製備聚-4-氨基吡咯-2-甲醯胺基衍生物的方法
2023-06-27 04:25:36 3
專利名稱:製備聚-4-氨基吡咯-2-甲醯胺基衍生物的方法
本發明是關於製備聚-4-氨基吡咯-2-甲醯胺基衍生物的一種方法。
偏端黴素A是眾所周知的一種化合物，它的結構是
有關偏端黴素A的文獻有，例如Nature203，1064(1964)。
本發明的目的之一是提供具有以下通式(Ⅰ)的偏端黴素A衍生物
式中n是零或1-4中的整數;
R是a)-NHR3，其中R3是a′)-CON(NO)R4，其中R4是未取代或滷素取代的C1-C4烷基;或b′)-CO(CH2)m-R5，其中R5是滷素、環氧乙基、甲基環氧乙基、吖丙啶基、環丙基或脂環族α，β-不飽和酮殘基或脂環族α，β-不飽和內酯殘基，m是零或1-4中的整數;
b)
其中R6與R7相同，各為環氧乙烷甲基、吖丙啶甲基或2位被滷素或-OSO2R8基團(其中R8為C1-C4烷基或苯基)取代的C2-C4烷基，或者R6和R7中一個為氫，另一個定義同上;
c)-NO2;
d)-NH2;或e)-NH-CHO;
各R1基團都獨立地代表氫或C1-C4烷基;R2是一種具有鹼性或酸性部分末端，或具有游離或苷化的羥基末端的C1-C6烷基，附加條件是(ⅰ)當n是1，同時R2是
時，R與a)和b)中所定義的不同;
(ⅱ)當R2是基團-alk
時(其中alk是C1-C6烷基，R′和R″各自獨立地代表氫或甲基)，或當n為零或1，R2是基團
(其中p是2或3)時，R既不是-NO2，也不是-NH2或-NH-CHO;
和(ⅲ)當n是0或1、各R1是甲基、R2是基團-CH2-CH2-COOH三者同時滿足時，R不是-NH2。
本發明也包括滿足上述附加條件的式(Ⅰ)化合物的可以藥用的鹽，還包括式(Ⅰ)所涉及的單獨存在或以混合物形式存在的可能異構體。
本發明的目的之二是提供含有下式(ⅠA)的化合物作為活性物質，以及醫藥上適宜的載體和(或)稀釋劑的藥物組合物
式中n是0或1-4中的整數;
R是a)-NHR3，其中R3是a′)-CON(NO)R4，其中R4是未取代或滷素取代的C1-C4烷基;或b′)-CO(CH2)m-R5，其中R5是滷素、環氧乙基、甲基環氧乙基、吖丙啶基、環丙基或脂環族α，β-不飽和酮或內酯的殘基，m是0或1-4中的整數;
b
，其中R6和R7相同，各為環氧乙基甲基、吖丙啶甲基或2位上被滷素或-OSO2R8基團(其中R8是C1-C4烷基或苯基)取代的C2-C4烷基，或者R6和R7中一個是氫，另一個定義同上;
c)-NO2;
d)-NH2;或
e)-NH-CHO;
各R1基團都獨立地代表氫或C1-C4烷基;R2是以鹼性或酸性部分為末端，或以游離或苷化的羥基為末端的C1-C6烷基，附加條件是(ⅰ)當n是1，同時R2是-CH2-CH2-
時，R不是以上a)和b)中所定義的基團;以及(ⅳ)當R2是基團-alk-
(其中alk是C1-C6烷基，R′和R″各自獨立地代表氫或甲基)時，R既不是-NO2，也不是-NH2或-NH-CHO。
包括在本發明第二個目的中的還有含有下述化合物作為活性物質的藥物組合物，所說的化合物是滿足前文中所規定附加條件的式(ⅠA)化合物的可以藥用的鹽，以及式(ⅠA)所涉及的任何可能的異構體或異構體混合物。
對於上面式(Ⅰ)和式(ⅠA)來說，各取代基的優選特點如下當R4為取代的C1-C4烷基時，優選甲基和乙基，特別是甲基。
當R4是被滷素取代的C1-C4烷基時，滷素最好是氯或溴;在此情況下，R4最好是氯乙基和溴乙基。
n值最好是0、1和2。
當R5為滷素時，優選氯或溴。
當R5是脂環族α，β-不飽和酮或內酯的殘基時，對應的例子有基
m值最好是0、1或2。
2位被滷素取代的R6/R7C2-C4烷基最好是2-氯乙基。
2位被基團-OSO2R8取代的R6/R7C2-C4烷基最好是基團-CH2-CH2-OSO2R8，其中R8是C1-C4烷基，最好是甲基。
各R1基團獨立地優選C1-C4烷基，尤其是甲基，各R1基團全是甲基最好。
在上述附加條件下，當R2為具有鹼性部分末端的C1-C6烷基時，C1-C6烷基優選C1-C4烷基，尤其是乙基或正丙基，鹼性部分例如是氨基;一或二C1-C6烷基氨基(例如二C1-C4烷基氨基);脒基;基團-N＝N-
或含氮雜環基團(例如咪唑基、咪唑啉基、四氫嘧啶基和噁唑基)。當本說明書中提到含氮雜環時，優選上面舉例的那些具體雜環。
在上述條件下，具有鹼性部分末端的R2C1-C6烷基最好是，例如
其中p是1-4中的整數。
當R2是具有酸性部分末端的C1-C6烷基時，C1-C6烷基最好是C1-C4烷基，尤其是乙基或正丙基，酸性部分最好是羧基。
具有酸性部分末端的R2C1-C6烷基最好是，例如基團-(CH2)p-COOH，其中p是1-4中的整數。
當R2是具有游離羥基末端的C1-C6烷基時，它的例子有基團-(CH2)p-CH2OH，其中p是1-4中的整數。
當R2是具有苷化羥基末端的C1-C6烷基時，它的例子有基團-(CH2)p-CH2-O-D，其中p的定義同上，D是糖殘基或氨基糖殘基。
糖殘基可以是例如葡萄糖殘基、甘露糖殘基或核糖殘基;氨基糖殘基可以是例如可任意與乙酸、三氟乙酸或鹽酸等成鹽的道諾胺(daunosamine)殘基。式(Ⅰ)和(ⅠA)化合物的可以藥用的鹽既包括與醫藥上適宜的酸(無機酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸和硫酸;或有機酸如乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、酒石酸、馬來酸、富馬酸、甲磺酸和乙磺酸)形成的鹽，也包括與醫藥上適宜的鹼[無機鹼如以下金屬的氫氧化物鹼金屬(例如鈉或鉀)、鹼土金屬(如鈣或鎂)或鋅或鋁;或者有機鹼，例如脂肪族胺，如甲胺、二乙胺、三甲胺、乙胺，以及雜環胺，例如哌啶]形成的鹽。
式(Ⅰ)或式(ⅠA)化合物與酸形成的鹽可以是，例如其中R2是帶有鹼性部分末端的C1-C6烷基的式(Ⅰ)或式(ⅠA)化合物與一種酸，例如與一種上文中詳細說明的酸生成的鹽。
式(Ⅰ)或式(ⅠA)化合物與鹼形成的鹽可以是，例如其中R2是帶有酸性部分末端的C1-C6烷基的式(Ⅰ)或式(ⅠA)化合物與一種鹼，例如與一種上文中詳細說明的鹼生成的鹽。
本發明式(Ⅰ)化合物中有一類(下文中稱為A類)是這樣一些式(Ⅰ)化合物及其可以藥用的鹽它們滿足上述附加條件(ⅰ)，n是0或1-4中的整數;
R是a)-NHR3，其中R3是a′)-CON(NO)R4，其中R4是未取代或滷素取代的C1-C4烷基;或b′)-CO(CH2)m-R5，其中R5是滷素、環氧乙基、甲基環氧乙基、吖丙啶基、環丙基或脂環族α，β-不飽和酮或內酯的殘基，m是0或1-4中的整數;或b)
，其中R6和R7相同，各為環氧乙烷甲基、吖丙啶甲或2位由滷素或基團-OSO2R8(其中R8是C1-C4烷基或苯基)取代的C2-C4烷基，或者R6和R7中一個是氫，另一個定義同上;各R1基團都獨立地代表氫或C1-C4烷基;R2是具有鹼性或酸性部分末端，或具有游離或苷化羥基末端的C1-C6烷基。
在這類化合物中，各取代基定義的優選範圍跟本說明書前面關於式(Ⅰ)和式(ⅠA)所指出的相同。
在所說的A類化合物中，優選的一組化合物是這樣一些式(Ⅰ)化合物及其與藥物上適宜的酸，特別是同鹽酸形成的鹽它們滿足前述的附加條件(ⅰ)，n是0、1或2;
R是a)-NHR3，其中R3是a′)-CON(NO)R4，其中R4是由滷素取代的C1-C4烷基，或b′)-CO(CH2)m-R5，其中R5是滷素、環氧乙基、1-吖丙啶基、環丙基或脂環族α，β-不飽和內酯殘基，m是0、1或2;或b)
，其中R6和R7相同，各為環氧乙烷甲基、1-吖丙啶甲基或2位由滷素或基團-OSO2R8(其中R8是C1-C4烷基)取代的C2-C4烷基;
各R1基團都獨立地代表C1-C4烷基;
R2是具有一個鹼性部分末端的C1-C6烷基。
在上述一類優選化合物中，R4C1-C4烷基最好是甲基或乙基;滷原子最好是氯;脂環族α，β-不飽和內酯殘基最好是基團
;R6/R7定義中的C2-C4烷基最好是乙基;若R6和R7是2位由滷素取代的C2-C4烷基，它們最好是2-氯乙基;當R6和R7是2位由基團-OSO2R8(其中R8是C1-C4烷基)取代的C2-C4烷基時，它們最好是甲磺醯氧乙基;R1定義-C1-C4烷基最好是甲基;R2取代基中的C1-C6烷基最好是C1-C4烷基，特別是乙基或正丙基，而其鹼性部分末端最好是氨基、一或二C1-C6烷基氨基、脒基、基團
或含氮雜環基;特別優選的R2是前文中詳述的那些基團，尤其是
，其中p是1-4中的整數，特別是2或3。
上述A類中較佳化合物的具體例子有β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(3-甲基-3-亞硝基脲基)吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙脒、β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[3-(2-氯乙基)-3-亞硝基脲基)吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙脒、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[3-甲基-3-亞硝基脲基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺、
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[3-(2-氯乙基)-3-亞硝基脲基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(3-甲基-3-亞硝基脲基)吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[3-(2-氯乙基)-3-亞硝基脲基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺、N-脫甲醯-N-[N-甲基-4-(3-甲基-3-亞硝基脲基)吡咯-2-甲醯胺基]偏端黴素A、N-脫甲醯-N-[N-甲基-4-[3-(2-氯乙基)-3-亞硝基脲基]吡咯-2-甲醯胺基]偏端黴素A.
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(3-甲基-3-亞硝基脲基)吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[3-(2-氯乙基)-3-亞硝基脲基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺、β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(環氧乙烷甲醯胺基)吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙脒、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(環氧乙烷甲醯胺基)吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(環氧乙烷甲醯胺基)吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺、N-脫甲醯-N-[N-甲基-4-(環氧乙烷甲醯胺基)吡咯-2-甲醯胺基]偏端黴素A、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(環氧乙烷甲醯胺基)吡咯-2-甲醯胺基)吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺、β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(環丙基甲醯胺基)吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙脒、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(環丙基甲醯胺基)吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(環丙基甲醯胺基)吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺、N-脫甲醯-N-[N-甲基-4-(環丙基甲醯胺基)吡咯-2-甲醯胺基]偏端黴素A、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(環丙基甲醯胺基)吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺、β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(3-甲基環氧乙烷甲醯胺基)吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙脒、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(3-甲基環氧乙烷甲醯胺基)吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(3-甲基環氧乙烷甲醯胺基)吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺、N-脫甲醯-N-[N-甲基-4-(3-甲基環氧乙烷甲醯胺基)吡咯-2-甲醯胺基]偏端黴素A、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(3-甲基環氧乙烷甲醯胺基)吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺、β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(2-氯乙基甲醯胺基)吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙脒、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(2-氯乙基甲醯胺基)吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(2-氯乙基甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺、N-脫甲醯-N-[N-甲基-4-(2-氯乙基甲醯胺基)吡咯-2-甲醯胺基]偏端黴素A、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(2-氯乙基甲醯胺基)吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺、β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[1-(吖丙啶)甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙脒、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[1-(吖丙啶)甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[1-(吖丙啶)甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺、N-脫甲醯-N-[N-甲基-4-[1-(吖丙啶)甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺]偏端黴素A、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[1-(吖丙啶)甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺3]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺、β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N，N-二(2-氯乙氨基)]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙脒、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N，N-二(2-氯乙基氨基)]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N，N-二(2-氯乙氨基)]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基)]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺、N-脫甲醯-N-[N-甲基-4-[N，N-二(2-氯乙氨基)]吡咯-2-甲醯胺基]偏端黴素A、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N，N-二(2-氯乙氨基)]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺，以及它們的可以藥用的鹽，尤其是鹽酸鹽。
本發明的式(Ⅰ)化合物中另一類特定化合物(後文稱為B類)是這樣的一些式(Ⅰ)化合物及其可以藥用的鹽它們滿足前述的附加條件(ⅱ)和(ⅲ)，n為0或1-4中的整數;
R是-NO2、-NH2或-NHCHO;
各R1基團都獨立地代表氫或C1-C4烷基;
R2是具有鹼性或酸性部分末端或具有游離或苷化羥基末端的C1-C6烷基。
對於上述這類化合物，各取代基定義的優選範圍跟本說明書前面關於式(Ⅰ)和式(ⅠA)所指出的相同。
該B類化合物中，有一組較佳化合物是這樣一些式(Ⅰ)化合物及其可以藥用的鹽它們滿足前述的附加條件(ⅱ)和(ⅲ);n為0或1-4中的整數;
R是-NO2、-NH2或-NHCHO;
各R1基團都獨立地代表C1-C4烷基;
R2是以選自下列各取代基中的一個作為其末端的C1-C6烷基氨基一或二C1-C6烷基氨基、基團-N＝N-
、含氮雜環基、-COOH、-CH2-OH及-CH2-O-D(其中D是糖殘基或氨基糖殘基)。
在上述的一組優選化合物中，R1定義-C1-C4烷基最好是甲基，取代基R2中的C1-C6烷基優選C1-C4烷基，特別是乙基或正丙基。特別優選的R2基團是
以及-(CH2)p-CH2-O-D，其中p是1-4中的整數，尤其是2或3，D的定義同上。
B類具體化合物的實例有3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-硝基吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-硝基吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-硝基吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺3]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-氨基吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-氨基吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-氨基吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲醯氨基吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲醯氨基吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲醯氨基吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺、β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-(4-甲基醯氨基)吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]乙基-[2-咪唑]、β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲基醯氨基吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]乙基-[2-(2-咪唑啉)]、β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲醯氨基吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]乙基-[2-(3，4，5，6-四氫嘧啶)]、β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲醯氨基吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]乙基-[2-(4，5-二氫)噁唑、β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲醯氨基吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙酸、β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲醯氨基吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙醇、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲醯氨基吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙烷-1-[(3-氨基-2，3，6-三脫氧-α-L-來蘇-吡喃己糖基)氧基]三氟乙酸酯，以及(在合適情況下)它們可以藥用的鹽，尤其是鹽酸鹽。
本發明也提供製備式(Ⅰ)化合物的方法，該方法包括(A)使式(Ⅱ)化合物
式中R1和R2的定義同前述，但附加條件(ⅲ)不適用，q是1-5中的整數與式(Ⅲ)化合物反應，
式中R1的定義同上，Z是離去基團從而得到R為-NO2的式(Ⅰ)化合物;或(B)把式(Ⅳ)化合物還原，
式中n、R1和R2的定義同上，但當R1是甲基，R2是-CH2-CH2-COOH時，n不是0或1從而製得R為-NH2的式(Ⅰ)化合物;或(C)將式(Ⅴ)化合物甲醯化，
式中n、R1和R2的定義同前述，但附加條件(ⅲ)不適用從而製得R為-NH-CHO的式(Ⅰ)化合物;或(D)使R1、R2和n的定義同上的式(Ⅴ)化合物與式(Ⅵ)化合物反應，
式中R4的定義同上，Z′是離去基團從而製得R為-NHR3、R3是-CON(NO)R4(其中R4的定義同上)的式(Ⅰ)化合物;或(E)使R1、R2和n的定義同上的式(Ⅴ)化合物與式(Ⅶ)化合物反應，
式中R5、m和Z的定義同上從而製得R為-NHR3、R3是-CO(CH2)m-R5(其中m和R5的定義同上)的式(Ⅰ)化合物;或(F)使R1、R2和n定義同上的式(Ⅴ)化合物與式(Ⅷ)化合物反應，
式中X可以是氫、C1-C2烷基或滷甲基從而生成式(Ⅸ)化合物，
式中R1、R2和n定義同上，各X的含義與式(Ⅷ)化合物中X的含義相對應並且把式(Ⅸ)化合物轉變為R是
(其中R6與R7的定義同上)的式(Ⅰ)化合物，並且如果需要，對滿足或不滿足前述各附加條件的上述式(Ⅰ)化合物中R2基團進行修飾，以製備具有不同R2基團的式(Ⅰ)化合物，並且(或者)，如果需要，使式(Ⅰ)化合物成鹽或由鹽來製備游離化合物，並且(或者)如果需要，把式(Ⅰ)的異構體混合物分離為單一異構體。
化合物(Ⅲ)和(Ⅶ)中的離去基團Z可以是，例如滷原子(例如氯或溴)或咪唑基或苯氧基。
化合物(Ⅵ)中的離去基團Z′可以是，例如疊氮基、三氯苯氧基或琥珀醯亞胺-N-氧基。
式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)化合物之間的反應最好在溶劑中進行，並且最好使用過量的式(Ⅲ)化合物，例如，對每摩爾化合物(Ⅱ)，使用約1.1摩爾到約2摩爾的式(Ⅲ)化合物。溶劑最好是惰性有機溶劑，它選自二烷基亞碸(如二甲亞碸)、脂肪酸二烷基醯胺(如二甲基甲醯胺)、雜環胺(如吡啶)、脂肪醇，也可以是水。特別優選的溶劑是二甲基甲醯胺。反應溫度範圍可以是約-50℃到約50℃。反應時間可以在大約為0.5～24小時的範圍內變動。式(Ⅳ)化合物的還原例如可以按照已知方法通過催化氫化進行，使用-例如使用披鈀木炭、鉑、銠或阮內鎳作為催化劑。例如，還原可以在10%的披鈀木炭存在下，在室溫、大氣壓下，在惰性溶劑如乙醇、甲醇或二甲基甲醯胺中進行。
式(Ⅴ)化合物的甲醯化可以-例如-使用甲酸與乙酸的混酐進行，反應可以有選擇地在叔胺如吡啶、三乙胺或二甲基苯胺存在下進行，例如英國第1，061，639號書所報導的那樣;或使用例如按照「J.Org.Chem.(1985)50，3774-3779」中所述，使用由羰基咪唑和甲酸製得的N-甲醯咪唑來進行;或例如根據「Gazz.Chim.Ital.99，632，(1967)」中所述，使用甲醯胺和甲酸乙酯來進行。
式(Ⅴ)化合物與式(Ⅵ)化合物之間的反應最好在溶劑中進行，並且最好使用過量的式(Ⅵ)化合物，例如對每摩爾化合物(Ⅴ)使用約1.1～約2摩爾化合物(Ⅵ)。溶劑最好是惰性有機溶劑，它選自-例如-二烷基亞碸(如二甲亞碸)、脂肪酸的二烷基醯胺(如二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺)、磷酸三醯胺或六甲基磷醯胺，或者，例如二氧六環或二甲氧基乙烷。二甲基甲醯胺(DMF)是特別可取的溶劑。反應溫度範圍可以是約-10℃～25℃，但0℃是特別可取的溫度。
所需反應時間可以在約0.5～約6小時範圍內變動。
式(Ⅴ)化合物與式(Ⅶ)化合物之間的反應最好也在溶劑中進行，並且最好使用過量的式(Ⅶ)化合物，例如對每摩爾化合物(Ⅴ)使用約1.1～約2摩爾的化合物(Ⅶ)。溶劑最好是惰性有機溶劑，它選自二烷基亞碸(例如二甲亞碸)、脂肪酸二烷基醯胺(如二甲基甲醯胺)、雜環胺(如吡啶)、脂肪醇，也可以是水。特別可取的溶劑是二甲基甲醯胺。
反應溫度的範圍可以是約-50℃到約50℃。所需反應時間可在大約0.5～24小時範圍內變動。
當式(Ⅷ)化合物中X是滷甲基時，以氯甲基或溴甲基為好。
式(Ⅴ)化合物與式(Ⅷ)化合物之間的反應最好在溶劑中進行，並且最好使用過量的式(Ⅷ)化合物，例如，每摩爾化合物(Ⅴ)使用約25摩爾到約50摩爾化合物(Ⅷ)。溶劑例如可以是水、脂肪醇(如甲醇或乙醇)、脂肪族羧酸(例如乙酸)、脂肪酸二烷基醯胺(如二甲基甲醯胺)、二烷基亞碸(如二甲亞碸)、二氧六環或二甲氧基乙烷。甲醇是特別的溶劑。
反應溫度範圍可以是約-20℃～25℃。
反應需要的時間可在約2～約48小時範圍內變動。
化合物(Ⅸ)向式(Ⅰ)化合物(其中R是基團
，R6與R7的定義同前述)的轉變過程可通過有機化學中常用的反應來進行。例如，可以使式(Ⅸ)中各X基團為氫或C1-C2烷基的化合物與滷化劑(如滷素，例如氯或溴，或亞硫醯滷，例如亞硫醯氯)反應，而得到其中R是基團
的式(Ⅰ)化合物，其中R6和R7是2位被滷素(如氯或溴)取代的C2-C4烷基。
類似地，其中X是氫或C1-C2烷基的式(Ⅸ)化合物可以與式為R8SO3H(其中R8的定義同上)的磺酸，或最好與該磺酸的易反應衍生物，例如相應的磺醯滷(如磺醯氯)或酐反應，生成R為基團
的式(Ⅰ)化合物，其中R6與R7各為2位由基團-O-SO2R8取代的C2-C4烷基，其中R8的定義同上。另一方面，式(Ⅸ)中各X基團是滷甲基，如氯甲基或溴甲基的化合物可以與一種鹼反應，生成式(Ⅰ)中R是基團
化合物，其中R6和R7是環氧乙烷甲基。
該鹼既可以是無機鹼，例如鹼金屬(如鈉或鉀)氫氧化物，或鹼土金屬(如鈣或鎂)氫氧化物，也可以是有機鹼，例如三甲胺，或雜環胺，如吡啶、哌啶、嗎啉或甲基嗎啉。
R為基團
其它式(Ⅰ)化合物，可以由式(Ⅸ)化合物，通過有機化學中人們所熟知的反應，並遵循已知方法來製備。
可以按照已知方法對滿足或不滿足前述附加條件的式(Ⅰ)化合物中R2基團進行修飾，以製備具有不同R2部分的式(Ⅰ)化合物。這種修飾的一些實例有例如(a′)對於C1-C6烷基以脒基(
)為末端的R2部分，將該脒基轉變為一個雜環基團，該基團可以是，例如2-咪唑環(
)或2-咪唑啉環(
)，或把該脒基轉變為羧基;
(b′)對於R2部分是以-COOH為末端的C1-C6烷基，把-COOH轉變為-CH2OH;以及(c′)對於R2部分是以游離羥基為末端的C1-C6烷基，把該游離羥基轉變為苷化的羥基。
關於上述(a′)中的修飾過程，把脒基轉變為2-咪唑環的過程，可以按已知方法，例如通過與氨基乙醛縮二甲醇反應的方法進行，而1，2-己二胺例如可以用於將脒基轉變成2-咪唑啉;把脒基轉變為其它雜環的過程可以類似方式，按已知方法進行。
鹼性水解(例如用氫氧化鈉在甲醇中，在回流溫度下進行鹼性水解)例如可用於把脒基轉變為羧基。
上面(b′)項中所述的羧基向-CH2OH的轉化可以-例如-按傳統方法(例如用Na BH4作為還原劑)進行還原來完成。
關於上面的(c′)項，可按傳統醚化方法把游離羥基轉變為苷化的羥基。
顯然，R2部分的上述各修飾過程可以在式(Ⅰ)分子的其餘部分中沒有幹擾基團的條件下進行。
否則，需要預先把可能存在的幹擾基團保護起來，然後在R2部分修飾完成後按傳統方法使之復原。
式(Ⅰ)化合物的成鹽以及由鹽製備游離的化合物這二者可按已知方法進行。
各種傳統方法，例如分級結晶和色譜分離，也可用於有選擇地把式(Ⅰ)各異構體的混合物分離為各單一異構體。
式(Ⅱ)化合物可以按照已知方法，例如按已報導過的用於製備偏端黴素衍生物的方法[例如見Gazz.Chim.Ital.97 1110(1967)]來製得。
特別是，舉例來說，式(Ⅱ)中q為1的化合物可以由式(Ⅹ)化合物還原而製得。
式中R1和R2的定義同上式(Ⅱ)中q為2的化合物可以這樣製得使式(Ⅱ)中q為1的化合物與上面式(Ⅲ)的化合物反應而得到式(Ⅺ)化合物，然後也將此化合物還原。
式中R1和R2的定義同上用類似方法，使式(Ⅱ)中q為2、3或4的化合物分別與化合物(Ⅲ)進行同樣的上述反應，然後還原，就分別得到相應於式(Ⅱ)中q為3、4或5的化合物。
硝基衍生物[例如以上化合物(Ⅹ)和(Ⅺ)]的還原可按前面為還原化合物(Ⅳ)所指出的方式進行。
化合物(Ⅱ)與化合物(Ⅲ)反應的條件在本說明書前面已經說明過了。
式(Ⅲ)化合物是已知化合物，或者可由已知化合物按已知方法製得。
式(Ⅳ)化合物可以通過化合物(Ⅱ)與化合物(Ⅲ)反應而製得。
式(Ⅴ)化合物可由化合物(Ⅳ)還原製得。
式(Ⅵ)化合物是已知化合物，可以-例如-按照「J.Med.Chem.(1982)，25，178-182」製備。
式(Ⅶ)和式(Ⅷ)化合物或也是已知化合物，或可由已知化合物按已知方法製得。
特別是舉例來說，式(Ⅶ)化合物既可以在市場上買到，也可以按傳統方法，通過將其前體羧酸衍生物活化而製得。
化合物(Ⅷ)通常是市售產品。
式(Ⅹ)化合物可以由式(Ⅲ)化合物與式(Ⅻ)化合物在-例如-有機化學中對於胺類的醯化所論述的一般條件下進行反應而製得。
R2-NH2(Ⅻ)式中R2的定義同上式(Ⅻ)化合物是已知化合物或市售化合物。
正如已經指出的，含有上述式(ⅠA)化合物作為活性物質的藥物組合物也是本發明的發明目的。
本發明的一類具體組合物(下文稱之為C類)是含有醫藥上適宜的載體和(或)稀釋劑，以及作為活性物質的上述式(ⅠA)化合物或其可以藥用的鹽的藥物組合物，這裡的式(ⅠA)化合物滿足前述附加條件(ⅰ)，n為0或1-4中的整數;
R為a)-NHR3，其中R3是a′)-CON(NO)R4，其中R4是未取代或滷素取代的C1-C4烷基;或b′)-CO(CH2)m-R5，其中R5是滷素、環氧乙基、甲基環氧乙基、吖丙啶基、環丙基或脂環族α，β-不飽和酮或內酯的殘基，m是0或1-4中的整數;或b)
，其中R6和R7相同，各為環氧乙烷甲基、吖丙啶甲基或2位由滷素或由基團-OSO2R8(其中R8是C1-C4烷基或苯基)取代的C2-C4烷基，或者R6和R7中一個是氫，另一個定義同上;
各R1基團都獨立地代表氫或C1-C4烷基;
R2是以鹼性或酸性部分為末端，或以游離或苷化的羥基為末端的C1-C6烷基。
在上面C類中，各取代基優先選擇的定義範圍跟前面關於式(Ⅰ)和(ⅠA)所指出的相同。
在上面C類範圍內，優選的一組式(ⅠA)化合物是這樣一些式(ⅠA)化合物及其與醫藥上適宜的酸形成的鹽，尤其是鹽酸鹽這些化合物滿足前述附加條件(ⅰ)，n是0、1或2;
R是a)-NHR3，其中R3是a′)-CON(NO)R4，其中R4是滷素取代的C1-C4烷基，或b′)-CO(CH2)m-R5，其中R5是滷素、環氧乙基、1-吖丙啶基、環丙基或脂環族α，β-不飽和內酯殘基，m是0、1或2;或b)
，其中R6和R7相同，各為環氧乙烷甲基、1-吖丙啶甲基或2-位被滷素或基團-OSO2R8取代的C2-C4烷基，其中R8是C1-C4烷基;
各R1基團都獨立地代表C1-C4烷基;
R2是以鹼性部分為末端的C1-C6烷基。
在上述一組優選化合物中，R4C1-C4烷基最好是甲基或乙基;滷原子最好是氯;脂環族α，β-不飽和內酯殘基最好是基團
，R6/R7定義中的C2-C4烷基最好是乙基;當R6和R7是2位由滷素取代的C2-C4烷基時，它們最好是2-氯乙基;當R6和R7是2位被基團-OSO2R8(其中R8是C1-C4烷基)取代的C2-C4烷基時，它們最好是甲磺醯氧乙基;R1的定義-C1-C4烷基最好是甲基;R2取代基中的C1-C6烷基最好是C1-C4烷基，特別是乙基或正丙基，該末端鹼性部分最好是氨基、一或二C1-C6烷基氨基、脒基、基團
或含氮雜環基;R2定義中特別好的是前文中規定的那些，尤其是
，其中p是1-4中的整數，特別是2或3。
在上面C類範圍內式(ⅠA)具體化合物的一些優選實例，可以是前述對於A類優選的那些具體化合物，尤其是鹽酸鹽形式的化合物。
本發明的另一類特殊組合物(下文稱之為D類)是含有醫藥上適宜的載體和(或)稀釋劑，以及作為活性物質的上式(ⅠA)化合物或其可以藥用的鹽的藥物組合物，這裡的式(ⅠA)化合物滿足前述的附加條件(ⅳ)，n是0或1-4中的整數;
R是-NO2、-NH2或-NH-CHO;各R1基團都獨立地是氫或C1-C4烷基;R2是以鹼性或酸性部分為末端或以游離或苷化的羥基為末端的C1-C6烷基。
在上述D類中，各取代基優選的定義範圍也跟前面關於式(Ⅰ)和(ⅠA)所指出的相同。
該D類範圍中優選的一組式(ⅠA)化合物是滿足下述要求的式(ⅠA)化合物及其可以藥用的鹽式(ⅠA)中n是0或1-4中的整數;R是-NO2、-NH2或-NHCHO;各R1基團均獨立地是C1-C4烷基;R2是以選自下述基團中的取代基為其末端的C1-C6烷基氨基、一或二C1-C6烷基氨基、基團
、含氮雜環基、-COOH、-CH2-OH以及-CH2-O-D，其中D是糖殘基或氨基糖的殘基。
在上述的一組優選化合物中，R1的定義-C1-C4烷基最好是甲基，R2取代基的C1-C6烷基最好是C1-C4烷基，尤其是乙基或正丙基。特別優選的R2基團是
以及-(CH2)p-CH2-O-D，其中p是1-4中的整數，尤其是2或3，D的定義同上。
上述D類藥物組合物中作為活性物質所含的式(ⅠA)特定化合物的一些實例是3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-硝基吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-硝基吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-硝基吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-硝基吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺、
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-硝基吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-氨基吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-氨基吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-氨基吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-氨基吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-氨基吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲醯氨基吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲醯氨基吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲醯氨基吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲醯氨基吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲醯氨基吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺、β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-(4-甲醯氨基)吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]乙基-[2-咪唑]、β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲醯氨基吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]乙基-[2-(2-咪唑啉)]、β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲醯氨基吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]乙基-[2-(3，4，5，6-四氫嘧啶)]、β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲醯氨基吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]乙基-[2-(4，5-二氫)噁唑]、β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲醯氨基吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙酸、β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲醯氨基吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯氨基]吡咯-2-甲醯胺基]丙醇、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲醯氨基吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙烷-1-[(3-氨基-2，3，6-三脫氧-α-L-來蘇-吡喃己糖基)氧基]三氟乙酸酯，以及它們的適宜的、可以藥用的鹽，尤其是鹽酸鹽。
本發明藥物組合物中的活性成份-式(ⅠA)化合物可按已知方法製備，例如按美國專利1，009，797和1，061，639中報導的方法製備，也可以按本說明書前面關於式(Ⅰ)化合物的製備所敘述的方法來製備。
本發明的式(ⅠA)化合物可用作抗病毒劑和抗腫瘤劑。
例如，它們具有顯著的幹擾致病病毒再生的活性和保護組織免受病毒感染的作用。
例如，它們具有抗以下病毒的活性DNA病毒，例如皰疹病毒(如單純性皰疹病毒和帶狀皰疹病毒)和腺病毒，以及還原病毒(retroviruses)，例如肉瘤病毒(Sarcomavirus)如鼠肉瘤病毒(Murine sarcom a Virus)]和白血病毒(Leukemia Viruses)[例如血友病病毒(Friend Leukemia Viruses)]。例如，在流體培養基中，按下述方法對皰疹病毒、柯薩奇病毒和呼吸道合胞體病毒進行了試驗。將試驗化合物的一系列濃度從200至1.5微克/毫升的二倍稀釋溶液，按雙份分加到組織培養用微板的96個凹孔中，每孔溶液加入量為0.1毫升。
把未感染的細胞懸浮液(2×105個細胞/毫升)(用做檢驗細胞毒性對照物)或按約5×10-3個TCID的病毒/細胞的比例進行感染的細胞懸浮液(其濃度同上)立即以每孔0.1毫米的比例加入。在37℃，在5%的CO2中培養3-5天後，通過顯微觀察對細胞培養物進行鑑定，並測定最大可耐受劑量(Mx TD)以及最小抑制濃度(MIC)。Mx TD是允許密度和形態跟對照物相似的單細胞層生長的化合物的最大濃度。MIC是與感染對照物比較，能降低細胞致死作用的最小濃度。
按Mx TD/MIC此計算的活性指數不小於2的化合物被認為是有活性的。
例如，本發明化合物3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-硝基吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺(內部代號為FCE24558)的體外試驗表明，它對於用單純性皰疹感染的Hep 2細胞的活性指數約為8，而對於用柯薩奇B感染的Hep＃2細胞則約為4。偏端毒素A的同樣試驗表明，它對於用單純性皰疹感染的Hep＃2細胞的活性指數約為4，對於用柯薩奇B感染的Hep＃2細胞的活性指數小於1。
本發明的式(ⅠA)化合物還顯示出對腫瘤細胞的抑制細胞生長性質，因而它們可以用於，例如，抑制各種腫瘤的生長，例如乳癌、肺癌、膀胱癌、結腸癌、卵巢癌和子宮內膜癌等癌。可以應用本發明化合物的其它腫瘤的例子有肉瘤(例如軟組織肉瘤和骨肉瘤)和惡性血液病(hematological maligncies)(如白血病)。
本發明化合物可按一般途徑給藥，例如腸胃外給藥(例如靜脈注射或輸液)、肌肉給藥、皮下給藥、局部給藥或口服。
給藥劑量取決於患者的年齡、體重和狀況，並且取決於給藥途徑。
例如，對於成人的適宜給藥劑量可以在每劑約0.1～約100毫克，每日1-4次的範圍內。
正如前述，本發明的藥物組合物含有式(ⅠA)化合物作為活性物質，以及一種或多種醫藥上適宜的賦形劑。
本發明的藥物組合物一般可按傳統方法製備，並以醫藥上適宜的劑型給藥。
例如，靜脈注射液用溶液中載體可以含有，例如滅菌水，或者，這類溶液最好是滅菌的等滲鹽水溶液形式。
肌內注射用混懸液或溶液中除活性化合物外，還可以含有醫藥上適宜的載體，例如，滅菌水、橄欖油、油酸乙酯、二醇(如丙二醇)以及，如果需要，適量的利多卡因鹽酸鹽。
局部塗用的劑型，例如用於皮膚病治療的膏狀物、洗劑或糊狀物，可以將活性成分與傳統的含油賦形劑或乳化賦形劑相混合而製得。
固體口服劑型(例如片劑和膠囊)中除活性化合物外，還可以含有稀釋劑(例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、纖維素、玉米澱粉和馬鈴薯澱粉)、潤滑劑[例如矽膠、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣和(或)聚乙二醇]、粘合劑(例如澱粉、阿拉伯膠、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮)、崩解劑(例如澱粉、藻酸、藻酸鹽、羥基乙酸澱粉鈉)、起泡混合物、著色劑、甜味劑、溼潤劑(例如卵磷脂、多乙氧基醚、十二烷基硫酸鹽)以及，一般地說，用於藥物配方的無毒和病理學上無活性的物質。所說的藥物製劑可按已知方法製造，例如通過混合、造粒、壓片、包糖衣或塗膜等工藝來製造。
本發明還提供生產上述藥物組合物的方法，該方法包括將有效量的式(ⅠA)活性物質與醫藥上適宜的載體和(或)稀釋劑相混合。
此外，本發明提供對需要治療的患有病毒傳染病和腫瘤的病人進行治療的方法，該方法包括給所說的病人服用本發明的藥物組合物。
縮寫DMSO、THF、CDI、DMF、DCC、DCU和ACOH分別代表二甲亞碸、四氫呋喃、羰基二咪唑、二甲基甲醯胺、二環己基羰二亞胺、二環己基脲和乙酸。
以下各實施例說明但不限制本發明。
實施例1在室溫下，把N-甲基-4-硝基吡咯-2-碳醯氯(4克)在5毫升苯中的溶液加到攪拌下的N，N-二甲氨基丙胺的水溶液(2.03克在40毫升水中)和碳酸氫鈉中。室溫攪拌所得混合物2小時，將其用氯化鈉飽和，並用苯(2×50毫升)萃取。減壓濃縮乾燥的有機萃取液，殘餘物用石油醚結晶，得3.5克純的3-[N-甲基-4-硝基吡咯-2-甲醯胺基基]丙基二甲胺無色針狀體，熔點118～120℃。N.M.R.(DMSO-d6)δ1.60(2H，m);2.12(6H，s);3.23(2H，t);
3.20(2H，m);3.88(3H，s);7.37(1H，d);
8.08(1H，bd);8.35(1H，bt).
實施例2把實施例1的化合物(3.4克)溶於乙醇(40毫升)中，用鹽酸(20毫升)稀釋。然後在帕爾裝置中，在50磅/平方英寸的H2壓力下，用5%的披鈀木炭催化劑進行還原。加入水(20毫升)濾除催化劑。濃縮所得溶液，把殘餘物溶於水(40毫升)中。加入4克碳酸氫鈉，然後加入N-甲基-4-硝基吡咯-2-碳醯氯(2.8克)在20毫升苯中的溶液。室溫攪拌所得混合物約2小時，然後用氯仿萃取。減壓濃縮乾燥了的有機萃取液，殘餘物通過柱色譜法[CHCl375，C2H5OH(95%)25，NH4OH 0.6)純化，得到4.7克3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-硝基吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺黃色固體，熔點178～180℃。N.M.R.(CDCl3)δ1.74(2H，m);2.30(6H，s);2.49(2H，t);
3.44(2H，m);3.88(3H，s);3.99(3H，s);
6.58(1H，d);7.21(1H，d);7.38(1H，d);
7.6(1H，br);8.80(1H，bs).
用類似方法可製得以下各化合物3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-硝基吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺，熔點175℃(分解);N.M.R.(DMSO-d6)δ1.63(2H，m);2.22(6H，s);2.38(2H，t);
3.16(2H，dt);3.80(3H，s);3.85(3H，s);
3.87(3H，s);3.97(3H，s);6.80-7，30(6H，m);7.59(1H，d);8.04(1H，t);
8.16(1H，d);9.84(1H，bs);9.95(1H，bs);
10.26(1H，bs);
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-硝基吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺，熔點195℃(分解);N.M.R.(DMSO-d6)δ1.64(2H，m);2.13(6H，s);2.27(2H，t);
3.20(2H，dt);3.80(3H，s);3.85(3H，s);
3.88(3H，s);3.98(3H，s);6.82(1H，d);
7.04(2H，m);7.18(1H，d);7.26(2H，d);
7.58(1H，d);8.18(1H，d);8.02(1H，t);
9.86(1H，s);9.94(1H，s);10.25(1H，s);
β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-硝基吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙脒鹽酸鹽;
β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-硝基吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙脒鹽鹽酸;
β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-硝基吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙脒鹽酸鹽。
實施例3將溶於150毫升乙醇、75毫升水和9毫升2N HCl(中的900毫克β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-硝基吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙脒鹽酸鹽氫化，氫化是在帕爾裝置中，使用10%的披鈀木炭催化劑，在室溫和45磅/平方英寸氫氣壓力下進行45分鐘。濾去催化劑，減壓蒸發濾液，得930毫克粗的β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-氨基吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙脒二鹽酸鹽。將此殘餘物溶於甲醇(60毫升)，冷卻到-20℃並用12毫升環氧乙烷進行處理。15分鐘後，讓溫度升高，在室溫下放置混合物過夜。把溶液蒸發至幹，經用HCl衝洗的Si O2色譜分離後，得800毫克純β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N，N-二(2-羥乙基氨基)]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙脒鹽酸鹽;
質譜m/e 419(M+);420(M++1).1H-N.M.R.
(DMSO-d6) δ2.63(2H，t);
2.90-3.80(10H，m);4.55(2H，br);6.30(1H，d);
6.52(1H，d);6.92(1H，d);7.12(1H，d);
8.20(1H，t);8.70(2H，bs);9.01(2H，bs);
9.63(1H，s);
U.V.(EtOH 95%)λmax 245，ε＝16，352λmax 292，ε＝15，070用類似方法可製得以下各化合物N-脫甲醯-N-[N-甲基-4-[N，N-二(2-羥乙氨基)]吡咯-2-甲醯胺基]偏端黴素A鹽酸鹽;
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N，N-二(2-羥乙氨基)]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺鹽酸鹽;
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N，N-二(2-羥乙氨基)]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺鹽酸鹽;
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N，N-二(2-羥乙氨基)]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺鹽酸鹽。
實施例4將攪拌下的β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N，N-二(2-羥乙氨基)]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙脒鹽酸鹽(717毫克)的乾燥吡啶(10毫升)溶液用冰浴冷卻，在氮氣中用甲磺醯氯的吡啶溶液(1.27M，2.7毫升)處理，在5℃攪拌45分鐘。用甲醇中止後，讓全部物料溫熱至室溫，將其蒸發至幹。對粗產品進行矽膠色譜分離，得440毫克β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N，N-二(2-氯乙氨基)]吡咯-2-甲醯胺基]丙脒鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ2.63(2H，t);3.30-3.80(10H，m);3.78(3H，s);3.81(3H，s);6.42(1H，d);6.55(1H，d);6.92(1H，d);7.17(1H，d);8.20(1H，t);8.70(2H，bs);9.02(2H，bs);9.68(1H，s);U.V.(EtOH 95%)λmax 245，ε＝17，373;λmax 293，ε＝15，450.
用類似方法可製得如下各化合物β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N，N-二(2-氯乙氨基)]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙脒鹽酸鹽;
N-脫甲醯-N-[N-甲基-4-[N，N-二(2-氯乙氨基)]吡咯-2-甲醯胺基]偏端黴素A鹽酸鹽，NMR(DMSO-d6)δ2.63(2H，t);3.20-3.9(10H，m);3.80-3.85(3H，s);6.46(1H，d);6.58(1H，d);6.90-7.30(6H，m);8.20(1H，t);8.73(2H，br);9.00(2H，br);9.70(1H，bs);9.90(2H，s)N-脫甲醯-N-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N，N-二(2-氯乙氨基)]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]偏端黴素A鹽酸鹽;
N-脫甲醯-N-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N，N-二(2-氯乙氨基)]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]偏端黴素A鹽酸鹽;
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N，N-二(2-氯乙氨基)]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺鹽酸鹽;
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N，N-二(2-氯乙氨基)]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺鹽酸鹽;
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N，N-二(2-氯乙氨基)]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺鹽酸鹽。
實施例5在用冷卻的β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-氨基吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙脒二鹽酸鹽(0.404克)的DMF(5毫升)溶液和320毫克N-甲基N-亞硝基氨基甲酸2，4，5-三氯苯酯(按「J.Med.Chem.25，178(1982)」所製得]中，滴加二異丙基乙胺(0.164毫升)的DMF(8毫升)溶液。在0℃攪拌所得溶液1小時。減壓濃縮反應混合物。並通過柱色譜將其純化，得到251毫克β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(3-甲基-3-亞硝基脲基)吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙脒鹽酸鹽。
U.V.(EtOH 95%)λmax ε241 21，611293 28，207I.R.(KBr)νcm-13500-2800;2500-2200;1450;970;650N.M.R.(DMSO-d6)δ2.59(2H，m);3.15(3H，s);3.48(2H，m)3.79(3H，s);3.85(3H，s);7.01-7.31(4H，m);8.61(2H，br);8.97(2H，br);
9.91(2H，b);10.61(1H，bs).
用類似方法可製得下列各化合物β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[3-(2-氯乙基)-3-亞硝基脲基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙咪鹽酸鹽，N.M.R.(DMSO-d6)δ2.61(2H，t);3.50(2H，m);3.69(2H，t);
3.81(3H，s);3.87(3H，s);4.19(2H，t);
6.90-7.25(4H，m);8.19(1H，t);
8.55-10.72(6H，m);
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[3-甲基-3-亞硝基脲基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺鹽酸鹽;
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[3-(2-氯乙基)-3-亞硝基脲基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺鹽酸鹽;
N.M.R.(DMSO-d6)δ1.84(2H，m);2.70(6H，s);2.90-3.90(6H，m);3.81(3H，s);3.87(3H，s);
4.18(2H，t);6.85-7.30(4H，m);8.15(1H，t);8.93-9.75(3H，m);
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(3-甲基-3-亞硝基脲基)吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺鹽酸鹽;N.M.R.(DMSO-d6)δ1.80(2H，m);2.53(6H，s);2.78(2H，m);
3.18(3H，s);3.20(2H，m);3.80(3H，s);
3.85(3H，s);3.88(3H，s);6.85-7.25(6H，m);
8.10(1H，t);9.85-10.70(3H，m);
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[3-(2-氯乙基)-3-亞硝基脲基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺鹽酸鹽;N.M.R.(DMSO-d6)δ1.98(2H，m);2.65(6H，s);2.90(2H，t);
3.81(3H，s);3.87(3H，s);3.89(3H，s);
4.09(2H，t);6.85-7.30(6H，m);8.12(1H，t);
9.80-10.8(3H，m);
N-脫甲醯-N-[N-甲基-4-(3-甲基-3-亞硝基脲基)吡咯-2-甲醯胺基]偏端黴素A鹽酸鹽;
N-脫甲醯-N-[N-甲基-4-[3-(2-氯乙基)-3-亞硝基脲基]吡咯-2-甲醯胺基]偏端黴素A鹽酸鹽;
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(3-甲基-3-亞硝基脲基)吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺鹽酸，N.M.R.(DMSO-d6)δ1.90(2H，m);2.73(6H，s);3.19(3H，s);
3.82(3H，s);3.84(3H，s);3.85(3H，s);
3.86(3H，s);6.90-7.30(8H，m);8.13(1H，t);9.88-10.70(4H，m);
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[3-(2-氯乙基)-3-亞硝基脲基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲鹽酸鹽;
N.M.R.(DMSO-d6/CDCl3)δ1.90(2H，m);2.60(6H，s);2.85(2H，t);
3.15-4.00(16H，m);4.22(2H，t);6.80-7.30(8H，m);8.00(1H，t);
9.63(1H，bs);9.70(1H，s);9.77(1H，s);10.48(1H，s);
β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(環氧乙烷甲醯胺基)吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙脒鹽酸鹽;
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(環氧乙烷甲醯胺基)吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺鹽酸鹽;
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(環氧乙烷甲醯氨基)吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺。
實施例6在冷卻到-20℃的(2R，3R)-3-甲基環氧丙烷羧酸(765毫克)的乾燥THF(20毫升)溶液中，先加入N-甲基嗎啉(0.825毫升)，再加入新戊醯氯(0.920毫升)。在-20℃攪拌所得懸浮液20分鐘，然後把全部物料加到3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-氨基吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺二鹽酸鹽(2.6克)的DMF(50毫升)溶液和碳酸氫鈉(0.4克)中。在0℃攪拌混合物30分鐘，再在室溫下攪拌4小時。減壓蒸除溶劑至幹，殘餘物在SiO2上進行色譜分離(溶劑CHCl3100/CH3OH100/HCl1)，得1.4克3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[3-甲基-(2R，3R)環氧乙烷甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺鹽酸鹽。
N.M.R.(DMSO-d6)δ1.25(3H，d);3.3(1H，m)3.60(1H，d);
用類似方法可製得如下各化合物[J＝4.7Hz(cis)].
N-脫甲醯-N-[N-甲基-4-(環氧乙烷甲醯胺基)吡咯-2-甲醯胺基]偏端黴素A鹽酸鹽;
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(環氧乙烷甲醯胺基)吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺鹽酸鹽;
β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(環丙基甲醯胺基)吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙脒鹽酸鹽;
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(環丙基甲醯胺基)吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺鹽酸鹽;
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(環丙基甲醯胺基)吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺鹽酸鹽;
N-脫甲醯-N-[N-甲基-4-(環丙基甲醯胺基)吡咯-2-甲醯胺基]偏端黴素A鹽酸鹽;
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(環丙基甲醯胺基)吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺鹽酸鹽;
β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(3-甲基環氧乙烷甲醯胺基)吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙脒鹽酸鹽;
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(3-甲基環氧乙烷甲醯胺基)吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺鹽酸鹽;
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(3-甲基環氧乙烷甲醯胺基)吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺鹽酸鹽;
N-脫甲醯-N-[N-甲基-4-(3-甲基環氧乙烷甲醯胺基)吡咯-2-甲醯胺基]偏端黴素A鹽酸鹽;
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(3-甲基環氧乙烷甲醯胺基)吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺鹽酸鹽;
β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(2-氯乙基甲醯胺基)吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙脒鹽酸鹽;
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(2-氯乙基甲醯胺基)吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺鹽酸鹽;
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[2-氯乙基甲醯胺基)吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺鹽酸鹽;
N-脫甲醯-N-[N-甲基-4-(2-氯乙基甲醯胺基)吡咯-2-甲醯胺基]偏端黴素A鹽酸鹽;
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(2-氯乙基甲醯胺基)吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺鹽酸鹽;
β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[1-(吖丙啶甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙脒鹽酸鹽;
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[1-(吖丙啶)甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺鹽酸鹽;
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[1-(吖丙啶)甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺鹽酸鹽;
N-脫甲醯-N-[N-甲基-4-[1-(吖丙啶)甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]偏端黴素A鹽酸鹽;
3-[N-甲醯-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[1-(吖丙啶)甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺鹽酸鹽。
實施例7在室溫下，於攪拌下的3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-氨基吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺二鹽酸鹽的水溶液(2.3克溶於200毫升水)和碳酸氫鈉(1.5克)中，加入N-甲基-4-硝基吡咯-2-碳醯氯(1.0克)的THF(25毫升)溶液。
在攪拌下回流所得混合物2小時。減壓蒸發反應混合物，把殘餘物溶於水中，用2N NaOH把PH值調到13，再用CHCl3和甲醇的70∶30的混合液進行萃取。減壓濃縮乾燥後的有機萃取液，殘餘物用柱色譜法提純(CHCl370，CH3OH30，NH4OH1)，得2.6克3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基4-硝基吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺黃色固體，熔點195℃(分解);N.M.R.(DMSO-d6)δ1.64(2H，m);2.13(6H，s);2.27(2H，t);
3.20(2H，dt);3.80(3H，s);3.85(3H，s);
3.88(3H，s);3.98(3H，s);6.82(1H，d);
7.04(2H，m);7.18(1H，d);7.26(2H，d);
7.58(1H，d);8.18(1H，d);8.02(1H，t);
9.86(1H，s);9.94(1H，s);10.25(1H，s).
用類似方法可製得下列各化合物3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-硝基吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺，N.M.R.(DMSO-d6)δ1.68(2H，m);2.32(6H，s);3.81(3H，s);
3.88(9H，bs);3.97(3H，s);6.8-7.8(8H，m);7.60(1H，d);8.04(1H，bt);8.18(1H，d);9.85-10.27(4H，b，ss，NH)，和3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-硝基吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺，N.M.R.(DMSO-d6)δ1.68(2H，m);2.32(6H，s);3.81(3H，s);
3.88(9H，bs);3.97(3H，s);6.8-7.3(8H，m);7.60(1H，d);8.04(1H，bt);
8.18(1H，d);9.85-10.27(4H，b，ss，NH).
實施例8把化合物3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-硝基吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺(800毫克)溶於甲醇(70毫升)、水(30毫升)和1N鹽酸(3毫升)三者的混合液中，然後用10%的披鈀木炭，在50磅/平方英寸氫氣壓下進行還原。濾掉催化劑，減壓濃縮所得溶液，殘餘物用乙酸乙酯/乙醇結晶，得760毫克3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-氨基吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺二鹽酸鹽，N.M.R.(DMSO-d6)δ1.88(2H，m);2.72(6H，s);3.81(3H，s);
H).
用類似方法可製得下列化合物3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-氨基吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺二鹽酸鹽、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-氨基吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺二鹽酸鹽、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-氨基吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺二鹽酸鹽和3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4[N-甲基-4-[N-甲基-4-氨基吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-鹼性胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺二鹽酸鹽。
實施例9把碳酸氫鈉(150毫克)加到3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-氨基吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺二鹽酸鹽(500毫克)的無水甲醇(25毫升)溶液中，室溫攪拌懸浮液1小時。
把全部物料冷卻到-40℃，用15分鐘滴入N-甲醯咪唑的THF溶液(此溶液是按「JOC(1985)50，3774-3779」用1.625克CDI、0.38毫升甲酸和15毫升無水THF為原料製備的)。用60分鐘把溫度提高到10℃。
減壓蒸發所得混合物，在SiO2上對殘餘物進行色譜分離，得460毫克純的3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲醯氨基吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺鹽酸鹽，N.M.R.(DMSO-d6)δ1.90(2H，m);2.72(6H，s);3.84(12H，bs);
6.8-7.3(8H，m);8.12(1H，bt);8.13(1H，d);
9.88(3H，bs);10.04(1H，bs).
用類似方法可製得下列各化合物3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲醯氨基吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺二鹽酸鹽、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲醯氨基吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯氨基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺二鹽酸鹽、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲醯氨基吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺鹽酸鹽以及3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲醯氨基吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺鹽酸鹽。
實施例10用氨基乙醛縮二甲醇(0.5毫升)處理偏端黴素A鹽酸鹽(2克)的甲醇(60毫升)溶液，並在室溫下將其靜置5小時。然後再加入10%的氨基乙醛縮二甲醇，將溶液回流16小時。減壓除去溶劑，把粗產品溶於100毫升1N草酸水溶液，並在70℃保溫4小時。
把水溶液蒸發至幹，固體殘餘物用丙酮洗幾次，收集，用過量的3.5N HCl醇溶液處理。
減壓除去溶劑，把粗產品溶於丙酮，過濾收集，得1.1克(52.5%)β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-(4-甲醯氨基)吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]乙基-[2-咪唑]鹽酸鹽，N.M.R.(DMSO-d6)δ2.83(2H，bt);3.50(2H，m);3.82(3H，s);
3.85(6H，s);6.80-7.25(8H，m);8.10(1H，bt);8.13(1H，bs);9.87(2H，bs);
10.00(1H，bs).
實施例11用乙二胺(0.1毫升)處理偏端黴素A鹽酸鹽(200毫克)的甲醇(4毫升)溶液。在室溫下將所得溶液放置過夜，然後減壓蒸發全部物料。把殘餘物溶於丙酮(30毫升)，攪拌30分鐘，過濾，得20毫克β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲醯氨基吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯氨基]吡咯-2-甲醯胺基]乙基-[2-(2-咪唑啉)]·鹽酸鹽，N.M.R.(DMSO-d6)δ2.68(2H，bt);3.52(2H，bd);3.76(4H，bs);
3.80(3H，s);3.83(6H，s);6.8-7.3(6H，m);
8.12(1H，d);8.27(1H，bt);9.90(2H，bs);
10.11(1H，bs).
用類似方法可製得下列各化合物β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲醯氨基吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]乙基-[2-(3，4，5，6-四氫嘧啶)]鹽酸鹽，N.M.R.(DMSO-d6)δ1.75(2H，m);2.60(2H，t);3.00-3.70(6H，m);3.81(3H，s);3.84(6H，s);
6.80-7.30(6H，m);8.12(1H，d);8.25(1H，t);
9.90(2H，s);10.15(1H，s);和β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲醯氨基吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]乙基-[2-(4，5-二氫)噁唑]，N.M.R.(DMSO)δ2.42(2H，t);3.42(2H，m);3.5-4.40(4H，m);
3.80(3H，s);3.85(6H，s);6.80-7.30(6H，m);
8.00(1H，t);8.15(1H，d);9.90(2H，s);
10.00(1H，s).
實施例12將偏端黴素A鹽酸鹽(2克)的甲醇(100毫升)溶液與20%NaOH(8毫升)(比重1.22)一起回流8小時。在冷卻的溶液裡加入8毫升23%的鹽酸。
減壓濃縮所得混合物沉澱出一種紅色固體，將其濾出，在烘箱中乾燥(在40℃減壓乾燥)。
把該紅色固體(1.9克)溶於66毫升甲醯胺和6.6毫升甲酸乙酯中。回流所得溶液2小時。在高真空(0.1毫米汞柱)下將全部物料濃縮至幹，在矽膠上對殘餘物進行色譜法提純(氯仿15，甲醇15，2N鹽酸0.3)，得920毫克β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲醯氨基吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙酸，N.M.R.(DMSO-d6)δ2.36(2H，bt);3.40(2H，m);3.80(9H，bs);
6.8-7.3(6H，m);7.84(1H，bt);8.12(1H，d);
9.89(1H，bs);9.94(1H，bs);10.20(1H，bs).
實施例13把化合物β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲醯氨基吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙酸(1.9克)溶於20毫升DMF中，並用600毫克N-羥基琥珀醯亞胺和1.2克DCC進行處理。室溫攪拌所得混合物7小時。濾除DCU，在35℃進行減壓蒸餾除去DMF。把蠟狀殘餘物再溶於DMF中，並用冰浴冷卻到5℃。滴加0.3克Na BH4在5毫升水中的溶液，在5℃攪拌全部物料2小時。過量的Na BH4用AcOH抑制，減壓濃縮所得混合物。
在矽膠上對殘餘物進行色譜提純(氯仿9，甲醇1)，得到0.52克β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲醯氨基吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙醇，N.M.R.(DMSO-d6)δ1.67(2H，m);3.80(3H，s);3.86(6H，s);
4.4(1H，bt);6.84(1H，d);6.91(1H，d);
7.05(1H，d);7.21(3H，m);7.92(1H，bt);
8.12(1H，d);9.85(1H，bs);9.88(1H，bs);
10.02(1H，bs).
實施例14向在氮氣保護下攪拌的、冷卻到0℃的469毫克β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲醯氨基吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙醇在10毫升DMF中的溶液裡，一次加入536毫克1-脫氧-1-β-氯-3，4-二(三氟乙醯)道諾胺。在所得溶液中滴加385毫克Ag(CF3SO3)在5毫升DMF中的溶液。在0℃攪拌懸浮液1小時，然後過濾，濾液用10毫升2N Na OH處理後，在0℃攪拌3小時。全部物料再次過濾，減壓蒸發濾液至幹。殘餘物在酸性Al2O3上進行色譜分離(氯仿9，甲醇1)，得230毫克3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲醯氨基吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙烷-1-[(3-氨基-2，3，6-三脫氧-α-L-來蘇-吡喃己糖基)氧基]三氟乙酸酯無色固體，N.M.R.(DMSO-d6)δ1.08(3H，d);1.74(4H，m);3.81(3H，s);
3.85(6H，s);4.83(1H，bs);5.40(1H，d);
6.8-7.3(6H，m);7.95(1H，bt);8.12(1H，d);
～8[3H，bt(NH+3)];9.85(1H，bs);9.88(1H，bs);
10.04(1H，bs，).
實施例15每片重0.250克、含有50毫克活性物質的片劑可按下述方法製造組成(對於10，000片)3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-硝基吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺 500克乳糖 1，400克玉米澱粉 500克滑石粉 80克硬脂酸鎂 20克把3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-硝基吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙基二甲胺、乳糖和以上量一半的玉米澱粉相混合;然後將混合物加壓過篩，篩目大小為0.5毫米。把玉米澱粉(10克)懸浮在溫水(90毫升)中，所得糊狀物用於將以上粉末造粒。把顆粒乾燥，在目徑為1.4毫米的篩上細分，然後加入餘量的澱粉、滑石粉和硬脂酸鎂，仔細混合併加工成片劑。
實施例16每粒配料為0.200克、含有20毫克活性物質的膠囊可按下述方法製備
500顆膠囊的組成β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(4-甲醯氨基)吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]乙基-[2-咪唑]鹽酸鹽 10克乳糖 80克玉米澱粉 5克硬脂酸鎂 5克按此配方，可製成每粒配料為0.200克的雙片(two-piece)硬凝膠膠囊。
實施例1725毫克/毫升的肌內注射劑一種注射用藥物組合物可以這樣製造把25克3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲醯氨基吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基]丙烷-1-[(3-氨基-2，3，6，-三脫氧-α-L-來蘇-吡喃己糖基)氧基]三氟乙酸酯溶於無菌的丙二醇(1000毫升)中並把溶液封裝成1-5毫升的針劑。
權利要求
1.一種製備下面(I)式化合物及其可以藥用鹽的方法
n是0或1-4中的整數，R是a)-NHR3，其中R3是a′)-CO(NO)R4，其中R4是未取代或滷素取代的C1-C4烷基，或b′)-CO(CH2)m-R5，其中R5是滷素、環氧乙基、甲基環氧乙基、吖丙啶基、環丙基或脂環族χ，β-不飽和酮或內醋的殘基，m是0或1-4中的整數，b)
，其中R6和R7相同且各為環氧乙烷甲基、吖啶甲基或2位被滷素或基團-OSO2R8取代的C2-C8烷基，其中R8是C1-C4烷基或苯基，或者R6和R7中一個是氫，另一個定義同上，c)-NO2，d)-NH2，或e)-NH-CHO，各R1基團都獨立地是氫或C1-C4烷基，R2是以鹼性或酸性部分或以游離或苷化羥基為末端的C1-C6烷基，但須滿足(i)當n是1，同時R2是
，R不是以上a)和b)中所定義的，(ii)當R2是基團
時，R既不是-NO2，也不是-NH2或-NH-CHO，其中alK是C1-C6烷基，R′和R″各自獨立地是氫或甲基，或者當n是0或1時，R2是基團
，其中p是2或3，以及(iii)當n是0或1，各R1是甲基，R2是基團-CH2-CH2-COOH三者同時滿足時，R不是-NH2，所說的方法包括(A)使式(Ⅱ)化合物
式中R1和R2的定義同前述，但附加條件(iii)不適用，q是1-5中的整數與式(Ⅲ)化合物反應，
式中R1的定義同上，Z是離去基團從而得到R為-NO2的式(I)化合物，或者
式中n、R1和R2的定義同上，但當各R1是甲基，R2是-CH2-CH2-COOH時，n不是0或1從而製得R為-NH2的式(I)化合物，或者(c)將式(V)化合物甲醯化，
式中n、R1和R2的定義同前述，但附加條件(iii)不適用從而製得R為-NH-CHO的式(I)化合物，或者(D)使R1、R2和n的定義同上的式(V)化合物與式(VI)化合物反應，
式中R4的定義同上，Z′是離去基團從而製得R為-NHR3，R3是-CON(NO)R4的式(I)化合物，其中R4的定義同上，或者(E)使R1、R2和n定義同上的式(V)化合物與式(VII)化合物反應，式中R5、m和Z的定義同上從而製得R是-NHR3、R3是-CO(CH2)m-R5的式(I)化合物，其中m和R5的定義同上，或者(F)使R1、R2和n定義同上的式(V)化合物與式(VIII)化合物反應，
式中X可以是氫、C1-C2烷基或滷甲基從而生成式(IX)化合物
式中R1、R2和n定義同上，各X的含義與式(VIII)化合物中X的含義相對應並且把式(IX)化合物轉變為R是
的式(I)化合物，其中R6與R7的定義同上，並且如果需要，對滿足或不滿足前述各附加條件的上述式(I)化合物中R2部分進行修飾，以製備具有不同R2部分的式(I)化合物，並且(或者)，如果需要，使式(I)化合物成鹽或由鹽來製備游離化合物，並且(或者)如果需要，把式(I)異構體的混合物分離成單一異構體。
2.一種根據權利要求
1所述製備式(Ⅰ)化合物及其可以藥用鹽的方法，其中附有權利要求
1的條件(ⅰ)，n是0或1-4中的整數，R是a)-NHR3，其中R3是a′)-CON(NO)R4，其中R4是未取代或滷素取代的C1-C4烷基，或b′)-CO(CH2)m-R5，其中R5是滷素、環氧乙基、甲基環氧乙基、吖丙啶基、環丙基或脂環族α，β-不飽和酮或內酯的殘基，m是0或1-4中的整數，或
，其中R6和R7相同並且各為環氧乙烷甲基、吖丙啶甲基或2位由滷素或基團-OSO2R8取代的C2-C4烷基，其中R8是C1-C4烷基或苯基，或者R6和R7中一個是氫，另一個定義同上，各R1基團都獨立地是氫或C1-C4烷基，R2是以鹼性或酸性部分或以游離或苷化羥基為末端的C1-C6烷基。
3.一種根據權利要求
1所述製備權利要求
2中式(Ⅰ)化合物及其與醫藥上適宜的酸形成的鹽的方法，其中附有權利要求
1的條件(ⅰ)，n是0、1或2，R是a)-NHR3，其中R3是a′)-CON(NO)R4，其中R4是滷素取代的C1-C4烷基，或b′)-CO(CH2)m-R5，其中R5是滷素、環氧乙基、1-吖丙啶基、環丙基或脂環族α、β-不飽和內酯殘基，m是0、1或2，或
其中R6和R7相同且各為環氧乙烷甲基、1-吖丙啶甲基或2位由滷素或基團-OSO2R8取代的C2-C4烷基，其中R8是C1-C4烷基，各R1基團都獨立地是C1-C4烷基，R2是以鹼性部分為末端的C1-C6烷基。
4.一種根據權利要求
3所述的方法，其中R2取代基的末端鹼性部分選自氨基、一或二C1-C6烷基氨基、脒基、基團
含氮雜環基。
5.一種根據要求1所述製備具有權利要求
1中所給出的式(Ⅰ)的化合物及其可以藥用鹽的方法，其中附有權利要求
1中的條件(ⅱ)和條件(ⅲ)，n是0或1-4中的整數，R是-NO2、-NH2或-NHCHO，各R1基團都獨立地代表氫或C1-C4烷基，R2是以鹼性或酸性部分或以游離或苷化羥基為末端的C1-C6烷基。
6.一種根據權利要求
1所述製備權利要求
5中式(Ⅰ)化合物及其可以藥用鹽的方法，其中附有權利要求
1的條件(ⅱ)和(ⅲ)，n是0或1-4中的整數，R是-NO2、-NH2或-NHCHO，各R1基團都獨立地是C1-C4烷基，R2是以選自下述基團的取代基為末端的C1-C6烷基氨基、一或二C1-C6烷氨基、基團
、含氮雜環基、-COOH、-CH2-OH和-CH2-O-D，其中D是糖殘基或氨基糖殘基。
7.一種根據權利要求
1所述製備下式(ⅠA)的化合物及其可以藥用鹽的方法，
式中n是0或1-4中的整數，R是a)-NHR3，其中R3是a′)-CON(NO)R4，其中R4是未取代或滷素取代的C1-C4烷基，或b′)-CO(CH2)m-R5，其中R5是滷素、環氧乙基、甲基環氧乙基、吖丙啶基、環丙基或脂環族α，β-不飽和酮或內酯的殘基，m是0或1-4中的整數，
，其中R6和R7相同且各為環氧乙烷甲基、吖丙啶甲基或2位被滷素或基團-OSO2R8取代的C2-C4烷基，其中R8是C1-C4烷基或苯基，或者R6和R7中一個是氫，另一個定義同上，c)-NO2，d)-NH2，或e)-NH-CHO，各R1基團都獨立地是氫或C1-C4烷基，R2是以鹼性或酸性部分或以游離或苷化羥基為末端的C1-C6烷基，附有如下各條件(ⅰ)當n是1，同時R2是
時，R不是以上a)和b)中所定義的基團，和(Ⅳ)當R2是基團
時，R既不是-NO2，也不是-NH2或-NH-CHO，其中alk是C1-C6烷基，R′和R″各自獨立地是氫或甲基。
專利摘要
本發明涉及製備式(I)化合物及其可藥用鹽的方法。式(I)中，在一些條件下，n是0或1到4中的整數；R是a)-NHR
文檔編號C07D207/34GK86104787SQ86104787
公開日1987年2月18日 申請日期1986年7月16日
發明者費德裡科·阿卡莫尼, 尼科拉·蒙蓋利, 瑟吉奧·彼恩科 申請人:法米塔利亞·卡洛·埃巴公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan