環維黃楊星d的提純方法
2023-06-30 09:12:46 1
專利名稱：環維黃楊星d的提純方法
技術領域：
本發明涉及環維黃楊星D的提純和質量控制方法，以及含有經純化的環維黃楊星D的藥物組合物。
背景技術：
環維黃楊星D(Cyclovirobuxine D)系從黃楊科植物小葉黃楊及其同屬植物中提取的生物鹼有效單體，商品名為「黃楊寧」，其片劑收載於2000年版中國藥典，臨床上主要用於治療冠心病、心絞痛、心律失常、心肌缺血、改善微循環障礙等(梁濤等，解放軍藥學學報，2001，17(1)35-38；沈祥春等，中藥藥理與臨床，2000，16(4)15-16)。
藥理實驗及臨床研究表明，環維黃楊星D的安全範圍較窄(Liu XJ等，ActaPharmcol Sin，1981，2(2)101-107)，且是脂溶性生物鹼，水溶性差，目前僅有黃楊寧片劑上市，不能滿足臨床對多種劑型的用藥要求，同時環維黃楊星D的穩定性及生物利用度也尚需提高。因此，人們對環維黃楊星D進行廣泛而深入的研究，例如通過結構修飾或製劑手段等，以期獲得活性更高、能滿足臨床對多種劑型的要求。這些技術例如，結構修飾技術(藥學學報，2004，39(6)434-438)，進一步純化技術(CN1064869A、CN1438236A)；成鹽技術(CN1456568A、CN1435429A、CN1456165A、CN1379040A)；改善其溶解和釋放性能的技術，例如分散片、速釋分散體、口腔崩解片、滴丸(尹麗等，中國新藥雜誌，2002，11(12)939-942、CN1461751A、CN1394607A、CN1438011A)；緩、控釋製劑(CN1460478A、CN1435178A)等。
然而，採用傳統分離純化方法，即萃取、重結晶方法而得到的環維黃楊星D中，還含有與其結構極為相似的環常綠黃楊鹼C、環原黃楊鹼C和環原黃楊鹼A等不想要的生物鹼成分。非常不利的是，這些不想要的生物鹼的極性與環維黃楊星D極為接近，很難採用常規手段將它們徹底分離掉。人們對現有分離純化技術作了進一步的改進，但是仍不能有效地除去上述「其它生物鹼」。例如，CN1379040A涉及環維黃楊星D的精製工藝，然而經薄層色譜方法檢識，發現除環維黃楊星D斑點外，仍含有至少2個雜質斑點；這表明該方法也只是簡單地除去了按CN1033456C方法得到的產品中的少量雜質，並不能夠達到除去除其他生物鹼的目的。
徐新軍等(中國藥科大學學報，2002，33(5)408-411)提及採用柱層析可以獲得環維黃楊星D對照品，但並沒有教導具體方法。本領域技術人員獲得該文獻的啟發後，最直接做法就是採用高效液相製備柱獲得純度更高的環維黃楊星D。例如，CN1438236A即涉及以高效液相製備柱來純化環維黃楊星D的方法(聲稱含量在90％以上，但是並沒有提供含量測定方法)。遺憾的是，這種HPLC製備柱價格昂貴，上樣量小(例如小於1g)、重複使用率低、產率低(例如CN1438236A方法的產率約為15％)，不利於環維黃楊星D的工業化生產。
環維黃楊星D結構不含雙鍵，在紫外及可見區均無吸收，直接採用高效液相色譜方法中的紫外檢測有一定困難，因此現有技術一直停留在各種衍生化HPLC水平上(例如紫外、螢光方法)。另外，採用高效液相色譜蒸發光散射檢測器(ELSD)檢測時，峰形差且難將雜質與環維黃楊星D分離。最近，張正行等(中藥新藥與臨床藥理，2004，15(2)110-112)採用以末端波長為檢測波長的HPLC測定環維黃楊星D含量，實現了一定的突破。該文獻中採用氨基色譜柱為固定相，以磷酸緩衝鹽為流動相，210nm為紫外檢測波長。但是，耐用性較差，經數次使用後色譜柱中的鍵合相流失嚴重，柱效下降快，而在以緩衝鹽為流動相時情況尤為嚴重。
因此，迫切需要能工業化實施的環維黃楊星D提純方法和質量控制方法。
發明內容
本發明建立了不同於高效液相製備柱的方法，即採用適宜填料的柱層析法來實現純化環維黃楊星D的目的，以獲得高純度、高產率、低成本、可工業化大量生產的環維黃楊星D製備方法。
因此，本發明的一個目的是提供提取純化環維黃楊星D的方法。該方法適宜於工業化大生產，其優點在於操作簡便、成本低、純度高、產率高，尤其是產率很高，例如環維黃楊星D含量大於90％的產品得率大於50％，優選大於60％，更優選大於70％(重量百分比)。
下面對發明提取純化方法作進一步說明a)選擇柱層析的各項條件層析柱徑高比的要求合適的層析柱內徑層析柱高度多為1∶5-100，常選1∶10-50，更常選1∶10-20。
層析柱內的填料包括矽膠、氧化鋁、ODS、聚醯胺、凝膠、大孔吸附樹脂、離子交換樹脂、硅藻土、纖維素等，優選矽膠、ODS、氧化鋁、大孔吸附樹脂、離子交換樹脂，更優選採用矽膠、氧化鋁。
填料的用量填料與待純化原料的重量比例，視原料雜質的多少、填料分離度的優劣和目標純度的高低的不同而不同，一般可為10-2000∶1，常選20-500∶1，更常選50-200∶1。
填料的粒度可為10-500目，優選100-300目，更優選200-300目。
填料裝柱方法分為溼法和幹法兩種裝柱方法，優選溼法裝柱。
上樣方法分為溼法和幹法兩種上樣方法，視原料和填料的性質而定，我們選擇幹法上樣。
洗脫方法分為自上而下洗脫或自下而上洗脫，優選自上而下洗脫。
洗脫溶劑主要為有機溶劑，包括C1-C15醇、氯仿、石油醚、丙酮、正己烷、苯、甲苯、乙醚、乙酸乙酯、呋喃、四氫呋喃、吡啶或它們不同比例的混合體系；優選為甲醇、乙醇、正丁醇、異丙醇、異戊醇、氯仿、乙醚、石油醚、丙酮、乙酸乙酯或它們不同比例的混合體系；更優選採用石油醚、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、正丁醇、乙醇或它們的混合體系。另外，可在洗脫劑中加入少量鹼性溶劑(例如氨水、二乙胺、三乙胺等)來改善分離度。
洗脫速度流速通常控制在0.01-10L/Kg.h，優選0.05-5L/Kg.h，更優選0.1-2L/Kg.h。(L/Kg.h指每公斤填料每小時流過的溶劑體積為1升)b)純化步驟待分離的樣品為含環維黃楊星D的黃楊寧粗品，按中國藥典2000年版一部第153頁的含量測定方法(測定總生物鹼方法)，含量在大於30％的粗品均可以為本發明的起始原料。所述方法包括以下步驟1)選擇層析柱和填料；2)根據不同的填料，篩選與之相適宜的溶劑系統；3)按照不同的柱層析方法，將填料採用溼法或幹法裝柱；4)將起始原料用適量的適宜溶劑溶解後，拌入適量填料混勻，蒸乾，研細攪勻上樣；5)選用溶劑系統的不同比例，以一定的流速進行梯度或等度洗脫，分段收集洗脫液，經濃縮，乾燥，即可得高純度的環維黃楊星D。
與現有技術相比，本發明方法具有以下優點1)成本低。不需要特殊的儀器設備，對洗脫劑的級別無過高要求，而製備柱為了防止汙染或堵塞，常常需要預柱除雜質或選擇一些高純度的價格很貴的色譜級別的洗脫液，一旦製備柱失效，其內部的填料和外部的不鏽鋼材料則不能再使用，並且還需配備價格昂貴的製備液相，成本遠高於本方法。
2)收率高。例如環維黃楊星D含量大於90％的產品得率大於50％，優選大於60％，更優選大於70％，顯著高於現有技術。
3)純度高。本發明方法純化後的環維黃楊星D的純度大於90％，優選為大於95％，更優選為大於98％，最高可以獲得純度大於99％(例如99.5％)的樣品。在此所指的純度是按本發明檢測方法測定的。
4)操作簡便。柱層析的洗脫、收集、濃縮、乾燥等各項操作均比較簡單，沒有繁瑣的操作和特殊的操作。
5)工藝很穩定。本工藝平行操作得到的結果在誤差範圍內相平行，具有良好的重現性，能夠實現工業化大生產。
本發明方法，適於有效分離按2000年版中國藥典方法測得環維黃楊星D含量30％-90％的黃楊寧粗品。
另一方面，本發明提供了環維黃楊星D含量的檢測方法a)UV-高效液相色譜法以C18、C8、氰基、苯基以及陽離子樹脂柱為固定相，紫外檢測器，測定環維黃楊星D的含量，檢測波長190-215nm；流動相甲醇、乙腈、四氫呋喃、正丁醇、鉀鹽和鈉鹽的緩衝鹽、離子對試劑、酸鹼調節劑(控制流動相酸鹼度在2.0-9.0)。
b)ELSD-高效液相色譜以蒸發光散射檢測器(ELSD)測定環維黃楊星D的含量。固定相C18、C8、氰基、氨基以及陽離子樹脂柱；流動相甲醇、乙腈、四氫呋喃、正丁醇、酸鹼調節劑(控制流動相酸鹼度在2.0-9.0)上述兩種方法的專屬性均良好，ELSD方法的靈敏度要高於紫外檢測。以本發明UV-高效液相色譜法為例，與2000年版中國藥典中的測定方法做了對比，結果表明該法的專屬性顯著高於藥典方法。
在另一方面，本發明提供含有高純度環維黃楊星D的藥物組合物，其中包括環維黃楊星D和適量藥用賦形劑，其中每個製劑規格含環維黃楊星D為0.01-50mg、優選0.1-20mg、和更優選0.2-10mg(按測定方法實施例1測得)；所述環維黃楊星D的純度大於80％、優選大於88％、和更優選大於92％。
本發明藥物組合物為口服或非腸道給藥劑型，可採用本領域技術人員已知的製劑技術製得。
所述口服劑型包括但不限於常規、速釋、緩/控口服製劑，如片劑、分散片、軟/硬膠囊劑、速釋分散體、口腔崩解片、滴丸、緩釋片、控釋膠囊或納米製劑(例如粒徑為0.1-300nm，95％粒子小於100nm)，適宜的示例藥用賦形劑包括但不限於填充劑(稀釋劑)如(預壓性)澱粉，糊精，糖粉，乳糖，甘露醇，纖維素類，各種鈉、鈣鹽，各種植物油、動物油和礦物油，聚乙二醇等；崩解劑，如(交聯)PVP，羧甲基澱粉鈉，羥丙纖維素等；潤滑劑和助流劑，如硬脂酸鎂，二氧化矽(微粉矽膠)，滑石粉等。
所述非腸道給藥劑型例如包括注射液、凍乾粉針和輸液劑，適宜的示例藥用賦形劑包括等滲調節劑，如氯化鈉、葡萄糖、木糖醇、山梨醇；酸鹼調節劑，包括有機酸、無機酸、胺基酸；支持劑，如甘露醇，山梨醇，木糖醇，氯化鈉，葡萄糖，乳糖，海藻糖，右旋糖酐等。
藥效學試驗文獻指出黃楊寧的小鼠的半數致死量LD50為8.9mg/kg；CN02148452.X黃楊寧的小鼠的半數致死量LD50為13.93mg/kg；本發明黃楊寧的小鼠的半數致死量LD50為15.22mg/kg。
CN02148452.X連續3個月給Beagle犬靜脈注射黃楊寧的基本安全劑量為1.5mg/kg；本發明連續3個月給Beagle犬靜脈注射黃楊寧的基本安全劑量為2.0mg/kg。
研究表明，本發明方法製備的高純度的環維黃楊星D顯示出更好的藥效，尤其是毒性方面的表現更理想。
提取純化實施例1稱取1g環維黃楊星D含量50％左右的黃楊寧原料藥，用適量溶劑溶解，拌入適量100～200目矽膠，蒸乾，研勻；按原料藥∶矽膠＝1∶120稱取100～200目矽膠，用乙酸乙酯溼法裝於一3×60cm的層析柱內(矽膠×h＝3×46.5cm，1BV≈300ml)，再將研勻的樣品裝於矽膠層析柱上端，用乙酸乙酯∶無水乙醇∶氨水＝120∶2∶1的溶劑以0.6L/Kg.h流速洗脫20倍柱體積，分段收集(1倍柱體積每段)，濃縮，乾燥，得含量大於90％的環維黃楊星樣品，產率為55左右％。
提取純化實施例2稱取2g環維黃楊星D含量60％左右的黃楊寧原料藥，用適量溶劑溶解，拌入適量100～200目氧化鋁，蒸乾，研勻；按原料藥∶氧化鋁＝1∶100稱取100～200目氧化鋁，用石油醚溼法裝於一3×60cm層析柱內(氧化鋁×h＝3×32cm，1BV≈200ml)，再將研勻的樣品裝於氧化鋁層析柱上端，用石油醚∶無水乙醇＝70∶1的溶劑以0.6L/Kg.h流速洗脫20倍柱體積，分段收集(1倍柱體積每段)，濃縮，乾燥，得含量大於90％的樣品，產率為60％左右。
提取純化實施例3稱取2g環維黃楊星D含量70％左右的黃楊寧原料藥，用適量溶劑溶解，拌入適量100～200目氧化鋁，蒸乾，研勻；按原料藥∶氧化鋁＝1∶100稱取100～200目氧化鋁，用石油醚溼法裝於一3×60cm層析柱內(氧化鋁×h＝3×30.5cm，1BV≈200ml)，再將研勻的樣品裝於氧化鋁層析柱上端，用石油醚∶無水乙醇＝100∶1的溶劑以0.6L/Kg.h流速洗脫5倍柱體積後，再用石油醚∶無水乙醇＝50∶1的溶劑以0.6L/Kg.h流速洗脫15倍柱體積，分段收集(1倍柱體積每段)，濃縮，乾燥，得含量大於90％的樣品，產率為65％左右。
提取純化實施例4稱取7g環維黃楊星D含量70％左右的黃楊寧原料藥，用適量溶劑溶解，拌入適量100～200目氧化鋁，蒸乾，研勻；按原料藥∶氧化鋁＝1∶100稱取100～200目氧化鋁，用石油醚溼法裝於一5×75cm層析柱內(氧化鋁×h＝5×45cm，1BV≈700ml)，再將研勻的樣品裝於氧化鋁層析柱上端，用石油醚∶無水乙醇＝100∶1的溶劑以0.6L/Kg.h流速洗脫5倍柱體積後，用石油醚∶無水乙醇＝50∶1的溶劑以0.6L/Kg.h流速洗脫15倍柱體積，分段收集(1倍柱體積每段)，濃縮，乾燥，得含量大於90％的樣品，產率為60％左右。
提取純化實施例5
稱取2g環維黃楊星D含量75％左右的黃楊寧原料藥，用適量溶劑溶解，拌入適量100～200目氧化鋁，蒸乾，研勻；按原料藥∶氧化鋁＝1∶150稱取100～200目氧化鋁，用石油醚溼法裝於一3×60cm層析柱內(氧化鋁×h＝3×40.5cm)，再將研勻的樣品裝於氧化鋁層析柱上端，用石油醚∶無水乙醇＝50∶1的溶劑以0.6L/Kg.h流速洗脫20倍柱體積，分段收集(1倍柱體積每段)，濃縮，乾燥，得含量大於90％的樣品，產率為70％左右。
提取純化實施例6稱取2g環維黃楊星D含量80％左右的黃楊寧原料藥，用適量溶劑溶解，拌入適量200～300目氧化鋁，蒸乾，研勻；按原料藥∶氧化鋁＝1∶150稱取200～300目氧化鋁，用石油醚溼法裝於一3×60cm層析柱內(氧化鋁×h＝3×42.5cm)，再將研勻的樣品裝於氧化鋁層析柱上端，用石油醚∶無水乙醇＝50∶1的溶劑以0.3L/Kg.h流速洗脫15倍柱體積，分段收集(1倍柱體積每段)，濃縮，乾燥，得含量大於90％的樣品，產率為70％左右。
提取純化實施例7稱取1g環維黃楊星D含量85％左右的黃楊寧原料藥，用適量溶劑溶解，拌入適量200-400目的ODS，蒸乾，研勻；按原料藥∶ODS＝1∶50稱取200～400目ODS，用5％甲醇水溶液(含0.2％三乙胺)溼法裝於一1.5×45cm層析柱內(ODS的×h＝1.5×32.5cm)；將研勻的樣品裝於層析柱上端，以5％、10％、20％、30％、40％的甲醇水溶液(含0.2％三乙胺)進行梯度洗脫，洗脫速度控制在1.0L/Kg.h左右，分段收集(1倍柱體積每段)，濃縮，乾燥，得含量大於90％的樣品，產率為50％左右％測定方法實施例1按照提取純化實施例2方法獲得環維黃楊星D，採用具有紫外檢測器的高效液相色譜法測定。色譜柱以辛烷基矽烷鍵合矽膠為填料的色譜分析柱；210nm為檢測波長；流動相磺酸鈉鹽(用磷酸和三乙胺調節Ph)∶乙腈＝70∶30；流速0.8ml/min。去除空白溶劑，按面積歸一化法計算環維黃楊星D的含量為93％。
測定方法實施例2按照提取純化實施例5方法獲得環維黃楊星D，採用具有ELSD檢測器的高效液相色譜法測定。色譜柱以十八烷基矽烷鍵合矽膠為填料的色譜分析柱；流動相三乙胺與乙酸的混合液∶乙腈＝60∶40。去除空白溶劑，按面積歸一化法計算環維黃楊星D的含量為91％。
測定方法實施例3按照提取純化實施例4方法獲得環維黃楊星D，採用具有紫外檢測器的高效液相色譜法測定。色譜柱以十八烷基矽烷鍵合矽膠為填料的色譜分析柱；205nm為檢測波長；流動相KH2PO4緩衝鹽(用H3PO4調pH)∶乙腈＝80∶20。去除空白溶劑，按面積歸一化法計算環維黃楊星D的含量為99％。
製劑實施例1凍幹注射劑按照提取純化實施例2方法獲得環維黃楊星D，稱取1.2g環維黃楊星D，用適量磷酸使環維黃楊星D溶解。加注射用水至800ml，攪勻，加甘露醇50g，攪拌使其完全溶解，加0.05％(w/v)的藥用炭，加熱攪拌，並保持30分鐘後。粗濾脫炭。濾液加注射用水至1000ml，攪拌均勻，測定pH3-5。藥液用微孔濾膜(φ0.22um)精濾，按測定方法實施例1檢測藥液中環維黃楊星D的含量，合格後，灌封(每支1ml)，冷凍，包裝。
製劑實施例2注射液按照提取純化實施例5方法獲得環維黃楊星D，稱取1.1g環維黃楊星D，用適量枸櫞酸使環維黃楊星D溶解。加注射用水至500ml，攪勻，加0.01％(w/v)的藥用炭，加熱攪拌並保持30分鐘後。粗濾脫炭。濾液加注射用水至1000ml，攪拌均勻，測定pH4-6。精濾，採用測定方法實施例1，按測定方法實施例1檢測藥液中環維黃楊星D的含量，合格後，灌封(每支2ml)，滅菌，包裝。
製劑實施例3葡萄糖輸液稱取注射用葡萄糖525g，加注射用水2L，溶解，用適量鹽酸調節pH為4-5之間，加0.05％(w/v)的藥用活性炭，加熱60℃，攪拌並保持30分鐘，粗濾脫炭，濾液中加入0.35g環維黃楊星D(按照提取純化實施例6方法獲得)，攪勻、待完全溶解後，加0.01％(w/v)的藥用炭，加熱攪拌並保持30分鐘後。粗濾脫炭。濾液補加注射用水至10L，攪拌均勻，測定pH4-5。藥液用微孔濾膜(φ0.22um)精濾，按測定方法實施例2檢測藥液中環維黃楊星D的含量，合格後，灌封(每瓶100ml)，滅菌，包裝。
製劑實施例4氯化鈉輸液稱取注射用氯化鈉90g，加注射用水2L，溶解，用適量鹽酸調節pH為5-6之間，加0.05％(w/v)的藥用活性炭，加熱60℃，攪拌並保持30分鐘，粗濾脫炭，濾液中加入0.35g環維黃楊星D(按照提取純化實施例6方法獲得)，攪勻、待完全溶解後，加0.01％(w/v)的藥用炭，加熱攪拌並保持30分鐘後。粗濾脫炭。濾液補加注射用水至10L，攪拌均勻，測定pH5-6。藥液用微孔濾膜(φ0.22um)精濾，按測定方法實施例1檢測藥液中環維黃楊星D的含量，合格後，灌封(每瓶100ml)，滅菌，包裝。
製劑實施例5軟膠囊按照提取純化實施例3方法獲得環維黃楊星D，稱取1.2g環維黃楊星D，用200g的花生油加熱使環維黃楊星D完全溶解，冷至室溫後加工成1000粒軟膠囊。
製劑實施例6滴丸取2g聚乙二醇6000、16g聚乙二醇4000加熱至熔融，混合均勻；稱取按照提取純化實施例3方法獲得的環維黃楊星D環維黃楊星D0.12g、甘露醇1g和0.05g鹽酸半胱氨酸得混合粉，經微粉化過200目篩後，加入上述基質中，以液體石蠟為冷卻劑，滴製法製成1000丸，乾燥，即得。
製劑實施例7口崩片按照提取純化實施例4方法獲得環維黃楊星D，稱取0.6g環維黃楊星D，經超微粉化使粒徑在5μm左右，加入25g甘露醇、25g噴霧乾燥乳糖、50g微晶纖維素、30g羧甲基澱粉鈉、20g交聯聚乙烯吡咯烷酮PVPXL、5g微粉矽膠，混勻，採用幹法直接壓片，製成1000片，即得。
製劑實施例8緩、控釋製劑稱取糊精50g，羥丙基甲基纖維素K1530g和按照提取純化實施例4方法獲得的環維黃楊星D 2.2g，混合均勻，用5％的PVP水溶液溼法制粒，乾燥，各加入1％二氧化矽和硬脂酸鎂，整粒，混合均勻，按測定方法實施例2檢驗中間體、確定片重製成1000片，壓片包裝，即得。
權利要求
1.環維黃楊星D的提純方法，包括以下步驟取黃楊寧粗品，用溶劑溶解後拌入適量填料中，混勻、蒸乾、研細攪勻上樣；按填料∶黃楊寧粗品＝10-2000∶1(重量比)的比例，稱取適量填料，用溶劑溼法或幹法裝於層析柱內；將研勻的樣品裝於矽膠層析柱上端，用洗脫溶劑系統進行梯度或等度洗脫，分段收集洗脫液，經濃縮、乾燥，即得高純度的環維黃楊星D，其中層析柱的內徑與高度比為1∶5-100，所述填料選自矽膠、氧化鋁、ODS、聚醯胺、凝膠、大孔吸附樹脂、離子交換樹脂、硅藻土、纖維素。
2.如權利要求1的方法，所述層析柱的內徑與高度比為1∶10-50，層析柱內的填料選自10-500目的矽膠、ODS、氧化鋁、大孔吸附樹脂、離子交換樹脂。
3.如權利要求1或2的方法，所述層析柱的內徑與高度比為1∶10-20，層析柱內的填料選自100-300目的矽膠、氧化鋁，和洗脫溶劑選自C1-C15醇、氯仿、石油醚、丙酮、正己烷、苯、甲苯、乙醚、乙酸乙酯、呋喃、四氫呋哺、吡啶或它們不同比例的混合體系。
4.如權利要求3的方法，所述填料與黃楊寧粗品的比例為20-500∶1，和所述洗脫溶劑選自甲醇、乙醇、正丁醇、異丙醇、異戊醇、氯仿、乙醚、石油醚、丙酮、乙酸乙酯、或它們的混合體系。
5.如權利要求4的方法，所述洗脫溶劑中進一步含有鹼性溶劑。
6.如權利要求1-5之一的方法，採用UV-高效液相色譜法或者ELSD-高效液相色譜法測定，提取純化後環維黃楊星D的純度為90％～100％。
7.如權利要求--的方法，所述待分離樣品是按2000年版中國藥典方法測得的環維黃楊星D含量大於30％的黃楊寧粗品。
8.一種藥物組合物，含有按照權利要求1-7之一方法純化的環維黃楊星D和適量藥用賦形劑，其中含有0.01-50mg環維黃楊星D，和所述環維黃楊星D的純度大於80％。
9.如權利要求8的藥物組合物，含有0.01-50mg純度大於88％的環維黃楊星D。
10.如權利要求8的藥物組合物，含有0.2-10mg純度為92-99％的環維黃楊星D。
11.如權利要求8-10之一的藥物組合物，為口服或非腸道給藥劑型。
全文摘要
本發明涉及環維黃楊星D的提純和質量控制方法，以及含有經純化的環維黃楊星D的藥物組合物。
文檔編號A61P9/00GK1733792SQ200510097980
公開日2006年2月15日 申請日期2005年9月2日 優先權日2005年9月2日
發明者徐新盛, 文豔秋 申請人:徐新盛, 文豔秋