相(MgSO4)並在真空下濃縮。用製備性HPLC(如純化實施例9中J部分化合物的一樣地)純化粗產物，得到酯中間物。對該物質(如同實施例9的化合物一樣地)進行氫氧化鋰介導的水解，粗產物用製備性HPLC(如實施例9中J部分化合物的一樣地)純化，得到標題化合物(30mg；36％)，其為油狀物。
+＝558.2實施例11 將存在於甲苯(6mL)中的4-苯基咪唑(1.15g；8mmol)和乙酸酐(1.85mL，20mmol)的混合物於80℃加熱1.5h。此時再加入溶於翠苯(6mL)中的碘代甲烷(1.25mL；20mmol)溶液，使反應混合物在密閉的試管內於140℃加熱過夜。在真空下除去揮發物，將殘留物溶解於CH2Cl2(40mL)中。濾出不溶解的物質，使濾液在真空下濃縮。殘留物用色譜層離(SiO2；CH2Cl2∶MeOH的連續梯度為從99∶1變化到95∶5)，得到A部分的化合物(650mg；51％)，其為黃色固體。
向-78℃的溶解於無水THF(8.5mL)的A部分化合物(650mg；4.11mmol)的溶液中滴加入n-BuLi(1.9mL，溶解於己烷中，濃度為2.5M的溶液；4.75mmol)。反應體系在-78℃攪拌15分鐘，然後加入環氧乙烷(3mL；580mmol；通過在乾冰/丙酮中冷卻而液化)。使反應混合物逐漸升溫到室溫，並在室溫下攪拌過夜，然後在水和Et2O(各60mL)之間進行分配。用鹽水(50mL)洗滌有機相，乾燥(MgSO4)並在真空下濃縮。殘留物用色譜層離(SiO2；連續梯度為從100％CH2Cl2變化到92∶8的CH2Cl2∶MeOH)，得到了B部分的化合物(200mg；24％)，其為白色固體。
向0℃的溶於CH2Cl2(2mL)中的B部分化合物(30mg；0.15mmol)和Et3N(25μL；0.18mmol)的溶液中滴加入甲磺醯氯(14μL；0.18mmol)。反應體系在0℃攪拌30分鐘，然後經TLC分析(己烷∶EtOAc為1∶1)表明反應完全。在真空下除去揮發物，得到C部分的化合物(38mg；91％)，該化合物無需進一步純化即可用於下一步驟中。
使存在於MeCN(2mL)中的粗的C部分化合物(38mg；0.14mmol)、實施例9的H部分化合物(10mg；0.025mmol)和K2CO3(7mg；0.05mmol)的混合物加熱回流19h。在真空下除去揮發物，殘留物用製備性HPLC(連續梯度，以20mL/min的速度在12分鐘內從50％A∶50％B變化到100％B(A＝90∶10∶0.1的H2O∶MeOH∶TFA；B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H2O∶TFA)；在220nm下檢測；YMC ODS 20×100mm柱)純化，得到D部分的化合物(9mg；61％)，其為漿狀物質。
將溶於THF和H2O(各1mL)的D部分化合物(9mg；0.015mmol)和LiOH.H2O(7mg；0.15mmol)的溶液在室溫下攪拌44h。用1N HCl水溶液將溶液酸化至pH5，然後用EtOAc(3×)進行萃取。在真空下濃縮合併的有機相萃取物，殘留物用製備性HPLC(條件如D部分化合物中一樣)純化，從二噁烷中凍幹之後，得到標題化合物(6mg；68％)，其為白色固體。
+＝572.3實施例12
向劇烈攪拌中的、含有氯代乙腈(7.5g；0.10mmol)和氯化羥胺(6.95g；0.10mmol)的混合物的H2O(25mL)中小心地加入Na2CO3(5.3g；0.05mmol)，同時保持反應溫度≤30℃。然後使混合物在30℃攪拌15分鐘，然後用Et2O(2×80mL)進行萃取。乾燥合併的有機萃取物(Na2SO4)，然後在真空下濃縮得到A部分的化合物(6.9g；64％)，其為白色固體。
向處於0℃的、存在於丙酮(45mL)中的A部分化合物(1.0g；9.0mmol)和K2CO3(870mg；6.3mmol)的混合物中滴加入溶於丙酮(5mL)中的苯甲醯氯(1.0mL；9.0mmol)。使反應體系升溫到室溫，並在室溫攪拌30分鐘。在真空下除去揮發物，殘留物在H2O和EtOAc之間進行分配。用鹽水洗滌有機相，乾燥(Na2SO4)，並在真空下濃縮，得到粗的B部分化合物(1.50g；76％)，其為白色固體。
將溶於HOAc(25mL)中的粗的B部分化合物(1.50g)的溶液加熱回流1.5h，然後在真空下除去揮發物。在水H2O(40mL)和EtOAc(50mL)之間分配殘留物，用H2O(2×40mL)、NaHCO3飽和水溶液(2×40mL)和鹽水(40mL)洗滌有機相，乾燥(MgSO4)並在真空下濃縮。殘留物用色譜層離(SiO2；己烷∶EtOAc的連續梯度從4∶1變化到7∶3)，得到C部分的化合物(840mg；61％)，其為白色固體。
使存在於MeCN(5mL)中的粗的C部分化合物(20mg；0.10mmol)、實施例9的H部分化合物(8mg；0.02mmol)和K2CO3(5mg；0.03mmol)的混合物加熱回流1.5h。在真空下除去揮發物，殘留物用製備性HPLC(連續梯度，以20mL/min的速度在12分鐘內從60∶40的A∶B變化到100％B；A＝90∶10∶0.1的H2O∶MeOH∶TFA；B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H2O∶TFA)；在220nm檢測；YMC ODS 20×100mm柱)純化，得到D部分的化合物(8mg；72％)，其為漿狀物質。
將溶於THF(1mL)和H2O(0.5mL)的D部分化合物(8mg；0.014mmol)和LiOH.H2O(3mg；0.07mmol)的溶液在室溫下攪拌24h。用1N HCl水溶液將溶液酸化至pH5，然後用EtOAc(3×)進行萃取。在真空下濃縮合併的有機相萃取物，殘留物用製備性HPLC(條件如D部分化合物中一樣)純化，得到標題化合物(6mg；77％)，其為無色的漿狀物質。
+＝546.2實施例13
向處於室溫的、含有(S)-1-(4-甲氧基苯基)-乙胺(5.45g，36mmol)的THF(50mL)和NaHCO3飽和水溶液(6.05g，溶於25mL H2O中)中滴加入氯甲酸苄基酯(6.20mL；43mmol)。反應體系在室溫下攪拌30分鐘；分離出有機相，並在真空下進行濃縮。在EtOAc和H2O(各為100mL)之間分配殘留物；用鹽水洗滌有機相，乾燥(MgSO4)，並在真空下濃縮至體積約為30mL。加入等體積的己烷(30mL)，結晶出A部分的化合物(9.12g；89％)，其為無色的針狀物。
在25分鐘的時間內，將溶於CH2Cl2的BBr3溶液(11.4mL濃度為1.0M的溶液；11.4mmol)滴加入處於-78℃的含有A部分化合物(2.50g；8.8mmol)的無水CH2Cl2溶液(11mL)中。使反應升溫到0℃，並在0℃攪拌6h，然後在-78℃滴加入過量的MeOH(6mL)而小心地猝滅反應。使溶液升溫到0℃，並在0℃攪拌5分鐘。在CH2Cl2(60mL)和H2O(50mL)之間分配溶液。用鹽水和5％NaHCO3(各50mL)相繼洗滌有機相，乾燥(MgSO4)，並在真空下濃縮。殘留物用色譜層離(SiO2；己烷∶EtOAc的階式梯度為4∶1到1∶1)，得到B部分的化合物(1.30g；在650mg(26％)回收的未反應的A部分化合物基礎上的收率為63％)，其為白色固體。
存在於DMF(5mL)中的氯化叔丁基二甲基矽烷(357mg；2.36mmol)、B部分的化合物(535mg；1.97mmol)和咪唑(161mg；2.36mmol)的混合物在室溫下攪拌2h。在EtOAc(20mL)和水(50mL)之間分配反應物。用水(2×50mL)洗滌有機相，乾燥(Na2SO4)，並在真空下濃縮。殘留物用色譜層離(SiO2；己烷∶EtOAc為3∶1)，得到C部分的化合物(320mg；42％)，其為油狀物，此外還回到到原料酚(150mg；20％)。
在H2(鼓泡)氛下，使存在於MeOH(30mL)中的C部分化合物(320mg；0.83mmol)和10％Pd/C(30mg)的混合物在室溫下攪拌1h，這時HPLC分析表明反應已完成。通過Celite濾掉催化劑，濾液在真空下濃縮，得到D部分的化合物(230mg)，其為白色固體，該化合物無需進一步純化即可用於下一步驟中。
使溶於THF(10mL)中的D部分化合物(230mg)、溴代乙酸甲基酯(86μL；0.91mmol)和Et3N(127μL；0.91mmol)的溶液在室溫下攪拌15h。在H2O和EtOAc(各30mL)之間分配反應混合物。用鹽水洗滌有機相，乾燥(MgSO4)並在真空下濃縮。殘留物進行色譜層離(SiO2；己烷∶EtOAc的階式梯度為9∶1到1∶1)，得到E部分的化合物(177mg；兩步後的收率為66％)，其為油狀物。
向溶於THF∶H2O(240mL，1∶1的溶液)的E部分化合物(9.0g；27.9mmol)、NaHCO3(4.70g；55.8mmol)的溶液中滴加入氯甲酸4-甲氧基苯基酯(5.0mL；33.5mmol)。反應體系在室溫下攪拌2h，然後在EtOAc(250mL)和H2O(200mL)之間進行分配。用鹽水(200mL)洗滌有機相，乾燥(MgSO4)，並在真空下濃縮。殘留物進行色譜層離(SiO2；己烷∶EtOAc的階式梯度為9∶1到7∶3)，得到純的F部分化合物(12.5g；95％)。
向溶於THF(100mL)中的F部分化合物(12.5g；26.4mmol)的溶液中滴加入氟化四丁基銨(32mL溶於THF的、濃度為1M的溶液；32mmol)。反應體系在室溫下攪拌2h，然後在EtOAc(250mL)和H2O(200mL)之間進行分配。用鹽水(200mL)洗滌有機相，乾燥(MgSO4)並在真空下濃縮。殘留物進行色譜層離(SiO2；己烷∶EtOAc的階式梯度為9∶1到3∶2)，得到了G部分的化合物(8.0g；84％)，其為漿狀物質。

使存在於MeCN(5mL)中的粗的實施例12的C部分化合物(20mg；0.10mmol)、G部分化合物(8mg；0.02mmol)和K2CO3(5mg；0.03mmol)的混合物加熱回流1.5h。在真空下除去揮發物，殘留物用製備性HPLC(如實施例12中D部分化合物中的條件)純化，得到H部分的化合物(8mg；72％)，其為糖漿狀物質。
將溶於THF(1mL)和H2O(0.5mL)的H部分化合物(8mg；0.014mmol)和LiOH.H2O(3mg；0.07mmol)的溶液在室溫下攪拌24h。用1N HCl水溶液將溶液酸化至pH5，然後用EtOAc(3×)進行萃取。在真空下濃縮合併的有機相萃取物，殘留物用製備性HPLC(條件如實施例12的D部分化合物中一樣)純化，得到標題化合物(6mg；77％)，其為無色的糖漿狀物質。
+＝504.2實施例14 向0℃的、溶於CHCl3(60mL)的丙醯基乙酸乙酯(10.0g，69.4mmol)的溶液中滴加入溶於CHCl3(20mL)的Br2(3.6mL；69.4mmol)的溶液，得到的混合物在0℃攪拌0.5h。使反應體系升溫到室溫，並在室溫下攪拌0.5h。接著向混合物中鼓入空氣達1h。然後在真空下除去揮發物，得到油狀殘留物，並由此得到粗的A部分化合物(15.3g，收率＞95％)，其為油狀物，該化合物無需進一步純化即可用於下一反應中。
將存在於丙酮(6mL)和H2O(1mL)中的A部分化合物(400mg；1.79mmol)和疊氮化鈉(136mg；2.09mmol)的混合物在室溫下攪拌1h，然後在50℃攪拌1h。此時分析性HPLC表明原料已經消耗殆盡。在真空下除去揮發物，在H2O和CH2Cl2之間分配殘留物。乾燥有機相(MgSO4)，並在真空下濃縮。殘留物進行色譜層離(SiO2；連續梯度從己烷變化到1∶1的己烷∶EtOAc)，得到B部分的化合物(280mg；85％)，其為淺黃色的油狀物。
向溶於二噁烷(4mL)中的B部分化合物(100mg；0.54mmol)的溶液中加入樹脂結合的Ph3P(3mmol/g樹脂，540mg；3當量)。該混合物在室溫下搖動10分鐘。加入苯甲醯氯(70μL；0.60mmol)，然後使反應混合物在75℃加熱2h，此時HPLC分析表明反應已經完成。過濾反應體系，濾液在真空下進行濃縮。殘留物進行色譜層離(SiO2；連續梯度從己烷變化到1∶1的己烷∶EtOAc)，得到C部分的化合物(62mg；50％)，其為無色的油狀物。
向0℃的LiAlH4溶液(1.0mL濃度為1M的溶液；1mmol)中滴加入溶於THF的C部分化合物(75mg；0.031mmol)的溶液。30分鐘之後，於0℃採用H2O小心猝滅反應，然後加入NaOH水溶液(2mL的3N溶液)。在真空下除去揮發物，在H2O和CH2Cl2之間分配殘留物。用CH2Cl2(2×)萃取水相。在真空下濃縮合併的有機相，殘留物進行色譜層離(SiO2；連續梯度從100％己烷變化到100％EtOAc)，得到D部分的化合物(55mg；89％)，其為無色油狀物。
向0℃的、溶於CH2Cl2(2mL)中的D部分化合物(20mg；0.098mmol)、實施例13的G部分化合物(33mg；0.092mmol)和Ph3P(40mg；0.15mmol)的溶液中滴加入溶於CH2Cl2(2mL)的DEAD(31μL；0.20mmol)的溶液。使反應體系升溫到室溫，並在室溫攪拌過夜。在真空下除去揮發物，殘留物進行色譜層離(SiO2；連續梯度為從100％己烷變化到100％EtOAc)，得到E部分的化合物(32mg；61％)，其為無色油狀物。
將溶於LiOH水溶液(0.5mL的2N溶液)和MeOH/THF(各0.5mL)的E部分化合物(16mg；0.029mmol)的溶液在室溫攪拌4h。在真空下除去有機溶劑，並用1N HCl將水相酸化至pH2。通過過濾收集得到的白色沉澱，使其乾燥，獲得標題化合物(9mg；60％)，其為白色固體。
+＝531.2實施例15
使存在於MeCN(32.5mL)中的實施例13的G部分化合物(3.5g；9.75mmol)、1，2-二溴乙烷(4.2mL；49mmol)和K2CO3(2.2g；15.6mmol)的混合物在90℃加熱15h。使混合物冷卻至室溫，在真空下除去揮發物。在H2O和EtOAc之間分配殘留物，用H2O和鹽水洗滌有機相，乾燥(MgSO4)，並在真空下濃縮。殘留物進行色譜層離(SiO2；連續梯度，在45分鐘內從100％己烷變化到1∶1己烷∶EtOAc；然後在10分鐘內從1∶1的己烷∶EtOAc變化到100％EtOAc)，得到A部分的化合物(2.0g；44％；基於回收的原料的產率為66％)，其為油狀物。
將存在於CH2Cl2(21.5mL)中的A部分化合物(2.0g；4.3mmol)和氰化四丁基銨(3.5g；12.9mmol)的混合物在室溫下攪拌2.5h。在真空下除去揮發物，殘留物進行色譜層離(SiO2；連續梯度，在45分鐘的時間內從100％己烷變化到1∶1的己烷∶EtOAc，然後在10分鐘的時間內從1∶1的己烷∶EtOAc變化到100％EtOAc)，得到B部分的化合物(1.49g；84％)，其為油狀物。
將存在於MeOH∶H2O(8.4mL的2∶1溶液)中的B部分化合物(450mg；1.14mmol)和羥基胺(230mg，50％wt/wt的水溶液)的混合物在95℃加熱4h。將反應體系冷卻到室溫，在真空下除去揮發物。殘留物用製備性HPLC(連續梯度，以25ml/min的速度在25分鐘內從70∶30的A∶B變化到100％B；A＝90∶10∶0.1的H2O∶MeOH∶TFA；B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H2O∶TFA；在220nm檢測；YMC ODS 30×250mm柱；保留時間＝17.1分鐘)進行純化，得到C部分的化合物(390mg；77％)，其為油狀物。
向溶於吡啶(970μL)的C部分化合物(43mg；0.097mmol)的溶液中加入苯甲醯氯(100μL；0.86mmol)。混合物在密閉的試管中於115℃加熱3h，然後冷卻至室溫，並在H2O和EtOAc之間進行分配。用H2O和鹽水洗滌有機相，乾燥(MgSO4)，並在真空下濃縮。用製備性HPLC(連續梯度，25mL/min，在25分鐘內從60∶40的A∶B變化到100％的B，然後保持100％B達10分鐘；A＝90∶10∶0.1的H2O∶MeOH∶TFA；B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H2O∶TFA；在220nm檢測；YMC ODS 30×250mm柱；保留時間＝29.4分鐘)純化殘留物，得到D部分的化合物(12mg；23％)，其為油狀物。
將溶於THF(2mL)和H2O(1mL)中的D部分化合物(6mg；0.011mmol)和LiOH.H2O(2.4mg；0.06mmol)的溶液在室溫攪拌過夜。加入EtOAc，用1N HCl將混合物酸化至pH2；用H2O和鹽水洗滌有機相，乾燥(MgSO4)，並在真空下濃縮。用製備性HPLC(20mL/min，在10分鐘內從70∶30的A∶B變化到100％的B；然後保持100％的B達5分鐘；A＝90∶10∶0.1的H2O∶MeOH∶TFA；B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H2O∶TFA；在220nm檢測；YMC ODS 20×100mm柱；保留時間＝11.2分鐘)純化殘留物，得到標題化合物(4.0mg；68％)，其為油狀物。
+＝518.2實施例16至17根據實施例15中所述的合成順序合成下列的苯基噁二唑氨基甲酸
實施例18 向溶於二噁烷∶H2O(75mL的2∶1溶液)中的實施例13的E部分化合物(3.60g；11.1mmol)、NaHCO3(1.21g；14.4mmol)的溶液中滴加入氯甲酸異丁基酯(1.87mL；14.4mmol)。反應體系在室溫攪拌2h，然後在EtOAc和H2O之間進行分配。用鹽水洗滌有機相，乾燥(MgSO4)並在真空下濃縮得到粗的TBS-苯酚氨基甲酸酯。將該物質溶解於THF(50mL)中，加入氟化四丁基銨(4.17mL的75％水溶液)。使反應物在室溫攪拌40分鐘，然後在真空下除去揮發物。殘留物進行色譜層離(SiO2；連續梯度，在40分鐘的時間內從9∶1的己烷∶EtOAc變化到2∶3的己烷∶EtOAc；然後在15分鐘的時間內從2∶3的己烷∶EtOAc變化到100％EtOAc)，得到了A部分的化合物(3.0g；兩步後收率為87％)，其為固體。
將存在於MeCN(1mL)中的A部分化合物(45mg；0.146mmol)、實施例12的C部分化合物(XXmg；0.292mmol)和K2CO3(40mg；0.292mmol)的混合物在90℃攪拌過夜。冷卻到室溫之後，在EtOAc和H2O之間分配混合物。用鹽水洗滌有機相，乾燥(MgSO4)並在真空下濃縮。用製備性HPLC(連續梯度，在10分鐘內以20mL/分鐘的速度從50∶50的A∶B變化到100％B；A＝90∶10∶0.1的H2O∶MeOH∶TFA；B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H2O∶TFA；保留時間為5分鐘；在220nm檢測；YMC ODS 20×100mm柱)純化殘留物，得到B部分的化合物，其為油狀物。
使溶於THF(0.7mL)和H2O(0.35mL)的B部分化合物和LiOH.H2O(18mg；0.44mmol)的溶液在50℃攪拌3h。加入EtOAc，用1N HCl的水溶液將混合物酸化至約pH2；用H2O和鹽水洗滌有機相，乾燥(MgSO4)，並在真空下濃縮。用製備性HPLC(連續梯度，20mL/min，在10分鐘內從60∶40的A∶B變化到100％的B，然後在100％B保持5分鐘；A＝90∶10∶0.1的H2O∶MeOH∶TFA；B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H2O∶TFA；在220nm檢測；YMC ODS 20×100mm柱；保留時間＝10.2min)純化殘留物，得到標題化合物(48mg；經過兩步的收率為73％)，其為固體。
+＝454.2實施例19 使存在於CH3CN(9.2mL)中的實施例18的A部分化合物(850mg；2.75mmol)和α-氯代乙腈(0.348mL；5.50mmol)以及K2CO3(760mg；5.50mmol)的混合物在90℃攪拌3h，然後冷卻至室溫，並在EtOAc(95mL)和H2O(45mL)之間進行分配。用鹽水(100mL)洗滌有機相，乾燥(MgSO4)，並在真空下濃縮。殘留物進行色譜層離(SiO2；連續梯度，從100％的己烷變化至100％的EtOAc)，得到A部分的化合物(910mg；95％)，其為無色油狀物。
將存在於MeOH(11.6mL)和H2O(5.8mL)中的A部分化合物(910mg；2.61mmol)和羥基胺(517mg的50％水溶液；7.83mmol)在95℃攪拌6h，然後冷卻到室溫，並在室溫再攪拌6h，之後在真空下除去揮發物。在EtOAc(120mL)和H2O(65mL)之間分配殘留物。用鹽水(20mL)洗滌有機相，乾燥(MgSO4)並在真空下濃縮，得到粗的B部分化合物(901mg；91％)，其為油狀物，該化合物無需進一步純化即可用於下一步驟中。
將存在於吡啶(1.4mL)中的B部分化合物(56mg；0.147mmol)和對甲苯甲醯氯(38.9μL；0.294mmol)的混合物在110℃搖動14h，然後將反應混合物冷卻到室溫，並在EtOAc(10mL)和H2O(5mL)之間進行分配。用鹽水(20mL)洗滌有機相，在真空下進行濃縮；用製備性HPLC(除連續梯度為在10分鐘的時間內從50∶50的溶劑A∶溶劑B變化到100％的B，然後保持在100％的B達4分鐘之外，其餘如實施例15的E部分化合物中一樣)純化殘留物，得到C部分的化合物(12.6mg；18％)，其為油狀物。
使溶於THF(1mL)和H2O(0.5mL)中的C部分的化合物(12.6mg；0.0262mmol)和LiOH.H2O(30.8mg；0.735mmol)的溶液在室溫攪拌15h，然後用1N HCl將混合物酸化至pH2。在EtOAc(10mL)和H2O(5mL)之間分配混合物。用鹽水(20mL)洗滌有機相，乾燥(MgSO4)並在真空下進行濃縮；用製備性HPLC(除連續梯度為在10分鐘的時間內從40∶60的溶劑A∶溶劑B變化到100％B，然後保持在100％B達4分鐘之外，其餘與實施例15的部分E化合物所述的條件一樣)純化殘留物，得到標題化合物(8.8mg；72％)，其為油狀物。
+＝468.0實施例20-47採用各種合適的醯氯，以與實施例19相似的方式(從實施例19的B部分化合物出發)製備實施例20-47。

實施例48 將存在於二噁烷∶H2O(3.14mL的2∶1溶液)中的實施例13的E部分化合物(203mg；0.628mmol)、氯甲酸甲基酯(0.063mL；0.817mmol)和NaHCO3(69mg；0.817mmol)的混合物在室溫攪拌14h，然後在EtOAc(10mL)和H2O(5mL)之間分配反應物。用鹽水(10mL)洗滌有機相，乾燥(MgSO4)並在真空下濃縮，得到粗的A部分化合物，該化合物無需進一步純化即可用於下一步驟中。

將溶於THF(2mL)中的A部分的化合物和(n-Bu)4NF(237μL；0.817mmol)的溶液在室溫下攪拌30分鐘，然後在真空下除去揮發物。殘留物進行色譜層離(SiO2；連續梯度，從9∶1的己烷∶EtOAc變化到100％的EtOAc)，得到B部分的化合物(124mg；兩步的收率為74％)，其為無色的油狀物。
將存在於CH3CN(1mL)中的B部分化合物(14.5mg；0.0543mmol)、實施例12的C部分化合物(13.7mg；0.0706mmol)和K2CO3(9.8mg；0.0706mmol)的混合物在88℃搖動14h，然後冷卻到室溫，並在EtOAc(10mL)和H2O(5mL)之間進行分配。用鹽水(20mL)洗滌有機相，並在真空下濃縮，得到粗的C部分化合物，該化合物無需進一步純化即可用於下一步驟中。
將溶於THF(1mL)和H2O(0.5mL)中的粗的C部分化合物和LiOH.H2O(6.8mg；0.163mmol)的溶液在室溫攪拌16h，然後用1N HCl將該混合物酸化至pH2。在EtOAc(10mL)和H2O(5mL)之間分配混合物。用鹽水(20mL)洗滌有機相，乾燥(MgSO4)並在真空下濃縮；用製備性HPLC(除連續梯度為在10分鐘的時間內從40∶60的溶劑A∶溶劑B變化到100％B，然後保持在100％B達4分鐘之外，其餘與實施例15的E部分化合物所述的條件一樣)純化殘留物，得到標題化合物(15.5mg；經過兩步之後的收率為69％)，其為油狀物。
+＝412.2實施例49-53
採用合適的氯甲酸酯(代替實施例48中的氯甲酸甲基酯)，以與合成實施例48相同的順序(從實施例13的E部分化合物出發)製備實施例49-53。
實施例54 將存在於CH3CN(9.2mL)中的實施例18的A部分化合物(1000mg；3.24mmol)和1，2-二溴乙烷(1.7mL；19.4mmol)以及K2CO3(896mg；6.48mmol)的混合物在90℃攪拌41h，然後冷卻至室溫，並在EtOAc(100mL)和H2O(50mL)之間進行分配。用鹽水(100mL)洗滌有機相，乾燥(MgSO4)並在真空下濃縮。殘留物進行色譜層離(SiO2；連續梯度，從100％的己烷變化到100％的EtOAc)，得到A部分的化合物(868mg；65％)，其為無色的油狀物。
將存在於CH2Cl2(10.5mL)中的A部分化合物(868mg；2.09mmol)和氰化四丁基銨(1.68g；6.27mmol)的混合物在室溫攪拌15h，然後在真空下除去揮發物；殘留物被層離(SiO2；連續梯度，從100％的己烷變化到100％的EtOAc)，得到B部分的化合物(730mg；96％)，其為無色油狀物。
將存在於MeOH(9.0mL)和H2O(4.5mL)中的B部分化合物(730mg；2.02mmol)與羥基胺(400mg的50％水溶液；6.06mmol)的混合物在95℃攪拌4h，然後在真空下除去揮發物。在EtOAc(120mL)和H2O(65mL)之間分配殘留物。用鹽水(70mL)洗滌有機相，乾燥(MgSO4)並在真空下濃縮，得到粗的C部分化合物(750mg；94％)，其為油狀物。
向溶於吡啶(1.3mL)的C部分化合物(50mg；0.127mmol)的溶液中加入苯甲醯氯(29.5μL；0.254mmol)。混合物在110℃搖動15h，冷卻到室溫，並在EtOAc(10mL)和H2O(5mL)之間進行分配。用鹽水(20mL)洗滌有機相，在真空下濃縮得到粗的D部分化合物，該化合物無需進一步純化即可用於下一步驟中。
使溶於THF(0.8mL)和H2O(0.4mL)中的粗的D部分化合物和LiOH.H2O(26.6mg；0.635mmol)的溶液在室溫攪拌25h，然後用1N HCl將混合物酸化至pH2。在EtOAc(10mL)和H2O(5mL)之間分配混合物。用鹽水(20mL)洗滌有機相，乾燥(MgSO4)並在真空下濃縮，用製備性HPLC(除連續梯度為在10分鐘的時間內從40∶60的溶劑A∶溶劑B變化到100％B，然後保持在100％B達4分鐘之外，其餘與實施例15的E部分化合物所述的條件一樣)純化殘留物，得到標題化合物(6.5mg；兩步後的收率為11％)，其為油狀物。
+＝468.1實施例55-65採用各種合適的醯氯代替苯甲醯氯，以與合成實施例54類似的順序(從實施例54的C部分化合物出發)製備實施例55-65。
實施例66 將存在於CH3CN(106.5mL)中的4-羥基苯甲醛(5.2g；42.6mmol)、α-氯乙腈(4.0mL；63.2mmol)和K2CO3(6.7g；48.5mmol)的混合物在90℃攪拌5h，然後冷卻到室溫，並在EtOAc(200mL)和H2O(110mL)之間進行分配。用鹽水(200mL)洗滌有機相，乾燥(MgSO4)並在真空下濃縮得到粗的A部分的化合物，該化合物無需進一步純化即可用於下一步驟中。
使粗的A部分的化合物和氨基乙酸甲基酯鹽酸鹽(5.9g；46.9mmol)和Et3N(6.5mL；46.9mmol)以及4A分子篩(2g)於MeOH(142mL)中的混合物在室溫攪拌13h，然後緩慢地加入NaBH4(1.8g；46.9mmol)。使混合物在室溫下攪拌1h，然後在真空下除去揮發物。在EtOAc(150mL)和H2O(80mL)之間分配殘留物。用鹽水(150mL)洗滌有機相，乾燥(MgSO4)，並在真空下濃縮，得到B部分的化合物(6.0g；兩步後的收率為60％)，其為無色油狀物。
將存在於二噁烷∶H2O(60mL的2∶1溶液)中的B部分化合物(2.1g；8.97mmol)、氯甲酸異丁基酯(1.52mL；11.7mmol)和NaHCO3(983mg；11.7mmol)的混合物在室溫攪拌2h，然後在EtOAc(120mL)和H2O(70mL)之間進行分配。用鹽水(140mL)洗滌有機相，乾燥(MgSO4)，並在真空下濃縮。殘留物進行色譜層離(SiO2；連續梯度，從100％的己烷變化到100％的EtOAc)，得到C部分化合物(2.84g；95％)，其為無色油狀物。
將存在於MeOH(22.6mL)和H2O(11.3mL)中的C部分化合物(1.7g；5.09mmol)和羥胺(1.0g的50％水溶液；15.27mmol)的混合物在95℃攪拌5h，然後在真空下除去揮發物。在EtOAc(140mL)和H2O(80mL)之間分配殘留物。用鹽水(20mL)洗滌有機相，乾燥(MgSO4)，並在真空下濃縮，得到粗的D部分化合物(1.77g；95％)，其為油狀物，該化合物無需純化即可用於下一步驟中。
向溶於吡啶溶液(1.1mL)中的D部分化合物(50mg；0.136mmol)的溶液中加入對甲苯甲醯氯(42.1μL；0.272mmol)。該混合物在115℃搖動6h，然後在真空下濃縮；用製備性HPLC(除連續梯度為在10分鐘的時間內從40∶60的溶劑A∶溶劑B變化到100％B，然後保持在100％B達4分鐘之外，其餘與實施例15的E部分化合物所述的條件一樣)純化殘留物，得到E部分的化合物(7.6mg；12％)，其為油狀物。
將溶於THF(0.86mL)和H2O(0.43mL)中的E部分化合物(7.6mg；0.0163mmol)和LiOH.H2O(28.5mg；0.68mmol)的溶液在室溫攪拌25h，然後用1N HCl的水溶液將反應混合物酸化至pH2。在EtOAc(10mL)和H2O(5mL)之間分配混合物。用鹽水(20mL)洗滌有機相，乾燥(MgSO4)並在真空下濃縮；用製備性HPLC(除連續梯度為在10分鐘的時間內從40∶60的溶劑A∶溶劑B變化到100％B，然後保持在100％B達4分鐘之外，其餘與實施例15的E部分化合物所述的條件一樣)純化殘留物，得到標題化合物(4.5mg；61％)，其為油狀物。
+＝454.4實施例67-75採用各種合適的醯氯(代替對甲苯甲醯氯)，以與合成實施例66相同的順序(從實施例66的D部分化合物出發)合成實施例67-75。
實施例76
將存在於二噁烷∶H2O(58mL 2∶1的溶液)中的(R)-(+)-{1-[4-(叔丁基-二甲基-矽氧基)-苯基]-乙基氨基}-乙酸甲基酯(2.8g；8.67mmol；從(R)-(+)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基胺出發，根據合成實施例13的E部分化合物的方法獲得)和氯甲酸異丁基酯(1.5mL；11.3mmol)以及NaHCO3(0.95g；11.3mmol)的混合物在室溫下攪拌1h，然後在EtOAc(170mL)和H2O(90mL)之間分配反應物。用鹽水(140mL)洗滌有機相，乾燥(MgSO4)並在真空下濃縮，得到粗的A部分化合物；該化合物無需進一步的純化即可用於下一步驟中。
向溶於THF(28.9mL)中的A部分化合物的溶液中加入(n-Bu)4NF(9.54mL溶於THF的1M溶液；9.54mmol)。使該混合物在室溫下攪拌45分鐘，然後在EtOAc(150mL)和H2O(70mL)之間進行分配。用鹽水(140mL)洗滌有機相，並在真空下濃縮，得到B部分的化合物(2.4g；經過2步的收率為90％)，其為無色的油狀物。
將存在於CH3CN(2mL)中的B部分化合物(46mg；0.149mmol)、實施例12的C部分化合物(37.8mg；0.194mmol)和K2CO3(26.8mg；0.194mmol)的混合物在90℃攪拌16h，然後使反應混合物冷卻至室溫，再在EtOAc(18mL)和H2O(8mL)之間分配反應混合物。用鹽水(20mL)洗滌有機相，然後在真空下進行濃縮；用製備性HPLC(除連續梯度為在10分鐘的時間內從50∶50的溶劑A∶溶劑B變化到100％B，然後保持在100％B達4分鐘之外，其餘與實施例15的E部分化合物所述的條件一樣)純化殘留物，得到C部分的化合物(48.3mg；69％)，其為油狀物。
使溶於THF(1.2mL)和H2O(0.6mL)中的C部分化合物(48.3mg，0.103mmol)和LiOH.H2O(18.8mg；0.447mmol)的溶液在室溫攪拌15h，然後用1N HCl水溶液酸化至pH2。在EtOAc(14mL)和H2O(8mL)之間分配混合物。用鹽水(15mL)洗滌有機相，乾燥(MgSO4)，然後在真空下進行濃縮；用製備性HPLC(除連續梯度為在10分鐘的時間內從40∶60的溶劑A∶溶劑B變化到100％B，然後保持在100％B達4分鐘之外，其餘與實施例15的E部分化合物所述的條件一樣)純化殘留物，得到標題化合物(40.3mg；86％)，其為油狀物。
+＝454.0實施例77 將存在於CH3CN(12.9mL)中的實施例76的B部分化合物(1.2g；3.88mmol)、α-氯代乙腈(0.49mL；7.76mmol)和K2CO3(1.07g；7.76mmol)的混合物在90℃攪拌10h，然後冷卻到室溫，再在EtOAc(95mL)和H2O(45mL)之間進行分配。用鹽水(100mL)洗滌有機相，乾燥(MgSO4)並在真空下濃縮。殘留物進行色譜層離(SiO2；連續梯度為從100％的己烷變化到3∶2的己烷∶EtOAc)，得到A部分的化合物(1.17g；87％)，其為無色的油狀物。
將溶於MeOH(17.2mL)和H2O(8.6mL)中的A部分化合物(1.17g；3.36mmol)和羥胺(0.65g的50％水溶液；9.7mmol)的溶液在95℃攪拌6h，然後冷卻至室溫，並在真空下濃縮。在EtOAc(140mL)和H2O(80mL)之間分配殘留物。用鹽水(80mL)洗滌有機相，乾燥(MgSO4)並在真空下濃縮，得到粗的B部分化合物(1.19g；93％)，其為油狀物，該化合物無需進一步純化即可用於下一步驟中。
向溶於吡啶(1.0mL)中的B部分化合物(40mg；0.105mmol)的溶液中加入對甲苯甲醯氯(32.5mg；0.21mmol)。使混合物在115℃搖動6h，然後冷卻到室溫，再在真空下濃縮；用製備性HPLC(除連續梯度為在10分鐘的時間內從40∶60的溶劑A∶溶劑B變化到100％B，然後保持在100％B達4分鐘之外，其餘與實施例15的E部分化合物所述的條件一樣)純化殘留物，得到E部分的化合物(5.3mg；10％)，其為油狀物。
使溶於THF(0.80mL)和H2O(0.40mL)中的C部分化合物(5.3mg；0.011mmol)和LiOH.H2O(17.6mg；0.42mmol)的溶液在50℃搖動6h，然後冷卻至室溫並用1N HCl水溶液酸化至pH2。在EtOAc(10mL)和H2O(5mL)之間分配混合物。用鹽水(10mL)洗滌有機相，乾燥(MgSO4)，並在真空下濃縮；用製備性HPLC(除連續梯度為在10分鐘的時間內從40∶60的溶劑A∶溶劑B變化到100％B，然後保持在100％B達4分鐘之外，其餘與實施例15的E部分化合物所述的條件一樣)純化殘留物，得到標題化合物(2.9mg；56％)，其為油狀物。
+＝468.0實施例78-83採用各種合適的醯氯(代替對甲苯甲醯氯)，以與合成實施例77同樣的順序(從實施例77的B部分化合物出發)製備實施例78-83。
實施例84
用水(～1mL)稀釋存在於丙酮(6mL)中的4-氯代乙醯乙酸甲基酯(400mg；2.6mmol)和疊氮化鈉(136mg；2.1mmol)的混合物，直至疊氮鹽溶解。使混合物在50℃加熱1h，在室溫下攪拌過夜，然後在50℃加熱2h。使反應冷卻到室溫，然後在真空下除去丙酮。用CH2Cl2萃取水相，乾燥合併的有機相(MgSO4)，並在真空下濃縮。殘留物進行色譜層離(SiO2；連續梯度為從100％的己烷變化到3∶2的己烷∶EtOAc)，得到A部分的化合物(237mgs；72％)。
使存在於二噁烷(5mL)中的A部分化合物(237mg；1.51mmol)和樹脂結合的Ph3P(1.56g，3mmol/g樹脂；4.68mmol)的混合物在室溫搖動10分鐘。然後加入苯甲醯氯(263mg；1.87mmol)，並使反應體系在75℃加熱2h，接下來冷卻到室溫並過濾。在真空下濃縮濾液，殘留物進行色譜層離(SiO2；連續梯度為從100％的己烷變化到1∶1的己烷∶EtOAc；將化合物預先裝載到載有Celite的柱上)，得到B部分的化合物(95mg；28％)，其為淺黃色的油狀物。
在室溫下將溶於THF(2.0mL的1M溶液；2.0mmol)的LiAlH4溶液滴加到B部分的化合物(95mg；0.44mol)中。使反應體系在室溫攪拌過夜，然後冷卻到0℃，並用H2O小心地猝滅反應。加入3N NaOH水溶液，然後在真空下濃縮混合物。在CH2Cl2和H2O之間分配殘留物。用CH2Cl2萃取水相；乾燥合併的有機相(Na2SO4)，並在真空下濃縮。殘留物進行色譜層離(SiO2；連續梯度為從100％的己烷變化到100％的EtOAc；將化合物預先裝載到載有CH2Cl2的柱上)，得到C部分的化合物(100mg；100％)，其為無色的油狀物。
採用與由(S)-1-(4-甲氧基苯基)-乙胺合成實施例13中G部分化合物相同的順序，由(S)-1-(3-甲氧基苯基)-乙胺出發合成D部分的化合物。
將存在於甲苯(1.5mL)中的C部分化合物(20mg；0.106mmol)、D部分化合物(35mg；0.098mmol)和氰基亞甲基三丁基正膦(70μl；0.29mmol)在70℃搖動過夜，然後在真空下濃縮。殘留物進行色譜層離(SiO2；連續梯度為從100％的己烷變化到2∶3的己烷∶EtOAc)，得到E部分化合物和未反應的D部分化合物的2∶1混合物(37mg；55％)，其為黃色油狀物。
+＝531.3
將從E部分得到的混合物(37mg；0.052mmol)置於含有LiOH.H2O的2N溶液、MeOH和THF(1.5mL)的1∶1∶1混合物中，在室溫攪拌2h，然後在真空下濃縮。用1N HCl將得到的水溶液酸化至pH～3，然後用CH2Cl2(3×1mL)進行萃取。在真空下濃縮合併的有機相，用製備性HPLC(與實施例26中的純化條件相同)純化殘留物，得到標題化合物(10mg；26％)，其為固體。
+＝517.20實施例85 按照與實施例84中E部分所述相同的方式，使實施例84的C部分化合物(20mg；0.106mmol)與實施例13中的G部分化合物(35mg；0.098mmol)
進行反應，得到A部分化合物和實施例13中G部分化合物的2∶1混合物(30mg，57％)。
+＝531.26 通過A部分獲得的混合物(30mg)的水解(如實施例84的F部分所述)，得到B部分的化合物(13mg，43％)。
+＝517.20實施例86 向0℃的、溶於CHCl3(60mL)中的丙醯基乙酸乙酯(10.0g，69.4mmol)的溶液中滴加入溶於CHCl3(20mL)中的Br2(3.6mL；69.4mmol)的溶液，使得到的混合物在0℃攪拌0.5h。使反應體系升溫到室溫並在室溫攪拌0.5h。然後向混合物中鼓入空氣氣泡達1h。然後在真空下除去揮發物，產生油狀的殘留物而得到粗的A部分化合物(15.3g，收率＞95％)，其為油狀物，該化合物無需進一步純化即可用於下一步驟中。
使存在於丙酮(6mL)和H2O(1mL)中的A部分化合物(400mg；1.79mmol)和疊氮化鈉(136mg；2.09mmol)的混合物在室溫攪拌1h，然後在50℃攪拌1h。分析性HPLC表明原料在此時已經消耗殆盡。在真空下除去丙酮，用CH2Cl2萃取水相。乾燥合併的有機相(MgSO4)，然後在真空下濃縮；殘留物進行色譜層離(SiO2；連續梯度為從100％的己烷變化到1∶1的己烷∶EtOAc)，得到B部分的化合物(280mg；85％)，其為淺黃色油狀物。
將存在於二噁烷(4mL)中的B部分化合物(100mg；0.54mmol)和樹脂結合的Ph3P(540mg，3mmol/g樹脂；1.62mmol)的混合物在室溫搖動10分鐘。然後將苯甲醯氯(84mg；0.60mmol)加入到反應體系中，並在75℃加熱2h，然後冷卻到室溫，過濾。在真空下濃縮濾液，殘留物進行色譜層離(SiO2；連續的梯度從100％的己烷變化到1∶1的己烷∶EtOAc；將化合物預先裝載到載有Celite的柱上)，得到C部分的化合物(280mg；85％)，其為淺黃色油狀物。
在0℃，將溶於THF中的LiAlH4溶液(1mL的1M溶液；1mmol)滴加入C部分的化合物中(75mg；0.30mol)。使反應體系升溫到室溫，並在室溫攪拌過夜，然後冷卻到0℃，並用H2O小心地猝滅反應。加入3N NaOH水溶液，在真空下濃縮混合物。在CH2Cl2和H2O之間分配殘留物。用CH2Cl2萃取有機相，乾燥合併的有機相(Na2SO4)，然後在真空下進行濃縮。殘留物進行色譜層離(SiO2；連續的梯度為從100％的己烷變化到100％的EtOAc；將化合物預先裝載到載有CH2Cl2的柱上)，得到D部分的化合物(55mg；89％)，其為無色的油狀物。
將存在於甲苯(500μL)中的D部分化合物(20mg；0.100mmol)、實施例84的D部分化合物(35mg；0.098mmol) 以及氰基亞甲基三丁基正膦(7μL；0.29mmol)的混合物在70℃搖動過夜，然後在真空下進行濃縮。殘留物進行色譜層離(SiO2；連續的梯度從100％的己烷變化到2∶3的己烷∶EtOAc)，得到E部分化合物和實施例84的D部分化合物的4∶1混合物(32mg；55％)，其為黃色油狀物。
+＝545.26 將E部分得到的混合物(32mg；0.053mmol)置於含有LiOH·H2O的2N溶液、MeOH和THF(1.5mL)的1∶1∶1混合物中，在室溫下攪拌2h，然後在真空下進行濃縮。用1N HCl水溶液酸化得到的水溶液至pH～3，然後用DCM(3×1mL)進行萃取。在真空下濃縮合併的有機相，然後用製備性HPLC(與實施例26中的純化條件相同)純化殘留物，得到標題化合物(22mg；68％)，其為固體。
+＝531.20實施例87 在室溫，向溶於DMF(20mL)中的3-羥基苯甲醛(2g；16.3mmol)的溶液中加入氯代叔丁基二甲基矽烷(2.9g；19.6mmol)和咪唑(1.33g；19.6mmol)。使溶液在室溫下攪拌2h，然後在CH2Cl2(40mL)和1N NaOH之間進行分配。乾燥有機相(MgSO4)，然後在真空下進行濃縮。殘留物進行色譜層離(SiO2；9∶1的己烷∶EtOAc)，得到A部分的化合物(2.3g；59％)，其為油狀物。
在室溫，向溶於CH2Cl2(20mL)中的A部分化合物(2.3g；9.7mmol)的溶液中加入3-三氟甲氧基苯胺(1.88g；10.7mmol)、NaBH(OAc)3(2.4g；11.8mmol)和冰醋酸(2mL)。使溶液攪拌3h，然後在CH2Cl2(20mL)和NaHCO3的飽和溶液之間進行分配。乾燥有機層(MgSO4)，然後在真空下濃縮，得到粗的B部分化合物，該化合物無需進一步純化即可用於下一步驟中。
將存在於MeCN(20mL)中的粗的B部分的化合物、溴代乙酸甲基酯(4.0g；26mmol)和K2CO3(1.6g；11.8mmol)的混合物在90℃攪拌18h，然後冷卻到室溫，並在真空下進行濃縮。在EtOAc和鹽水之間分配殘留物。乾燥有機相(MgSO4)，並在真空下濃縮，得到粗的C部分化合物，該化合物無需進一步純化即可用於下一步驟中。
使溶於THF(10mL)中的粗的C部分化合物的溶液和氟化四丁基銨(15mL溶於THF中的1M溶液；15mmol)在室溫攪拌1h，然後在真空下濃縮。殘留物進行色譜層離(SiO2；4∶1的己烷∶EtOAc)，得到D部分的化合物(1.2g；35％)，其為油狀物。
將存在於MeCN(5mL)中的D部分化合物(20mg；0.05mmol)、實施例12的C部分化合物(21mg；0.11mmol) 和K2CO3(15mg；0.11mmol)的混合物在80℃攪拌12h，然後冷卻到室溫，並在真空下濃縮，得到粗的E部分化合物，該化合物無需進一步純化即可用於下一步驟中。
使溶於MeOH(2mL)和1N KOH(1mL)水溶液中的粗的E部分化合物的溶液在室溫攪拌2h，然後用1N HCl水溶液進行中和，並在真空下進行濃縮。用HPLC(YMC反相ODS 20×100mm柱；流速＝20mL/min；10min連續梯度從30∶70的B∶A變化到100％的B+5min保持於100％B，其中溶劑A＝90∶10∶0.1的H2O∶MeOH∶TFA，而溶劑B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H2O∶TFA)純化殘留物，得到標題化合物(4mg；14％)，其為固體。
+＝500.4實施例88 將存在於MeCN(20mL)中的實施例87的D部分化合物(0.1g；0.28mmol)、1，2-二溴乙烷(5mL；12.2mmol)和K2CO3(0.38g；0.28mmol)的混合物在90℃攪拌20h，然後冷卻到室溫，並在真空下濃縮。在EtOAc和鹽水之間分配殘留物。乾燥有機層(MgSO4)，然後在真空下濃縮，得到粗的A部分化合物，其為黃色油狀物，該化合物無需進一步純化即可用於下一步驟中。
將溶於CH2Cl2(10mL)中的粗的A部分化合物和四丁基銨腈(75mg；0.28mmol)的溶液在室溫攪拌18h，然後在真空下濃縮。殘留物進行色譜層離(SiO2；9∶1的己烷∶EtOAc)，得到B部分的化合物(70mg；61％)，其為油狀物。
在室溫，向溶於MeOH(2mL)中的B部分化合物(55mg；0.13mmol)的溶液中加入羥胺(17mg的50％水溶液；0.53mmol)。使溶液在室溫攪拌18h，並在真空下濃縮。在EtOAc和鹽水之間分配殘留物。乾燥有機層(MgSO4)，然後在真空下濃縮，得到粗的C部分化合物，其為黃色的油狀物，該化合物無需進一步純化即可用於下一步驟中。
向溶於CH2Cl2(2mL)中的粗的C部分化合物的溶液中加入苯甲醯氯(18mg；0.13mmol)和Et3N(10μL)。使溶液在室溫攪拌2h，並在真空下濃縮。將殘留物溶解於吡啶(5mL)中，在80℃攪拌2h，然後冷卻至室溫，並在真空下濃縮，得到粗的D部分化合物，該化合物無需進一步純化即可用於下一步驟中。
將溶於MeOH(2mL)和1N KOH水溶液(1mL)中的粗的D部分化合物的溶液在室溫攪拌2h，然後用1N HCl水溶液中和，並在真空下濃縮。用HPLC(YMC反相ODS 20×100mm柱；流速＝20mL/min；10min連續梯度從30∶70的B∶A變化到100％的B+5min 100％B，其中溶劑A＝90∶10∶0.1的H2O∶MeOH∶TFA，而溶劑B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H2O∶TFA)純化殘留物，得到標題化合物(5mg；7％)。
+＝514.權利要求
1.具有結構 的化合物，其中m為0、1或2；n為0、1或2；Q為C或N；A為(CH2)x，其中x為1至5；或A為(CH2)x1，其中x1為1至5，在鏈的任意位置插入了烯鍵或炔鍵；或A為-(CH2)x2-O-(CH2)x3-，其中x2為0至5，x3為0至5，條件是x2或x3中至少有一個不為0；B為一個鍵或為(CH2)x4，其中x4為1至5；X為CH或N；X2為C、N、O或S；X3為C、N、O或S；X4為C、N、O或S；X5為C、N、O或S；X6為C、N、O或S；條件是X2、X3、X4、X5和X6中的至少一個為N；X2、X3、X4、X5或X6中的至少一個為C；R1為H或烷基；R2為H、烷基、烷氧基、滷素、氨基或取代的氨基，或氰基；R2a、R2b和R2c可以相同或不同，它們選自H、烷基、烷氧基、滷素、氨基或取代的氨基，或氰基；R3選自H、烷基、芳烷基、芳氧基羰基、烷氧基羰基、炔氧基羰基、烯氧基羰基、芳基羰基、烷基羰基、芳基、雜芳基、環雜烷基、雜芳基羰基、雜芳基-雜芳烷基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、雜芳基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、雜芳氧基羰基氨基、雜芳基-雜芳基羰基、烷基磺醯基、烯基磺醯基、雜芳氧基羰基、環雜烷氧基羰基、雜芳基烷基、氨基羰基、取代的氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、雜芳基烯基、環雜烷基-雜芳基烷基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基芳氧基羰基、芳基烷氧基羰基、烷基芳氧基羰基、芳基雜芳基烷基、芳烷基芳烷基、芳氧基芳烷基、滷代烷氧基芳氧基羰基、烷氧基羰基芳氧基羰基、芳氧基芳氧基羰基、芳基亞磺醯基芳基羰基、芳基硫代芳基羰基、烷氧基羰基芳氧基羰基、芳基烯氧基羰基、雜芳氧基芳基烷基、芳氧基芳基羰基、芳氧基芳基烷氧基羰基、芳基烯氧基羰基、芳基烷基羰基、芳氧基烷氧基羰基、芳基烷基磺醯基、芳基硫代羰基、芳基烯基磺醯基、雜芳基磺醯基、芳基磺醯基、烷氧基芳基烷基、雜芳基烷氧基羰基、芳基雜芳基烷基、烷氧基芳基羰基、芳氧基雜芳基烷基、雜芳基烷氧基芳基烷基、芳基芳基烷基、芳基烯基芳基烷基、芳基烷氧基芳基烷基、芳基羰基芳基烷基、烷基芳氧基芳烷基、芳基烷氧基羰基雜芳基烷基、雜芳基芳基烷基、芳基羰基雜芳基烷基、雜芳氧基芳烷基、芳基烯基雜芳基烷基、芳基氨基芳烷基、氨基羰基芳基芳基烷基；Y是CO2R4，其中R4為H或烷基、或前體藥物酯；或Y是C-連接的1-四唑、結構為P(O)(OR4a)R5的次膦酸，其中R4a為H或前體藥物酯，R5為烷基或芳基、或結構為P(O)(OR4a)2的膦酸；(CH2)x、(CH2)x1、(CH2)x2、(CH2)x3、(CH2)x4、(CH2)m，以及(CH2)n可選擇性地被1、2或3個取代基所取代；包括其所有的立體異構體、其前體藥物酯和其藥學上可接受的鹽；並且特別地排除如下所示的結構 其中X2＝N、X3＝C、X4＝O或S、Z＝O或一個鍵。
2.如權利要求1所述的化合物，其中X是CH。
3.如權利要求1所述的化合物，其中A是-(CH2)x2-O-。
4.如權利要求1所述的化合物，其中Q是C。
5.如權利要求1所述的化合物，其中B是一個鍵。
6.如權利要求1所述的化合物，其中 是 或
7.如權利要求1所述的化合物，其中R3為芳基烷氧基羰基、芳基雜芳基烷基、芳氧基芳烷基、芳烷基、芳氧基羰基、滷代芳氧基羰基、烷氧基芳氧基羰基、烷基芳氧基羰基、芳氧基芳氧基羰基、雜芳氧基芳烷基、雜芳氧基羰基、芳氧基芳基羰基、芳基烯氧基羰基、環烷基芳氧基羰基、芳烷基芳基羰基、雜芳基-雜芳基烷基、環烷氧基芳氧基羰基、雜芳基-雜芳基羰基、芳烷基磺醯基、芳基烯基磺醯基、烷氧基芳烷基、芳基硫代羰基、環雜烷基烷氧基羰基、環雜烷氧基羰基，或多滷代烷基芳氧基羰基，它們可選擇性地被取代。
8.如權利要求1所述的化合物，其具有結構
9.如權利要求1所述的化合物，其具有結構
10.如權利要求9所述的化合物，其中R2a、R2b和R2c中每一個都是H；R1為烷基；x2為1至3；R2為H；m為0或(CH2)m為CH2或CHOH或CH-烷基；X為C；X2、X3、X4、X5和X6中總共有1、2或3個氮原子；(CH2)n為一個鍵或CH2；R3為烷氧基芳氧基羰基。
11.如權利要求10所述的化合物，其中R1為CH3，R3為甲氧基苯氧基羰基。
12.如權利要求1所述的化合物，其中 是 和
13.如權利要求1所述的化合物，其具有結構 或
14.藥物組合物，包括權利要求1所述的化合物和其藥學上可接受的載體。
15.用於治療糖尿病、II型糖尿病以及相關疾病，如胰島素抵抗、高血糖症、高胰島素血症、脂肪酸或甘油的血液水平升高、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、炎症、X綜合症、糖尿病併發症、代謝紊亂綜合症、動脈粥樣硬化症和相關疾病的方法，包括採用治療有效量的權利要求1所述的化合物向需要治療的患者給藥。
16.用於治療早期惡性損害、胸部導管原位癌、胸部小葉原位癌、惡化前損害、胸部纖維腺瘤、前列腺上皮內瘤形成(PIN)、脂肪肉瘤和各種其它的上皮腫瘤(包括胸部、前列腺、結腸、卵巢、胃部和肺部)、腸道易激綜合症、Crohn’s病、胃潰瘍，以及骨質疏鬆症和增生性疾病如牛皮蘚的方法，包括採用治療有效量的權利要求1所述的化合物向需要治療的患者給藥。
17.藥物聯合物，包括權利要求1所述的化合物和降脂試劑、脂質調節劑、抗糖尿病試劑、抗肥胖症試劑、抗高血壓試劑、血小板凝集抑制劑和/或抗骨質疏鬆症試劑。
18.如權利要求17的聯合物，其中所述的抗糖尿病試劑為1、2、3或更多種的雙胍、磺醯脲、葡糖苷酶抑制劑、PPARγ激動劑、PPARα/γ雙激動劑、SGLT2抑制劑、DP4抑制劑、αP2抑制劑、胰島素致敏劑、胰高血糖素樣肽-1、胰島素和/或格列奈類藥物；所述的抗肥胖症試劑為β3-腎上腺素能激動劑、脂酶抑制劑、血清素(和多巴胺)再攝取抑制劑、甲狀腺受體激動劑、αP2抑制劑、大麻醇受體-1拮抗劑和/或厭食試劑；所述降脂試劑為MTP抑制劑、HMG CoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、纖維酸衍生物、LDL受體活性的向上調節劑、脂加氧酶抑制劑、法呢醇受體(FXR)激動劑、肝X受體(LXR)激動劑、CETP抑制劑或ACAT抑制劑；所述的抗高血壓試劑為ACE抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、NEP/ACE抑制劑、鈣通道阻斷劑和/或β-腎上腺素能阻斷劑。
19.根據權利要求18所述的聯合物，其中所述的抗糖尿病試劑是1、2、3或更多種的甲福明、格列本脲、格列美脲、格列比脲、格列吡嗪、氯磺丙脲、格列齊特、阿卡波糖、米格列醇、吡咯列酮、羅格列酮、巴拉格列酮、胰島素、G1-262570、沙格列酮、JTT-501、NN-2344、L895645、YM-440、R-119702、AJ9677、瑞格列奈、那格列奈、KAD1129、AR-HO39242、GW-409544、KRP297、AZ-242、AC2993、LY315902、P32/98和/或NVP-DPP-728A；所述的抗肥胖症試劑為奧利司他、ATL-962、AJ9677、L750355、CP331648、西布曲明、託吡酯、阿索開、右旋安非他明、芬特明、苯丙醇胺、利莫那班(SR-141716)和/或馬吲哚；所述的降脂試劑為普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、伊伐他汀、威伐他汀、羅素他汀、匹伐他汀、非諾貝特、吉非貝齊、氯貝丁酯、阿伐麥布、依折麥布、TS-962、MD-700、cholestagel、尼亞新和/或LY295427；所述的抗高血壓試劑為選自卡託普利、福辛普利、依拉普利、賴諾普利、喹那普利、貝那普利、倫唑普利、雷米普利或莫昔普利的ACE抑制劑；選自奧帕曲拉、[S[(R*，R*)]-六氫-6-[(2-巰基-1-氧代-3-苯基丙基)氨基]-2，2-二甲基-7-氧代-1H-氮雜-1-乙酸(吉帕曲拉)或CGS 30440的NEP/ACE抑制劑；選自伊貝沙坦、洛沙坦、替米沙坦或纈沙坦的血管緊張素II受體拮抗劑；苯磺酸氨氯地平、鹽酸哌唑嗪、維拉帕米、硝苯地平、納多洛爾、普萘洛爾、卡維地洛或鹽酸可樂定；所述的血小板凝集抑制劑為阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹啶、雙嘧達莫或伊非曲班。
全文摘要
提供了用作抗糖尿病試劑和抗肥胖症試劑，並具有結構(I)的化合物，其中m為0、1或2；n為0、1或2；Q為C或N；A為(CH
文檔編號C07D271/06GK1665500SQ03816038
公開日2005年9月7日 申請日期2003年7月8日 優先權日2002年7月9日
發明者P·T·W·程, S·陳, C·Z·丁, T·F·赫爾潘 申請人:百時美施貴寶公司