三取代1h－吡唑化合物、其製備方法、藥物組合物及其製藥用途的製作方法

2023-05-26 13:25:41

專利名稱：三取代1h－吡唑化合物、其製備方法、藥物組合物及其製藥用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及三取代1H-吡唑轉化生長因子-β(transforming growthfactor β，TGF-β)信號途徑的抑制劑，具體講是Type I受體或稱活化素樣激酶-5受體(activin-like kinase-5 receptor，簡稱ALK-5受體)對Smad(mother against dpp)2或Smad3磷酸化的抑制劑，以及它們的製備方法和在醫療領域的用途，特別是治療和預防與TGF-β信號異常相關的各種疾病的用途。
背景技術：
轉化生長因子β是一類細胞因子超家族，這一超家族成員包括轉化生長因子βs(TGFβs)、活化素(activines)、抑制素(inhibins)和骨生成蛋白[bone morphogenetic proteins(BMP)]和謬氏抑制物(Mullerian-inhibiting substance)等，能夠調節非常廣泛的生理過程，包括細胞的增殖、分化、附著、遷移和壞死。
TGF-β超家族的信號的傳導需要兩種類型的單跨膜絲氨酸/蘇氨酸受體，這兩種受體分別稱為Type I或ALK受體和Type II受體。TypeI或ALK受體和Type II受體的不同之處在於以下三個方面(1)ALK受體缺少一個富含絲氨酸/蘇氨酸的細胞內片段；(2)在各種Type I受體中有一個有別於Type II受體高度同源的絲氨酸/蘇氨酸激酶功能區；(3)在各種Type I受體都有一個稱為GS功能區的共同的序列片段，這一功能區內包含一個富含甘氨酸和絲氨酸殘基的區域，位於細胞內激酶功能區的N端，此區域對其被Type II受體活化至關重要。
許多的研究表明TGF-β信號需要ALK和Type II受體的共同作用。大體上，TGF-β的二聚體(配體)先與一個Type II受體的二聚體結合，接著募集兩個Type I受體，被TGF-β活化的Type II受體磷酸化ALKs的GS功能區，並因此使之活化，活化的ALKs磷酸化其下遊信號分子細胞質內的受體活化的Smads(R-Smads)的C端，兩個磷酸化的R-Smads能與一個Smad4-也稱通用媒介Smad[commonmediator Smad(C-Smad)]形成三聚體複合物，這一複合物進入細胞核調節靶基因的轉錄。
通常，在大多數種屬中，Type II受體調節細胞的分化，而Type I受體調節細胞間質的生成，因此本發明涉及的通式I化合物是用於抑制Type I受體，進而調節細胞間質的合成，而不是用於調節Type II所媒介的細胞分化。
在哺乳動物中共發現了七種Type I受體(ALK1-7)和五種Type II受體，特定Type I和Type II受體的結合決定了配體信號的專一性(Piek and Roberts，2001)，活化素(Activins)或TGFβs活化的TypeI受體ALK4和ALK5分別磷酸化Smad2和Smad3，而BMP活化的ALK1、ALK2、ALK3和ALK6磷酸化Smad1、Smad5和Smad8(Heldin etal.，1997)。必須指出的是，有證據顯示，在內皮細胞中TGFβs也可活化ALK1和Smad1和Smad5(Oh et al.，2000；Goumans et al.，2002)。新近發現的ALK7被認為通過活化Smad2介導TGFβ總科的另一種成員Nodal(Reissmann et al.，2001，Watanabe et al.，1999；Jornvall et al.，2001)，儘管Smad途徑已經被大量地研究，TGFβ家族配體的信號也可以活化其他信號途徑。包括MAKP途徑和磷脂醯肌醇3-激酶，推測也可以通過Type I受體(de Caestecker et al.，2000)。
TGFβ信號異常與疾病早期的研究顯示，不正常的TGFβ1(第一個被發現而且研究最透徹的TGFβ總科成員)信號與諸如纖維化和癌變等許多病理過程有關(Border and Noble，1994；Wakefield and Roberts，2002)。TGFβ1在傷口癒合中也發揮重要的作用，其異常信號可能與過度發育的疤痕和疤痕瘤的形成有關(Bettinger et al.，1996；O′Kane and Ferguson，1997)。
近年更不斷有關於TGFβ信號相關疾病的報導。例如Border W.A等報導TGF-β1信號的活化以及細胞外間質的擴充是慢性腎炎和脈管性疾病的早期表現和持續誘因(Border W.A.，Noble N.A.，N.Engl.J.Med.，Nov.10，1994；331(19)1286-92)。此外，TGF-β1通過其受體ALK5對Smad3的磷酸化作用在纖連蛋白和血漿酶原活化子抑制劑-1的形成中發揮作用，這些都是鞏膜沉積物的組成成分(Zhang Y.，FengX.H.，Derynck R.，Nature，Aug.27，1998；394(6696)909-13；UsuiT.，Takase M.，Kaji Y.，Suzuki K.，Ishida K.，Tsuru T.，MiyataK.，Kawabata M.，Yamashita H.，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.，October 1998；39(11)1981-9)。
腎和心血管系統的進行性纖維化是人類的主要死因並且是衛生資源的主要消耗者。TGF-β1已經被證實與很多腎臟的纖維化病變相關(Border W.A.，Noble N.A.，N.Engl.J.Med.，Nov 10，1994；331(19)1286-92)。在發生急性或慢性腎小球腎炎(Yoshioka K.，Takemura T.，Murakami K.，Okada M.，Hino S.，Miyamoto H.，MakiS.，Lab.Invest.，February 1993；68(2)154-63)、糖尿病腎病(Yamamoto，T.，Nakamura，T.，Noble，N.A.，Ruoslahti，E.，Border，W.A.，(1993)PNAS 901814-1818)、異體移植排斥、HIV腎病、血管緊張素誘導的腎病時(Border W.A.，Noble N.A.，N.Engl.J.Med.，Nov.10，1994；331(19)1286-92)，體內的TGF-β1水平會升高。在這些疾病發生時，TGF-β1的表達與細胞外間質的生成相關。三條證據顯示細胞外間質的生成是由TGF-β1引起的。第一，在體外，外源的TGF-β1可以誘導正常的腎小球、腎小球膜和非腎細胞產生細胞外間質，且抑制蛋白酶的活性。第二，TGF-β1的壓制抗體可以阻止老鼠腎臟中細胞外間質的積累。第三，轉基因的TGF-β1的老鼠或體內轉染了TGF-β1基因的正常老鼠的腎臟會發生快速的腎小球硬化(Kopp J.B.，Factor V.M.，Mozes M.，Nagy P.，Sanderson N.，Bottinger E.P.，Klotman P.E.，Thorgeirsson S.S.，Lab Invest，June 1996；74(6)991-1003)，因此抑制TGF-β1的活性可能對治療慢性腎臟疾病是有效的。
研究顯示，受傷的血管中TGF-β1及其受體增加顯示與新內膜的形成有關(Saltis J.，Agrotis A.，Bobik A.，Clin Exp PharmacolPhysiol，March 1996；23(3)193-200)。另外，TGF-β1是平滑肌細胞(″SMC″)在體外轉移的強效促進劑，動脈管壁上的SMC的遷移有助於發生動脈硬化症和瓣膜狹窄。此外，在內皮細胞抗總膽固醇產物的多元性分析中TGF-β受體ALK5顯示與總膽固醇相關(P＜0.001)(Blann A.D.，Wang J.M.，Wilson P.B.，Kumar S.，Atherosclerosis，February1996；120(1-2)221-6)，此外動脈粥樣硬化損傷部位的SMC中有高的ALK5/TGF-βtype II受體比率，這是因為TGF-β1在纖維增生性脈管損害中是過量表達的，受體變異了的細胞可以以緩慢而不受控的方式生長，同時過量地產生細胞外間質(McCaffrey T.A.，Consigli S.，DuB.，Falcone D.J.，Sanborn T.A.，Spokojny A.M.，Bush H.L.，Jr.，J Clin Invest，December 1995；96(6)2667-75)。
TGF-β1在發生活躍的間質合成的動脈粥樣硬化損傷中對非泡沫狀的巨噬細胞表現出免疫趨向的性質，這顯示非泡沫狀的巨噬細胞在動脈粥樣硬化損傷的重新塑型中可能通過一種TGF-β依賴的機理參與負責調節間質的基因的表達，因此通過抑制TGF-β1對ALK5的作用可以對TGF-β1動脈粥樣硬化和由此引起的動脈狹窄有治療作用。
TGF-β還顯示與腹膜粘連有關(Saed G.M.，Zhang W.，Chegini N.，Holmdahl L.，and Diamond M P.，Wound Repair Regeneration.7(6)504-510，1999 November-December)。因此，抑制ALK5可能有益於預防術後腹膜和真皮下纖維化粘連。
ALK5的強效選擇性抑制劑可能用於治療和預防與ALK5激酶相關的各種疾病如慢性腎炎、急性腎炎、傷口癒合、關節炎、骨質疏鬆症、充血性心臟壞死、潰瘍、角膜創傷、糖尿病腎病、神經功能損傷、阿爾茲海莫綜合症、動脈硬化症、腹膜或皮下粘連，以及任何主要與纖維化相關的病變，包括但不局限於肺纖維化，肝纖維化和心臟瓣膜狹窄。
這裡的術語ALK5抑制劑指一個化合物能夠選擇性地抑制ALK5受體，而對p38激酶或Type II受體或其它一些激酶沒有抑制作用或只有弱的抑制作用，而且不是通過抑制Smad2和Smad3之外的Smads蛋白如Smad6和Smad7而發揮作用。
這裡所說的術語「潰瘍」包括但是並不局限於糖尿病潰瘍、慢性潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰瘍等。

發明內容
本發明的目的是尋找並開發作用於ALK5激酶的小分子抑制劑，通過抑制ALK5對其下遊信號Smad2或Smad3的磷酸化，阻斷或部分阻斷TGFβ信號向分子內的傳播，從而糾正異常的TGF-β信號，治療和預防各種與ALK5媒介的TGFβ信號異常相關的疾病。
本發明人經過研究發現，具有下面通式I的化合物具有抑制ALK5對Smad3/2的磷酸化的作用，可以阻斷或部分阻斷TGF-β信號向細胞內的傳播，因此可以用於治療和預防與TGF-β信號異常相關的各種疾病，從而完成了本發明。
一方面，本發明涉及通式I的化合物、其所有可能的異構體或其可藥用的鹽或水合物 其中R1和R2相互獨立地是任選一取代或二取代的芳基，例如苯基、萘基和蒽基；或者任選一取代或二取代的含有一個或一個以上選自N、O和S的雜原子的雜環基，例如喹啉基、吡咯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、咪唑基、吡唑基、噻唑基和呋喃基；取代基獨立地選自滷素例如氟、羥基、氨基、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、其中n代表1、2或3的-O-(CH2)n-Ph或-S-(CH2)n-Ph、腈基、其中R』是氫或C1-6烷基的-CO2R』和芳基例如苯基；或者R1和R2相互獨立地是與一個芳香的或非芳香的5-7元雜環稠合的苯基，這裡所說的雜環是指含有一個或兩個選自N、O和S的雜原子的環；或者R1和R2相互獨立地是取代的在與母核連接位點的鄰位含有質子給體或質子受體的雜環基，例如取代的吡啶-2-基、吡咯-2-基、噠嗪-3-基、嘧啶-2-基、咪唑-2-基、吡唑-3-基、噻唑-2-基和呋喃-2-基；或者是取代的在2位上含有作為質子給體或質子受體的取代基的苯基，例如2-氟苯基、2-甲氧基苯基、2-羥基苯基和2-三氟甲基苯基；取代基獨立地選自滷素例如氟、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、腈基、氨基、羥基、苯基、硝基、其中n代表1、2或3的-O-(CH2)n-Ph、-S-(CH2)n-Ph或-NH-(CH2)n-Ph、其中R代表氫或C1-6烷基的-CO2R；R3是任選一取代或二取代的芳基，例如苯基、萘基和蒽基；或者任選一取代或二取代的含有一個或一個以上選自N、O和S的雜原子的雜環基，例如吡咯基、哌啶基、哌嗪基、噠嗪基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、噻唑基和呋喃基；取代基獨立地選自-COOH、-CONH2、-CN、-NO2、C1-6烷硫基、-SO2-C1-6烷基、C1-6烷氧基、-SONH2、-CONHOH、-NH2、-CHO、-CH2OH、-CH2NH2、其中R』代表H或C1-6烷基的-COOR』、-SONHR』或-CONHR』、以及其中R』代表C1-6烷基或醯基的-NHR』；或者R3是滷素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、腈基、氨基、羥基、硫羥基、苯基、硝基、其中n代表1、2或3的-O-(CH2)n-Ph、-S-(CH2)n-Ph或-NH-(CH2)n、或者其中R』代表H或C1-6烷基的-CO2R』或-CONHR』；或者R3是取代的氨基甲醯基，取代基選自4-(苯氧基)苯基、吡啶-3-基、苄基、吡啶-3-亞甲基、3-(咪唑-1-基)丙基、(呋喃-2-基)亞甲基、環己基、4-(苯甲氧基)苯基、4-(苯基)苯基、萘-1-基、3，3-(二苯基)丙基、3，4-(亞甲二氧基)苯基、2-(苯氧基)苯基和芴-2-基。
本文使用的術語「C1-6烷基」，不管是其自身還是作為其它更大基團如C1-6烷氧基的一部分，均指直鏈或支鏈的含有1-6個碳原子的原子團，包括但並不局限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基和叔丁基等。
本文使用的術語「C1-6滷代烷基」是指其中1個或多個氫被滷素原子取代的C1-6烷基，這裡特別需要提到的是三氟甲基(-CF3)。
本文使用的術語「滷素(滷代)」是指氟(氟代)、氯(氯代)、溴(溴代)或碘(碘代)」。
本文使用的術語「芳基」指5-14元的取代的或非取代的芳環系統，或可能包含稠合的雙環或三環的芳環系統，包括但是並不局限於苯基和萘基。
在一個實施方案中，R1是任選一取代或二取代的芳基，例如苯基、萘基和蒽基；或者任選一取代或二取代的含有一個或一個以上選自N、O和S的雜原子的雜環基，例如喹啉基、吡咯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、咪唑基、吡唑基、噻唑基和呋喃基；取代基獨立地選自滷素例如氟、羥基、氨基、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、其中n代表1、2或3的-O-(CH2)n-Ph或-S-(CH2)n-Ph、腈基、其中R』是氫或C1-6烷基的-CO2R』和芳基例如苯基；或者R1是與一個芳香的或非芳香的5-7元雜環稠合的苯基，這裡所說的雜環是指含有一個或兩個選自N、O和S的雜原子的環；R2是取代的在與母核連接位點的鄰位含有質子給體或質子受體的雜環基，例如取代的吡啶-2-基、吡咯-2-基、噠嗪-3-基、嘧啶-2-基、咪唑-2-基、吡唑-3-基、噻唑-2-基和呋喃-2-基；或者是取代的在2位上含有作為質子給體或質子受體的取代基的苯基，例如2-氟苯基、2-甲氧基苯基、2-羥基苯基和2-三氟甲基苯基；取代基獨立地選自滷素例如氟、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、腈基、氨基、羥基、苯基、硝基、其中n代表1、2或3的-O-(CH2)n-Ph、-S-(CH2)n-Ph或-NH-(CH2)n-Ph、其中R代表氫或C1-6烷基的-CO2R；或者R2是與一個芳香的或非芳香的5-7元雜環稠合的苯基，這裡所說的雜環是指含有一個或兩個選自N、O和S的雜原子的環；R3是任選一取代或二取代的芳基，例如苯基、萘基和蒽基；或者任選一取代或二取代的含有一個或一個以上選自N、O和S的雜原子的雜環基，例如吡咯基、哌啶基、哌嗪基、噠嗪基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、噻唑基和呋喃基；取代基獨立地選自-COOH、-CONH2、-CN、-NO2、C1-6烷硫基、-SO2-C1-6烷基、C1-6烷氧基、-SONH2、-CONHOH、-NH2、-CHO、-CH2OH、-CH2NH2、其中R』代表H或C1-6烷基的-COOR』、-SONHR』或-CONHR』、以及其中R』代表C1-6烷基或醯基的-NHR』；或者R3是滷素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、腈基、氨基、羥基、硫羥基、苯基、硝基、其中n代表1、2或3的-O-(CH2)n-Ph、-S-(CH2)n-Ph或-NH-(CH2)n、或者其中R』代表H或C1-6烷基的-CO2R』或-CONHR』；或者R3是取代的氨基甲醯基，取代基選自4-(苯氧基)苯基、吡啶-3-基、苄基、吡啶-3-亞甲基、3-(咪唑-1-基)丙基、(呋喃-2-基)亞甲基、環己基、4-(苯甲氧基)苯基、4-(苯基)苯基、萘-1-基、3，3-(二苯基)丙基、3，4-(亞甲二氧基)苯基、2-(苯氧基)苯基和芴-2-基。
在另一個實施方案中，R2是任選一取代或二取代的芳基，例如苯基、萘基和蒽基；或者任選一取代或二取代的含有一個或一個以上選自N、O和S的雜原子的雜環基，例如喹啉基、吡咯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、咪唑基、吡唑基、噻唑基和呋喃基；取代基獨立地選自滷素例如氟、羥基、氨基、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、其中n代表1、2或3的-O-(CH2)n-Ph或-S-(CH2)n-Ph、腈基、其中R』是氫或C1-6烷基的-CO2R』和芳基例如苯基；或者R2是與一個芳香的或非芳香的5-7元雜環稠合的苯基，這裡所說的雜環是指含有一個或兩個選自N、O和S的雜原子的環；R1是取代的在與母核連接位點的鄰位含有質子給體或質子受體的雜環基，例如取代的吡啶-2-基、吡咯-2-基、噠嗪-3-基、嘧啶-2-基、咪唑-2-基、吡唑-3-基、噻唑-2-基和呋喃-2-基；或者是取代的在2位上含有作為質子給體或質子受體的取代基的苯基，例如2-氟苯基、2-甲氧基苯基、2-羥基苯基和2-三氟甲基苯基；取代基獨立地選自滷素例如氟、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、腈基、氨基、羥基、苯基、硝基、其中n代表1、2或3的-O-(CH2)n-Ph、-S-(CH2)n-Ph或-NH-(CH2)n-Ph、其中R代表氫或C1-6烷基的-CO2R；或者R1是與一個芳香的或非芳香的5-7元雜環稠合的苯基，這裡所說的雜環是指含有一個或兩個選自N、O和S的雜原子的環；R3是任選一取代或二取代的芳基，例如苯基、萘基和蒽基；或者任選一取代或二取代的含有一個或一個以上選自N、O和S的雜原子的雜環基，例如吡咯基、哌啶基、哌嗪基、噠嗪基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、噻唑基和呋喃基；取代基獨立地選自-COOH、-CONH2、-CN、-NO2、C1-6烷硫基、-SO2-C1-6烷基、C1-6烷氧基、-SONH2、-CONHOH、-NH2、-CHO、-CH2OH、-CH2NH2、其中R』代表H或C1-6烷基的-COOR』、-SONHR』或-CONHR』、以及其中R』代表C1-6烷基或醯基的-NHR』；或者R3是滷素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、腈基、氨基、羥基、硫羥基、苯基、硝基、其中n代表1、2或3的-O-(CH2)n-Ph、-S-(CH2)n-Ph或-NH-(CH2)n、或者其中R』代表H或C1-6烷基的-CO2R』或-CONHR』；或者R3是取代的氨基甲醯基，取代基選自4-(苯氧基)苯基、吡啶-3-基、苄基、吡啶-3-亞甲基、3-(咪唑-1-基)丙基、(呋喃-2-基)亞甲基、環己基、4-(苯甲氧基)苯基、4-(苯基)苯基、萘-1-基、3，3-(二苯基)丙基、3，4-(亞甲二氧基)苯基、2-(苯氧基)苯基和芴-2-基。
在一個優選的實施方案中，R1為苯基；一取代或二取代的苯基，取代基選自滷素(例如氟或氯)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、羥基和3，4-亞甲二氧基；吡啶基。
R2為苯基；一取代或二取代的苯基，取代基選自滷素(例如氟或氯)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、羥基和3，4-亞甲二氧基；吡啶基；C1-6烷基(例如甲基)取代的吡啶基；噻唑基；R3為取代的苯基，取代基選自氰基、氨基甲醯基、羧基、羥甲基；C1-6烷氧基(例如乙氧基)；硫羥基；取代的氨基甲醯基，取代基選自4-(苯氧基)苯基、吡啶-3-基、苄基、吡啶-3-亞甲基、3-(咪唑-1-基)丙基、(呋喃-2-基)亞甲基、環己基、4-(苯甲氧基)苯基、4-(苯基)苯基、萘-1-基、3，3-(二苯基)丙基、3，4-(亞甲二氧基)苯基、2-(苯氧基)苯基和芴-2-基。
在另一個優選的實施方案中，R1是3，4-亞甲二氧基苯基、吡啶-2-基、2-氟苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4-二羥基苯基、4-氟苯基、苯基或3，4-二氯苯基；R2是吡啶-2-基、2-氟苯基、3，4-亞甲二氧基苯基、噻唑-2-基、2-三氟甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-羥基苯基、6-甲基吡啶-2-基、苯基、2-硝基苯基或2-氯苯基；R3是對氰基苯基、對氨基甲醯基苯基、對羧基苯基、對羥甲基苯基、乙氧基、硫羥基、[4-(苯氧基)苯基]-氨基甲醯基、(吡啶-3-基)-氨基甲醯基、苄基-氨基甲醯基、(吡啶-3-亞甲基)-氨基甲醯基、[3-(咪唑-1-基)丙基]-氨基甲醯基、[(呋喃-2-基)亞甲基]-氨基甲醯基、環己基-氨基甲醯基、[4-(苯甲氧基)苯基]-氨基甲醯基、[4-(苯基)苯基]-氨基甲醯基、(萘-1-基)-氨基甲醯基、[3，3-(二苯基)丙基]-氨基甲醯基、[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-氨基甲醯基、[2-(苯氧基)苯基]-氨基甲醯基或(芴-2-基)-氨基甲醯基。
本發明特別優選的通式I化合物或其可藥用的鹽或水合物優選下面的化合物(1)4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]苯腈(2)4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺(3)4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯腈(4)4-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]苯腈(5)4-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺(6)4-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯腈(7)4-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺(8)4-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]苯腈
(9)4-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺(10)4-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯腈(11)4-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺(12)4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-3-基]苯腈(13)4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺(14)4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(2-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-3-基]苯腈(15)4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(2-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺(16)4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]苯腈(17)4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺(18)4-[5-(3，4-二羥基苯基)-1-(2-羥基苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺(19)4-[5-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]苯腈(20)4-[5-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺(21)4-[5-(4-氟苯基)-1-(2-羥基苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺(22)4-[5-(4-氟苯基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺(23)4-[5-(4-氟苯基)-1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺(24A)4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]苯腈(24B)4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺
(25)4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(苯基)-1H-吡唑-3-基]苯腈(26)4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺(27)4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺(28)4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(2-氟苯基)-吡唑-3-基]苯甲酸(29)4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醇(30)5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(2-氟苯基)-3-乙氧基-1H-吡唑(31)5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-3-乙氧基-1H-吡唑(32)5-(4-氟苯基)-1-(2-氟苯基)-3-乙氧基-1H-吡唑(33)5-苯基-1-(2-氟苯基)-3-乙氧基-1H-吡唑(34)5-(4-氟苯基)-1-(吡啶-2-基)-3-硫羥基-1H-吡唑(35)N-[4-(苯氧基)苯基]-1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(36)N-(吡啶-3-基)-1-苯基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(37)N-[4-(苯氧基)苯基]-1-苯基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(38)N-苄基-1-苯基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(39)N-(吡啶-3-亞甲基)-1-苯基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(40)N-[3-(咪唑-1-基)丙基]-1-苯基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(41)N-[(呋喃-2-基)亞甲基]-1-苯基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(42)N-苄基-1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺(43)N-[4-(苯氧基)苯基]-1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺(44)N-(吡啶-3-基)-1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺(45)N-(吡啶-3-亞甲基)-1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺(46)N-[3-(咪唑-1-基)丙基]-1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺(47)N-[(呋喃-2-基)亞甲基]-1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺(48)N-環己基-1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺(49)N-[4-(苯氧基)苯基]-1-(2-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(50)N-(吡啶-3-亞甲基)-1-(2-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(51)N-(吡啶-3基)-1-(2-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(52)N-苄基-1-(2-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(53)N-[3-(咪唑-1-基)丙基]-1-(2-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(54)N-[(呋喃-2-基)亞甲基]-1-(2-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(55)N-[(呋喃-2-基)亞甲基]-1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(56)N-苄基-1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(57)N-(吡啶-3基)-1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(58)N-(吡啶-3-亞甲基)-1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(59)N-[3-(咪唑-1-基)丙基]-1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(60)N-[4-(苯甲氧基)苯基]-1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(61)N-[4-(苯基)苯基]-1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(62)N-苄基-1-(吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(63)N-[4-(苯氧基)苯基]-1-(吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(64)N-[(呋喃-2-基)亞甲基]-1-(吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(65)N-(吡啶-3-基)-1-(吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(66)N-(吡啶-3-亞甲基)-1-(吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(67)N-[4-(苯氧基)苯基]-1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-二氯苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺(68)N-[(呋喃-2-基)亞甲基]-1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-二氯苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺(69)N-苄基-1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-二氯苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺(70)N-(吡啶-3-基)-1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-二氯苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺(71)N-[3-(咪唑-1-基)丙基]-1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-二氯苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺(72)N-(吡啶-3-亞甲基)-1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-二氯苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺(73)N-[4-(苯氧基)苯基]-1-(2-氯苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺(74)N-[4-(苯甲氧基)苯基]-1-(2-氯苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺
(75)N-[(呋喃-2-基)亞甲基]-1-(2-氯苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺(76)N-(萘-1-基)-1-(2-氯苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺(77)N-[3，3-(二苯基)丙基]-1-(2-氯苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺(78)N-[4-(苯氧基)苯基]-1-(吡啶-2-基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺(79)N-[(呋喃-2-基)亞甲基]-1-(吡啶-2-基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺(80)N-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1-(吡啶-2-基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺(81)N-[4-(苯基)苯基]-1-(吡啶-2-基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺(82)N-[3，3-(二苯基)丙基]-1-(吡啶-2-基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺(83)N-[2-(苯氧基)苯基]-1-(吡啶-2-基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺(84)N-(萘-1-基)-1-(吡啶-2-基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺的製備(85)N-(芴-2-基)-1-(吡啶-2-基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺(86)N-[2-(苯氧基)苯基]-1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺(87)N-[4-(苯基)苯基]-1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺(88)N-[3，3-(二苯基)丙基]-1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺(89)N-[3，3-(二苯基)丙基]-1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(90)N-[2-(苯氧基)苯基]-1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(91)N-[4-(苯基)苯基]-1-(2-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(92)N-[3，3-(二苯基)丙基]-1-(2-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(93)N-[2-(苯氧基)苯基]-1-(2-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺及其可藥用鹽或水合物。
本發明還涉及如通式I所示化合物的合適的可藥用的鹽或水合物，其中可藥用的鹽包括但是並不局限於通式I化合物與無機酸如鹽酸、硫酸、磷酸、亞磷酸、氫溴酸和硝酸所成的鹽以及與各種有機酸，如馬來酸、蘋果酸、延胡索酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、乙酸、乳酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、棕櫚酸等所成的鹽。本發明中的一些化合物可能用水或各種有機溶劑結晶或重結晶，在這種情況下，可能形成各種溶劑化物。本發明包括那些化學計量的溶劑化物，包括水合物，也包括在用低壓升華乾燥法製備時形成的包含可變量水的化合物。
本發明還涉及通式I化合物的各種異構體。本發明中部分化合物可能以光學異構體或互變異構體的形式存在，本發明包括其所有存在形式，特別是純異構體的形式。不同的異構體形式可以以各種常規的手段與其它形式的異構體分離或拆分開，或者某種異構體可以各種常規的合成方法或立體專一或不對稱合成的方法得到。既然通式I化合物是以藥用為目的的，可以理解它們最好以純的形式提供，例如至少60％的純度，更合適的75％，更好的85％，最好至少98％的純度(％是指重量百分比)。不純化合物的製備方法可用來用於藥用組合物中更純的形式。這些不夠純的產物中至少含有1％，更適合的5％，更好的至少10％的如通式I所示的化合物或其可藥用的衍生物。
另一方面，本發明涉及製備通式I化合物的合成方法。通式I的化合物可以從已知的或可購得的化合物為原料，經過人工合成的方法製備。如果原料不能購得，則這裡提供它們的製備方法，或它們可以通過文獻報導的方法製備。
具體地說，本發明提供了製備通式I化合物或其可藥用鹽或水合物的方法，其包括方法I當通式I化合物的R1，R2，R3均為芳香環時可用如下方法製備(i)先用取代的芳醛和取代的乙醯芳環反應，製備取代的查爾酮類化合物 其中R1和R3的定義同通式I化合物中的定義，(ii)取代的查爾酮類化合物與芳肼或芳肼鹽酸鹽反應得到取代的二氫吡唑類化合物 其中R1、R2和R3的定義同通式I化合物中的定義，(iii)取代的二氫吡唑類化合物用氧化劑(例如MnO2)氧化脫氫得到通式I的化合物 (iv)通式I化合物的R3上的取代基可再進行轉化，例如R3為腈基取代的苯基時，可將腈基轉化為氨基羰基或羧基
方法II當通式I中，R3為烷氧基或硫羥基時，可用如下的方法製備(i)先將醇、二硫化碳、碘甲烷在相轉移催化劑的作用下反應製備原黃酸酯類化合物 其中R3為烷氧基，(ii)原黃酸酯類化合物與式 的化合物反應，製備3-芳基-3-氧代硫代丙酸酯， 其中R1的定義同通式I化合物中的定義，R3為烷氧基，(iii)3-芳基-3-氧代硫代丙酸酯與芳肼或芳肼鹽酸鹽反應得到通式I化合物 其中R1、R2的定義同通式I化合物中的定義，R3為烷氧基或硫羥基；方法III當通式I中R3為-COOR』或-CONHR』時，可用如下方法製備(i)先用取代的芳酮和草酸二甲酯反應，製備取代的2，4-二酮丁酸甲酯類化合物 其中R1的定義同通式I化合物中的定義，(ii)取代的2，4-二酮丁酸甲酯類化合物與芳肼鹽酸鹽反應得到取代的1H-吡唑-3-甲酸甲酯類化合物 其中R1、R2的定義同通式I化合物中的定義，(iii)取代的1H-吡唑-3-甲酸甲酯類化合物經皂化水解反應得到取代的1H-吡唑-3-甲酸類化合物 其中R1、R2的定義同通式I化合物中的定義，(iv)取代的1H-吡唑-3-甲酸類化合物與各種胺或醇類化合物偶聯，得到通式I化合物 其中R1、R2和R』的定義同通式I化合物中的定義。
在合成通式(I)化合物的過程中，易變或對反應進程有不良影響的基團，如醯胺，羧基、羥基、羰基或氨基和吡啶上的N，可以先被保護起來，再在適當的步驟脫去保護。有關有機官能團的保護和脫保護在相關文獻如Protective Groups in Organic Chemistry，T.W.Greeneand P.G.M.Wuts，(Wiley-Interscience，New York，2nd edition，1991)中已有詳盡的論述。也可以先以其潛在的官能團的形式存在，再在適當的步驟轉化成所需的基團。
通式I化合物可以用常規方法單個合成，亦可用組合化學的混-分方法或平行合成的方法以庫(每個庫中至少含兩個，或5-1000個，最好是10-100個化合物)為單位合成，即可以在液相中合成也可以用固相合成方法。
關於製備通式I化合物更詳盡的資料見實施例。
另一方面，本發明涉及通式I的化合物、其所有可能的異構體或其可藥用的鹽或水合物用於生產治療哺乳動物的由ALK5受體媒介的疾病的藥物的用途，所述由ALK5受體媒介的疾病包括但不局限於如下疾病慢性腎炎、急性腎炎、傷口癒合、關節炎、骨質疏鬆症、腎臟疾病、充血性心臟壞死、潰瘍、眼部疾病、角膜創傷、糖尿病腎病、神經功能損傷、阿爾茲海莫綜合症、動脈硬化症、腹膜或皮下粘連，以及任何主要與纖維化相關的病變，包括但不局限於肺纖維化、肝纖維化和心臟瓣膜狹窄。
本發明還涉及治療哺乳動物的由ALK5受體媒介的疾病的方法，該方法包括用合適的方式對需要治療的哺乳動物給予有效劑量的通式I的化合物、其所有可能的異構體或其可藥用的鹽或水合物。本發明還公開了對需要治療的哺乳動物的給藥方式、通式I化合物或其合適的可藥用鹽或水合物的有效劑量。
另一方面，本發明涉及通式I的化合物、其所有可能的異構體或其可藥用的鹽或水合物用於生產可抑制哺乳動物體內TGF-β信號的藥物的用途。
本發明還涉及抑制哺乳動物體內TGF-β信號的方法，例如抑制TypeI或ALK5受體對Smad2或Smad3的磷酸化，此方法包括對需要抑制TGF-β信號的哺乳動物用合適的方式給予有效劑量的通式I化合物、其所有可能的異構體或合適的可藥用鹽或水合物。
另一方面，本發明涉及通式I的化合物、其所有可能的異構體或其可藥用的鹽或水合物用於生產用於抑制哺乳動物體內細胞間質形成的藥物的用途。
本發明還涉及在哺乳動物中抑制細胞間質形成的方法，例如通過抑制Type I或ALK5受體對Smad2和Smad3的磷酸化，此方法包括對需要抑制細胞間質形成的哺乳動物用合適的方式給予有效劑量的通式I化合物、其所有可能的異構體或其可藥用的鹽或水合物。
另一方面，本發明的通式I的化合物或其可藥用的鹽可以單獨使用，或與可藥用的載體或賦形劑一起以藥物組合物的形式使用，當以藥物組合物的形式使用時，通常將有效劑量的本發明通式I化合物或其可藥用鹽或水合物以及一種或多種可藥用載體或稀釋劑結合製成適當的施用形式或劑量形式，這一程序包括通過合適的方式將組分混合、粒化、壓縮或溶解。因此，本發明提供了藥物組合物，它包含通式I的化合物、其所有可能的異構體或其可藥用的鹽或水合物以及至少一種可藥用的載體。
本發明化合物的藥用組合物，可以以下方面的任意方式施與口服、噴霧吸入、直腸給藥、鼻腔給藥、陰道給藥、局部給藥、非腸道給藥如皮下、靜脈、肌內、腹膜內、鞘內、心室內、胸骨內或顱內注射或輸入，或藉助一種外植的儲器用藥，其中優選口服、肌注、腹膜內或靜脈內用藥方式。
本發明化合物或含有它的藥物組合物可以單位劑量形式給藥。給藥劑型可以是液體劑型、固體劑型。液體劑型可以是真溶液類、膠體類、微粒劑型、乳劑劑型、混懸劑型。其他劑型例如片劑、膠囊、滴丸、氣霧劑、丸劑、粉劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑、栓劑、凍乾粉針劑、包合物、埋植劑、貼劑、擦劑等。
本發明的藥物組合物中還可以含有常用的載體，這裡所述可藥用載體包括但不局限於離子交換劑，氧化鋁，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白如人血清蛋白，緩衝物質如磷酸鹽，甘油，山梨酸，山梨酸鉀，飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，鹽或電解質，如硫酸魚精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠態氧化矽，三矽酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，纖維素物質，聚乙二醇，羧甲基纖維素鈉，聚丙烯酸酯，蜂蠟，羊毛酯等。載體在藥物組合物中的含量可以是1重量％-98重量％，通常大約佔到80重量％。為方便起見，局部麻醉劑，防腐劑，緩衝劑等可直接溶於載體中。
口服片劑和膠囊可以含有賦形劑如粘合劑，如糖漿，阿拉伯膠，山梨醇，黃芪膠，或聚乙烯吡咯烷酮，填充劑，如乳糖，蔗糖，玉米澱粉，磷酸鈣，山梨醇，氨基乙酸，潤滑劑，如硬脂酸鎂，滑石，聚乙二醇，矽土，崩解劑，如馬鈴薯澱粉，或可接受的增潤劑，如月桂醇鈉硫酸鹽。片劑可以用製藥學上公知的方法包衣。
口服液可以製成水和油的懸浮液，溶液，乳濁液，糖漿或酏劑，也可以製成幹品，用前補充水或其它合適的媒質。這種液體製劑可以包含常規的添加劑，如懸浮劑，山梨醇，纖維素甲醚，葡萄糖糖漿，凝膠，羥乙基纖維素，羧甲基纖維素，硬脂酸鋁凝膠，氫化的食用油脂，乳化劑，如卵磷脂，山梨聚醣單油酸鹽，阿拉伯樹膠；或非水載體(可能包含可食用油)，如杏仁油，油脂如甘油，乙二醇，或乙醇；防腐劑，如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯，山梨酸。如需要可添加調味劑或著色劑。
栓劑可包含常規的栓劑基質，如可可黃油或其它甘油酯。
對胃外投藥，液態劑型通常由化合物和一種消毒的載體製成。載體首選水。依照所選載體和藥物濃度的不同，化合物既可溶於載體中也可製成懸浮溶液，在製成注射用溶液時先將化合物溶於水中，過濾消毒後裝入封口瓶或安瓿中。
當皮膚局部施用時，本發明化合物可以製成適當的軟膏，洗劑，或霜劑的形式，其中活性成分懸浮或溶解於一種或多種的載體中。其中軟膏製劑可以使用的載體包括但不局限於礦物油，液體凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蠟和水；洗劑和霜劑可使用的載體包括但不限於礦物油，脫水山梨糖醇單硬脂酸酯，吐溫60，十六烷酯蠟，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。
依據給藥方式的不同，組分中可以含有重量比0.1％，或更合適的重量比10-60％的活性組分。但組分中包含單位劑量時，每個單位最好包含50-500毫克活性成分。依據給藥途徑和給藥頻率的不同，用於成人的適宜治療劑量為每天100-3000毫克，如每天1500毫克。這一劑量對應於1.5-50毫克/公斤/天，合適的劑量是5-20毫克/公斤/天。
必須認識到，通式I化合物的最佳給藥劑量和間隔是由化合物性質和諸如給藥的形式、路徑和部位以及所治療的特定哺乳動物等外部條件決定的，而這一最佳給藥劑量可用常規的技術確定。同時也必須認識到，最佳的療程，即通式I化合物在額定的時間內每日的劑量，可用本領域內公知的方法確定。
具體實施例方式
下面的具體實施例是本發明的優選實施方案，其不應理解為對本發明構成任何限制。
化合物的熔點由RY-1熔點儀測定，溫度計未較正。質譜由Micromass ZabSpec高解析度質譜儀(解析度1000)測定。1H NMR由JNM-ECA-400超導NMR儀測定，工作頻率1H NMR 400MHz。
實施例實施例1 4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]苯腈的製備 步驟1 1-(4-腈基苯基)-3-(3，4亞甲二氧基苯基)丙烯酮的製備取胡椒醛450mg(3mmol)和4-乙醯苯腈435mg(3mmol)，用10mL無水乙醇溶解，加入24mg(0.6mmol)的氫氧化鈉，室溫下攪拌，很快有大量的固體析出，將反應混合物抽濾，冷乙醇洗滌至無紅色，濾液靜置一天又有黃色固體析出，再次抽濾，兩次所得的濾餅風乾，得到710mg的1-(4-腈基苯基)-3-(3，4亞甲二氧基苯基)丙烯酮，mp173-176℃，收率85％。1HNMR(400Hz，CDCl3)6.05(2H，s)，6.86(1H，d，J＝7.87Hz)，7.14(1H，dd，J＝7.87，1.67Hz)，7.17(1H，d，J＝1.67Hz)，7.25(2H，d，J＝15.45Hz)，7.76(2H，d，J＝15.45Hz，)，7.80(2H，d，J＝8.43Hz)，8.07(2H，d，J＝8.43Hz)。FAB-MS(m/e)278(M++1)。
步驟2 4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(吡啶-2-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-3-基]]苯腈的製備取1-(4-腈基苯基)-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)丙烯酮556mg(2mmol)和2-肼基吡啶260mg(2.4mmol)，用20mL無水乙醇懸浮，油浴80℃下洄流，反應16小時後停止加熱，降至室溫後減壓濃縮反應液至幹，殘餘物用矽膠柱層析純化，二氯甲烷洗脫，回收原料120mg，回收率22％，繼續用二氯甲烷/甲醇100/0.5洗脫得到預期產物4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(吡啶-2-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-3-基]]苯腈的440mg，收率60％，mp149-151℃。1H-NMR(400Hz，CDCl3)3.13(1H，dd，J＝17.12，5.04Hz)，3.77(1H，dd，J＝17.12，12.36Hz)，5.79(1H，dd，J＝12.36，5.04Hz)，5.90(2H，s，O-CH2-O)，6.70-6.74(4H，m)7.45(1H，d，J＝8.16Hz)，7.55(1H，dd，J＝8.16，7.04Hz)7.66(2H，d，J＝8.40Hz)，7.81(2H，d，J＝8.40Hz)，8.09(1H，d，J＝4.20Hz)，EIMS(m/e，100)368(M+，8)，239(100)。
步驟3 4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]苯腈的製備取4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(吡啶-2-基)-4，5-二氫-1H-吡唑3-基]苯腈150mg(0.4mmol)，用5mL無水苯溶解，加入新制的MnO2/SiO2500mg，室溫下攪拌24小時，TLC檢測生成一個極性稍大的點，抽濾，用二氯甲烷加甲醇洗滌濾餅，濾液濃縮後製備薄層分離，得到標題化合物，120mg收率80％。mp164-166℃，1HNMR(400Hz，CDCl3)6.00(2H，s，O-CH2-O)，6.74(1H，s)，6.79(2H，s)，6.81(1H，s)，7.29(1H，dd，J＝7.04，4.04Hz)，7.53(1H，d，J＝8.56Hz)，7.72(2H，d，J＝8.08Hz)，7.81[1H，dd，J＝8.56，7.04Hz]，8.03(2H，d，J＝8.08Hz)，8.46(1H，d，J＝4.04Hz)，EIMS(m/e，100)，366(M+，82)，365(M+-H，100)。
實施例24-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺的製備 取化合物4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]苯腈(合成方法見實例1)100mg(0.27mmol)，用3ml叔丁醇溶解，加入KOH 60mg(研細)，油浴100℃加熱洄流，反應2小時，TLC檢測發現生成一個極性大的點，降至室溫後，減壓濃縮至幹，直接拌樣柱層析，二氯甲烷/甲醇100/2洗脫，得預期產物，mp165-167℃收率79％。1HNMR(400Hz，CDCl3)6.05(2H，s，O-CH2-O)，6.76(1H，dd，J＝8.04，1.76Hz)，6.83(1H，d，J＝1.76Hz)，6.91(1H，d，J＝8.04Hz)，7.22(1H，s)，7.41(1H，brs，NH)，7.46(1H，dd，J＝6.32，4.80Hz)，7.75(1H，d，J＝8.04Hz，)，7.99(4H，dd，J＝8.56，8.56Hz)，8.04(1H，dd，J＝8.40，6.32Hz)，8.39(1H，d，J＝4.80Hz)。EIMS(m/e，100)，384(M+，90)，383(M+，100)。
實施例3 4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯腈的製備 步驟1 2-氟苯肼鹽酸鹽的製備取2-氟苯胺481mg(5mmol)，用5mL濃鹽酸溶解，冰鹽浴冷卻至-5℃以下，分批加入350mg NaNO3(5mmol)的3mL水溶液，保持內溫在5℃以下，加畢，在-5℃下反應20min，然後降溫至-10℃，滴入2.25gSnCl2(10mmol)，保持內溫在-10℃以下，並在此溫度下攪拌20min，然後升至室溫攪拌1小時，再將反應混合物的溫度降至-5℃下，有大量固體析出，抽濾，風乾後得到灰白色固體收率44％，mp170-173℃，1HNMR(400Hz，CDCl3)6.95(1H，m)，7.13(2H，m)，7.17(1H，m)8.27(1H，br s，N-H)，10.22(3H，br s).FABMS 127(MH+，100)，110(M+-NH2，50)。
步驟2 4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(2-氟苯基)-4，5-二氫-1H-吡唑-3-基]苯腈的製備取1-(4-腈基苯基)-3-(3，4亞甲二氧基苯基)丙烯酮(製備見實施例1步驟1)417mg(1.5mmol)和2-氟苯肼鹽酸鹽294mg(1.8mmol)，用20mL無水乙醇懸浮，加入4.5g矽膠，油浴80℃下洄流，反應4小時，TLC檢測生成一個極性稍小且有黃色螢光的點。停止加熱，降至室溫後過濾，減壓濃縮濾液液至幹，直接柱層析，二氯甲烷洗脫得到預期產物，油狀物480mg，乙醚中固化，收率83％。Mp125-127℃，1HNMR(400Hz，CDCl3)3.23(1H，dd，J＝17.0，4.80Hz)，3.74(1H，dd，J＝17.0，12.1Hz)，5.65(1H，dd，J＝12.1，4.80Hz)，5.87(2H，s，O-CH2-O)，6.61(1H，ABX系統中X，J＝0.8Hz)6.64(1H，ABX系統中A，J＝17.9Hz)，6.65(1H，ABX系統中B，J＝17.9，0.8Hz)，6.82-6.94(2H，m)，7.03(1H，ddd，J＝7.76，7.50，1.44Hz)7.56(1H，ddd，J＝8.48，8.16，1.40Hz)，7.67(2H，d，J＝8.2Hz)，7.78(2H，J＝8.2Hz)，EI-MS(m/e，100)385(M+，100)，109(70)。
步驟3 4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯腈的製備方法同實施例1步驟2，只是以4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(2-氟苯基)-4，5-二氫-1H-吡唑-3-基]苯腈代替4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(吡啶-2-基)-4，5-二氫-1H-吡唑3-基]苯腈得到4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(2-氟苯基)-4，5-二氫-1H-吡唑-3-基]苯腈，收率92％，mp149-151℃，1H-NMR(400M，CDCl3)δ5.97(2H，s，O-CH2-O)，6.72(1H，s)，6.73(2H，s)，6.81(1H，s)，7.14(1H，m)，7.26(1H，m)，7.42(1H，m)，7.53(1H，m)，7.71(2H，d，J＝8.56Hz)，7.98(2H，d，J＝8.56Hz)；FABMS(m/e，100)384(MH+，100)。
實施例4 4-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]苯腈的製備 步驟1 3-(4-腈基苯基)-1-(吡啶-2-基)-丙烯酮的製備將2-吡啶甲醛(1.07g 10mmol)和4-乙醯苯腈(1.45g 10mmol)溶於10mL無水乙醇中，滴入1mmol的DBU，室溫下攪拌1小時將反應液抽濾，濾餅用矽膠柱層析分離(二氯甲烷洗脫)得到3-(4-腈基苯基)-1-(吡啶-2-基)-丙烯酮，186mg，收率8％，mp255-260℃，1H-NMR(400M，CDCl3)δ7.35(1H，dd，J＝7.68，4.52Hz)，7.50(1H，d，J＝7.72Hz，C3H)，7.78(1H，dd，J＝7.72，7.68Hz)，7.79(1H，d，J＝15.4Hz，CH＝)，7.82(2H，d，J＝8.36Hz)，8.11(1H，d，J＝15.4Hz，CH＝)，8.18(2H，d，J＝8.36Hz)，8.71(1H，d，J＝4.52Hz)。EIMS(m/e，100).234(M+，20)，468(2M+，5)。
步驟2 4-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-5-(吡啶-2-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-3-基]苯腈的製備方法同實施例1步驟2，只是以3-(4-腈基苯基)-1-(吡啶-2-基)-丙烯酮和3，4-亞甲二氧基苯腈分別代替1-(4-腈基苯基)-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)丙烯酮和2-肼基吡啶，得到4-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-5-(吡啶-2-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-3-基]苯腈，收率24％，1H-NMR(400M，CDCl3)δ3.23(1H，dd，J＝17.12，7.28Hz)，3.89(1H，dd，J＝17.12，12.84Hz)，5.47(1H，dd，J＝12.84，7.28Hz)，5.89(2H，s，O-CH2-O)，6.31(1H，dd，J＝8.56，2.24Hz)，6.63(1H，d，J＝8.56Hz)，6.89(1H，d，J＝2.24Hz)，7.22(2H，m)，7.64(2H，d，J＝8.56Hz)，7.75(2H，d，J＝8.56Hz)，7.64[1H，m，]，8.63(1H，d，J＝4.76Hz).FABMS(m/e，100).369(MH+，100)。
步驟3 4-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]苯腈的製備方法同實施例1步驟2，只是以4-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-5-(吡啶-2-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-3-基]苯腈代替4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(吡啶-2-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-3-基]苯腈得到4-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]苯腈，收率77％，mp132-135℃，1H-NMR(400M，CDCl3)δ6.04(2H，s，O-CH2-O)，6.79(1H，d，J＝8.12Hz)，6.80(1H，dd，J＝8.12，1.96Hz)，6.93(1H，d，J＝1.96Hz)，7.18(1H，s)，7.19(1H，d，J＝7.84Hz)，7.25(1H，dd，J＝7.84，7.84Hz)，7.65(1H，dd(t)，J＝7.84，4.20Hz)，7.71(2H，d，J＝6.72Hz)，8.00(1H，d，J＝6.72Hz)，8.65(1H，d，J＝4.20Hz)，EIMS(m/e，％)366(M+，5)，365(M+-H，8)，277(100)。
實施例5 4-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺的製備 方法同實施例2，只是以4-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]苯腈(合成方法見實施例4)代替4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(吡啶-2-基)-唑3-基]苯腈得到4-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺，mp180-182°，1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ6.02(2H，s，O-CH2-O)，6.78(1H，d，J＝1.68Hz)，6.82(1H，dd，J＝8.12，1.68Hz)，6.90(1H，d，J＝8.12Hz)，7.20(1H，s)，7.40(1H，brs.，NH)，7.50(1H，dd，J＝6.72，5.04Hz)，7.70(1H，d，J＝8.12Hz)7.97(2H，d，J＝8.40Hz)，8.02(2H，d，J＝8.40Hz)，8.04(1H，dd，(δ8.02))，8.41(1H，d，J＝5.04Hz)，8.17(1H，brs.，NH).EIMS(m/e，100)，384(M+，92)，383(M+-H，100)，365(M+-H-H2O，42)。
實施例6 4-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯腈的製備 步驟1 3，4-亞甲二氧基苯肼鹽酸鹽LXZ313的製備方法與實施例3步驟1相同，只是以3，4-亞甲二氧基苯胺代替2-氟苯胺，粗品用無水乙醇重結晶，收率55％，mp177-178℃，1HNMR(400Hz，DMSO-d6)5.97(12H，s，O-CH2-O)，6.47(1H，dt(ddd)，J＝8.48，2.24，1.88Hz(有15N-1H偶合))，6.71(1H，t(dd)，2.40，2.24Hz)，6.85(1H，d，J＝8.48Hz)，7.97(1H，br s，NH)，10.06(3H，br s，NH)，EI-MS(m/e，％)152(M+，99)，136(M+-NH2，100)。
步驟2 3-(4-腈基苯基)-1-(2-氟苯基)-丙烯酮的製備方法同實施例4步驟1，只是以2-氟苯甲醛代替2-吡啶甲醛，得到3-(4-腈基苯基)-1-(2-氟苯基)-丙烯酮，mp95-97℃，1H-NMR(400M，CDCl3)δ7.16(1H，dd，J＝10.92，8.10Hz)，7.23(1H，dd，J＝7.28，7.56Hz)，7.43(1H，m)，7.62(1H，d，J＝16.0Hz，CH＝)，7.65(1H，ddd，J＝7.56，7.56，1.68Hz)，7.82(2H，d，J＝8.44Hz，)，7.93(1H，d，J＝16.0Hz，CH＝)，8.10(2H d，J＝8.44Hz).EI-MS(m/e，％)251(M+，80)，130(NC-Ph-CO+，66)，121(M+-130，50)，101(100)。
步驟3 4-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-5-(2-氟苯基)-4，5-二氫-1H-吡唑-3-基]苯腈的製備方法同實施例1步驟2，只是以3-(4-腈基苯基)-1-(2-氟苯基)-丙烯酮和3，4-亞甲二氧基苯肼分別代替1-(4-腈基苯基)-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)丙烯酮和2-肼基吡啶，得到4-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-5-(2-氟苯基)-4，5-二氫-1H-吡唑-3-基]苯腈，收率27％，mp175-178℃，1H-NMR(400M，CDCl3)δ3.09(1H，dd J＝17.1，7.0Hz)，3.86(1H，dd，J＝17.1，12.6Hz)，5.60(1H，dd，J＝12.6，7.0Hz)，5.88(2H，s O-CH2-O)，6.30(1H，dd，J＝8.40，1.96Hz)，6.33(1H，d，J＝8.40Hz)，6.87(1H，d，J＝1.96Hz)，7.03-7.29(4H，m)，7.64(2H，d，J＝8.4Hz，C3」H)，7.75(2H，d，J＝8.4Hz).EIMS(m/e，％)385(M+，100)。
步驟4 4-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯腈的製備方法同實施例1步驟2，只是以4-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-5-(2-氟苯基)-4，5-二氫-1H-吡唑-3-基]苯腈代替4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(吡啶-2-基)-4，5-二氫-1H-吡唑3-基]苯腈得到4-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯腈，收率88％，mp154-156℃，1H-NMR(400M，CDCl3)δ6.01(2H，s，O-CH2-O)，6.73(2H，AB系統，J＝8.08Hz)，6.89(1H，s)，6.91(1H，s)，7.10-7.17(2H，m)，7.24(1H，m)，7.37(1H，m)，7.72(2H，d，J＝8.68Hz)，8.01(2H，d，J＝8.68Hz).EIMS(m/e，％)383(M+，100)。
實施例7 4-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺的製備 方法同實施例2，只是以4-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯腈(合成方法見實施例6)代替4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]苯腈得到4-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺，mp171-173℃，1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ6.09(2H，s，O-CH2-O)，6.72(1H，dd，J＝8.40，2.24Hz)，6.90(1H，d，J＝8.40Hz)，6.98(1H，d，J＝2.24Hz，)，7.23(1H，s)，7.23-7.52(5H，m，含NH)，7.97(4H，AB系統，J＝8.68Hz)7.97(2H，d，J＝8.40Hz)，8.03(1H，brs，NH)。EIMS(m/e，100)，401(M+，100)。
實施例8 4-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]苯腈的製備 步驟1 1-(4-腈基苯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯酮的製備方法同實施例1步驟1，只是以3，4-二甲氧基苯甲醛代替胡椒醛得到1-(4-腈基苯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯酮，mp162-164℃，收率73％，1H-NMR(400M，CDCl3)δ3.95(1H，s，O-CH3)，3.96(1H，s，O-CH3)，6.92(1H，J＝8.32)，7.16(1H，d，J＝2.04Hz)，7.26(1H，dd，J＝8.32，2.04Hz)，7.34(1H，d，J＝15.6Hz，CH＝)，7.77(1H，d，J＝15.6Hz，CH＝)，7.82(2H，d，J＝6.56Hz)，8.07(2H，d，J＝6.56Hz).EIMS(m/e，100)，293(M+，100)，278(M+-CH3，35)，262(M+-CH3O，58)。
步驟2 4-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(吡啶-2-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-3-基]苯腈的製備方法同實施例1步驟2，只是以1-(4-腈基苯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯酮代替1-(4-腈基苯基)-3-(3，4亞甲二氧基苯基)丙烯酮，得到4-[5-(3，4-甲二氧基苯基)-1-(吡啶-2-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-3-基]苯腈，收率86％，mp151-154℃，1H-NMR(400M，CDCl3)δ3.18(1H，dd，J＝17.24，5.52Hz)，3.78(1H，dd，J＝17.24，12.32Hz)，3.82(6H，s+s)，5.80(1H，dd，J＝12.32，5.52Hz)，6.76-6.80(5H，m)，7.45(1H，d，J＝8.28Hz)，7.55(1H，dd，J＝8.28，7.04Hz)，7.67(2H，d，J＝8.44Hz)，7.81(2H，d，J＝8.44Hz)，8.09(1H，d，J＝5.80).EIMS(m/e，100)，384(M+，40)，255(100)。
步驟3 4-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]苯腈的製備方法同實施例1步驟2，只是以4-[5-(3，4-甲二氧基苯基)-1-(吡啶-2-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-3-基]苯腈代替4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(吡啶-2-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-3-基]苯腈得到4-[5-(3，4-甲二氧基苯基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]苯腈，mp202-204℃，1H-NMR(400M，CDCl3)δ3.73(3H，s，OCH3)，3.91(3H，s，OCH3)，6.78(1H，d，J＝1.40Hz)，6.84(1H，d，J＝8.12Hz)，6.89(1H，dd，J＝8.12，1.40Hz)，7.32(1H，dd，J＝6.76，4.52Hz)，7.47(1H，d，J＝8.12Hz)，7.73(2H，d，J＝8.40Hz)，7.82(1H，dd，J＝8.12，6.76Hz)，8.06(2H，d，J＝8.40Hz)，8.52(1H，d，J＝4.52Hz).EIMS(m/e，100)，382(M+，100)。
實施例9 4-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺的製備 方法同實施例1步驟，只是以4-[5-(3，4-甲二氧基苯基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]苯腈代替4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]苯腈得到4-[5-(3，4-甲二氧基苯基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺，mp219-221℃，1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ3.72(3H，s，O-CH3)，3.88(3H，s，O-CH3)，5.68(1H，brs，NH)，6.20(1H，brs，NH)，6.77(1H，d，J＝1.68Hz)，6.84(1H，d，J＝8.4Hz)，6.86(1H，s，C4H)，6.88(1H，dd，J＝8.4，1.68Hz)，7.28(1H，dd，J＝7.56，5.04Hz)，7.47(1H，d，J＝8.12Hz)，7.79(1H，dd，J＝8.12，7.56Hz)，7.89(2H，d，J＝8.4Hz)，8.02(2H，d，J＝8.4Hz)，8.49(1H，d，J＝5.04Hz).EIMS(m/e，100)，400(M+，100).EI-HRMSC23H20N4O3計算值400.1535實測值387.1383。
實施例10 4-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯腈的製備 步驟1 4-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(2-氟苯基)-4，5-二氫-1H-吡唑-3-基]苯腈的製備方法同實施例1步驟2，只是以1-(4-腈基苯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯酮(製法見實施例5步驟1)和2-氟苯肼分別代替1-(4-腈基苯基)-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)丙烯酮和2-肼基吡啶，得到4-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(吡啶-2-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-3-基]苯腈，收率78％，mp147-149℃，1H-NMR(400M，CDCl3)δ3.27(1H，dd，J＝16.84，5.04Hz)，3.76(3H，s，O-CH3)，3.79(3H，s，O-CH3)，5.66(1H，m)，6.65(1H，s)，6.72(2H，AB，J＝8.12Hz)，6.83-6.92(2H，m)，7.02(1H，t(dd)，J＝7.28，7.84Hz)，7.55(1H，dd，J＝8.40，8.40Hz)，7.66(2H，d，J＝8.4Hz)，7.79(2H，d，J＝8.4Hz).EIMS(m/e，100)，401(M+，100)。
步驟2 4-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯腈的製備方法同實施例1步驟3，只是以4-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(2-氟苯基)-4，5-二氫-1H-吡唑-3-基]苯腈代替4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(吡啶-2-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-3-基]苯腈得到4-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯腈，mp202-204℃，1H-NMR(400M，CDCl3)δ3.66(3H，s，OCH3)，3.88(3H，s，OCH3)，6.70(1H，d，J＝1.96Hz)，6.82(1H，d，J＝8.40Hz)，6.87(1H，s)，6.88(1H，dd，J＝8.40，1.96Hz)，7.14(1H，m)，7.27(1H，m)，7.42(1H，m)，7.55(1H，m)，7.72(2H，8.40Hz)，8.00(2H，8.40Hz).EIMS(m/e，100)，399(M+，93)，384(M+-CH3，10)。
實施例11 4-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺的製備 方法同實施例1步驟4，只是以4-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯腈(合成方法見實施例8)代替4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]苯腈得到4-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺，mp103-105℃，1H-NMR(400M，CDCl3)δ3.66(3H，s，O-CH3)，3.87(3H，s，O-CH3)，5.77(1H，brs，NH)，6.21(1H，brs，NH)，6.71(1H，brs，C2H)，6.81(1H，d，J＝8.4Hz，C6H)，6.88-6.90(3H，m，C4H，C5H)，7.13(1H，dd，J＝9.52，8.68Hz，C5H)，7.28(1H，dd，J＝7.56，5.04Hz，C4』H)，7.41(1H，d，J＝8.12Hz，C6』H)，7.57(1H，dd，J＝8.12，7.56Hz，C5』H)，7.89(2H，d，J＝8.40，C3」H)，8.02(2H，d，J＝8.40，c2」H)，8.49(1H，d，J＝5.04Hz，C3』H).EI-MS(m/e，％)，417(M+，100)，402(M+-NH，8)，374(402-CO)，EI-HRMSC24H20N3O3F計算值417.1488，實測值417.1483。
實施例12 4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-3-基]苯腈的製備 步驟1 2-肼基噻唑鹽酸鹽參見文獻步驟2 4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(噻唑-2-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-3-基]苯腈的製備方法同實施例1步驟2，只是以2-肼基噻唑鹽酸鹽代替2-肼基吡啶，得到4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(噻唑-2-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-3-基]苯腈，收率72％，mp175-177℃，1H-NMR(400M，CDCl3)δ3.23(1H，dd，J＝17.36，9.86Hz)，3.86(1H，dd，J＝17.36，12.04Hz)，5.67(1H，dd，J＝12.04，9.86Hz，)，5.93(2H，s，O-CH2-O)，6.66(1H，d，J＝3.64Hz)，6.75(1H，d，J＝1.54Hz)，6.77(1H，d，J＝7.84Hz)，6.81(1H，dd，J＝7.84，1.54Hz)，7.21(1H，d，J＝3.64Hz)，7.70(2H，d，J＝8.12Hz，)，7.80(2H，d，J＝8.12Hz).EI-MS(m/e，％)，374(M+，100)，245(70)。
步驟3 4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-3-基]苯腈的製備方法同實施例1步驟3，只是以4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(噻唑-2-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-3-基]苯腈代替4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(吡啶-2-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-3-基]苯腈得到4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-3-基]苯腈，收率92％，mp200-202℃，1H-NMR(400M，CDCl3)δ6.04(2H，s，O-CH2-O)，6.78(1H，s)，6.87(1H，d，J＝7.84Hz)，6.95(1H，d，J＝1.54Hz)，6.97(1H，dd，J＝7.84，1.54Hz)，7.20(1H，d，J＝3.36Hz)，7.52(1H，d，J＝3.36Hz)，7.74(2H，d，J＝8.12Hz)，8.00(2H，d，J＝8.12Hz).EIMS(m/e，100)，372(M+，93)，371(M+-H，100)。
實施例13 4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺的製備 方法同實施例1步驟4，只是以4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-3-基]苯腈(合成方法見實施例10)代替4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]苯腈得到4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺，收率80％，mp188-190℃，1H-NMR(400M，CDCl3)δ5.83(1H，brs，NH)，6.04(2H，s，O-CH2-O)，6.16(1H，brs，NH)，6.79(1H，s)，6.87(1H，d，J＝7.84Hz)，6.95(1H，d，J＝1.54Hz)，6.97(1H，dd，J＝7.84，1.68Hz)，7.18(1H，d，J＝3.36Hz)，7.51(1H，d，J＝3.36Hz)，7.91(2H，d，J＝8.40Hz.)，8.00(2H，d，J＝8.40Hz，).EIMS(m/e，％)，390(M+，100)，389(M+-H，98)，371(55)。
實施例14 4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(2-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-3-基]苯腈的製備 步驟1 2-三氟甲基苯肼的製備方法與實施例3步驟1相同，只是以2-三氟甲基苯胺代替2-氟苯胺，收率52％，mp224-227℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ7.16[1H，dd(t)，J＝7.56，7.56Hz]，7.26[1H，dd(t)，J＝8.12，7.56Hz]，7.65(1H，d，J＝7.56)7.67(1H，d，J＝8.12Hz)，8.13(1H，brs)，10.35(3H，brs).ESIMS(+Q)(m/e，％)，177(MH+，70)，161(MH+-NH2，100)。
步驟2 4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(2-三氟甲基苯基)-4，5-二氫-1H-吡唑-3-基]苯腈的製備方法同實施例1步驟2，只是以2-三氟甲基苯肼鹽酸鹽代替2-肼基吡啶，得到4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(2-三氟甲基苯基)-4，5-二氫-1H-吡唑-3-基]苯腈，收率89％，mp149-150℃1H-NMR(400M，CDCl3)δ3.18(1H，dd，J＝16.8，8.96Hz)，3.72(1H，dd，J＝16.8，11.76Hz)，5.43(1H，dd，J＝16.8，8.96Hz)，5.91(2H，s，O-CH2-O)，6.72(1H，d，J＝8.40Hz)，6.75(1H，dd，J＝8.40，2.40Hz)，6.76(1H，d，J＝2.40Hz)，6.95(1H，d，J＝8.4Hz)，7.03(1H，dd(t)，J＝7.56，7.56Hz)，7.30(1H，dd，J＝8.40，7.56Hz)，7.66(2H，d，J＝8.4Hz)，6.67(1H，d，J＝7.56Hz)，7.74(2H，d，J＝8.4Hz).EI-MS(m/e，％)，435(M+，100)。
步驟3 4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(2-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-3-基]苯腈的製備方法同實施例1步驟3，只是以4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(2-三氟甲基苯基)-4，5-二氫-1H-吡唑-3-基]苯腈代替4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(吡啶-2-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-3-基]苯腈，得到4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(2-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-3-基]苯腈，收率75％，mp106-108℃，1H-NMR(400M，CDCl3)δ5.96(2H，s，O-CH2-O)，6.66(1H，s)，6.69，6.70(2H，AB系統，J＝7.92Hz)，6.82(1H，s)，7.32(1H，m)，7.59(2H，m)，7.71(2H，d，J＝8.12Hz)，7.84(1H，m)，7.97(2H，d，J＝8.12Hz).EI-MS(m/e，％)，433(M+，100)。
實施例15 4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(2-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺的製備
方法同實施例1步驟4，只是以4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(2-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-3-基]苯腈(合成方法見實施例12)代替4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]苯腈得到4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(2-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺，收率66％，mp132-134℃，1H-NMR(400M，CDCl3)δ5.73(1H，brs，NH)，5.95(2H，s，O-CH2-O)，6.17(1H，brs，NH)，6.67(1H，s)，6.70，6.71(2H，AB系統，J＝8.12Hz)，6.84(1H，s)，7.35(1H，m)，7.59(2H，m)，7.85(1H，m)，7.88(2H，d，J＝8.40Hz)，7.97(2H，d，J＝8.40Hz).EI-MS(m/e，％)，451(M+，100)，433(M+-H2O，40)。
實施例16 4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]苯腈的製備 步驟1 2-甲氧基苯肼鹽酸鹽的製備苯方法與實施例3步驟1相同，只是以2-甲氧基苯胺代替2-氟苯胺，收率，mp116-118℃，1H-NMR(400Hz，DMSO-d6)3.83(3H，s，O-CH3)，5.97(2H，s，O-CH2-O)，6.99-7.01(4H，m，PhH)，7.62(1H，br s NH)，9.94(1H，br s NH)。
步驟2 4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-4，5-二氫-1H-吡唑-3-基]苯腈的製備方法同實施例1步驟2，只是以2-甲氧基苯肼鹽酸鹽代替2-肼基吡啶，得到4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-4，5-二氫-1H-吡唑-3-基]苯腈，收率55％，mp133-135℃，1H-NMR(400M，CDCl3)δ3.25(1H，dd，J＝8.84，7.76Hz)，3.70(1H，dd，J＝16.84，12.04Hz)，3.80(3H，s，O-CH3)，5.77(1H，dd，J＝12.04，7.76Hz)，5.84(2H，s，O-CH2-O)，6.57(3H，m)，6.76(1H，dd，J＝8.12，1.4Hz)，6.86(1H，ddd，J＝7.84，7.56，1.4Hz)，6.93(1H，ddd，J＝8.12，7.56，1.68Hz)，7.48(1H，dd，J＝7.84，1.68Hz)，7.65(2H，d，J＝8.4Hz)，7.78(2H，d，J＝8.4Hz).EIMS(m/e，％)397(M+，100)。
步驟3 4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]苯腈的製備方法同實施例1步驟3，只是以4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-4，5-二氫-1H-吡唑-3-基]苯腈代替4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(吡啶-2-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-3-基]苯腈，得到4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]苯腈，收率88％，mp160-161℃，1H-NMR(400M，CDCl3)δ3.57(3H，s，O-CH3)，5.95(2H，s，O-CH2-O)，6.72(3H，m)，6.80(1H，s)，6.94(1H，d，J＝8.40Hz)，7.06(1H，d，J＝7.72，7.28，1.4Hz)，7.40(1H，dd，J＝8.40，7.28Hz)，7.44(1H，d，J＝7.72Hz)，7.70(2H，d，J＝8.4Hz)，8.00(2H，d，J＝8.4Hz).FAB-MS(m/e，％)，396(MH+，92)，302(100)，274( ，78)。
實施例17 4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺的製備
方法同實施例1步驟4，只是以4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]苯腈(合成方法見實施例14)代替4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]苯腈得到4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺，收率76％，mp202-204℃，1H-NMR(400M，CDCl3)δ3.58(3H，s，O-CH3)，5.64(1H，brs，NH)，5.95(2H，s，O-CH2-O)，6.17(1H，brs，NH)，6.72(1H，d，J＝8.12Hz)，6.73(1H，d，J＝1.68Hz)，6.74(1H，dd，J＝8.12，1.68Hz)，6.94(1H，dd，J＝8.40，1.12Hz)，7.06(1H，ddd，J＝7.84，7.56，1.12Hz)，7.40(1H，ddd，J＝8.40，7.56，1.68Hz)，7.48(1H，dd，J＝7.84，1.68Hz)，7.87(2H，d，J＝8.40Hz)，7.99(2H，d，J＝8.40Hz).EI-MS(m/e，％)413(M+，100)，382(M+-OCH3，28).EI-HRMSC24H19N3O4計算值413.1376，實測值417.1370。
實施例18 4-[5-(3，4-二羥基苯基)-1-(2-羥基苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺的製備 在氮氣保護下，向130mg(0.32mmol)4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺的5mL二氯甲烷溶液中，加入1.88mL 1M的BBr3二氯甲烷溶液，然後在此室溫下將此混合物連續攪拌20小時，減壓濃縮至幹，殘餘物用矽膠層析柱純化(二氯甲烷/甲醇100/2洗脫)得到4-[5-(3，4-羥基苯基)-1-(2-羥基苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺，35mg收率30％，1H-NMR(400M，CDCl3)δ6.56(1H，dd，J＝8.40，2.24Hz)，6.61(1H，d，J＝8.40Hz)，6.73(1H，d，J＝2.24Hz)，6.89(1H，ddd，J＝7.60 7.60，1.12Hz)，6.92(1H，d，J＝8.12Hz)，7.02(1H，s)，7.26-7.30(2H，m)，7.36(1H，brs，NH)，7.93(4H，s)，8.01(1H，brs，NH)，8.2-9.8(3H，br，OH).EIMS(m/e，％)，387(M+，100)，270(M+-OH，20).EI-HRMSC22H17N3O4計算值387.1219，實測值387.1215。
實施例19 4-[5-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]苯腈的製備 步驟1 1-(4-腈基苯基)-3-(4-氟苯基)丙烯酮的製備方法實施例1步驟1隻是以4-氟苯甲醛代替胡椒醛，得到1-(4-腈基苯基)-3-(4-氟苯基)丙烯酮，收率64％，mp161-163℃，1H-NMR(400M，CDCl3)δ7.14(1H，dd，J＝8.40，8.68Hz)，7.41(1H，d，J＝13.16Hz，CH＝)，7.66(1H，dd，J＝8.40，5.6Hz)，7.79(1H，d，J＝13.16Hz，CH＝)，7.83(2H，d，J＝8.40Hz)，8.08(2H，d，J＝8.40Hz).EIMS(m/e，100)，251(M+，100)。
步驟2 4-[5-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-4，5-二氫-1H-吡唑-3-基]苯腈的製備方法同實施例1步驟2，只是以2-甲氧基苯肼鹽酸鹽和1-(4-腈基苯基)-3-(4-氟苯基)丙烯酮分別代替2-肼基吡啶和1-(4-腈基苯基)-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)丙烯酮，得到4-[5-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-4，5-二氫-1H-吡唑-3-基]苯腈，收率34％，mp150-152℃，1H-NMR(400M，CDCl3)δ3.27(1H，dd，J＝16.80，4.76Hz)，3.70-3.78(4H，m)，5.83(1H，dd，J＝12.36，4.76Hz)，6.74(1H，dd，J＝8.12，1.40Hz)，6.80-6.89(3H，m)，6.92(1H，dd，J＝7.60，1.68Hz)，7.05-7.10(2H，m)，7.49(1H，dd，J＝7.84，1.68Hz)，7.66(2H，d，J＝8.40Hz，7.79(2H，d，J＝8.40Hz)，EIMS(m/e，100)，369(M+，100)，338(M+-CH3O，58)。
步驟3 4-[5-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]苯腈的製備方法同實施例1步驟3，只是以4-[5-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-4，5-二氫-1H-吡唑-3-基]苯腈代替4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(吡啶-2-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-3-基]苯腈，得到4-[5-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]苯腈，收率86％，mp167-169℃，1H-NMR(400M，CDCl3)δ3.49(3H，s，O-CH3)，6.85(1H，s，C4H)，6.90(1H，d，J＝8.4Hz)，6.97(2H，dd，J＝8.8，8.7Hz)，7.08(1H，dd，J＝7.6，7.8Hz)，7.22(2H，dd，J＝8.8，5.3Hz)，7.40(1H，ddd，J＝8.4，7.8，1.4Hz)，7.49(1H，dd，J＝7.6，1.4Hz)，7.71(2H，d，J＝8.4Hz)，8.00(2H，d，J＝8.4Hz).FAB-MS(m/e，％)370(M+，10)，133(100)。
實施例20 4-[5-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺的製備 方法同實施例1步驟4，只是以4-[5-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]苯腈(合成方法見實施例17)代替4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]苯腈得到4-[5-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺，收率72％，mp205-207℃，1H-NMR(400M，CDCl3)δ3.49(3H，s，OCH3)，5.68(1H，brs，NH)，6.18(1H，brs，NH)，6.87(1H，s，C4H)，6.90(1H，dd，J＝8.00Hz)，6.96(2H，dd，J＝8.68，8.68Hz)，7.08(1H，ddd，J＝7.84，7.56，1.12Hz)，7.39(1H，ddd，J＝8.00，7.56，1.68Hz)，7.52(1H，dd，J＝7.84，1.68Hz，C5』H)，7.23(2H，dd，J＝8.68，5.32Hz，C2H)，7.88(2H，d，J＝8.40Hz)，7.99(2H，d，J＝8.40Hz)。EI-MS(m/e，％)387(M+，100)，356(M+-CH3O，37).HREIMSC23H18N3O2F計算值387.1385，實測值387.1383。
實施例21 4-[5-(4-氟苯基)-1-(2-羥基苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺的製備 方法同實施例16隻是以4-[5-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺代替4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺得到4-[5-(4-氟苯基)-1-(2-羥基苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺，30mg收率36％，mp218-220℃，1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ6.92(2H，dd，J＝7.84，7.28Hz)，7.19(2H，dd，J＝9.00，8.96Hz)，7.23(1H，s，C4H)，7.29-7.38(5H，m，PhH，NH)，7.95(4H，s，C2」H，C3」H)，8.02(1H，brs，NH)，9.92(1H，brs，OH).EI-MS(m/e，％)373(M+，100)，356(M+-OH，27)，(344M+-H-CO，50).EI-HRMS計算值C22H16N3O2F 373.1226，實測值387.1235。
實施例22 4-[5-(4-氟苯基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺的製備
步驟1 4-[5-(4-氟苯基)-1-(吡啶-2-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-3-基]苯腈的製備方法同實施例1步驟2，只是以1-(4-腈基苯基)-3-(4-氟苯基)丙烯酮分別代替1-(4-腈基苯基)-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)丙烯酮，得到4-[5-(4-氟苯基)-1-(吡啶-2-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-3-基]苯腈，收率58％，mp130-133℃，1H-NMR(400M，CDCl3)δ3.15(1H，dd，J＝17.36，5.32Hz，C4H)，3.80(1H，dd，J＝17.36，12.60Hz，C4H)，5.86(1H，dd，J＝12.6，5.32Hz，C5H)，6.70(1H，dd，J＝7.00，4.52Hz)，6.97(2H，dd，J＝8.72，8.68Hz)，7.24(2H，dd，J＝8.68，5.36Hz)，7.48(1H，d，J＝8.40Hz)，7.56(1H，dd，J＝8.40，7.00Hz)，7.68(2H，d，J＝8.72Hz)，7.81(2H，d，J＝8.72Hz)，8.04(1H，d，J＝4.52Hz)，EI-MS(m/e，％)342(M+，30)，213(100)。
步驟2 4-[5-(4-氟苯基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺的製備向4-[5-(4-氟苯基)-1-(吡啶-2-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-3-基]苯腈280mg的10mL無水苯溶液中加入MnO2/SiO2600mg(製法見文獻)，在室溫下連續攪拌60小時，其間補加MnO2/SiO2600mg+600mg，原料點消失之後將反應混合物抽濾二氯甲烷和甲醇洗滌，濃縮後的殘餘物矽膠層析純化(二氯甲烷/甲醇100/2洗脫)得到4-[5-(4-氟苯基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺，256mg，收率91％，mp214-216℃，1H-NMR(400M，CDCl3)δ5.63(1H，brs，NH)，6.16(1H，brs，NH)，6.86(1H，s)，7.05(1H，dd，J＝8.72，8.68Hz)，7.26-7.32(3H，m)，7.61(1H，d，J＝8.16Hz)，7.82(1H，ddd，J＝8.16，7.56，1.68Hz)，7.90(2H，d，J＝8.40Hz)，8.02(2H，d，J＝8.40Hz，C3」H)，8.38(1H，m).EIMS(m/e，％)358(M+，70)，357(M+-H，100)。
實施例23 4-[5-(4-氟苯基)-1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺的製備 步驟1 4-[5-(4-氟苯基)-1-(2-氟苯基)-4，5-二氫-1H-吡唑-3-基]苯腈的製備方法同實施例1步驟2，只是以1-(4-腈基苯基)-3-(4-氟苯基)丙烯酮和2-氟苯肼分別代替1-(4-腈基苯基)-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)丙烯酮和2-肼基吡啶，得到4-[5-(4-氟苯基)-1-(2-氟苯基)-4，5-二氫-1H-吡唑-3-基]苯腈，收率81％ mp140-141℃，1H-NMR(400M，CDCl3)δ3.26(1H，dd，J＝16.80，4.80Hz)，3.78(1H，dd，J＝16.80，12.08Hz)，5.71(1H，dd，J＝12.08，4.80Hz)，6.83(4H，m)，7.03(1H，m)，7.14(2H，m)，7.57(1H，m)，7.68(2H，d，J＝8.40Hz)，7.80(2H，d，J＝8.40Hz).FAB-MS(m/e，100)，360(MH+，100)。
步驟2 4-[5-(4-氟苯基)-1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺的製備方法同實施例20步驟3，只是以4-[5-(4-氟苯基)-1-(2-氟苯基)-4，5-二氫-1H-吡唑-3-基]苯腈代替4-[5-(4-氟苯基)-1-(2-氟苯基)-4，5-二氫-1H-吡唑-3-基]苯腈，得到4-[5-(4-氟苯基)-1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺，收率86％，mp167-169℃，1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ7.23(2H，dd，J＝8.96，8.64Hz)，7.32-7.41(5H，m，含NH)，7.55(1H，m，C5』H)，7.70(1H，m)，7.97(4H，AB系統，J＝8.40Hz)，8.02(1H，brs，NH).EI-MS(m/e，％)375(M+，100)，359(M+-NH2，70).EI-HRMSC22H15N3OF2計算值375.1183實測值387.1185。
實施例24 4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]苯腈和4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺的製備 步驟1 6-甲基-2-氯吡啶的製備取2-氨基-6-甲基吡啶8.28g(75mmol)，在0℃下用25mL濃鹽酸溶解，降溫至-15℃，加入10.4g(150mmol)NaNO2的3mL水溶液，保持內溫在-15℃至10℃，並在此溫度下繼續反應1小時，接著在保持內溫不高於0℃的條件下用30％的NaOH水溶液將反應液調製pH值為7，將反應混合物過濾，濾餅乙醚洗滌出可溶物物，濾液用乙醚萃取，合併有機相用MgSO4乾燥，蒸發溶劑後殘餘物柱層析(乙酸乙酯洗脫)得到6-甲基-2-氯吡啶，油狀物，收率14％。1H-NMR(400M，CDCl3)δ2.54(3H，s，CH3)，7.07(1H，d，J＝7.56Hz，C4H)，7.13(1H，d，J＝7.84Hz，C6H，7.53(1H，dd，J＝7.84，7.53Hz，C5H)。
步驟2 6-甲基-2-肼基吡啶的製備取6-甲基-2-氯吡啶2.7g(21.3mmol)，溶於30mL正丁醇中，加入85％的水合肼14g(85mmol)，油浴110℃下劇烈攪拌反應60小時，降溫後減壓除去溶劑，將殘餘物用甲醇溶解，加入適量的NaHCO3以除去HBr，濾除固體後濃縮濾液，殘餘物柱層析純化(CH2Cl2/CH3OH)得到6-甲基-2-肼基吡啶1.2g，收率45％，mp1H-NMR(400M，CDCl3)δ3.57(2H，brs，NH)，5.90(1H，brs，NH)，6.55(2H，m，C4H，C6H)，7.40(1H，dd，J＝8.12，7.56Hz)。
步驟3 4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(6-甲基吡啶-2-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-3-基]苯腈的製備方法同實施例1步驟2，只是以6-甲基-2-肼基吡啶代替2-肼基吡啶，得到4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(6-甲基吡啶-2-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-3-基]苯腈，收率63％，mp175-177℃，1H-NMR(400M，CDCl3)δ3.17(1H，dd，J＝17.40，5.60Hz，C4H)，3.73(1H，dd，J＝17.40，12.36Hz，C4H)，5.78(1H，dd，J＝12.36，5.60Hz，C5H)，5.90(2H，AB系統，J＝1.40Hz，O-CH2-O)，6.55(1H，d，J＝7.28Hz)，6.72(1H，d，J＝8.00Hz，)，6.73(1H，d，J＝1.64Hz)，6.79(1H，dd，J＝8.00，1.64Hz)，7.19(1H，d，J＝8.40Hz)，7.42(1H，dd，J＝8.40，7.28Hz)，7.67(2H，d，J＝8.72Hz)，7.80(2H，d，J＝8.72Hz).EIMS(m/e，100)，382(M+，20)，253(100)。
步驟4 4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]苯腈和4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺的製備向280mg 4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(6-甲基吡啶-2-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-3-基]苯腈的20mL無水苯溶液中加入MnO2/SiO2(製法見文獻)2g，在室溫下連續攪拌2天，原料點消失，抽濾二氯甲烷和甲醇洗滌，濾液濃縮後矽膠柱層析分離(二氯甲烷/甲醇100/0.5100/2梯度洗脫)得到4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]苯腈，70mg，收率25％，mp163-165℃，1H-NMR(400M，CDCl3)δ2.51(1H，s，CH3)，5.99(2H，s，O-CH2-O)，6.77-6.81(4H，m，)，7.15(1H，d，J＝7.44Hz，)，7.20(1H，d，J＝7.88Hz)，7.66(1H，dd，J＝7.88，7.44Hz)，7.72(2H，d，J＝7.70Hz)，8.02(2H，d，J＝7.70Hz).EI-MS(m/e，％)380(M+，75)，379(M+-H，100).和4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺，190mg，收率65％，mp155-157℃，1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ2.34(3H，s，CH3)，6.05(2H，s，O-CH2-O)，6.77(1H，dd，J＝8.16，1.68Hz)，6.86(1H，d，J＝1.68Hz)，6.90(1H，d，J＝8.16Hz)，7.21(01H，s，C4H)，7.31(1H，d，J＝7.56Hz)，7.39(1H，brs，NH)，7.45(1H，d，J＝7.84Hz)，7.88(1H，dd，J＝7.84，7.56Hz)，7.97(2H，d，J＝8.40Hz)，7.99(2H，d，J＝8.40)，8.03(1H，brs，NH).EI-MS(m/e，％)398(M+，82)，397(M+-H，100)，379(M+-H2O，85)。
實施例25 4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(苯基)-1H-吡唑-3-基]苯腈的製備 步驟1 4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(苯基)-4，5-二氫-1H-吡唑-3-基]苯腈的製備方法同實施例1步驟2，只是以2-肼基苯代替2-肼基吡啶，得到4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(2-苯基基)-4，5-二氫-1H-吡唑-3-基]苯腈，收率94％mp141-143℃，1H-NMR(400M，CDCl3)δ3.11(1H，dd，J＝17.12，6.72Hz)，3.78(1H，dd，J＝17.12，8.64Hz)，5.29(1H，dd，J＝8.64，6.72Hz)，5.92(2H，s)，6.70-6.79(3H，m)，6.84(1H，t，J＝7.36Hz)，7.11(2H，d，J＝9.04Hz)，7.21(2H，dd，J＝9.04，7.36Hz)，7.65(2H，d，J＝8.40Hz)，7.76(2H，d，J＝8.40Hz).EI-MS(m/e，％)，367(M+，100)，91(65)。
步驟2 4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(苯基)-1H-吡唑-3-基]苯腈的製備方法同實施例1步驟3，只是以4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(苯基)-4，5-二氫-1H-吡唑-3-基]苯腈代替4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(吡啶-2-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-3-基]苯腈，得到4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(苯基)-1H-吡唑-3-基]苯腈，收率71％，mp136-138℃，1H-NMR(400M，CDCl3)5.99(2H，s)，6.70(1H，m)，6.77(2H，s+s)，6.79(1H，s)，6.36-6.39(5H，m)，7.72(2H，d，J＝8.40Hz)，8.00(2H，d，J＝8.40Hz).EIMS(m/e)，365(M+，100)。
實施例26 4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺的製備
方法同實施例2，只是以4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(苯基)-1H-吡唑-3-基]苯腈(合成方法見實施例6)代替4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]苯腈得到4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺，收率80％，mp170-172℃，1H-NMR(400M，CDCl3)δ5.82(1H，brs，NH)，5.99(2H，s)，6.20(1H，brs，NH)，6.71(1H，s)，6.77(2H，s+s)，6.80(1H，s)，7.32-7.39(5H，m)，7.89(2h，d，J＝8.40Hz)，7.99(2H，d，J＝8.40Hz).EIMS(m/s)，383(M+，100)。
實施例27 4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺的製備 步驟1 4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(2-氟苯基)-4，5-二氫-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺的製備方法同實施例1步驟4，只是以4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(2-氟苯基)-4，5-二氫-1H-吡唑-3-基]苯腈(合成方法見實施例3步驟2)代替4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]苯腈得到4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(2-氟苯基)-4，5-二氫-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺，收率80％，mp218-220℃，1H-NMR(400M，CDCl3)δ3.27(1H，dd，J＝16.84，4.56Hz，C4H)，3.77(1H，dd，J＝16.84，11.68Hz，C4H)，5.63(1H，brs，NH)，5.63(1H，m，C5H)，5.87(2H，s，O-CH2-O)，6.11(1H，brs，NH)，6.65(1H，dd，J＝8.08，1.52Hz)，6.64(1H，d，J＝1.52Hz)，6.67(1H，d，J＝8.08Hz)，6.82-6.85(1H，m)，6.88-6.94(1H，m)，7.01-7.05(1H，m)，7.59(1H，m)，7.82(4H，AB系統，J＝8.56Hz).EI-MS(m/e，％)403(M+，80)，368(M+-H2O)，260(100)。
步驟2 4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺的製備方法同實施例1步驟3，只是以4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(2-氟苯基)-4，5-二氫-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺(合成方法見實施例26)代替4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(吡啶-2-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-3-基]苯腈得到4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺，收率84％，mp214-216℃1H-NMR(400M，DMSO)δ6.04(2H，s)，5.63(1H，m，C5H)，6.67(1H，dd，J＝8.12，1.96Hz，C6H)，6.74(1H，dd，J＝8.04，1.76Hz)，6.84(1H，d，J＝1.76Hz)，6.89(1H，d，J＝8.04Hz)，7.25(1H，s)，7.39(3H，m，含NH)，7.55(1H，m)，7.68(1H，m)，7.96(4H，s)，8.04(1H，brs，NH).EI-MS(m/e，％)，401(M+，100)。
實施例28 4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(2-氟苯基)-吡唑-3-基]苯甲酸的製備 步驟1 4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(2-氟苯基)-4，5-二氫-1H-吡唑-3-基]苯甲酸的製備取4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(2-氟苯基)-4，5-二氫-1H-吡唑-3-基]苯腈(合成方法見實施例3步驟2)，383mg(1mmol)用5mL乙醇溶解，再加入3mL 20％NaOH水溶液，加熱在60℃下反應3小時，降至室溫後將反應液濃縮至無乙醇，然後再加入4mL水，在冰浴下用濃鹽酸小心酸化，有固體析出，水洗後風乾，得到390mg黃色固體，收率96％，mp225-227℃，1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ3.25(1H，dd，J＝17.36，4.76Hz)，3.84(1H，dd，J＝17.36，11.36Hz)，5.62(1H，m)，5.92(2H，s+s，O-CH2-O)，6.66(1H，d，J＝8.40Hz)，6.68(1H，s)，6.75(1H，d，J＝8.40Hz)，6.84-6.90(1H，m)，7.02-7.09(2H，m)，7.52(1H，ddd，J＝8.72，8.12，1.68Hz)，7.86(2H，d，J＝8.40Hz)，7.97(2H，d，J＝8.40Hz)，12.96(1H，brs，COOH)。FABMS(m/e，％)405(MH+，100)，387(M+-OH，35)。
步驟2 4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸的製備方法同實施例1步驟4，只是以4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(2-氟苯基)-4，5-二氫-1H-吡唑-3-基]苯甲酸(合成方法見實施例29)代替4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]苯腈得到4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸，收率70％，mp206-208℃，1H-NMR(400M，CDCl3)5.98(2H，s，O-CH2-O)，6.74-6.75(3H，m，)，6.68(1H，s)，7.13(1H，dd，J＝8.40，8.68Hz)，6.84-6.90(1H，m)，7.02-7.09(2H，m)，7.52(1H，dd，J＝8.72，8.12Hz)，7.26(1H，dd，，J＝7.84，7.52Hz)，7.40(1H，m)，7.57(1H，dd，J＝7.84，7.52Hz)，8.00(2H，d，J＝8.40Hz)，8.16(2H，d，J＝8.40Hz)。EIMS(m/e，100)，402(M+，100)。
實施例29 4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醇的製備 將4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(2-氟苯基)-4，5-二氫-1H-吡唑-3-基]苯甲酸(製法見實施例28，步驟1)115mg(0.285mmol)溶於3mL無水THF中，分兩批加入25mg LiAlH4(98％)，室溫下反應1.5h，加入被水飽和的乙醚以處理掉未反應的LiAlH4，然後將反應液用水洗滌一次，濃縮後用矽膠柱層析分離(二氯甲烷/甲醇洗脫)得到目標化合物83mg，收率75％，油狀物。1H-NMR(400M，CDCl3)δ3.23(1H，dd，J＝16.80，4.08Hz，C4H)，3.74(1H，dd，J＝16.80，11.76Hz，C4H)，5.13(2H，s，CH2-OH)，5.56(2H，dd，J＝11.76，4.08Hz，C5H)，5.59(2H，s，O-CH2-O)，6.61(1H，d，J＝7.84Hz)，6.64(1H，d，J＝1.68Hz)，6.66(1H，dd，J＝7.84，1.68Hz)，6.77-6.82(1H，m)，6.86-6.92(1H，m)，6.99-7.03(1H，m)，7.40(2H，d，J＝8.12Hz)，7.56-7.59(1H，m)，7.73(2H，d，J＝8.12Hz).FABMS(m/e，100)389(M+-H，10)，373(M+-OH，40)。
步驟2 4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醇的製備將4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(2-氟苯基)-4，5-二氫-1H-吡唑-3-基]苯甲酸(製法見實施例32)115mg(0.285mmol)溶於3mL無水THF中，分兩批加入25mg LiAlH4(98％)，室溫下反應1.5h，加入被水飽和的乙醚以處理掉未反應的LiAlH4，然後將反應液用水洗滌一次，濃縮後用矽膠柱層析分離(二氯甲烷/甲醇洗脫)得到目標化合物83mg，收率75％，1H-NMR(400M，CDCl3)δ4.74(2H，s，CH2-OH)，5.97(2H，s，O-CH2-O)，6.72-6.77(3H，m)，6.79(1H，s，C4H)，7.11(1H，m)，7.26(1H，m)，7.39(1H，m)，7.44(2H，d，J＝8.16Hz)，7.57(1H，m)，7.89(2H，d，J＝8.16Hz).EIMS(m/e，100)，388(M+，100)，371(M+-OH，12)。
實施例30 5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(2-氟苯基)-3-乙氧基-1H-吡唑的製備。
步聚1 原黃酸乙酯的製備，參見Synthesis Communication1989，19，533.
步驟2 3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-3-氧代硫代丙酸乙酯的製備。
將叔丁醇甲1.22g(10.95mmol)的10ml叔丁醇的懸浮物冷卻至0℃，然後先後加入原黃酸乙酯497mg(3.65mmol)和3，4-亞甲二氧基乙醯苯600mg(3.65mmol)，在室溫下反應過夜，將反應液衝入冰水中，用5％的稀鹽酸酸化，乙酸乙酯洗滌出產物，有機層用水洗後無水硫酸鈉乾燥，蒸發溶劑後殘餘物用矽膠柱層析純化，石油醚洗滌，得到3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-3-氧代硫代丙酸乙，406mg，收率47％，mp80-83℃.1H-NMR(400M，CDCl3)δ1.42(3H，m，CH2CH3)，4.37(0.6H，s)，4.52(2H，m，CH2CH3)，6.04+6.06(2H，s+s)，6.27(0.7H，s)，6.86+6.87(1H，d+d，J＝8.12Hz)，7.30+7.45(1H，d+d，J＝1.68Hz)，7.42+7.57(1H，dd+dd，J＝8.12，1.68Hz)，14.19(0.7H，s).FAB-MS(m/e，100)，253(MH+，40)207(M+-OC2H5，13)。
步驟3 5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(2-氟苯基)-3-乙氧基-1H-吡唑將2-氟苯基鹽酸鹽138mg(0.85mmol)和3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-3-氧代硫代丙酸乙酯200mg(0.85mmol)用5mL乙腈溶解，加入三乙胺258mg(255mmol)，在室溫下連續14小時，濃縮反應液後直接拌樣柱層析純化二氯甲烷/石油醚1/1洗脫得到，180mg，收率65％，mp99-102℃，1H-NMR(400M，CDCl3)，δ1.42(3H，t，J＝7.00Hz，CH2CH3)，4.29(2H，q，J＝7.00Hz，CH2CH3)，5.92(1H，s)，5.94(2H，s)，6.67(1H，d，J＝1.68Hz)，6.68(1H，d，J＝1.68Hz)，6.69(1H，s)，7.06-7.09(1H，m)，7.17-7.23(1H，m)，7.29-7.33(1H，m)，7.41-7.46(1H，m).FAB-MS(m/e，100)，327(MH+，100)。
實施例31 5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-3-乙氧基-1H-吡唑的製備
方法同實施例30步驟3，只是以2-甲氧基苯基鹽酸鹽代替2-氟苯基鹽酸鹽，得到5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-3-乙氧基-1H-吡唑，收率68％，1H-NMR(40M，CDCl3)，δ1.41(3H，t，J＝7.00Hz，CH2CH3)，3.56(3H，s)，4.28(2H，q，J＝7.00Hz，CH2CH3)，5.89(1H，s)，5.91(2H，s)，6.67(3H，m)，6.88(1H，d，J＝8.12Hz)，6.69(1H，dd，J＝7.84，7.56Hz)，7.31(1H，ddd，J＝8.12，7.56，1.68Hz)，7.36(1H，dd，J＝7.84，1.68Hz).FABMS(m/e，100)339(MH+，100)。
實施例32 5-(4-氟苯基)-1-(2-氟苯基)-3-乙氧基-1H-吡唑的製備。
步驟1 3-(4-氟苯基)-3-氧代硫代丙酸乙酯的製備。
法同實施例30步驟2，只是以4-氟苯乙醯代替3，4-亞甲二氧基苯乙醯得到3-(4-氟苯基)-3-氧代硫代丙酸乙酯，收率55％，1H-NMR(400M，CDCl3)δ1.43(3H，t，J＝7.28Hz)，4.54(2H，q，J＝7.28Hz)，6.31(1H，s)，7.17(2H，m)，7.84(2H，m)，14.17(1H，s)。
步驟2 5-(4-氟苯基)-1-(2-氟苯基)-3-乙氧基-1H-吡唑方法同實施例30步驟3，只是以3-(4-氟苯基)-3-氧代硫代丙酸乙酯代替3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-3-氧代硫代丙酸乙酯的得到5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(2-氟苯基)-3-乙氧基-1H-吡唑，收率60％，1H-NMR(400M，CDCl3)，δ1.40(3H，t，J＝6.92Hz，CH2CH3)，4.23(2H，q，J＝6.92Hz，CH2CH3)，5.93(1H，s)，7.06-7.12(2H，m)，7.19-7.28(2H，m)，7.37-7.40(1H，m)，7.53-7.58(1H，m)，7.78-7.82(2H，m).FAB-MS(m/e，％)，301(MH+，100)。
實施例33 5-苯基-1-(2-氟苯基)-3-乙氧基-1H-吡唑(LXZ906)的製備。
步驟1 3-苯基-3-氧代硫代丙酸乙酯的製備。
方法同實施例30步驟2，只是以苯乙醯代替3，4-亞甲二氧基苯乙醯得到目標化合物，收率55％，1H-NMR(400M，CDCl3)δ1.43(3H，t，J＝7.28Hz)，4.54(2H，q，J＝7.28Hz)，6.31(1H，s)，7.17(2H，m)，7.84(2H，m)，14.17(1H，s)。
步驟2 5-苯基-1-(2-氟苯基)-3-乙氧基-1H-吡唑方法同實施例30，步驟3，只是以3-(4-氟苯基)-3-氧代硫代丙酸乙酯代替3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-3-氧代硫代丙酸乙酯的得到5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(2-氟苯基)-3-乙氧基-1H-吡唑，收率60％，1H-NMR(400M，CDCl3)，δ1.41(3H，t，J＝6.92Hz，CH2CH3)，4.22(2H，q，J＝6.92Hz，CH2CH3)，5.99(1H，s)，7.19-7.27(1H，m)，7.31-7.38(1H，m)，7.38-7.43(3H，m)，7.56-7.60(1H，m)，7.84-7.86(2H，m).FAB-MS(m/e，％)，282(MH+，100)。
實施例34 5-(4-氟苯基)-1-(吡啶-2-基)-3-硫羥基-1H-吡唑的製備 方法同實施例30步驟3，只是以3-(4-氟苯基)-3-氧代硫代丙酸乙酯和2-肼基吡啶鹽酸鹽分別代替3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-3-氧代硫代丙酸乙酯和2-氟苯基鹽酸鹽得到5-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-3-乙氧基-1H-吡唑，柱層析分離二氯甲烷/石油醚1/1洗脫得到5-(4-氟苯基)-1-(吡啶-2-基)-3-硫羥基-1H-吡唑，收率25％。1H-NMR(400M，CDCl3)，δ6.93(1H，s)，7.05(2H，m)，7.24(1H，dd，J＝7.28，5.60Hz)，7.80(2H，m)，7.89(1H，ddd，J＝8.40，7.28，1.96Hz)，8.10(1H，d，J＝8.40Hz)，8.49(1H，dd，J＝5.60，1.96Hz).ESI-MS(+Q)，270(M+-H，100)。
實施例35 N-[4-(苯氧基)苯基]-1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺的製備 步驟1 4-(4-氟苯基)-2，4-二酮丁酸甲酯的製備於三頸瓶中，加入草酸二甲酯(0.94g，7.96mmol)、4-氟-苯乙酮(1.00g，7.24mmol)及無水甲醇15ml，攪拌使溶，緩慢滴入(15分鐘)30％甲醇鈉甲醇溶液3ml，油浴加熱45℃反應3小時，產生大量白色固體。降至室溫，傾入15ml 2N HCI溶液中劇烈攪拌30分鐘，冰浴降至0℃攪拌30分鐘，抽濾，冰水洗滌，乾燥，得到4-(4-氟苯基)-2，4-二酮丁酸甲酯1.31g，收率80.8％，mp 123℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.87(s，3H)，7.14(s，1H)，7.39-7.44(m，2H)，8.17-8.19(m，2H)，14.88(s，1H)。
步驟2 1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯的製備於茄形瓶中，加入4-(4-氟苯基)-2，4-二酮丁酸甲酯(1.00g，4.46mmol)、2-硝基苯肼鹽酸鹽(0.93g，4.91mmol)及無水甲醇15ml，油浴加熱回流3小時，降至室溫，冰浴降至0℃攪拌30分鐘，抽濾，冰水洗滌，得到1.29g 1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯，收率84.8％，mp 124℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.86(s，3H)，7.20-7.24(m，3H)，7.31-7.34(m，2H)，7.61-7.64(m，1H)，7.78-7.86(m，2H)，8.15-8.17(m，1H)。
步驟3 1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸的製備於茄形瓶中，加入1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(1.00g，2.93mmol)、15ml THF、1N NaOH 8ml，油浴加熱回流3小時，降至室溫，加入6ml 2N HCI，CH2CI2(2×20ml)萃取，合併二氯甲烷溶液，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮溶液至15ml，冰浴降至0℃析出結晶，抽濾，得到0.92g 1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸，收率96.0％，mp 178℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.15-7.34(m，5H)，7.60-7.62(m，1H)，7.76-7.85(m，2H)，8.14-8.16(m，1H)，13.14(s，1H)。
步驟4 N-[4-(苯氧基)苯基]-1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺的製備於三頸瓶中，加入1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸(0.25g，0.76mmol)、DCC(0.16g，0.77mmol)、HOBT(0.11g，0.81mmol)及10ml THF，室溫攪拌30分鐘，4-(苯氧基)苯氨(0.14g，0.76mmol)溶於4ml THF中緩慢滴入，室溫攪拌24小時，過濾除去不溶物，拌樣，以乙酸乙酯∶石油醚1∶3為洗脫劑，矽膠柱層析分離得到0.25g N-[4-(苯氧基)苯基]-1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺D-121，收率66.2％，mp 185℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.98-7.13(m，5H)，7.21-7.25(m，3H)，7.34-7.40(m，4H)，7.71-7.88(m，5H)，8.17(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，10.29(s，1H)；FAB-MS m/z[M+1]+495.1。
實施例36 N-(吡啶-3-基)-1-苯基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺的製備 步驟1 1-苯基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯的製備方法同實施例35步驟2，只是以苯肼鹽酸鹽代替2-硝基苯肼鹽酸鹽得到1-苯基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯，mp 124℃，1H-NMR(400MHz，CD3COCD3-d6)δ3.89(s，3H)，7.05(s，1H)，7.14-7.18(m，2H)，7.34-7.38(m，4H)，7.45-7.47(m，3H)；FAB-MS m/z[M+1]+297.1。
步驟2 1-苯基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸的製備方法同實施例35步驟3，只是以1-苯基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯代替1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯得到1-苯基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸，mp 178℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.08(s，1H)，7.19-7.24(m，2H)，7.29-7.34(m，4H)，7.44-7.47(m，3H)，13.00(s，1H)。
步驟3 N-(吡啶-3-基)-1-苯基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺的製備方法同實施例35步驟4，只是以1-苯基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸代替1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸，並以3-氨基吡啶代替4-(苯氧基)苯氨得到N-(吡啶-3-基)-1-苯基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺D-014，mp 185℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.19-7.26(m，3H)，7.33-7.50(m，9H)，8.23-8.32(m，2H)，8.99-9.00(m，1H)，10.49(s，1H)；FAB-MS m/z[M+1]+359.0。
實施例37 N-[4-(苯氧基)苯基]-1-苯基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺的製備 方法同實施例35步驟4，只是以1-苯基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸(製法見實施例36)代替1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸得到N-[4-(苯氧基)苯基]-1-苯基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺D-119，mp 127℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.98-7.04(m，4H)，7.10-7.16(m，2H)，7.21-7.26(m，2H)，7.33-7.50(m，9H)，7.84-7.86(m，2H)，10.26(s，1H)；FAB-MS m/z[M+1]+450.1。
實施例38 N-苄基-1-苯基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺的製備 方法同實施例35步驟4，只是以1-苯基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸(製法見實施例36)代替1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸，並以苄胺代替4-(苯氧基)苯氨得到N-苄基-1-苯基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺D-112，mp 149℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.46(d，J＝6.4Hz，2H)，7.04(s，1H)，7.21-7.45(m，15H)，8.92(t，J＝6.4Hz，1H)；FAB-MS m/z[M+1]+372.1。
實施例39 N-(吡啶-3-亞甲基)-1-苯基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺的製備 方法同實施例35步驟4，只是以1-苯基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸(製法見實施例36)代替1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸，並以(吡啶-3-基)甲胺代替4-(苯氧基)苯氨得到N-(吡啶-3-亞甲基)-1-苯基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺D-118，mp 149℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.47(d，J＝6.2Hz，2H)，7.03(s，1H)，7.21-7.24(m，2H)，7.29-7.37(m，5H)，7.45(m，3H)，7.72-7.74(m，1H)，8.44-8.46(m，1H)，8.54-8.55(m，1H)，9.02(t，J＝6.2Hz，1H)；FAB-MS m/z[M+1]+373.0。
實施例40 N-[3-(咪唑-1-基)丙基]-1-苯基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺的製備 方法同實施例35步驟4，只是以1-苯基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸(製法見實施例36)代替1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸，並以3-(咪唑-1-基)丙胺代替4-(苯氧基)苯氨得到N-[3-(咪唑-1-基)丙基]-1-苯基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺D-115，mp65℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.94-1.97(m，2H)，3.24-3.26(m，2H)，4.00(t，J＝6.7Hz，2H)，6.89(s，1H)，7.01(s，1H)，7.19-7.24(m，3H)，7.29-7.37(m，4H)，7.44-7.48(m，3H)，7.67(s，1H)，8.47(t，J＝5.9Hz，1H)；FAB-MS m/z[M+1]+390.1。
實施例41 N-[(呋喃-2-基)亞甲基]-1-苯基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺的製備 方法同實施例35步驟4，只是以1-苯基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸(製法見實施例36)代替1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸，並以(呋喃-2-基)甲胺代替4-(苯氧基)苯氨得到N-[(呋喃-2-基)亞甲基]-1-苯基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺D-117，mp 135℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.44(d，J＝5.9Hz，2H)，6.25(d，J＝3.1Hz，1H)，6.38-6.39(m，1H)，7.03(s，1H)，7.21-7.24(m，2H)，7.29-7.36(m，4H)，7.44-7.46(m，3H)，7.56(s，1H)，8.77(t，J＝5.9Hz，1H)；FAB-MS m/z[M+1]+362.1。
實施例42 N-苄基-1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺的製備 步驟1 4-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-2，4-二酮丁酸甲酯的製備方法同實施例35步驟1，只是以3，4-(亞甲二氧基)苯乙酮代替4-氟-苯乙酮得到4-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-2，4-二酮丁酸甲酯，mp 177℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.86(s，3H)，6.18(s，1H)，7.05-7.10(m，2H)，7.58(s，1H)，7.74-7.76(m，1H)，14.07(s，1H)；EI-MS m/z M+250.0。
步驟2 1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酸甲酯的製備方法同實施例35步驟2，只是以4-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-2，4-二酮丁酸甲酯代替4-(4-氟苯基)-2，4-二酮丁酸甲酯得到1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酸甲酯，mp 216℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.85(s，3H)，6.04(s，2H)，6.69(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，6.85-6.89(m，2H)，7.14(s，1H)，7.62(dd，J＝7.6，1.4Hz，1H)，7.79-7.85(m，2H)，8.15(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)；FAB-MS m/z[M+1]+368.1。
步驟3 1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酸的製備方法同實施例35步驟3，只是以1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酸甲酯代替1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯得到1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酸，mp 202℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.04(s，2H)，6.69(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，6.84-6.89(m，2H)，7.06(s，1H)，7.60(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.76-7.84(m，2H)，8.14(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，13.09(s，1H)；FAB-MS m/z[M+1]+354.0。
步驟4 N-苄基-1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺的製備方法同實施例35步驟4，只是以1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酸代替1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸，並以苄胺代替4-(苯氧基)苯氨得到N-苄基-1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基1-1H-吡唑-3-甲醯胺D-221，mp 165℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.42(d，J＝6.2Hz，2H)，6.04(s，2H)，6.69(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，6.83-6.89(m，2H)，7.02(s，1H)，7.23-7.32(m，5H)，7.65(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.77-7.85(m，2H)，8.13(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)，8.86(t，J＝6.4Hz，1H)；FAB-MS m/z[M+1]+443.0。
實施例43 N-[4-(苯氧基)苯基]-1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺的製備 方法同實施例35步驟4，只是以1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酸(製法見實施例42)代替1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸得到N-[4-(苯氧基)苯基]-1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺D-222，mp 202℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.05(s，2H)，6.73(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，6.87-6.91(m，2H)，6.98-7.03(m，4H)，7.09-7.16(m，2H)，7.36-7.40(m，2H)，7.72(dd，J＝7.6，1.4Hz，1H)，7.78-7.88(m，4H)，8.17(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)，10.27(s，1H)；FAB-MS m/z[M+1]+521.0。
實施例44 N-(吡啶-3-基)-1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺的製備
方法同實施例35步驟4，只是以1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酸(製法見實施例42)代替1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸，並以3-氨基吡啶代替4-(苯氧基)苯氨得到N-(吡啶-3-基)-1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺D-223，mp 233℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.05(s，2H)，6.73(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，6.88-6.91(m，2H)，7.18(s，1H)，7.38(dd，J＝8.4，4.8Hz，1H)，7.73-7.89(m，3H)，8.16-8.20(m，2H)，8.30(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，8.97(d，J＝2.2Hz，1H)，10.50(s，1H)；FAB-MS m/z[M+1]+430.0。
實施例45 N-(吡啶-3-亞甲基)-1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺的製備 方法同實施例35步驟4，只是以1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酸(製法見實施例42)代替1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸，並以(吡啶-3-基)甲胺代替4-(苯氧基)苯氨得到N-(吡啶-3-亞甲基)-1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺D-224，mp 163℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.44(d，J＝6.2Hz，2H)，6.04(s，2H)，6.69(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，6.83-6.89(m，2H)，7.02(s，1H)，7.35-7.36(m，1H)，7.64-7.85(m，4H)，8.14(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)，8.44(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，8.52-8.53(m，1H)，8.97(t，J＝6.2Hz，1H)；FAB-MS m/z[M+1]+444.2。
實施例46 N-[3-(咪唑-1-基)丙基]-1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺的製備 方法同實施例35步驟4，只是以1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酸(製法見實施例42)代替1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸，並以3-(咪唑-1-基)丙胺代替4-(苯氧基)苯氨得到N-[3-(咪唑-1-基)丙基]-1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺D-225，mp 214℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.92-1.95(m，2H)，3.21-3.22(m，2H)，3.98(t，J＝7.0Hz，2H)，6.04(s，2H)，6.69(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，6.83-6.88(m，3H)，7.00(s，1H)，7.20(s，1H)，7.64-7.66(m，2H)，7.76-7.88(m，2H)，8.12-8.13(m，1H)，8.44(t，J＝5.8Hz，1H)；FAB-MS m/z[M+1]+461.1。
實施例47 N-[(呋喃-2-基)亞甲基]-1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺的製備
方法同實施例35步驟4，只是以1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酸(製法見實施例42)代替1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸，並以(呋喃-2-基)甲胺代替4-(苯氧基)苯氨得到N-[(呋喃-2-基)亞甲基]-1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺D-226，mp 151℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.41(d，J＝6.2Hz，2H)，6.04(s，2H)，6.23(d，J＝2.5Hz，1H)，6.38-6.39(m，1H)，6.69(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，6.83-6.89(m，2H)，7.02(s，1H)，7.55-7.56(m，1H)，7.62-7.65(m，1H)，7.75-7.79(m，1H)，7.82-7.85(m，1H)，8.13(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，8.73(t，J＝6.2Hz，1H)；FAB-MS m/z [M+1]+433.1。
實施例48 N-環己基-1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺的製備 方法同實施例35步驟4，只是以1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酸(製法見實施例42)代替1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸，並以環己胺代替4-(苯氧基)苯氨得到N-環己基-1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺D-227，mp 169℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.16-1.75(m，10H)，3.75-3.76(m，1H)，6.04(s，2H)，6.68(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，6.82-6.88(m，2H)，7.00(s，1H)，7.65(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.75-7.86(m，2H)，7.97(d，J＝8.4Hz，1H)，8.13(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)；FAB-MS m/z[M+1]+435.1。
實施例49 N-[4-(苯氧基)苯基]-1-(2-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺的製備 步驟1 1-(2-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯的製備方法同實施例35步驟2，只是以2-氯苯肼鹽酸鹽代替2-硝基苯肼鹽酸鹽得到1-(2-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯，mp 109℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.86(s，3H)，7.17-7.31(m，5H)，7.52-7.74(m，4H)；FAB-MS m/z[M+1]+331.0。
步驟2 1-(2-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸的製備方法同實施例35步驟3，只是以1-(2-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯代替1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯得到1-(2-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸，mp 209℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.14-7.22(m，3H)，7.26-7.31(m，2H)，7.52-7.65(m，3H)，7.72(dd，J＝7.3，2.0Hz，1H)，13.05(s，1H)；FAB-MS m/z[M+1]+317.0。
步驟3 N-[4-(苯氧基)苯基]-1-(2-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺的製備方法同實施例35步驟4，只是以1-(2-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸代替1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸得到N-[4-(苯氧基)苯基]-1-(2-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺D-131，mp 66℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.98-7.03(m，4H)，7.08-7.14(m，1H)，7.19-7.23(m，3H)，7.32-7.40(m，4H)，7.56-7.64(m，3H)，7.81-7.86(m，3H)，10.31(s，1H)；FAB-MS m/z[M+1]+484.1。
實施例50 N-(吡啶-3-亞甲基)-1-(2-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺的製備 方法同實施例35步驟4，只是以1-(2-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸(製法見實施例49)代替1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸，並以(吡啶-3-基)甲胺代替4-(苯氧基)苯氨得到N-(吡啶-3-亞甲基)-1-(2-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺D-132，mp 133℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.45(d，J＝5.9Hz，2H)，7.10(s，1H)，7.16-7.21(m，2H)，7.28-7.31(m，3H)，7.52-7.62(m，3H)，7.75-7.76(m，2H)，8.44-8.45(m，1H)，8.54(d，J＝1.7Hz，1H)，9.04(t，J＝6.2Hz，1H)；FAB-MS m/z[M+1]+407.1。
實施例51 N-(吡啶-3基)-1-(2-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺的製備 方法同實施例35步驟4，只是以1-(2-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸(製法見實施例49)代替1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸，並以3-氨基吡啶代替4-(苯氧基)苯氨得到N-(吡啶-3-基)-1-(2-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺D-133，mp220℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.19-7.40(m，6H)，7.56-7.64(m，3H)，7.84(dd，J＝7.1，2.2Hz，1H)，8.22-8.25(m，1H)，8.30(dd，J＝4.5，1.4Hz，1H)，9.00(d，J＝2.5Hz，1H)，10.54(s，1H)；FAB-MS m/z[M+1]+393.0。
實施例52 N-苄基-1-(2-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺的製備 方法同實施例35步驟4，只是以1-(2-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸(製法見實施例49)代替1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸，並以苄胺代替4-(苯氧基)苯氨得到N-苄基-1-(2-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺D-134，mp 161℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.43(d，J＝6.2Hz，2H)，7.10(s，1H)，7.18-7.33(m，9H)，7.54-7.62(m，3H)，7.75-7.77(m，1H)，8.94(t，J＝6.2Hz，1H)；FAB-MS m/z[M+1]+406.1。
實施例53 N-[3-(咪唑-1-基)丙基]-1-(2-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺的製備 方法同實施例35步驟4，只是以1-(2-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸(製法見實施例49)代替1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸，並以3-(咪唑-1-基)丙胺代替4-(苯氧基)苯氨得到N-[3-(咪唑-1-基)丙基]-1-(2-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺D-135，mp 165℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.93-1.96(m，2H)，3.23-3.24(m，2H)，3.99(t，J＝6.8Hz，2H)，6.88(s，1H)，7.08(s，1H)，7.17-7.21(m，3H)，7.28-7.31(m，2H)，7.53-7.66(m，4H)，7.76(dd，J＝7.4，1.7Hz，1H)，8.52(t，J＝5.9Hz，1H)；FAB-MS m/z[M+1]+424.0。
實施例54 N-[(呋喃-2-基)亞甲基]-1-(2-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺的製備 方法同實施例35步驟4，只是以1-(2-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸(製法見實施例49)代替1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸，並以(呋喃-2-基)甲胺代替4-(苯氧基)苯氨得到N-[(呋喃-2-基)亞甲基]-1-(2-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺D-136，mp 131℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.42(d，J＝6.2Hz，2H)，6.23-6.24(m，1H)，6.38-6.39(m，1H)，7.10-7.29(m，5H)，7.54-7.62(m，4H)，7.74-7.76(m，1H)，8.80(t，J＝6.2Hz，1H)；FAB-MS m/z[M+1]+396.0。
實施例55 N-[(呋喃-2-基)亞甲基]-1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺的製備
方法同實施例35步驟4，只是以(呋喃-2-基)甲胺代替4-(苯氧基)苯氨得到N-[(呋喃-2-基)亞甲基]-1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺D-122，mp 145℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.42(d，J＝5.9Hz，2H)，6.23(d，J＝2.5Hz，1H)，6.38-6.39(m，1H)，7.11(s，1H)，7.21-7.33(m，4H)，7.55-7.56(m，1H)，7.63-7.66(m，1H)，7.78-7.84(m，2H)，8.14(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，8.76(t，J＝5.9Hz，1H)；FAB-MS m/z[M+1]+407.1。
實施例56 N-苄基-1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺的製備 方法同實施例35步驟4，只是以苄胺代替4-(苯氧基)苯氨得到N-苄基-1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺D-123，mp 152℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.42(d，J＝6.2Hz，2H)，7.10(s，1H)，7.21-7.32(m，9H)，7.66(dd，J＝7.7，1.4Hz，1H)，7.77-7.84(m，2H)，8.14(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，8.89(t，J＝6.2Hz，1H)；FAB-MSm/z[M+1]+417.1。
實施例57 N-(吡啶-3基)-1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺的製備
方法同實施例35步驟4，只是以3-氨基吡啶代替4-(苯氧基)苯氨得到N-(吡啶-3-基)-1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺D-124，mp 218℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.21-7.27(m，3H)，7.34-7.39(m，3H)，7.73-7.89(m，3H)，8.17-8.21(m，2H)，8.31(dd，J＝4.8，1.4Hz，1H)，8.98(d，J＝2.2Hz，1H)，10.52(s，1H)；FAB-MS m/z[M+1]+404.0。
實施例58 N-(吡啶-3-亞甲基)-1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺的製備 方法同實施例35步驟4，只是以(吡啶-3-基)甲胺代替4-(苯氧基)苯氨得到N-(吡啶-3-亞甲基)-1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺D-125，mp 177℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.44(d，J＝6.2Hz，2H)，7.10(s，1H)，7.19-7.23(m，2H)，7.30-7.36(m，3H)，7.65-7.85(m，4H)，8.15(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H)，8.45(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，8.53(d，J＝1.7Hz，1H)，8.99(t，J＝6.2Hz，1H)；FAB-MSm/z[M+1]+418.1。
實施例59 N-[3-(咪唑-1-基)丙基]-1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺的製備
方法同實施例35步驟4，只是以3-(咪唑-1-基)丙胺代替4-(苯氧基)苯氨得到N-[3-(咪唑-1-基)丙基]-1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺D-126，mp 169℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.92-1.96(m，2H)，3.21-3.23(m，2H)，3.98(t，J＝7.0Hz，2H)，6.88(s，1H)，7.08(s，1H)，7.19-7.23(m，3H)，7.30-7.34(m，2H)，7.64-7.67(m，2H)，7.77-7.86(m，2H)，8.15(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H)，8.47(t，J＝5.9Hz，1H)；FAB-MS m/z[M+1]+435.1。
實施例60 N-[4-(苯甲氧基)苯基]-1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺的製備 方法同實施例35步驟4，只是以4-(苯甲氧基)苯胺代替4-(苯氧基)苯氨得到N-[4-(苯甲氧基)苯基]-1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺D-127，mp 182℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.09(s，2H)，6.97-7.00(m，2H)，7.21-7.25(m，3H)，7.33-7.46(m，7H)，7.69-7.87(m，5H)，8.17(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H)，10.15(s，1H)；FAB-MS m/z[M+1]+508.9。
實施例61 N-[4-(苯基)苯基]-1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺的製備
方法同實施例35步驟4，只是以4-(苯基)苯胺代替4-(苯氧基)苯氨得到N-[4-(苯基)苯基]-1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺D-128，mp 182℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.22-7.27(m，3H)，7.34-7.39(m，3H)，7.44-7.48(m，2H)，7.66-7.69(m，4H)，7.74(dd，J＝7.8，1.1Hz，1H)，7.81-7.95(m，4H)，8.19(dd，J＝8.1，1.1Hz，1H)，10.39(s，1H)；FAB-MS m/z[M+1]+478.9。
實施例62 N-苄基-1-(吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺的製備 步驟1 1-(吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯的製備方法同實施例35步驟2，只是以2-肼基吡啶鹽酸鹽代替2-硝基苯肼鹽酸鹽得到1-(吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯，mp140℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.88(s，3H)，7.16-7.22(m，3H)，7.29-7.33(m，2H)，7.50-7.52(m，1H)，7.74-7.76(m，1H)，8.05-8.10(m，1H)，8.36-8.37(m，1H)；FAB-MS m/z[M+1]+298.0。
步驟2 1-(吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸的製備方法同實施例35步驟3，只是以1-(吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯代替1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯得到1-(吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸，mp 225℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.09(s，1H)，7.17-7.21(m，2H)，7.28-7.32(m，2H)，7.48-7.51(m，1H)，7.73-7.75(m，1H)，8.05-8.09(m，1H)，8.35-8.36(m，1H)，13.11(s，1H)；FAB-MS m/z[M+1]+284.2。
步驟3 N-苄基-1-(吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺的製備方法同實施例35步驟4，是以1-(吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸代替1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸，並以苄胺代替4-(苯氧基)苯氨得到N-苄基-1-(吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺D-141，mp 134℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.47(d，J＝6.4Hz，2H)，7.04(s，1H)，7.19-7.26(m，3H)，7.30-7.33(m，6H)，7.47-7.49(m，1H)，7.77(d，J＝8.1Hz，1H)，8.04-8.07(m，1H)，8.36-8.37(m，1H)，8.97(t，J＝6.2Hz，1H)；FAB-MS m/z[M+1]+373.2。
實施例63 N-[4-(苯氧基)苯基]-1-(吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺的製備 方法同實施例35步驟4，只是以1-(吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸(製法見實施例62)代替1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸得到N-[4-(苯氧基)苯基]-1-(吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺D-142，mp 165℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.99-7.05(m，4H)，7.10-7.14(m，1H)，7.17-7.24(m，3H)，7.33-7.41(m，4H)，7.50-7.53(m，1H)，7.84-7.87(m，3H)，8.07-8.12(m，1H)，8.40(dd，J＝4.8，1.1Hz，1H)，10.31(s，1H)；FAB-MS m/z[M+1]+451.3。
實施例64 N-[(呋喃-2-基)亞甲基]-1-(吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺的製備 方法同實施例35步驟4，只是以1-(吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸(製法見實施例62)代替1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸，並以(呋喃-2-基)甲胺代替4-(苯氧基)苯氨得到N-[(呋喃-2-基)亞甲基]-1-(吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺D-143，mp 170℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.46(d，J＝5.9Hz，2H)，6.26-6.27(m，1H)，6.39-6.40(m，1H)，7.04(s，1H)，7.17-7.22(m，2H)，7.29-7.32(m，2H)，7.48-7.49(m，1H)，7.57-7.58(m，1H)，7.77-7.79(m，1H)，8.04-8.06(m，1H)，8.35-8.37(m，1H)，8.85(t，J＝5.9Hz，1H)；FAB-MS m/z[M+1]+363.1。
實施例65 N-(吡啶-3-基)-1-(吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺的製備 方法同實施例35步驟4，只是以1-(吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸(製法見實施例62)代替1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸，並以3-氨基吡啶代替4-(苯氧基)苯氨得到N-(吡啶-3-基)-1-(吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺D-144，mp182℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.20-7.24(m，3H)，7.33-7.42(m，3H)，7.51-7.54(m，1H)，7.85(d，J＝7.8Hz，1H)，8.08-8.12(m，1H)，8.24-8.33(m，2H)，8.41(dd，J＝5.0，1.1Hz，1H)，9.00(d，J＝2.2Hz，1H)，10.53(s，1H)；FAB-MS m/z[M+1]+360.0。
實施例66 N-(吡啶-3-亞甲基)-1-(吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺的製備 方法同實施例35步驟4，只是以1-(吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸(製法見實施例62)代替1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸，並以(吡啶-3-基)甲胺代替4-(苯氧基)苯氨得到N-(吡啶-3-亞甲基)-1-(吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺D-146，mp 138℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.48(d，J＝6.2Hz，2H)，7.04(s，1H)，7.17-7.22(m，2H)，7.29-7.36(m，3H)，7.48-7.49(m，1H)，7.73-7.77(m，2H)，8.04-8.06(m，1H)，8.37-8.38(m，1H)，8.45-8.46(m，1H)，8.55-8.56(m，1H)，9.08(t，J＝6.2Hz，1H)；FAB-MS m/z[M+1]+374.0。
實施例67 N-[4-(苯氧基)苯基]-1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-二氯苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺的製備 步驟1 4-[3，4-二氯苯基]-2，4-二酮丁酸甲酯的製備方法同實施例35步驟1，只是以3，4-二氯苯乙酮代替4-氟-苯乙酮得到4-[3，4-二氯苯基]-2，4-二酮丁酸甲酯，mp 120℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.87(s，3H)，7.18(s，1H)，7.83-7.85(m，1H)，8.04-8.06(m，1H)，8.30(s，1H)；FAB-MS m/z[M+1]+275。
步驟2 1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-二氯苯基]-1H-吡唑-3-甲酸甲酯的製備方法同實施例35步驟2，只是以4-[3，4-二氯苯基]-2，4-二酮丁酸甲酯代替4-(4-氟苯基)-2，4-二酮丁酸甲酯得到1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-二氯苯基]-1H-吡唑-3-甲酸甲酯，mp 218℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.86(s，3H)，7.16(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.61-7.69(m，3H)，7.81-7.89(m，2H)，8.20(dd，J＝7.7，2.0Hz，1H)；FAB-MS m/z[M+1]+392.0。
步驟3 1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-二氯苯基]-1H-吡唑-3-甲酸的製備方法同實施例35步驟3，只是以1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-二氯苯基]-1H-吡唑-3-甲酸甲酯代替1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯得到1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-二氯苯基]-1H-吡唑-3-甲酸，mp 218℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.16(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.61-7.68(m，3H)，7.81-7.86(m，2H)，8.19(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，13.22(s，1H)；FAB-MS m/z[M+1]+378.0。
步驟4 N-[4-(苯氧基)苯基]-1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-二氯苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺的製備方法同實施例35步驟4，只是以1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-二氯苯基]-1H-吡唑-3-甲酸代替1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸得到N-[4-(苯氧基)苯基]-1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-二氯苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺D-321，mp 79℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.98-7.03(m，4H)，7.10-7.22(m，2H)，7.36-7.40(m，3H)，7.63-7.65(m，2H)，7.77-7.90(m，5H)，8.21(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)，10.34(s，1H)；FAB-MS m/z[M+1]+544.9。
實施例68 N-[(呋喃-2-基)亞甲基]-1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-二氯苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺的製備 方法同實施例35步驟4，只是以1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-二氯苯基]-1H-吡唑-3-甲酸(製法見實施例67)代替1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸，並以(呋喃-2-基)甲胺代替4-(苯氧基)苯胺得到N-[(呋喃-2-基)亞甲基]-1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-二氯苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺D-322，mp 132℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.41(d，J＝5.9Hz，2H)，6.23(d，J＝3.1Hz，1H)，6.37-6.39(m，1H)，7.17(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.56-7.71(m，4H)，7.78-7.88(m，2H)，8.18(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，8.80(t，J＝6.0Hz，1H)；FAB-MS m/z[M+1]+456.9。
實施例69 N-苄基-1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-二氯苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺的製備 方法同實施例35步驟4，只是以1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-二氟苯基]-1H-吡唑-3-甲酸(製法見實施例67)代替1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸，並以苄胺代替4-(苯氧基)苯胺得到N-苄基-1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-二氯苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺D-323，mp 185℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.42(d，J＝6.2Hz，2H)，7.18-7.32(m，7H)，7.60-7.63(m，2H)，7.70-7.73(m，1H)，7.80-7.87(m，2H)，8.18(dd，J＝8.2，1.4Hz，1H)，8.92(t，J＝6.2Hz，1H)；FAB-MS m/z[M+1]+467.0。
實施例70 N-(吡啶-3-基)-1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-二氯苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺的製備 方法同實施例35步驟4，只是以1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-二氯苯基]-1H-吡唑-3-甲酸(製法見實施例67)代替1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸，並以3-氨基吡啶代替4-(苯氧基)苯胺得到N-(吡啶-3基)-1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-二氯苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺D-324，mp 229℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.21(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.37-7.41(m，2H)，7.63-7.66(m，2H)，7.79-7.91(m，3H)，8.21-8.23(m，2H)，8.31-8.32(m，1H)，8.97(d，J＝2.2Hz，1H)，10.56(s，1H)；FAB-MS m/z[M+1]+454.0。
實施例71 N-[3-(咪唑-1-基)丙基]-1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-二氯苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺的製備
方法同實施例35步驟4，只是以1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-二氯苯基]-1H-吡唑-3-甲酸(製法見實施例67)代替1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸，並以3-(咪唑-1-基)丙胺代替4-(苯氧基)苯胺得到N-[3-(咪唑-1-基)丙基]-1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-二氯苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺D-325，mp 188℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.93-1.95(m，2H)，3.21-3.24(m，2H)，3.98(t，J＝6.8Hz，2H)，6.88(s，1H)，7.16-7.23(m，3H)，7.60-7.72(m，4H)，7.80-7.88(m，2H)，8.18(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，8.51(t，J＝5.9Hz，1H)；FAB-MS m/z[M+1]+485.1。
實施例72 N-(吡啶-3-亞甲基)-1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-二氯苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺的製備 方法同實施例35步驟4，只是以1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-二氯苯基]-1H-吡唑-3-甲酸(製法見實施例67)代替1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸，並以(吡啶-3-基)甲胺代替4-(苯氧基)苯胺得到N-(吡啶-3-亞甲基)-1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-二氯苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺D-326，mp 186℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.44(d，J＝6.4Hz，2H)，7.16-7.25(m，2H)，7.35-7.37(m，1H)，7.60-7.73(m，4H)，7.81-7.87(m，2H)，8.18(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H)，8.45(dd，J＝4.8，1.4Hz，1H)，8.53(d，J＝1.7Hz，1H)，9.03(t，J＝6.2Hz，1H)；FAB-MSm/z[M+1]+468.1。
實施例73 N-[4-(苯氧基)苯基]-1-(2-氯苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺的製備 步驟1 1-(2-氯苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酸甲酯的製備方法同實施例35步驟2，只是以4-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-2，4-二酮丁酸甲酯(製法見實施例42步驟1)代替4-(4-氟苯基)-2，4-二酮丁酸甲酯，並以2-氯苯肼鹽酸鹽代替2-硝基苯肼鹽酸鹽得到1-(2-氯苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酸甲酯，mp 167℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.85(s，3H)，6.02(s，2H)，6.67(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，6.82-6.87(m，2H)，7.15(s，1H)，7.53-7.72(m，4H)；FAB-MS m/z[M+1]+357。
步驟2 1-(2-氯苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酸的製備方法同實施例35步驟3，只是以1-(2-氯苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酸甲酯代替1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯得到1-(2-氯苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酸，mp 222℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.02(s，2H)，6.67(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，6.80-6.86(m，2H)，7.06(s，1H)，7.53-7.71(m，4H)，12.98(s，1H)；FAB-MS m/z[M+1]+343.1。
步驟3 N-[4-(苯氧基)苯基]-1-(2-氯苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺的製備方法同實施例35步驟4，只是以1-(2-氯苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酸代替1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸得到N-[4-(苯氧基)苯基]-1-(2-氯苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺D-231，mp 161℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.03(s，2H)，6.73(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，6.85-7.02(m，6H)，7.08-7.15(m，2H)，7.33-7.40(m，2H)，7.55-7.86(m，6H)，10.26(s，1H)；FAB-MS m/z[M+1]+510.1。
實施例74 N-[4-(苯甲氧基)苯基]-1-(2-氯苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺的製備 方法同實施例35步驟4，只是以1-(2-氯苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酸(製法見實施例73)代替1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸，並以4-(苯甲氧基)苯胺代替4-(苯氧基)苯胺得到N-[4-(苯甲氧基)苯基]-1-(2-氯苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺D-232，mp 185℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.09(s，2H)，6.03(s，2H)，6.71-6.73(m，1H)，6.82-6.88(m，2H)，6.97-6.99(m，2H)，7.13(s，1H)，7.33-7.46(m，5H)，7.55-7.66(m，3H)，7.71-7.80(m，3H)，10.11(s，1H)；FAB-MS m/z[M+1]+524.1。
實施例75 N-[(呋喃-2-基)亞甲基]-1-(2-氯苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺的製備
方法同實施例35步驟4，只是以1-(2-氯苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酸(製法見實施例73)代替1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸，並以(呋喃-2-基)甲胺代替4-(苯氧基)苯胺得到N-[(呋喃-2-基)亞甲基]-1-(2-氯苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺D-234，mp 136℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.41(d，J＝6.2Hz，2H)，6.02(s，2H)，6.23-6.24(m，1H)，6.38-6.39(m，1H)，6.69(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，6.81-6.87(m，2H)，7.03(s，1H)，7.52-7.62(m，4H)，7.73(dd，J＝7.3，2.0Hz，1H)，8.77(t，J＝6.2Hz，1H)；FAB-MS m/z[M+1]+422.4。
實施例76 N-(萘-1-基)-1-(2-氯苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺的製備 方法同實施例35步驟4，只是以1-(2-氯苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酸(製法見實施例73)代替1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸，並以1-萘胺代替4-(苯氧基)苯胺得到N-(萘-1-基)-1-(2-氯苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺D-236，mp 165℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.04(s，2H)，6.74-6.91(m，3H)，7.20(s，1H)，7.53-7.66(m，7H)，7.85-7.99(m，4H)，10.39(s，1H)；FAB-MS m/z[M+1]+468.0。
實施例77 N-[3，3-(二苯基)丙基]-1-(2-氯苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺的製備 方法同實施例35步驟4，只是以1-(2-氯苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酸(製法見實施例73)代替1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸，並以3，3-(二苯基)丙胺代替4-(苯氧基)苯胺得到N-[3，3-(二苯基)丙基]-1-(2-氯苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺D-237，mp 99℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.28-2.30(m，2H)，3.15-3.17(m，2H)，4.00(t，J＝7.8Hz，1H)，6.02(s，2H)，6.68(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，6.80-6.87(m，2H)，6.97(s，1H)，7.14-7.18(m，2H)，7.26-7.34(m，8H)，7.53-7.62(m，4H)，7.73(dd，J＝7.3，2.0Hz，1H)，8.40(t，J＝5.9Hz，1H)；FAB-MS m/z[M+1]+536.2。
實施例78 N-[4-(苯氧基)苯基]-1-(吡啶-2-基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺的製備 步驟1 1-(吡啶-2-基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酸甲酯的製備方法同實施例35步驟2，只是以4-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-2，4-二酮丁酸甲酯(製法見實施例42步驟1)代替4-(4-氟苯基)-2，4-二酮丁酸甲酯，並以2-肼基吡啶鹽酸鹽代替2-硝基苯肼鹽酸鹽得到1-(吡啶-2-基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酸甲酯，mp 144℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.87(s，3H)，6.04(s，2H)，6.69-6.89(m，3H)，7.09(s，1H)，7.50-7.53(m，1H)，7.69(d，J＝8.0Hz，1H)，8.04-8.07(m，1H)，8.42-8.43(m，1H)；FAB-MS m/z[M+1]+324。
步驟2 1-(吡啶-2-基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酸的製備方法同實施例35步驟3，只是以1-(吡啶-2-基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酸甲酯代替1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯得到1-(吡啶-2-基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酸，mp 211℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.06(s，2H)，6.69-6.88(m，3H)，7.02(s，1H)，7.50-7.52(m，1H)，7.68(d，J＝8.1Hz，1H)，8.04-8.08(m，1H)，8.41-8.42(m，1H)，13.06(s，1H)；FAB-MS m/z[M+1]+310.2。
步驟3 N-[4-(苯氧基)苯基]-1-(吡啶-2-基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺的製備方法同實施例35步驟4，只是以1-(吡啶-2-基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酸代替1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸得到N-[4-(苯氧基)苯基]-1-(吡啶-2-基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺D-241，mp 168℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.05(s，1H)，6.73-7.13(m，9H)，7.36-7.54(m，3H)，7.77-7.86(m，3H)，8.06-8.10(m，1H)，8.45-8.46(m，1H)，10.27(s，1H)；FAB-MS m/z[M+1]+476.9。
實施例79 N-[(呋喃-2-基)亞甲基]-1-(吡啶-2-基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺的製備
方法同實施例35步驟4，只是以1-(吡啶-2-基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酸(製法見實施例78)代替1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸，並以(呋喃-2-基)甲胺代替4-(苯氧基)苯胺得到N-[(呋喃-2-基)亞甲基]-1-(吡啶-2-基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺D-242，mp 175℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.44(d，J＝6.2Hz，2H)，6.04(s，2H)，6.25(d，J＝3.1Hz，1H)，6.38-6.39(m，1H)，6.69-6.72(m，1H)，6.80(d，J＝1.7Hz，1H)，6.87-6.89(m，1H)，6.97(s，1H)，7.48-7.57(m，2H)，7.70(d，J＝7.9Hz，1H)，8.02-8.05(m，1H)，8.41-8.43(m，1H)，8.81(t，J＝6.2Hz，1H)；FAB-MS m/z[M+1]+389.4。
實施例80 N-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1-(吡啶-2-基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺的製備 方法同實施例35步驟4，只是以1-(吡啶-2-基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酸(製法見實施例78)代替1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸，並以3，4-(亞甲二氧基)苯胺代替4-(苯氧基)苯胺得到N-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1-(吡啶-2-基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺D-244，mp 198℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.01(s，2H)，6.04(s，2H)，6.73(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，6.83(d，J＝1.7Hz，1H)，6.89(d，J＝8.1Hz，2H)，7.07(s，1H)，7.29(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，7.48-7.53(m，2H)，7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，8.06-8.08(m，1H)，8.44-8.46(m，1H)，10.14(s，1H)；FAB-MS m/z[M+1]+429.5。
實施例81 N-[4-(苯基)苯基]-1-(吡啶-2-基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺的製備 方法同實施例35步驟4，只是以1-(吡啶-2-基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酸(製法見實施例78)代替1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸，並以4-(苯基)苯胺代替4-(苯氧基)苯胺得到N-[4-(苯基)苯基]-1-(吡啶-2-基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺D-245，mp 177℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.05(s，1H)，6.74-6.91(m，3H)，7.13(s，1H)，7.34-7.36(m，1H)，7.44-7.55(m，3H)，7.66-7.69(m，4H)，7.79-7.81(m，1H)，7.94-7.96(m，2H)，8.07-8.12(m，1H)，8.46-8.47(m，1H)，10.33(s，1H)；FAB-MS m/z[M+1]+461.3。
實施例82 N-[3，3-(二苯基)丙基]-1-(吡啶-2-基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺的製備
方法同實施例35步驟4，只是以1-(吡啶-2-基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酸(製法見實施例78)代替1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸，並以3，3-(二苯基)丙胺代替4-(苯氧基)苯胺得到N-[3，3-(二苯基)丙基]-1-(吡啶-2-基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺D-246，mp 64℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.30-2.32(m，2H)，3.15-3.19(m，2H)，4.02(t，J＝7.6Hz，1H)，6.03(s，2H)，6.69-6.92(m，4H)，7.15-7.18(m，2H)，7.27-7.34(m，8H)，7.48-7.51(m，1H)，7.69(d，J＝8.1Hz，1H)，8.03-8.05(m，1H)，8.39-8.43(m，2H)；FAB-MS m/z[M+1]+503.2。
實施例83 N-[2-(苯氧基)苯基]-1-(吡啶-2-基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺的製備 方法同實施例35步驟4，只是以1-(吡啶-2-基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酸(製法見實施例78)代替1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸，並以2-(苯氧基)苯胺代替4-(苯氧基)苯胺得到N-[2-(苯氧基)苯基]-1-(吡啶-2-基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺D-247，mp 170℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.04(s，2H)，6.71(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，6.82(d，J＝1.7Hz，1H)，6.88(d，J＝8.1Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)，7.06-7.09(m，3H)，7.15-7.23(m，3H)，7.37-7.41(m，2H)，7.49-7.52(m，1H)，7.61(d，J＝7.8Hz，1H)，8.05-8.08(m，1H)，8.24(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，8.42-8.43(m，1H)，9.52(s，1H)；FAB-MS m/z[M+1]+477.0。
實施例84 N-(萘-1-基)-1-(吡啶-2-基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺的製備 方法同實施例35步驟4，只是以1-(吡啶-2-基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酸(製法見實施例78)代替1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸，並以1-萘胺代替4-(苯氧基)苯胺得到N-(萘-1-基)-1-(吡啶-2-基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺D-248，mp 189℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.06(s，2H)，6.77(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，6.87-6.92(m，2H)，7.15(s，1H)，7.55-7.57(m，3H)，7.67(d，J＝7.0Hz，1H)，7.85-8.11(m，6H)，8.46-8.47(m，1H)，10.41(s，1H)；FAB-MS m/z[M+1]+435.1。
實施例85 N-(芴-2-基)-1-(吡啶-2-基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺的製備
方法同實施例35步驟4，只是以1-(吡啶-2-基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酸(製法見實施例78)代替1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸，並以2-芴胺代替4-(苯氧基)苯胺得到N-(芴-2-基)-1-(吡啶-2-基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺D-249，mp 202℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.94(s，2H)，6.05(s，2H)，6.75-6.92(m，3H)，7.12(s，1H)，7.26-7.58(m，4H)，7.81-7.86(m，4H)，8.07-8.16(m，2H)，8.45-8.46(m，1H)，10.30(s，1H)；FAB-MS m/z[M+1]+473.0。
實施例86 N-[2-(苯氧基)苯基]-1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺的製備 方法同實施例35步驟4，只是以1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酸(製法見實施例42)代替1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸，並以2-(苯氧基)苯胺代替4-(苯氧基)苯氨得到N-[2-(苯氧基)苯基]-1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺D-228，mp 199℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.05(s，2H)，6.69(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，6.85-7.20(m，9H)，7.34-7.38(m，2H)，7.62(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，7.77-7.85(m，2H)，8.12-8.20(m，2H)，9.42(s，1H)；FAB-MS m/z[M+1]+521.0。
實施例87 N-[4-(苯基)苯基]-1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺的製備 方法同實施例35步驟4，只是以1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酸(製法見實施例42)代替1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸，並以4-(苯基)苯胺代替4-(苯氧基)苯氨得到N-[4-(苯基)苯基]-1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺D-229，mp 203℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.06(s，2H)，6.74(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，6.88-6.91(m，2H)，7.19(s，1H)，7.34-7.47(m，3H)，7.65-7.82(m，6H)，7.87-7.94(m，3H)，8.18(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)，10.34(s，1H)；FAB-MS m/z[M+1]+505.1。
實施例88 N-[3，3-(二苯基)丙基]-1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺的製備
方法同實施例35步驟4，只是以1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酸(製法見實施例42)代替1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸，並以3，3-(二苯基)丙胺代替4-(苯氧基)苯氨得到N-[3，3-(二苯基)丙基]-1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺D-2210，mp 132℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.27-2.29(m，2H)，3.13-3.16(m，2H)，3.99(t，J＝7.8Hz，1H)，6.04(s，2H)，6.69(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H)，6.83-6.97(m，3H)，7.14-7.33(m，10H)，7.62-7.84(m，3H)，8.13(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)，8.34(t，J＝5.6Hz，1H)；FAB-MS m/z[M+1]+547.2。
實施例89 N-[3，3-(二苯基)丙基]-1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺的製備 方法同實施例35步驟4，只是以3，3-(二苯基)丙胺代替4-(苯氧基)苯氨得到N-[3，3-(二苯基)丙基]-1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺D-129，mp 71℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.27-2.31(m，2H)，3.13-3.16(m，2H)，4.00(t，J＝7.8Hz，1H)，7.06(s，1H)，7.14-7.33(m，14H)，7.63-7.65(m，1H)，7.76-7.86(m，2H)，8.14-8.16(m，1H)，8.39(t，J＝5.6Hz，1H)；FAB-MS m/z[M+1]+521.2。
實施例90 N-[2-(苯氧基)苯基]-1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺的製備
方法同實施例35步驟4，只是以2-(苯氧基)苯胺代替4-(苯氧基)苯氨得到N-[2-(苯氧基)苯基]-1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺D-1210，mp 182℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.93(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.04(d，J＝7.8Hz，2H)，7.14-7.37(m，10H)，7.62-7.84(m，3H)，8.13-8.19(m，2H)，9.46(s，1H)；FAB-MS m/z[M+1]+495.1。
實施例91 N-[4-(苯基)苯基]-1-(2-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺的製備 方法同實施例35步驟4，只是以1-(2-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸(製法見實施例49)代替1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸，並以4-(苯基)苯胺代替4-(苯氧基)苯氨得到N-[4-(苯基)苯基]-1-(2-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺D-137，mp 199℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.20-7.27(m，3H)，7.33-7.37(m，3H)，7.44-7.47(m，2H)，7.57-7.69(m，7H)，7.83-7.97(m，3H)，10.40(s，1H)；FAB-MS m/z[M+1]+468.1。
實施例92 N-[3，3-(二苯基)丙基]-1-(2-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺的製備
方法同實施例35步驟4，只是以1-(2-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸(製法見實施例49)代替1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸，並以3，3-(二苯基)丙胺代替4-(苯氧基)苯氨得到N-[3，3-(二苯基)丙基]-1-(2-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺D-138，mp 73℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.28-2.31(m，2H)，3.15-3.17(m，2H)，4.00(t，J＝7.8Hz，1H)，7.05(s，1H)，7.16-7.34(m，15H)，7.52-7.64(m，3H)，7.75(dd，J＝7.6，2.0Hz，1H)，8.44(t，J＝5.3Hz，1H)；FAB-MS m/z[M+1]+510.2。
實施例93 N-[2-(苯氧基)苯基]-1-(2-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺的製備 方法同實施例35步驟4，只是以1-(2-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸(製法見實施例49)代替1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸，並以2-(苯氧基)苯胺代替4-(苯氧基)苯氨得到N-[2-(苯氧基)苯基]-1-(2-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺D-139，mp 174℃，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.91(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.04-7.07(m，2H)，7.14-7.38(m，10H)，7.53-7.75(m，4H)，8.18(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，9.53(s，1H)；FAB-MS m/z[M+1]+484.1。
本發明涉及的化合物的ALK5抑制活性可用如下方法檢測實施例94將HB1117細胞培養於含10％胎牛血清的DMEM中，將復甦後2-5代的細胞以2-8×103個細胞/孔的密度接種在96孔板上。給藥前4-8小時換新鮮培養液，至細胞豐度70-90％給藥。給藥設本底對照(培養液)、溶劑對照(含0.1％DMSO的培養液)及陽性對照(SB431542為陽性藥，參見文獻J.Med.Chem.(2002)45(5)；999-1001)，化合物終濃度為0.1μmol/l和1μmol/l。給藥後4小時，給終濃度10ng/ml TGF-β1誘導表達，本底對照只給培養液。誘導24小時後用化學發光法檢測報告基因表達產物螢火蟲螢光素酶活性。用化學發光儀檢測各組的光子數，按照如下公式計算化合物對ALK5的抑制率，結果見附表1。
倍數＝誘導表達各組光子數均值/本底對照組光子數均值化合物抑制率(％)＝[(溶劑對照組倍數-給藥組倍數)/溶劑對照組倍數]×100％表1 化合物對TGF-β誘導的螢光素酶報告基因表達的影響



權利要求
1.通式I的化合物、其所有可能的異構體或其可藥用的鹽或水合物 其中R1和R2相互獨立地是任選一取代或二取代的芳基，例如苯基、萘基和蒽基；或者任選一取代或二取代的含有一個或一個以上選自N、O和S的雜原子的雜環基，例如喹啉基、吡咯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、咪唑基、吡唑基、噻唑基和呋喃基；取代基獨立地選自滷素例如氟、羥基、氨基、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、其中n代表1、2或3的-O-(CH2)n-Ph或-S-(CH2)n-Ph、腈基、其中R』是氫或C1-6烷基的-CO2R』和芳基例如苯基；或者R1和R2相互獨立地是與一個芳香的或非芳香的5-7元雜環稠合的苯基，這裡所說的雜環是指含有一個或兩個選自N、O和S的雜原子的環；或者R1和R2相互獨立地是取代的在與母核連接位點的鄰位含有質子給體或質子受體的雜環基，例如取代的吡啶-2-基、吡咯-2-基、噠嗪-3-基、嘧啶-2-基、咪唑-2-基、吡唑-3-基、噻唑-2-基和呋喃-2-基；或者是取代的在2位上含有作為質子給體或質子受體的取代基的苯基，例如2-氟苯基、2-甲氧基苯基、2-羥基苯基和2-三氟甲基苯基；取代基獨立地選自滷素例如氟、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、腈基、氨基、羥基、苯基、硝基、其中n代表1、2或3的-O-(CH2)n-Ph、-S-(CH2)n-Ph或-NH-(CH2)n-Ph、其中R代表氫或C1-6烷基的-CO2R；R3是任選一取代或二取代的芳基，例如苯基、萘基和蒽基；或者任選一取代或二取代的含有一個或一個以上選自N、O和S的雜原子的雜環基，例如吡咯基、哌啶基、哌嗪基、噠嗪基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、噻唑基和呋喃基；取代基獨立地選自-COOH、-CONH2、-CN、-NO2、C1-6烷硫基、-SO2-C1-6烷基、C1-6烷氧基、-SONH2、-CONHOH、-NH2、-CHO、-CH2OH、-CH2NH2、其中R』代表H或C1-6烷基的-COOR』、-SONHR』或-CONHR』、以及其中R』代表C1-6烷基或醯基的-NHR』；或者R3是滷素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、腈基、氨基、羥基、硫羥基、苯基、硝基、其中n代表1、2或3的-O-(CH2)n-Ph、-S-(CH2)n-Ph或-NH-(CH2)n、或者其中R』代表H或C1-6烷基的-CO2R』或-CONHR』；或者R3是取代的氨基甲醯基，取代基選自4-(苯氧基)苯基、吡啶-3-基、苄基、吡啶-3-亞甲基、3-(咪唑-1-基)丙基、(呋喃-2-基)亞甲基、環己基、4-(苯甲氧基)苯基、4-(苯基)苯基、萘-1-基、3，3-(二苯基)丙基、3，4-(亞甲二氧基)苯基、2-(苯氧基)苯基和芴-2-基。
2.根據權利要求1的通式I的化合物、其所有可能的異構體或其可藥用的鹽或水合物，其中R1是任選一取代或二取代的芳基，例如苯基、萘基和蒽基；或者任選一取代或二取代的含有一個或一個以上選自N、O和S的雜原子的雜環基，例如喹啉基、吡咯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、咪唑基、吡唑基、噻唑基和呋喃基；取代基獨立地選自滷素例如氟、羥基、氨基、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、其中n代表1、2或3的-O-(CH2)n-Ph或-S-(CH2)n-Ph、腈基、其中R』是氫或C1-6烷基的-CO2R』和芳基例如苯基；或者R1是與一個芳香的或非芳香的5-7元雜環稠合的苯基，這裡所說的雜環是指含有一個或兩個選自N、O和S的雜原子的環；R2是取代的在與母核連接位點的鄰位含有質子給體或質子受體的雜環基，例如取代的吡啶-2-基、吡咯-2-基、噠嗪-3-基、嘧啶-2-基、咪唑-2-基、吡唑-3-基、噻唑-2-基和呋喃-2-基；或者是取代的在2位上含有作為質子給體或質子受體的取代基的苯基，例如2-氟苯基、2-甲氧基苯基、2-羥基苯基和2-三氟甲基苯基；取代基獨立地選自滷素例如氟、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、腈基、氨基、羥基、苯基、硝基、其中n代表1、2或3的-O-(CH2)n-Ph、-S-(CH2)n-Ph或-NH-(CH2)n-Ph、其中R代表氫或C1-6烷基的-CO2R；或者R2是與一個芳香的或非芳香的5-7元雜環稠合的苯基，這裡所說的雜環是指含有一個或兩個選自N、O和S的雜原子的環；R3是任選一取代或二取代的芳基，例如苯基、萘基和蒽基；或者任選一取代或二取代的含有一個或一個以上選自N、O和S的雜原子的雜環基，例如吡咯基、哌啶基、哌嗪基、噠嗪基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、噻唑基和呋喃基；取代基獨立地選自-COOH、-CONH2、-CN、-NO2、C1-6烷硫基、-SO2-C1-6烷基、C1-6烷氧基、-SONH2、-CONHOH、-NH2、-CHO、-CH2OH、-CH2NH2、其中R』代表H或C1-6烷基的-COOR』、-SONHR』或-CONHR』、以及其中R』代表C1-6烷基或醯基的-NHR』；或者R3是滷素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、腈基、氨基、羥基、硫羥基、苯基、硝基、其中n代表1、2或3的-O-(CH2)n-Ph、-S-(CH2)n-Ph或-NH-(CH2)n、或者其中R』代表H或C1-6烷基的-CO2R』或-CONHR』；或者R3是取代的氨基甲醯基，取代基選自4-(苯氧基)苯基、吡啶-3-基、苄基、吡啶-3-亞甲基、3-(咪唑-1-基)丙基、(呋喃-2-基)亞甲基、環己基、4-(苯甲氧基)苯基、4-(苯基)苯基、萘-1-基、3，3-(二苯基)丙基、3，4-(亞甲二氧基)苯基、2-(苯氧基)苯基和芴-2-基。
3.根據權利要求1的通式I的化合物、其所有可能的異構體或其可藥用的鹽或水合物，其中R2是任選一取代或二取代的芳基，例如苯基、萘基和蒽基；或者任選一取代或二取代的含有一個或一個以上選自N、O和S的雜原子的雜環基，例如喹啉基、吡咯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、咪唑基、吡唑基、噻唑基和呋喃基；取代基獨立地選自滷素例如氟、羥基、氨基、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、其中n代表1、2或3的-O-(CH2)n-Ph或-S-(CH2)n-Ph、腈基、其中R』是氫或C1-6烷基的-CO2R』和芳基例如苯基；或者R2是與一個芳香的或非芳香的5-7元雜環稠合的苯基，這裡所說的雜環是指含有一個或兩個選自N、O和S的雜原子的環；R1是取代的在與母核連接位點的鄰位含有質子給體或質子受體的雜環基，例如取代的吡啶-2-基、吡咯-2-基、噠嗪-3-基、嘧啶-2-基、咪唑-2-基、吡唑-3-基、噻唑-2-基和呋喃-2-基；或者是取代的在2位上含有作為質子給體或質子受體的取代基的苯基，例如2-氟苯基、2-甲氧基苯基、2-羥基苯基和2-三氟甲基苯基；取代基獨立地選自滷素例如氟、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、腈基、氨基、羥基、苯基、硝基、其中n代表1、2或3的-O-(CH2)n-Ph、-S-(CH2)n-Ph或-NH-(CH2)n-Ph、其中R代表氫或C1-6烷基的-CO2R；或者R1是與一個芳香的或非芳香的5-7元雜環稠合的苯基，這裡所說的雜環是指含有一個或兩個選自N、O和S的雜原子的環；R3是任選一取代或二取代的芳基，例如苯基、萘基和蒽基；或者任選一取代或二取代的含有一個或一個以上選自N、O和S的雜原子的雜環基，例如吡咯基、哌啶基、哌嗪基、噠嗪基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、噻唑基和呋喃基；取代基獨立地選自-COOH、-CONH2、-CN、-NO2、C1-6烷硫基、-SO2-C1-6烷基、C1-6烷氧基、-SONH2、-CONHOH、-NH2、-CHO、-CH2OH、-CH2NH2、其中R』代表H或C1-6烷基的-COOR』、-SONHR』或-CONHR』、以及其中R』代表C1-6烷基或醯基的-NHR』；或者R3是滷素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、腈基、氨基、羥基、硫羥基、苯基、硝基、其中n代表1、2或3的-O-(CH2)n-Ph、-S-(CH2)n-Ph或-NH-(CH2)n、或者其中R』代表H或C1-6烷基的-CO2R』或-CONHR』；或者R3是取代的氨基甲醯基，取代基選自4-(苯氧基)苯基、吡啶-3-基、苄基、吡啶-3-亞甲基、3-(咪唑-1-基)丙基、(呋喃-2-基)亞甲基、環己基、4-(苯甲氧基)苯基、4-(苯基)苯基、萘-1-基、3，3-(二苯基)丙基、3，4-(亞甲二氧基)苯基、2-(苯氧基)苯基和芴-2-基。
4.根據權利要求2或3的化合物，其中R1為苯基；一取代或二取代的苯基，取代基選自滷素(例如氟或氯)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、羥基和3，4-亞甲二氧基；吡啶基。R2為苯基；一取代或二取代的苯基，取代基選自滷素(例如氟或氯)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、羥基和3，4-亞甲二氧基；吡啶基；C1-6烷基(例如甲基)取代的吡啶基；噻唑基；R3為取代的苯基，取代基選自氰基、氨基甲醯基、羧基、羥甲基；C1-6烷氧基(例如乙氧基)；硫羥基；取代的氨基甲醯基，取代基選自4-(苯氧基)苯基、吡啶-3-基、苄基、吡啶-3-亞甲基、3-(咪唑-1-基)丙基、(呋喃-2-基)亞甲基、環己基、4-(苯甲氧基)苯基、4-(苯基)苯基、萘-1-基、3，3-(二苯基)丙基、3，4-(亞甲二氧基)苯基、2-(苯氧基)苯基和芴-2-基。
5.根據權利要求2或3的化合物，其中R1是3，4-亞甲二氧基苯基、吡啶-2-基、2-氟苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4-二羥基苯基、4-氟苯基、苯基或3，4-二氯苯基；R2是吡啶-2-基、2-氟苯基、3，4-亞甲二氧基苯基、噻唑-2-基、2-三氟甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-羥基苯基、6-甲基吡啶-2-基、苯基、2-硝基苯基或2-氯苯基；R3是對氰基苯基、對氨基甲醯基苯基、對羧基苯基、對羥甲基苯基、乙氧基、硫羥基、[4-(苯氧基)苯基]-氨基甲醯基、(吡啶-3-基)-氨基甲醯基、苄基-氨基甲醯基、(吡啶-3-亞甲基)-氨基甲醯基、[3-(咪唑-1-基)丙基]-氨基甲醯基、[(呋喃-2-基)亞甲基]-氨基甲醯基、環己基-氨基甲醯基、[4-(苯甲氧基)苯基]-氨基甲醯基、[4-(苯基)苯基]-氨基甲醯基、(萘-1-基)-氨基甲醯基、[3，3-(二苯基)丙基]-氨基甲醯基、[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-氨基甲醯基、[2-(苯氧基)苯基]-氨基甲醯基或(芴-2-基)-氨基甲醯基。
6.根據權利要求1的化合物，其選自(1)4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]苯腈(2)4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺(3)4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯腈(4)4-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]苯腈(5)4-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺(6)4-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯腈(7)4-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺(8)4-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]苯腈(9)4-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺(10)4-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯腈(11)4-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺(12)4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-3-基]苯腈(13)4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺(14)4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(2-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-3-基]苯腈(15)4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(2-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺(16)4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]苯腈(17)4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺(18)4-[5-(3，4-二羥基苯基)-1-(2-羥基苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺(19)4-[5-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]苯腈(20)4-[5-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺(21)4-[5-(4-氟苯基)-1-(2-羥基苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺(22)4-[5-(4-氟苯基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺(23)4-[5-(4-氟苯基)-1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺(24A)4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]苯腈(24B)4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺(25)4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(苯基)-1H-吡唑-3-基]苯腈(26)4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺(27)4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺(28)4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(2-氟苯基)-吡唑-3-基]苯甲酸(29)4-[5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醇(30)5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(2-氟苯基)-3-乙氧基-1H-吡唑(31)5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-3-乙氧基-1H-吡唑(32)5-(4-氟苯基)-1-(2-氟苯基)-3-乙氧基-1H-吡唑(33)5-苯基-1-(2-氟苯基)-3-乙氧基-1H-吡唑(34)5-(4-氟苯基)-1-(吡啶-2-基)-3-硫羥基-1H-吡唑(35)N-[4-(苯氧基)苯基]-1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(36)N-(吡啶-3-基)-1-苯基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(37)N-[4-(苯氧基)苯基]-1-苯基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(38)N-苄基-1-苯基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(39)N-(吡啶-3-亞甲基)-1-苯基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(40)N-[3-(咪唑-1-基)丙基]-1-苯基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(41)N-[(呋喃-2-基)亞甲基]-1-苯基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(42)N-苄基-1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺(43)N-[4-(苯氧基)苯基]-1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺(44)N-(吡啶-3-基)-1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺(45)N-(吡啶-3-亞甲基)-1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺(46)N-[3-(咪唑-1-基)丙基]-1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺(47)N-[(呋喃-2-基)亞甲基]-1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺(48)N-環己基-1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺(49)N-[4-(苯氧基)苯基]-1-(2-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(50)N-(吡啶-3-亞甲基)-1-(2-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(51)N-(吡啶-3基)-1-(2-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(52)N-苄基-1-(2-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(53)N-[3-(咪唑-1-基)丙基]-1-(2-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(54)N-[(呋喃-2-基)亞甲基]-1-(2-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(55)N-[(呋喃-2-基)亞甲基]-1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(56)N-苄基-1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(57)N-(吡啶-3基)-1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(58)N-(吡啶-3-亞甲基)-1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(59)N-[3-(咪唑-1-基)丙基]-1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(60)N-[4-(苯甲氧基)苯基]-1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(61)N-[4-(苯基)苯基]-1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(62)N-苄基-1-(吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(63)N-[4-(苯氧基)苯基]-1-(吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(64)N-[(呋喃-2-基)亞甲基]-1-(吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(65)N-(吡啶-3-基)-1-(吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(66)N-(吡啶-3-亞甲基)-1-(吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(67)N-[4-(苯氧基)苯基]-1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-二氯苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺(68)N-[(呋喃-2-基)亞甲基]-1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-二氯苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺(69)N-苄基-1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-二氯苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺(70)N-(吡啶-3-基)-1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-二氯苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺(71)N-[3-(咪唑-1-基)丙基]-1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-二氯苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺(72)N-(吡啶-3-亞甲基)-1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-二氯苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺(73)N-[4-(苯氧基)苯基]-1-(2-氯苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺(74)N-[4-(苯甲氧基)苯基]-1-(2-氯苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺(75)N-[(呋喃-2-基)亞甲基]-1-(2-氯苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺(76)N-(萘-1-基)-1-(2-氯苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺(77)N-[3，3-(二苯基)丙基]-1-(2-氯苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺(78)N-[4-(苯氧基)苯基]-1-(吡啶-2-基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺(79)N-[(呋喃-2-基)亞甲基]-1-(吡啶-2-基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺(80)N-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1-(吡啶-2-基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺(81)N-[4-(苯基)苯基]-1-(吡啶-2-基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺(82)N-[3，3-(二苯基)丙基]-1-(吡啶-2-基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺(83)N-[2-(苯氧基)苯基]-1-(吡啶-2-基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺(84)N-(萘-1-基)-1-(吡啶-2-基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺的製備(85)N-(芴-2-基)-1-(吡啶-2-基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺(86)N-[2-(苯氧基)苯基]-1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺(87)N-[4-(苯基)苯基]-1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺(88)N-[3，3-(二苯基)丙基]-1-(2-硝基苯基)-5-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲醯胺(89)N-[3，3-(二苯基)丙基]-1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(90)N-[2-(苯氧基)苯基]-1-(2-硝基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(91)N-[4-(苯基)苯基]-1-(2-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(92)N-[3，3-(二苯基)丙基]-1-(2-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(93)N-[2-(苯氧基)苯基]-1-(2-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺及其可藥用鹽或水合物。
7.根據權利要求1-5任一項的通式I的化合物、其所有可能的異構體或其可藥用的鹽或水合物，其中所述異構體是光學異構體或互變異構體。
8.製備根據權利要求1的通式I的化合物的方法，其包括方法I當通式I化合物的R1，R2，R3均為芳香環時可用如下方法製備(i)先用取代的芳醛和取代的乙醯芳環反應，製備取代的查爾酮類化合物 其中R1和R3的定義同權利要求1中的定義，(ii)取代的查爾酮類化合物與芳肼或芳肼鹽酸鹽反應得到取代的二氫吡唑類化合物 其中R1、R2和R3的定義同權利要求1中的定義，(iii)取代的二氫吡唑類化合物用氧化劑(例如MnO2)氧化脫氫得到通式I的化合物 (iv)通式I化合物的R3上的取代基可再進行轉化，例如R3為腈基取代的苯基時，可將腈基轉化為氨基羰基或羧基 方法II當通式I中，R3為烷氧基或硫羥基時，可用如下的方法製備(i)先將醇、二硫化碳、碘甲烷在相轉移催化劑的作用下反應製備原黃酸酯類化合物 其中R3為烷氧基，(ii)原黃酸酯類化合物與式 的化合物反應，製備3-芳基-3-氧代硫代丙酸酯， 其中R1的定義同權利要求1中的定義，R3為烷氧基，(iii)3-芳基-3-氧代硫代丙酸酯與芳肼或芳肼鹽酸鹽反應得到通式I化合物 其中R1、R2的定義同權利要求1中的定義，R3為烷氧基或硫羥基；方法III當通式I中R3為-COOR』或-CONHR』時，可用如下方法製備(i)先用取代的芳酮和草酸二甲酯反應，製備取代的2，4-二酮丁酸甲酯類化合物 其中R1的定義同權利要求1中的定義，(ii)取代的2，4-二酮丁酸甲酯類化合物與芳肼鹽酸鹽反應得到取代的1H-吡唑-3-甲酸甲酯類化合物 其中R1、R2的定義同權利要求1中的定義，(iii)取代的1H-吡唑-3-甲酸甲酯類化合物經皂化水解反應得到取代的1H-吡唑-3-甲酸類化合物 其中R1、R2的定義同權利要求1中的定義，(iv)取代的1H-吡唑-3-甲酸類化合物與各種胺或醇類化合物偶聯，得到通式I化合物 其中R1、R2和R』的定義同權利要求1中的定義。
9.藥物組合物，它包含根據權利要求1-5任一項的通式I的化合物、其所有可能的異構體或其可藥用的鹽或水合物以及至少一種可藥用的載體。
10.通式I的化合物、其所有可能的異構體或其可藥用的鹽或水合物用於生產治療哺乳動物的由ALK5受體媒介的疾病的藥物的用途，所述由ALK5受體媒介的疾病包括但不局限於如下疾病慢性腎炎、急性腎炎、傷口癒合、關節炎、骨質疏鬆症、腎臟疾病、充血性心臟壞死、潰瘍、眼部疾病、角膜創傷、糖尿病腎病、神經功能損傷、阿爾茲海莫綜合症、動脈硬化症、腹膜或皮下粘連，以及任何主要與纖維化相關的病變，包括但不局限於肺纖維化，肝纖維化和心臟瓣膜狹窄。
11.通式I的化合物、其所有可能的異構體或其可藥用的鹽或水合物用於生產可抑制哺乳動物體內TGF-β信號的藥物的用途。
12.通式I的化合物、其所有可能的異構體或其可藥用的鹽或水合物用於生產用於抑制哺乳動物體內細胞間質形成的藥物的用途。
全文摘要
本發明涉及具有抑制TGF－β受體ALK5對Smad蛋白磷酸化作用的通式I化合物及其可藥用的鹽或水合物，通式I中各取代基團的定義如說明書所述；通式I化合物的製備方法；包含通式I化合物或其可藥用鹽或水合物的藥物組合物；通式I化合物或其可藥用鹽或水合物在生產藥物中的用途，所述藥物用於治療哺乳動物由ALK5受體媒介的疾病、抑制哺乳動物體內TGF－β信號或抑制哺乳動物體內細胞間質形成。
文檔編號A61K31/41GK101062916SQ20061007801
公開日2007年10月31日 申請日期2006年4月29日 優先權日2006年4月29日
發明者李松, 李行舟, 代現平, 鄭志兵, 王莉莉, 肖軍海, 劉洪英 申請人:中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥物研究所