用於監測抗血小板製劑的方法和裝置的製作方法

2023-06-22 21:49:21

專利名稱：用於監測抗血小板製劑的方法和裝置的製作方法
技術領域：
本發明涉及用於監測抗血小板製劑效力的方法和裝置。
背景技術：
血液是生物的循環組織，它將氧氣和營養材料攜帶到組織中，並且清除組織中的用於外泌的二氧化碳和各種代謝產物。完整的血液包括淺黃色流體或灰黃色流體、血漿，其中，懸浮有紅血細胞、白血細胞和血小板。以及時和有效方式精確確定患者血液凝固的能力對某些手術和醫療方法來說是關鍵的。為了對患有凝血疾病的患者和可能需要服用一定量的抗凝血劑、抗溶纖劑、溶栓劑、抗血小板製劑、或血液成分的患者來說，為了提供適當的治療，快速(迅速)並且精確地測定異常凝血同樣是特別重要的，在考慮了患者血液中有可能導致所述凝血疾病的異常成分或「因子」之後必須作出明確的確定。止血是一個動態的、極其複雜的過程，它包括很多相互作用因子，這些因子可能包括凝血和溶纖蛋白、活化劑、抑制劑和細胞元件，如血小板細胞骨架、血小板細胞質顆粒和血小板細胞表面。結果是，在活化期間，沒有一種因子是保持靜止的或者是獨立工作的。因此，為了全面，必須以非孤立的或靜態的方式連續測定患者止血的所有時期，作為完整血液成分的淨結果。為了提供測定止血的孤立部分的後果的例子，假設患者產生了血纖溶解，它是通過活化纖溶酶原向纖溶酶的轉化而導致的，纖溶酶能夠破壞血液凝塊。在這種情況下， 血纖蛋白原降解產物(FDP)的副產品起著抗凝固劑的作用。如果僅測定患者的抗凝血作用，並且進行相應地治療，該患者可能因為沒有用抗溶血纖劑進行治療而存在危險。止血過程的最終結果是形成聚合化的血纖蛋白(原)纖維的三維網絡，該網絡與血小板糖蛋白IIb/IIIa(GPIIb/IIIa)受體結合在一起形成最終的凝塊(圖1)。該網絡結構的獨特特徵是，它像剛性彈性固體那樣，能夠承受循環血液的變形剪切應力。最終的血液凝塊承受變形剪切應力的強度是由血纖蛋白纖維網絡的結構和密度，以及與由相關的血小板產生的力決定的。業已證實，血小板至少以兩種方式產生血纖蛋白的機械強度。首先，它們通過起著節分支點的作用能明顯增強血纖蛋白結構的硬度。其次，通過血小板肌動球蛋白(一種肌蛋白，它是細胞骨骼介導的可收縮性細胞器的一部分)的可收縮性，對纖維產生「拉」力。該可收縮性的力還能增強所述血纖蛋白結構的強度，血小板受體GPIIb/IIIa似乎在將聚合化的纖維固定在活化血小板內的底層細胞骨骼收縮性細胞器上方面是關鍵的，從而介導機械力的轉移。因此，由於活化的止血作用而形成血液凝塊並且附著在受損的血管系統上，及其承受循環血液的變形剪切應力的能力，在為了提供「臨時塞子」而形成的機械裝置中是重要的，該血液凝塊在血管恢復期間能承受循環血液的剪切力。所述血液凝塊的動力學、強度和穩定性是它承受循環血液的變形剪切力的物理特徵，這些特徵決定了它發揮止血作用的能力，止血是阻止出血，但又不會發生不適當的血栓。這就是涉及下面將要披露的 Thrombelastograph ( TEG )系統的目的，該系統被用於測定開始形成血纖蛋白所需要的時間，血液凝塊達到最大強度所需要的時間，血液凝塊的實際最大強度以及血液凝塊的穩定性。自從Helmut Hartert教授於二十世紀四十年代在德國開發出血液凝固分析儀器之後，這種裝置就已經為世人所知。在普通轉讓的美國專利5223 227中披露了一種類型的血液凝固分析儀，該專利的內容被專門收作本文參考。這種儀器——TEG 凝固分析儀能監測在模擬緩慢的靜脈血液流動的低剪切環境下誘導凝血時血液的彈性特徵。正在形成的血液凝塊的剪切彈性的變化形式，可以決定血液凝塊形成的動力學，以及所形成的血液凝塊的強度和穩定性；簡單地講，決定正在形成的血液凝塊的機械特徵。如上文所述，血液凝塊的動力學、強度和穩定性，提供了有關該血液凝塊發揮「機械作用」的能力的信息，即承受循環血液的變形剪切應力的能力；事實上，血液凝塊是止血的基本機制，而所述TEG分析儀測定的是血液凝塊通過其結構形成發揮機械作用的能力。所述TEG系統以非孤立的、或靜態形式從測試開始到開始形成血纖蛋白，連續測定患者止血的所有時期作用所有血液成分的淨結果。通過凝血速度的增強，並且通過由血小板GPIIb/IIIa受體結合的血纖蛋白血小板的最終凝塊強度以及凝塊分解進行測定。在經皮空腔冠狀血管形成術(PTCA)之後，血小板在引起缺血性併發症方面起著關鍵作用。抑制GPIIb/IIIa受體是抗血小板療法的一種極其有效的方法，它能導致死亡和心肌梗塞的風險顯著降低。鼠/人嵌合抗體片段C7E3Fab(abciximab，ReoPro )的引入，業已導致了這種治療方法的推廣應用並提高了臨床應用。最近又批准了若干種合成形式的 GPIIb/IIIa 拮抗劑，如Aggrastat (tirofiban)和Integrilin (eptifibatide)； 隨著口服製劑的出現，預計這種治療方式會有更大的用途。目前還沒有用於監測治療性血小板抑制的快速的、可靠的、定量的、定點的檢測方法。儘管業已在小規模臨床研究和劑量確定研究中將濁度凝聚測試用於測定血小板GPIIb/ IIIa受體抑制程度，對具體患者進行GPIIb/IIIa受體拮抗劑定量的常規臨床用途尚不可行，凝聚是費時間的(超過1小時)，實施費用高昂，需要由專業人員進行操作，並且不容易在血液凝塊周圍實施；因此，它不能被用於常規患者監測和劑量的個性化。為了進行臨床應用，血小板抑制作用的測定必須能提供有關受體抑制的快速而又可靠的信息以及其他信息，從而能夠改變劑量，以便獲得所需要的抗血小板作用。所述濁度凝聚測試是基於光測定原理，它能監測樣品的光密度的變化。最初，只有少量的光線通過所述樣品，因為有功能的血小板通過所述濁度測定而被活化；如圖1所示， 通過血小板GPIIb/IIIa受體和血纖蛋白(原)結合發生了血小板凝聚，並因此提高了透光度。當血小板通過GPIIb/IIIa受體抑制而受到抑制時，透光度成比例地提高。從加州San Diego的Accumetrics獲得的Ultegra 系統利用用一定量的外源「正常」血纖蛋白原包衣的小球測定血纖蛋白原-血小板結合。因此，Ultegra 系統使用非患者來源的血纖蛋白原，並且因為較高的患者血纖蛋白原水平而不能檢測患者的凝血狀態 (凝固性過高)，或者由於低的患者血纖蛋白原水平而不能檢測出血狀態(凝固性過低)。 另外，Ultegra 系統只能證實結合，而不能檢測結合的破壞。因此，在存在溶血栓的情況下，用Ultegra 系統評估血小板GPIIb/IIIa受體抑制可能是不準確的。血纖蛋白原-血小板GPIIb/IIIa結合是血小板凝聚的開始階段，或者是原始的失血血小板栓塞，它能繼續發展形成最終的血纖蛋白-血小板結合。因此，僅僅測定血纖蛋白原-血小板結合的開始階段，還不足於精確體現GPIIb/ IIIa受體實現的最終的血纖蛋白-血小板結合。儘管濁度和Ultegra 系統能通過血纖蛋白原-血小板GPIIb/IIIa受體結合檢測血小板凝聚的開始，但它不能精確體現通過GPIIb/ IIIa受體實現的最終血纖蛋白原-血小板結合。另外，Ultegra 測定是基於光測定原理， 類似於濁度凝聚測定的原理。在Ultegra 系統的限制因素中，突出的是使用由「正常」血纖蛋白原包衣的小球。所述「正常」血纖蛋白原不能體現特定患者所擁有的血纖蛋白原的量或功能。因此，通過Ultegra 系統測定的血纖蛋白原-血小板GPllb/llla受體抑制，僅僅是對血小板凝聚初期患者的單一血纖蛋白原_血小板GPIIb/IIIa抑制的大致的估計。在某些高危患者群體中，這是一種明顯的制約因素，這些患者可能需要用血小板抑制劑進行治療，可能需要較高或較低水平的血纖蛋白原，因此需要精確評估血小板 GPIIb/IIIa受體抑制，以便減少由於對血小板GPIIb/IIIa受體抑制評估不足所導致的出血併發症，或者是由於對血小板GPIIb/IIIa受體抑制評估過高所導致的缺血事件。另外， 在介入方法的創傷期間，血纖蛋白原含量和功能會發生變化。在這種情況下，無法實時，在所述方法期間或之後精確評估血小板GPIIb/IIIa受體抑制。因此，需要一種用於從血液凝塊形成開始到裂解為止連續地並且在整個凝血過程中測定抗血小板製劑的效力的方法和裝置。


圖1是表示血小板凝聚機制的曲線圖。圖2是根據本發明的一種優選實施方案血液凝固分析儀的示意圖。圖3是表示由圖2所示血液凝固分析儀所產生的止血特徵的曲線圖。圖4是表示抗血小板療法的劑量依賴效應的曲線圖。優選實施方案根據本發明的優選實施方案，對諸如由Haemoscope公司(Skokie，Illinois)出售的Thrombelastograph ( TEG )血液凝固分析儀的血液凝固分析儀進行改進，並用於從血纖蛋白形成開始直到血小板_血纖蛋白GPIIb/IIIa結合和裂解為止實時連續地測定凝血過程。儘管在本文中結合本發明的優選實施方案對若干種具體抗血小板製劑進行了說明，但應當理解的是，本發明實際上可以與任何抗血小板製劑一起使用。另外，還應當理解的是，本發明可用於測定凝固增強或血小板活化製劑的效力。根據本發明的優選實施方案，利用本發明方法的血液凝固分析儀可以證實治療水平的GPIIb/IIIa受體抑制的獲得；個性化的劑量評估，以便評估適度GPIIb/IIIa受體抑制的獲得；達到適度GPIIb/IIIa受體抑制所需要的個性化的劑量評估；說明在用血小板抑制藥物治療之後血小板抑制作用的減弱或抑制恢復的速度；評估溶栓製劑和血小板抑制製劑組合在一起對患者止血的相互作用效果。本發明利用血液凝固分析儀10，如上面所提到的 Thrombelastograph ( TEG )血液凝固分析儀測定血液凝塊的物理特徵。在上面提到過的美國專利申請流水號09/255099中，詳細披露了一種典型的血液凝固分析儀10， 在這裡就不再重複進行完整的說明。不過，參見圖2，為了幫助理解本發明，對血液凝固分析儀10進行了扼要說明。該血液凝固分析儀利用一個特殊的靜止的筒形杯子12來裝血液樣品13。杯子12與一個驅動機構連接，該機構導致杯子12發生角度為α的震動，角度α優選為大約4度45分。每一個轉動周期持續10秒鐘。通過一個扭力線15將一個銷子14懸浮在血液樣品13中，並且監測銷子14的運動。只有當血纖蛋白-血小板已經將杯子12和銷子14連接在一起之後，轉動杯子12的扭矩才能傳遞給浸泡在裡面的銷子14。所述血纖蛋白-血小板結合的強度影響所述銷子運動的幅度，這樣，結實的血液凝塊能使銷子14直接與杯子同步運動。因此，所輸出的幅度直接與所形成的血液凝塊的強度相關。隨著血液凝塊的減弱或裂解，這種結合會被破壞，並且杯子運動的傳遞減弱。通過一個機-電換能器16將銷子14的轉動轉換成電信號，該信號可以通過包括一個處理器和控制程序的計算機(在圖2中未示出)進行監測。所述計算機可以對所述電信號進行加工，以便形成一個相應於所測定的凝血過程的止血曲線。另外，所述計算機可以包括一個視覺顯示器或者與一臺印表機連接，以便提供所述止血曲線的視覺圖象。計算機的這種設計對本領域普通技術人員來說是顯而易見的。還要說明的是，根據所述計算機通過其控制程序對所述止血曲線的評估，可以適當地提供劑量推薦方案。如圖3所示，所得到的止血曲線20是對形成第一股血纖蛋白所需要的時間、血液凝塊形成的動力學、血液凝塊的強度(剪切彈性單位dyn/平方釐米)和血液凝塊的溶解進行的測定。下面的表1提供了對上述若干測定參數的定義。表 1
RR時間是從將血液放入TEG 分析儀中開始，直到開始形成血纖蛋白所持續的時間α表示血纖蛋白形成速度和交聯(血液凝塊強度)的參數MAMA,或最大幅度，是通過GPIIb/IIIa實現的血纖蛋白和血小板結合的最大動態特徵的直接函數，並且表示血纖蛋白凝塊的最終強度LY30LY30表示在MA之後30分鐘幅度降低的速度，並且表示血液凝塊減少或裂解 在臨床上，上述測定提供用於監測抗凝固治療(例如，肝素或warfarin)、 溶栓治療(例如，tPA，鏈激酶、尿激酶)，抗溶血纖蛋白的作用(例如，e_氨基-癸酸(MICAR ) , trasylol (抑蛋白酶肽)，tranexamic酸(TX))，抗血小板製劑的作用(例如，abciximab ( ReoPro )，印tifibatide ( Integrilin ) , tiro fiban( Aggrastat ))，血液成分輸液治療，癌症和感染的血栓危險評估，有可能導致過度凝血(凝固性過高症狀)或過度出血(凝固性過低症狀)的高危險手術和其他症狀的媒介。根據本發明，將血液凝固分析儀10用於檢測抑制溶血纖蛋白的藥物治療的臨床效力， 或者用於監測溶栓的溶栓藥物的效力，用於監測血小板抑制作用和缺血性併發症的抗血小板製劑的效力。所述血液凝固分析儀10和相關的計算機能定量繪製血液凝塊強度與時間的曲線，其中，提示了血液凝塊形成的開始，反應時間(R)(圖3)。該曲線還表明了一種血液樣品的最大血液凝塊強度(或硬度)MA。MA是對血小板-血纖蛋白GPIIb/IIIa結合的總體的評估，例如，它被用於指導手術後血液血小板或血纖蛋白原置換治療。單純在血小板和血纖蛋白之間，異常低的MA表示血液血小板存在異常(即量的缺乏或功能缺乏)和/或血液中血纖蛋白原含量的異常。不過，通過保持血纖蛋白原含量和血小板數量穩定，MA的任何變化都能體現血小板功能的變化。因此，通過用抗血小板製劑和不用抗血小板製劑同時測定相同的血液樣品，所得到的兩個Mas之間的差別能體現所述抗血小板製劑對血小板功能的影響。血小板在介導由中風和心肌梗塞所導致的缺血性併發症方面起著關鍵作用。通過諸如阿司匹林、抗體片段c7E3Fab、abciximab ( ReoPro )、或 clopidogreK Plavix )的抗血小板製劑(血小板阻斷藥物)抑制血小板的功能，可以導致在經皮經腔體冠狀血管成型術(PTCA)或動脈內溶栓治療(IATT)之後明顯降低死亡、心肌梗塞或再閉合的危險。服用過量的抗血小板製劑，有可能導致危及生命的出血。因此，為了監測所述藥物治療，精確評估特定患者的血小板功能抑制是非常重要的，因為這種類型的藥物具有很窄的危險/治療比例。使用上述方法，通過保持血纖蛋白原含量和血小板數量穩定，可以正確地服用並監測抗血小板製劑或改變其劑量，或者測定血纖蛋白對MA的作用(MAfib)，並且通過扣除測定血小板對MA的淨作用(MAp)，MAp = MA-MAfib。因此，根據本發明的優選實施方案，為了正確監測抗血小板製劑，採用了以下方法1.用常用的血液凝固分析儀10測定由凝血酶(最有效的血小板活化劑)刺激的血小板功能(MA或MAp)。為了敏化MA或MAp對小的血小板功能抑制的反應，應當用諸如ADP 的比凝血酶弱的血小板活化劑活化血小板的功能。因此，在這種情況下，當血液樣品在血液凝固分析儀10中流動時，凝血酶的形成用諸如檸檬酸鈉的化合物抑制，並且代之於用ADP 活化血小板功能。2.不幸的是，凝血酶還參與活化血纖蛋白原向血纖蛋白轉化。在步驟1中用檸檬酸鈉抑制凝血酶形成之後，必須用另一種酶來活化血纖蛋白原。Iteptilase是一種合適的酶，這種酶的唯一功能是活化血纖蛋白原向血纖蛋白的轉化。在這裡，用R印tilase(血纖蛋白原活化)和ADP(血小板活化)刺激血液凝塊。如上文所述，通過MA測定血液凝塊強度，並且通過MAp測定血小板功能對血液凝塊強度的作用。3.通過諸如R印tilase的血纖蛋白原活化劑和諸如ADP的血小板活化劑形成的血液凝塊通常比通過凝血酶形成的血液凝塊脆弱。因此，對上述扭力線15進行選擇，以便偵測較脆弱的血液凝塊，並且能夠測定由於諸如ReoPro 的抗血小板製劑的較小的作用而導致的MA和MAp的變化。根據上文所述，可以採用以下方法1.對血液凝固分析儀10的扭力線的改進通過生產對剪切力具有不同靈敏度的不同強度的扭力線，可以適當測定具有不同效力的抗血小板製劑的作用。扭力線的靈敏度通常與它的規格相關。具有用於檢測從大約150到大約IOOOdyn/平方釐米範圍內的各種規格的血液凝塊靈敏度的扭力線，適用於在上述美國專利申請流水號09/255066中所披露的血液凝固分析儀上採用。2. Reptilase誘導的興奮劑活化的血液樣品使用Batroxabin (Reptilase, Pentapharm) (10微升重建的R印tilase試劑)，將它預先添加到杯子12中，以便將血纖蛋白原活化成血纖蛋白。除了 Batroxabin之外，還可以將ADP(最終濃度為20mM)預先添加到杯子12中。將345微升檸檬酸化的全血添加到預先加熱的裝有Batroxabin和ADP的杯子12中，並且評估最大血液凝塊強度。另外，導致產生血液凝塊強度(MAfib)的血小板完全抑制的對照樣品同樣用添加到杯子12中的Batroxabin和抗血小板製劑進行分析，提供在缺少血小板的增強作用的情況下，血纖蛋白對血液凝塊強度的影響的指標。MApb是在用抗血小板製劑對患者進行處理之前測定的，而MApa是在治療之後測定的。由於藥物作用所導致的血小板抑制通過以下公式計算MAPB = MAB-MAFIBMAPA = MAA-MAFIB藥物抑制作用=MAPB-MAPA本領域技術人員可以理解的是，按上述方法測定血液凝塊強度，需要對在凝血酶抑制條件下形成的常見的較脆弱的血液凝塊敏感的扭力線。不過，不同的檢測方法可以檢測具有在等於或大於典型的凝血酶支持的血液凝塊範圍內的強度的血液凝塊。在這種情況下，要對扭力線15進行選擇，以便對這種較堅固的血液凝塊靈敏。因此，可以使用能提供從大約100到5000dyn/平方釐米的靈敏度的若干種規格的扭力線。在圖4中示出的用一種血小板抑制劑-抗體片段c7E3Fab、abciximab、ReoPro 所獲得的初步體外結果證實，ReoPro 的濃度會導致Iteptilase誘導的、ADP活化的血液樣品的血液凝塊強度以取決於劑量的形式降低。還應當理解的是，本發明可用於測定血液凝塊形成的其他參數，例如，血液凝固分析儀10可以測定從測定開始到通過血液凝塊比例加強和血液凝塊裂解直到開始形成血纖蛋白為止的血液凝固過程。因此，根據本發明，可以通過評估R參數，測定肝素的存在的作用，如上文所述，它表明了在開始形成血纖蛋白中的抑制作用。還可以通過觀察參數LY測定藥物治療對溶栓活性的效力，該參數表明了凝塊裂解的速度。有大量證據表明，每一個血小板的GPIIb/IIIa受體的數量及其配體結合功能在人與人之間存在很大的波動性。另外，在服用固定的、根據體重調整的劑量的血小板抑制劑之後，可能會因為血小板數量的差異而出現對GPIIb/IIIa的功能的不同的抑制作用。高危患者群體、如接受PTCA的糖尿病患者，可能需要比目前在根據體重調整的血小板抑制劑治療之後所獲得的更高劑量的血小板抑制作用，在這裡，所述劑量不是個性化的，以便確保獲得適當的GPIIb/IIIa受體抑制。發生出血性或缺血性事件的可能性表明，需要進行個性化的評估並使用需要劑量的藥物，以便確保實時獲得治療水平的受體抑制。根據本發明所述優選實施方案的裝置和方法具有這種能力。 業已用若干優選實施方案的方式對本發明進行了說明。本領域技術人員可以理解的是，在不超出本發明的實際範圍的前提下，本發明能夠以其他形式實施，本發明的範圍在所附權利要求書中提出。
權利要求
1.測定抗血小板劑的效力的方法，所述方法包括以下步驟提供血液凝固分析儀(10)，該血液凝固分析儀(10)能夠測定血液凝塊強度； 用所述血液凝固分析儀(10)測定在不進行抗血小板治療的情況下獲得的第一血液樣品(13)的第一血液凝固參數；用所述血液凝固分析儀(10)測定在進行抗血小板治療的情況下獲得的第二血液樣品 (13)的第二血液凝固參數；和根據所述第一和第二血液凝固參數測定所述抗血小板劑的效力； 其中測定第一血液凝固參數的步驟包括 測定所述第一血液樣品(13)的在體外進行過處理以便抑制凝血酶活化並保留血纖蛋白原和血小板活化的一部分樣品，以便確定第一特徵， 測定所述第一血液樣品(13)的以血小板對血液凝塊強度的作用被抑制的方式進行過處理的對照部分，以便確定第二特徵，和 通過將所述第一血液樣品(13)的第一特徵與第二特徵進行比較來測定第一血液凝固參數；其中測定第二血液凝固參數的步驟包括 測定所述第二血液樣品(13)的在體外進行過處理以便抑制凝血酶活化並保留血纖蛋白原和血小板活化的一部分樣品，以便確定第一特徵， 測定所述第二血液樣品(13)的以血小板對血液凝塊強度的作用被抑制的方式進行過處理的對照部分，以便確定第二特徵，和 通過將所述第二血液樣品(13)的第一特徵與第二特徵進行比較來測定第二血液凝固參數；並且其中所述第一和第二血液樣品(13)的第一特徵和第二特徵是基於下列參數之一血液凝塊形成的持續時間，血液凝塊形成的速度，最大血液凝塊強度和血液凝塊裂解速度。
2.如權利要求1的方法，其中所述血液凝固分析儀(10)基本上能同時測定所述第一和第二血液樣品(13)。
3.如權利要求1和2任一項的方法，其中所述方法是結合採用下列血液凝固治療中的至少一種來進行通過施用肝素或華法林進行的抗凝固治療，通過施用tPA、鏈激酶、尿激酶進行的溶栓治療，用ε _氨基-己酸、特斯樂、氨甲環酸進行的抗溶血纖治療，抗血小板治療和血液成分輸液治療。
4.如權利要求1-3任一項的方法，其中根據所測定的第一和第二血液凝固參數來評估栓塞危險。
5.如權利要求1-4任一項的方法，其中根據所測定的第一和第二血液凝固參數來評估凝固性過高症狀和凝固性過低症狀。
6.如權利要求1-5任一項的方法，其中所述第一和第二血液樣品(13)的第一特徵和第二特徵由被測血液部分的最大血液凝塊強度代表。
7.如前述權利要求任一項的方法，其中所述血液凝固分析儀(10)能夠測定大約 IOOdyn/平方釐米-大約IOOOdyn/平方釐米範圍內的血液凝塊強度。
8.用於測定抗血小板治療的效力的裝置，所述裝置包括血液凝固分析儀(10)，能夠測定不進行抗血小板治療的第一血液樣品(13)和進行抗血小板治療的第二血液樣品(13)，以便分別產生第一血液凝固參數和第二血液凝固參數， 其中所述第一血液凝固參數和第二血液凝固參數與血液凝塊強度相關；和處理器，該處理器具有相關的控制程序，該程序用於指導所述處理器工作，用於根據所述第一血液凝固參數和第二血液凝固參數測定所述抗血小板治療的效力；其特徵在於所述處理器適於通過比較第一特徵與第二特徵而測定第一血液凝固參數，其中所述第一特徵是通過測定所述第一血液樣品(13)的在體外進行過處理以便抑制凝血酶活化並保留血纖蛋白原和血小板活化的一部分樣品而獲得的，並且所述第二特徵是通過測定所述第一血液樣品(13)的以血小板對血液凝塊強度的作用被抑制的方式進行過處理的對照部分而獲得的；和所述處理器適於通過比較第一特徵與第二特徵而測定第二血液凝固參數，其中所述第一特徵是通過測定所述第二血液樣品(13)的在體外進行過處理以便抑制凝血酶活化並保留血纖蛋白原和血小板活化的一部分樣品而獲得的，並且所述第二特徵是通過測定所述第二血液樣品(13)的以血小板對血液凝塊強度的作用被抑制的方式進行過處理的對照部分而獲得的；和其中所述第一和第二血液樣品(13)的第一特徵和第二特徵是基於下列參數之一血液凝塊形成的持續時間，血液凝塊形成的速度，最大血液凝塊強度和血液凝塊裂解速度。
全文摘要
在血纖蛋白形成開始的時候，將諸如血液凝固分析儀的血液凝固分析儀用於實時連續測定凝血過程，通過血小板-血纖蛋白相互作用和裂解產生血液凝固參數。所測定的血液凝固參數可用於證實獲得了治療水平的GPIIb/IIIa受體抑制，用於評估獲得適度GPIIb/IIIa受體抑制的個性化劑量評估；達到適度GPIIb/IIIa受體抑制所需要的個性化劑量評估；說明在用血小板抑制藥物治療之後血小板抑制作用減弱或抑制作用恢復的速度；評估實施止血的溶栓或任何其他製劑或各種條件和用於患者止血的血小板抑制劑的綜合相互作用效果。
文檔編號G01N11/16GK102183665SQ20111003892
公開日2011年9月14日 申請日期2001年6月5日 優先權日2000年6月9日
發明者E·科亨 申請人:希繆司構普公司