自身免疫疾病治療劑的製作方法

2023-06-24 21:34:26

專利名稱：自身免疫疾病治療劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及包含作為活性成分的改進抗胰島素性物質的治療或預防自身免疫疾病(Ⅰ型糖尿病除外)的藥物組合物，其製備治療或預防自身免疫疾病(Ⅰ型糖尿病除外)的藥物的用途，或通過對溫血動物給用藥學有效量的組合物治療或預防自身免疫疾病(Ⅰ型糖尿病除外)的方法。
背景技術：
自身免疫疾病被認為與對在正常條件下觀察不到的身體本身成分的免疫反應有關，該免疫疾病可導致形成各種組織疾病和/或功能疾病的病理狀態。根據其特徵，自身免疫疾病可廣義地分為系統性自身免疫疾病和器官特異性自身免疫疾病。系統性自身免疫疾病的典型實例包括系統性紅斑狼瘡和慢性類風溼性關節炎。另一方面，器官特異性自身免疫疾病的典型實例包括橋本氏病和青少年糖尿病。
細胞組織疾病的機理可主要地分為由抗體和免疫複合物介導的疾病機理(即所謂「體液免疫介導的疾病機理」)和由T-淋巴細胞和其它細胞介導的疾病機理(細胞介導的細胞毒性，即所謂「細胞免疫介導的疾病機理」)。一般地，體液免疫介導的疾病機理在系統性免疫疾病中被認為是重要的，而細胞免疫介導的疾病機理在器官特異性自身免疫疾病中被認為是重要的。
然而，基於免疫學領域中的最新進展，可清楚地看到在細胞免疫介導的疾病機理中，除了主要由集中在靶向細胞附近的淋巴細胞組成的細胞毒性細胞之外，所述細胞毒性細胞最終與靶向細胞直接接觸，從而損害它們，細胞毒性細胞也釋放體液因子，例如炎性細胞因子(如TNF、IL-1和LT)，由於細胞毒性細胞的介入，間接損害了靶向細胞。另一方面，同樣在體液免疫介導的疾病機理中，也可清楚地看到在涉及如殺傷性淋巴細胞、嗜中性白細胞和血小板的細胞情況下，存在抗體依賴性細胞介導細胞毒性(ADCC)機理[Byourigakutaikei,Suppl.1,pp.91-105(1995)]。
由此，在自身免疫疾病的靶向內器官或靶向器官疾病機理中，不論其是系統性自身免疫疾病或是器官特異性自身免疫疾病，主要由淋巴細胞組成的細胞毒性細胞的侵襲在造成各種組織和官能疾病中被認為是非常重要的。基於這種原因，在上述靶向內部器官或靶向器官中抑制淋巴細胞侵襲的化合物可用作預防或治療自身免疫疾病的藥劑。
目前，甾類化合物、非甾類抗炎劑、免疫抑制劑等被用於治療自身免疫疾病[Konnichinochiryoshishin,Igaku Shoin,p.577(1996)]。另外，當前也研製出了能夠抑制炎性細胞因子(如TNFα和IL-1)的生成和作用的藥劑。進一步地，為了抑制細胞毒性淋巴細胞侵襲靶向內部器官和靶向器官，人們已研製出了細胞粘著因子(如ICAM-1和VCAM-1)的各類小鼠單克隆抗體。這些單克隆抗體在各種動物模型(如DBA/2小鼠)中的治療作用已有過報導[Yagi等人，糖尿病雜誌(Diabets),44,744(1995)；Baron等人臨床研究雜誌(J.Clin.Invest.),93,1700(1994)]。然而，這些治療劑或治療方法中沒有一種能夠顯示出適當的作用，它們仍具有嚴重副作用的缺點。因而需要具有優良臨床效力和更弱副作用的自身免疫疾病預防或治療劑。
近些年來，人們公知改進抗胰島素性的物質可用作預防或治療糖尿病的藥劑。在這裡，改進抗胰島素性物質是指儘管存在內原胰島素，也能夠改進被損害的胰島素作用的化合物。能夠改進抗胰島素性的物質可包括許多化合物。典型的實例包括噻唑烷二酮化合物、噁唑烷二酮化合物、異噁唑烷二酮化合物和噁二唑烷二酮化合物。這些化合物公開在WO 94/01433(=日本專利申請(公開)平6-80667)；日本專利申請(公開)平4-69383；WO 92/02520(=日本專利申請(公開)平6-500538)；WO 91/07107(=日本專利申請(公開)平3-170478=日本專利特許公報平7-8862)；美國專利5132317(=日本專利申請(公開)平3-90071)；美國專利4897405(=日本專利申請(公開)平2-292272)；WO 89/08651(=日本專利申請(公開)平1-272574)；美國專利5061717、5120754、5223522(=日本專利申請(公開)平1-272573)；美國專利5002953、5194443、5232925、5260445(=日本專利申請(公開)平1-131169)；美國專利4918091(=日本專利申請(公開)昭64-13076)；美國專利4897393、4948900(=日本專利申請(公開)昭64-56675=日本專利特許公報平5-5832)；美國專利4873255(=日本專利申請(公開)昭64-38090)；美國專利4703052(=日本專利申請(公開)昭61-271287=日本專利特許公報平5-86953)；美國專利4687777(=日本專利申請(公開)昭61-267580=日本專利特許公報平5-31079)；美國專利4725610(=日本專利申請(公開)昭61-85372=日本專利特許公報平5-66956)；美國專利4572912(=日本專利申請(公開)昭60-51189=日本專利特許公報平2-31079)；美國專利4461902(=日本專利申請(公開)昭58-118577=日本專利特許公報平2-5746)；美國專利4287200、4340605、4438141、4444779(=日本專利申請(公開)昭55-22636=日本專利特許公報昭62-42903)；EP 0708098A(=日本專利申請(公開)平9-48779)；EP0676398A(=日本專利申請(公開)平7-330728)；WO 95/18125；EP 0745600A；EP 0332332A(=日本專利申請(公開)平1-272574)和EP 0604983(日本專利申請(公開)平6-247945)等。進一步地，相等符號「=」表示相應專利。
例如，5-[4-(6-羥基-2,5,7,8-四甲基苯並二氫吡喃-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮(被稱為「曲格列酮」)是一種具有增強胰島素作用活性的噻唑烷衍生物，人們已知該化合物是預防和/或治療糖尿病的藥劑[Fujiwara等人，糖尿病雜誌(Diabetes)，第37卷，第1459頁(1988)；Hofmann,C.A.等人，Diabetes Care，第15卷，第1075頁(1992)]。另外，由於所述化合物具有抗氧化作用，所以也有報導該化合物可用作胰島素依賴型糖尿病(Ⅰ型糖尿病IDDM)的治療劑[Tounyoubyou，第37卷第2期，第127-129頁(1994)]。
但是，還沒有報導曲格列酮能夠抑制淋巴細胞的組織侵襲，也沒有報導該化合物可用作除胰島素依賴型糖尿病(Ⅰ型糖尿病)之外的自身免疫疾病的預防和/或治療劑。目前，胰島素依賴型糖尿病(Ⅰ型糖尿病)被認為是一類自身免疫疾病。儘管只有一份報導曲格列酮可用於治療胰島素依賴型糖尿病，但這表明曲格列酮可用於預防和/或治療胰島素依賴型糖尿病的發現是建立在所述化合物所具有的抗氧化作用的基礎之上。由此可見，這些已知的事實並不能說明或表明曲格列酮可抑制淋巴細胞的組織侵襲或用作自身免疫疾病(Ⅰ型糖尿病除外)的預防和/或治療劑。進一步地，儘管人們已知改進抗胰島素性的其它物質可用於預防和治療糖尿病，但卻未知這些化合物可抑制淋巴細胞的組織侵襲。
發明公開基於對改進抗胰島素性物質藥理活性所進行的認真研究，本發明的發明人發現所述物質能夠抑制淋巴細胞侵入胰腺β細胞。由此也發現了所述物質可用作自身免疫疾病(Ⅰ型糖尿病除外)的預防或治療劑(優選治療劑)並完成了本發明。
換句話說，本發明可用作自身免疫疾病(Ⅰ型糖尿病除外)的預防或治療劑，例如，所述自身免疫疾病可分為系統性自身免疫疾病和器官特異性自身免疫疾病。所述系統性自身免疫疾病包括系統性紅斑狼瘡、慢性類風溼性關節炎、青少年類風溼性關節炎、斯耶格倫氏症候群、系統性瞼硬結、混合結締組織疾病和皮膚性肌炎；所述器官特異性自身免疫疾病包括橋本氏疾病、原發性粘液水腫、甲狀腺毒症、惡性貧血、潰瘍性結腸炎、自身免疫生萎縮性胃炎、自發性阿狹森氏病、雄性不育症、古德帕斯徹氏症候群、急性進行性腎小球性腎炎、重症肌無力、多發性肌炎、尋常性天皰瘡、大皰性天皰瘡、交感性眼炎、多發性硬化症、自身免疫溶血性貧血、自發性血小板減少紫癜、後壁心肌梗塞症候群、風溼熱、類狼瘡性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、貝切特氏症候群和CREST症候群。
本發明提供了含有改進抗胰島素性物質作為活性成分的治療或預防自身免疫疾病(Ⅰ型糖尿病除外)的組合物、用於製備治療或預防自身免疫疾病(Ⅰ型糖尿病除外)藥物的用途及通過對溫血動物給用藥學有效量藥物組合物治療或預防自身免疫疾病(Ⅰ型糖尿病除外)的方法。
本發明涉及預防或治療自身免疫疾病(Ⅰ型糖尿病除外)的藥劑。改進抗胰島素性的活性成分物質包括噻唑烷二酮化合物、噁唑烷二酮化合物、異噁唑烷二酮化合物和噁二唑烷二酮化合物，優選噻唑烷二酮化合物。另外，噻唑烷二酮化合物等的可藥用鹽也包括在上述噻唑烷二酮等化合物中。
這類改進抗胰島素性的物質包括如下列化合物。(Ⅰ)日本專利申請(公開)昭60-51189[日本專利特許公報平2-31079]、美國專利4 572 912和歐洲專利139421A公開了(1)式(Ⅰ)噻唑烷衍生物或其可藥用鹽，

其中R1a和R2a可相同或不同，各自表示氫原子或C1-C5烷基，R3a表示氫原子、C1-C6脂族醯基、C6-C8環烷基羰基、帶有取代基(取代基為C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或羥基、滷原子或氨基、氨基、一-C1-C4烷氨基、二-C1-C4烷氨基或硝基)的苯甲醯基或萘甲醯基、含1至3個選自氮、氧或硫雜原子的4-至7-元雜環醯基、苯乙醯基、苯丙醯基、被至少一個滷原子取代的苯乙醯基、肉桂醯基、C2-C7烷氧羰基或苯丙醯基或苄氧基羰基，R4a和R5a相同或不同，各自表示氫原子、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基，或R4a和R5a一起表示C1-C4亞烷基二氧基基團，Ya和Za相同或不同，各自表示氧原子或亞氨基，和na為1至3的整數。
在式(Ⅰ)化合物中，R1a、R2a、R3a、R4a、R5a、Ya、Za和na定義、可藥用鹽種類、製備式(Ⅰ)化合物方法、化合物實例、實施例等詳細內容描述在上述出版物中。
在式(Ⅰ)化合物中，優選下列化合物(2)其中R1a為C1-C4烷基的化合物，(3)其中R2a為氫原子或C1-C3烷基的化合物，(4)其中R3a為氫原子、C1-C4脂族醯基、未取代苯甲醯基或萘甲醯基或C2-C4烷氧基羰基的化合物，(5)其中R4a為C1-C4烷基的化合物，(6)其中R5a為氫原子或C1-C3烷基的化合物，(7)其中R1a為C1-C4烷基，R2a為氫原子或C1-C3烷基，R3a為氫原子、C1-C4脂族醯基、未取代苯甲醯基或萘甲醯基或C2-C4烷氧基羰基，R4a為C1-C4烷基，和R5a為氫原子或C1-C3烷基的化合物，(8)其中R3a為氫原子，或乙醯基、苯甲醯基，或乙氧基羰基的化合物，(9)其中R1a為C1-C4烷基，R2a為氫原子或C1-C3烷基，R3a為氫原子，或乙醯基、苯甲醯基，或乙氧基羰基，R4a為C1-C4烷基，和R5a為氫原子或C1-C3烷基的化合物，(10)其中R1a為甲基的化合物，(11)其中R2a為氫原子或甲基的化合物，(12)其中R3a為氫原子，或乙醯基或乙氧基羰基的化合物，(13)其中R4a為甲基或叔丁基的化合物，(14)其中R5a為氫原子或甲基的化合物，(15)其中R1a為甲基，R2a為氫原子或甲基，R3a為氫原子，或乙醯基或乙氧基羰基，R4a為甲基或叔丁基，和R5a為氫原子或甲基的化合物，(16)選自下列的化合物ⅰ)5-[4-(6-羥基-2,5,7,8-四甲基苯並二氫吡喃-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮(曲格列酮)，ⅱ)5-[4-(6-羥基-2-甲基-7-叔丁基苯並二氫吡喃-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅲ)5-[4-(6-羥基-2-乙基-5,7,8-三甲基苯並二氫吡喃-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅳ)5-[4-(6-羥基-2-異丁基-5,7,8-三甲基苯並二氫吡喃-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅴ)5-[4-(6-乙醯基-2,5,7,8-四甲基苯並二氫吡喃-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮，和ⅵ)5-[4-(6-乙氧基羰基氧基-2,5,7,8-四甲基苯並二氫吡喃-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮。(Ⅱ)日本專利申請(公開)昭61-267580[日本專利特許公報平5-66956]和美國專利4 687 777公開了(1)式(Ⅱ)噻唑烷衍生物或其可藥用鹽，

式(Ⅱ)化合物的可藥用鹽種類、製備方法、化合物實例、實施例等詳細內容描述在上述出版物中。
在式(Ⅱ)化合物中，下列化合物優選(2)選自下列的化合物ⅰ)5-｛4-[2-(3-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基}-2,4-噻唑烷二酮，ⅱ)5-{4-[2-(4-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基}-2,4-噻唑烷二酮，ⅲ)5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基}-2,4-噻唑烷二酮(下文稱之為「吡格列硐」)，和ⅳ)5-{4-[2-(6-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基}-2,4-噻唑烷二酮。(Ⅲ)日本專利申請(公開)昭61-271287[日本專利特許公報平5-86953]和美國專利4 703 052公開了(1)式(Ⅲ)化合物或其可藥用鹽，

其中間斷線為單鍵或非鍵，nc為0、1或2,Xc為O、S、S=O或S(=O)(=O),Rc為H、CH3或C2H5,R1c獨立地為H、C5-C7環烷基、C6-C8甲基環烷基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、萘基、對-聯苯基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、C6H4W2c[其中W2c為H、OH、F、Cl、Br、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷硫基]或alk-W1c[其中alk為C1-C6亞烷基、1,1-亞乙基或異亞丙基，W1c為H、OH、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、萘基、C5-C7環烷基或C6H4W2c],R2c是H或CH3,R3c為H、C1-C6烷基、C6H4W2c或苄基，R4c為H，在R1c和R2c結合在一起的情況下，它們形成C4-C6亞烷基，R3c和R4c各自為H，在R3c和R4c結合在一起的情況下，它們形成C4-C6亞烷基，R1c和R2c各自為H，在R2c和R3c結合在一起的情況下，它們形成C3-C4亞烷基，R1c和R4c各自為H。
在式(Ⅲ)化合物中，R1c、R2c、R3c、W1c、W2c和alk定義、可藥用鹽種類、製備式(Ⅲ)化合物方法、實施例等詳細內容描述在上述出版物中。
在式(Ⅲ)化合物中，優選下列化合物(2)其中在(1)中描述的Rc為H，間斷線為非鍵和nc為0或1的化合物，(3)其中在(2)中描述的R2c、R3c和R4c各自為H、R1c是H，環己基、C6H4W2c(其中R2c為H、F、Cl、Br、CH3或CH3O)或alk-W1c(其中alk為C1-C4亞烷基、1,1-亞乙基或異亞丙基和W1c為H、OH、C1-C4烷氧基、環己基或C6H4W2c)的化合物，(4)其中在(3)中描述的Xc為O,R1c為環己基、環己基甲基、苄基、氟苄基、C1-C4烷基、羥甲基、甲氧基甲基或乙氧基乙基的化合物，(5)其中在(4)中描述的R1c為苄基的化合物，(6)其中在(5)中描述的化合物5-[(2-苄基-2,3-二氫苯並呋喃-5-基)甲基]噻唑烷-2,4-二酮，5-[(2-苄基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-6-基)甲基]噻唑烷-2,4-二酮(下文稱之為「恩格列硐」)或其鈉鹽。(7)其中在(2)中描述的R2c和R3c結合在一起形成(CH2)4,R1c和R4c各自為H和Xc為O的化合物，(8)(a)其中在(2)中描述的(a)R1c和R2c結合在一起形成(CH2)5,R3c和R4c各自為H和Xc為O或(b)R3c和R4c結合在一起形成(CH2)5,R1c和R2c各自為H和Xc為O的化合物，和(9)其中在(3)中描述的nc為O,R1c為H、CH3或苄基及Xc為S或S(=O)(=O)的化合物。(Ⅳ)日本專利申請(公開)平1-131169、美國專利5 002 953、5 194443、5 232 925和5 260 445公開了(1)式(Ⅳ)化合物或其可藥用鹽，

其中A1d表示任意取代的芳族雜環基團，R1d表示氫原子、烷基、醯基、芳烷基(其中芳基部分可取代或未取代)或任意取代的芳基；R2d和R3d各自表示氫原子或R2d和R3d結合在一起形成鍵；A2d表示取代基總數小於5個的苯環；和nd為整數2至6。
式(Ⅳ)化合物中，A1d、R1d、R2d、R3d、A2d和nd定義、可藥用鹽種類、製備式(Ⅳ)化合物方法、實施例、優選化合物等詳細內容描述在上述出版物中。
在式(Ⅳ)化合物中，優選下列化合物(2)其中在(1)中描述的A1d表示含4個或更少選自氧、硫和氮雜原子的單環或稠合環的任意取代芳族雜環的化合物，(3)其中在(1)或(2)中描述的A1d表示式(a)、(b)或(c)部分的化合物

其中R4d和R5d各自獨立地表示氫原子、烷基或任意取代的芳基，或在R4d和R5d各自與碳原子鍵合的情況下，它們可一起與其相連的碳原子形成苯環，另外與R4d和R5d鍵合的各個碳原子可取代或未取代；以及式(a)部分中的Xd表示氧或硫，(4)其中在(3)描述的R4d和R5d各自獨立地表示氫、烷基或任意取代的苯基基團的化合物，(5)其中在(3)描述的R4d和R5d結合在一起表示式(d)部分的化合物，

其中R6d和R7d各自獨立地表示氫、滷素、任意取代的烷基或烷氧基，(6)其中在(5)中描述的R6d和R7d均表示氫的化合物，(7)其中在(1)至(6)任一描述的A2d表示式(e)部分的化合物，

其中R8d和R9d各自獨立地表示氫、滷素、任意取代的烷基或烷氧基，(8)其中在(7)中描述的R8d和R9d各自獨立地表示氫的化合物，(9)其中在(1)中描述的式(f)化合物或其可藥用鹽，

其中A1d、R1d、R2d、R3d和nd具有(1)中式(Ⅳ)所定義的含義，以及R8d和R9f具有(7)中式(e)所定義的含義，(10)其中在(1)至(9)任一中描述的nd為整數2或3的化合物，(11)其中在(1)至(10)任一描述的R1d表示甲基的化合物，(12)選自下列的化合物ⅰ)5-｛4-[2-(N-甲基-N-(2-苯並噻唑基)氨基)乙氧基]苄基}噻唑烷-2,4-二酮，ⅱ)5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基｝噻唑烷-2,4-二酮，ⅲ)5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-[4,5-二甲基噻唑基])氨基)乙氧基]苄基}噻唑烷-2,4-二酮，ⅳ)5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-噻唑基)氨基)乙氧基]苄基｝噻唑烷-2,4-二酮，ⅴ)5-｛4-[2-(N-甲基-N-(2-[4-苯基噻唑基])氨基)乙氧基]苄基｝噻唑烷-2,4-二酮，ⅵ)5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-[4-苯基-5-甲基噻唑基])氨基)乙氧基]苄基｝噻唑烷-2,4-二酮，ⅶ)5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-[4-甲基-5-苯基噻唑基])氨基)乙氧基]苄基｝噻唑烷-2,4-二酮，ⅷ)5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-[5-苯基噁唑基])氨基)乙氧基]苄基}噻唑烷-2,4-二酮，ⅸ)5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-[4,5---甲基噁唑基])氨基)乙氧基]苄基｝噻唑烷-2,4-二酮，ⅹ)5-{4-[2-(2-嘧啶基氨基)乙氧基]苄基｝噻唑烷-2,4-二酮，ⅹⅰ)5-{4-[2-(N-乙醯基-N-(2-嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基｝噻唑烷-2,4-二酮，ⅹⅱ)5-{4-[2-(N-(2-苯並噻唑基)-N-苄基氨基)乙氧基]苄基｝噻唑烷-2,4-二酮，ⅹⅲ)5-{4-[3-(N-甲基-N-(2-苯並噁唑基)氨基)丙氧基]苄基｝噻唑烷-2,4-二酮，和ⅹⅳ)5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基｝噻唑烷-2,4-二酮(下文被稱為「BRL-49653」)，(13)其中在(1)中描述的5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基}噻唑烷-2,4-二酮(BRL-49653)。
在上述(2)至(11)中，R4d、R5d、R6d、R7d、R8d和R9d的詳細定義描述在上述出版物中。(Ⅴ)日本專利申請(公開)平9-48779和歐洲專利708098A公開了(1)式(Ⅴ)肟衍生物或其可藥用鹽

其中R1e表示氫原子或含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R2e表示含2至6個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，R3e表示氫原子、含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基、滷原子、硝基、氨基、含1至4個碳原子的直鏈或支鏈單-烷氨基、其中烷基部分相同或不同且各自具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈二烷氨基、含6至10個碳原子的芳基或含7至12個碳原子的芳烷基，Xe表示帶有1至3個取代基α的含6至10個碳原子的芳基或帶有1至3個取代基α的芳族雜環基團。
取代基α表示(ⅰ)含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，(ⅱ)含1至4個碳原子的直鏈或支鏈滷代烷基，(ⅲ)羥基，(ⅸ)含1至4個碳原子的直鏈或支鏈醯氧基，(ⅴ)含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，(ⅵ)含1至4個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基二氧基，(ⅶ)含7至12個碳原子的芳烷氧基，(ⅷ)含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基，(ⅸ)含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基磺醯基，(ⅹ)滷原子，(ⅹⅰ)硝基，(ⅹⅱ)氨基，(ⅹⅲ)含1至4個碳原子的直鏈或支鏈單-烷氨基，(ⅹⅳ)其中烷基部分相同或不同且各自含1至4個碳原子的直鏈或支鏈二烷氨基，(ⅹⅴ)含7至12個碳原子的芳烷基，(ⅹⅵ)可帶有取代基β的含6至10個碳原子的芳基，(ⅹⅶ)可帶有取代基β的含6至10個碳原子的芳氧基，(ⅹⅷ)可帶有取代基β的含6至10個碳原子的芳硫基，(ⅹⅸ)可帶有取代基β的含6至10個碳原子的芳基磺醯基，(ⅹⅹ)可帶有取代基β的含6至10個碳原子的芳基磺醯基氨基(氨基部分的氮原子可被含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代)，(ⅹⅹⅰ)芳族雜環基，(ⅹⅹⅱ)芳族雜環氧基，(ⅹⅹⅲ)芳族雜環硫基，(ⅹⅹⅳ)芳族雜環磺醯基，或(ⅹⅹⅴ)芳族雜環磺醯基氨基(氨基部分的氮原子可被含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代)。
取代基β表示含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，含1至4個碳原子的直鏈或支鏈滷代烷基，含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，滷原子或含1至4個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基二氧基。
Ye表示氧原子、硫原子或基團＞N-R4e(其中R4a表示氫原子、含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或含1至8個碳原子的直鏈或支鏈醯基)，和Ze表示2,4-二氧代噻唑烷-5-亞基甲基，2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基，2,4-二氧代噁唑烷-5-基甲基或3,5-二氧代噁唑烷-2-基甲基。
在上述式(Ⅴ)中，R1e、R2e、R3e、R4e、α、β、Xe和Ye定義、可藥用鹽種類、式(Ⅴ)化合物的製備方法、化合物實例、實施例等詳細內容描述在上述出版物中。
在式(Ⅴ)化合物中，優選下列化合物(2)其中在(1)中描述的R1a表示氫原子或含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基的化合物，(3)其中在(1)中描述的R1e表示氫原子或含1至3個碳原子的直鏈或支鏈烷基的化合物，(4)其中在(1)中描述的R1e表示氫原子、甲基或乙基的化合物，(5)其中在(1)中描述的R1e表示甲基或乙基的化合物，(6)其中在(1)中描述的R2e表示含2至5個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基的化合物，(7)其中在(1)中描述的R2e表示含2或3個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基的化合物，(8)其中在(1)中描述的R2e表示亞乙基、三亞甲基或甲基亞乙基的化合物，(9)其中在(1)中描述的R2e表示亞乙基的化合物，(10)其中在(1)中描述的R3e表示氫原子、含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含1或2個碳原子的烷氧基、含1或2個碳原子的烷硫基或滷原子的化合物，(11)其中在(1)中描述的R3e表示氫原子的化合物，(12)其中在(1)中描述的Xe表示帶有1至3個取代基α的含6至10個碳原子的芳基或帶有1至3個取代基α的含1至3個氮原子、氧原子和/或硫原子的5-至10-元芳族雜環基團(包含1或2個環)的化合物。
取代基α表示(ⅰ)含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，(ⅱ)含1至4個碳原子的直鏈或支鏈滷代烷基，(ⅲ)羥基，(ⅳ)含1至4個碳原子的直鏈或支鏈醯氧基，(ⅴ)含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，(ⅵ)含1至4個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基二氧基，(ⅶ)含7至12個碳原子的芳烷氧基，(ⅷ)含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基，(ⅸ)含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基磺醯基，(ⅹ)滷原子，(ⅹⅰ)含7至12個碳原子的芳烷基，(ⅹⅱ)可帶有取代基β的苯基，(ⅹⅲ)可帶有取代基β的苯氧基，(ⅹⅳ)可帶有取代基β的苯硫基，(ⅹⅴ)可帶有取代基β的苯磺醯基，(ⅹⅵ)可帶有取代基β的苯磺醯基氨基(氨基部分的氮原子可被含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代)，(ⅹⅶ)呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡啶氧基、吡啶硫基或吡啶磺醯基，(ⅹⅷ)咪唑基(氮原子可被含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代)和/或(ⅹⅸ)吡啶基磺醯基氨基(氨基部分的氮原子可被含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代)。
取代基β表示含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，含1至4個碳原子的直鏈或支鏈滷代烷基，含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，滷原子或含1至4個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基二氧基。(13)其中在(1)中描述的Xe表示帶有1至3個取代基α的含6至10個碳原子的芳基或帶有1至3個取代基α的含1至3個氮原子、氧原子和/或硫原子的5-至10-元芳族雜環基團(包含1或2個環)的化合物。
取代基α表示(ⅰ)含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，(ⅱ)含1至4個碳原子的直鏈或支鏈滷代烷基，(ⅲ)羥基，(ⅳ)含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷醯氧基，(ⅴ)含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，(ⅵ)含1至4個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基二氧基，(ⅶ)含7至12個碳原子的芳烷氧基，(ⅷ)含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基，(ⅸ)含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基磺醯基，(ⅹ)氟原子、氯原子或溴原子，(ⅹⅰ)含7至12個碳原子的芳烷基，(ⅹⅱ)可帶有取代基β的苯基，(ⅹⅲ)可帶有取代基β的苯氧基，(ⅹⅳ)可帶有取代基β的苯硫基，(ⅹⅴ)可帶有取代基β的苯磺醯基，(ⅹⅵ)可帶有取代基β的苯磺醯基氨基(氨基部分的氮原子可被含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代)，(ⅹⅶ)呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡啶氧基、吡啶硫基或吡啶磺醯基，(ⅹⅷ)咪唑基(氮原子可被含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代)和/或(ⅹⅸ)吡啶基磺醯基氨基(氨基部分的氮原子可被含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代)。
取代基β表示含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，含1至4個碳原子的直鏈或支鏈滷代烷基，含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，滷原子或含1至4個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基二氧基。(14)其中在(1)中描述的Xe表示苯基、萘基、咪唑基、噁唑基、吡啶基、吲哚基、喹啉基或異喹啉基而這些基團任意帶有1至3個取代基α的基團的化合物。
取代基α表示(ⅰ)含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，(ⅱ)含1至4個碳原子的直鏈或支鏈滷代烷基，(ⅲ)羥基，(ⅳ)含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷醯氧基，(ⅴ)含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，(ⅵ)亞甲基二氧基，(ⅶ)含7至12個碳原子的芳烷氧基，(ⅷ)含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基，(ⅸ)含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基磺醯基，(ⅹ)氟、氯或溴原子，(ⅹⅰ)含7至12個碳原子的芳烷基，(ⅹⅱ)苯基(苯基基團可被甲基、三氟甲基、甲氧基、氟或亞甲基二氧基取代)，(ⅹⅲ)苯氧基(苯基基團可被甲基、三氟甲基、甲氧基、氟或亞甲基二氧基取代)，(ⅹⅳ)苯硫基(苯基基團可被甲基、三氟甲基、甲氧基、氟或亞甲基二氧基取代)，(ⅹⅴ)苯磺醯基(苯基基團可被甲基、三氟甲基、甲氧基、氟或亞甲基二氧基取代)，(ⅹⅵ)苯磺醯基氨基(苯基基團可被甲基、三氟甲基、甲氧基、氟或亞甲基二氧基取代，以及氨基部分的氮原子可被含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代)，(ⅹⅶ)呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡啶氧基、吡啶硫基或吡啶磺醯基，(ⅹⅷ)咪唑基(氮原子可被含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代)和/或(ⅹⅸ)吡啶基磺醯基氨基(氨基部分的氮原子可被含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代)。(15)其中在(1)中描述的Xe表示苯基、萘基、咪唑基、噁唑基、吡啶基、吲哚基、喹啉基或異喹啉基而這些基團任意帶有1至3個取代基α的基團的化合物。
取代基α表示(ⅰ)含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，(ⅱ)含1至4個碳原子的直鏈或支鏈滷代烷基，(ⅲ)羥基，(ⅳ)含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷醯氧基，(ⅴ)含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，(ⅵ)亞甲基二氧基、苄氧基、苯乙基氧基或萘基甲氧基，(ⅶ)含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基，(ⅷ)含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基磺醯基，(ⅸ)氟、氯或溴原子，(ⅹ)苄基，(ⅹⅰ)苯基(苯基基團可被甲基、三氟甲基、甲氧基、氟或亞甲基二氧基取代)，(ⅹⅱ)苯氧基(苯基基團可被甲基、三氟甲基、甲氧基、氟或亞甲基二氧基取代)，(ⅹⅲ)苯硫基、苯磺醯基、苯磺醯基氨基、N-甲基苯磺醯基氨基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡啶氧基、吡啶硫基、吡啶磺醯基、吡啶磺醯基氨基或N-甲基吡啶磺醯基氨基和/或(ⅹⅳ)咪唑基(氮原子可被含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代)。(16)其中在(1)中描述的Xe表示苯基、萘基、吡啶基、吲哚基、喹啉基或異喹啉基而這些基團任意帶有1至3個取代基α的基團的化合物。
取代基α表示(ⅰ)含1至3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，(ⅱ)三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、羥基、甲醯氧基、乙醯氧基，(ⅲ)含1至3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，(ⅳ)亞甲基二氧基、苄氧基、甲硫基、乙硫基、甲磺醯基或乙磺醯基，(ⅴ)氟、氯或溴原子，以及(ⅵ)苄基、苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、3,4-亞甲基二氧基苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺醯基、苯磺醯基氨基、N-甲基苯磺醯基氨基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、N-甲基咪唑基、吡啶基、吡啶氧基、吡啶硫基、吡啶磺醯基、吡啶磺醯基氨基和/或N-甲基吡啶磺醯基氨基。(17)其中在(1)中描述的X6表示苯基、萘基、吡啶基、喹啉基或異喹啉基而這些基團任意帶有1至3個取代基α的基團的化合物。
取代基α表示甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、羥基、乙醯氧基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、亞甲基二氧基、苄氧基、甲硫基、乙硫基、甲磺醯基、乙磺醯基、氯原子，或苄基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺醯基、苯磺醯基氨基、N-甲基苯磺醯基氨基、吡啶基、吡啶氧基、吡啶硫基、吡啶磺醯基、吡啶磺醯基氨基和/或N-甲基吡啶磺醯基氨基。(18)其中在(1)中描述的X6表示可帶有1至3個取代基α的苯基的化合物。
取代基α表示甲基、羥基或乙醯氧基、氯原子，或苄基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺醯基、苯磺醯基氨基、N-甲基苯磺醯基氨基、吡啶基、吡啶氧基、吡啶硫基和/或吡啶磺醯基。(19)其中在(1)中描述的Xe表示可帶有1至3個取代基α的吡啶基的化合物。
取代基α表示甲氧基、乙氧基、異丙氧基、苄氧基、甲硫基、乙硫基、甲磺醯基、乙磺醯基、苄基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺醯基、苯磺醯基氨基和/或N-甲基苯磺醯基氨基。(20)其中在(1)中描述的Ye表示氧或硫原子或基團＞N-R4e(其中R4e表示氫原子、含1至3個碳原子的直鏈或支鏈烷基或含2至5個碳原子的直鏈或支鏈烷醯基)的化合物，(21)其中在(1)中描述的Ye表示氧原子的化合物，(22)其中在(1)中描述的Ze表示2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基、2,4-二氧代噁唑烷-5-基甲基或3,5-二氧代噁唑烷-2-基甲基的化合物，(23)其中在(1)中描述的Ze表示2,4-二-氧代噻唑烷-5-基甲基、2,4-二氧代噁唑烷-5-基甲基的化合物，(24)其中在(1)中描述的Ze表示2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基的化合物，(25)其中在(1)中描述的R1e表示氫原子或含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R2e表示含2至5個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，R3e表示氫原子、含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含1或2個碳原子的烷氧基、含1或2個碳原子的烷硫基或滷原子，Xe表示帶有1至3個取代基α的含6至10個碳原子的芳基或帶有1至3個取代基α的的含1至3個氮原子、氧原子和/或硫原子的5-至10-元芳族雜環基團(包含1或2個環)。
取代基α表示(ⅰ)含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，(ⅱ)含1至4個碳原子的直鏈或支鏈滷代烷基，(ⅲ)羥基，(ⅳ)含1至4個碳原子的直鏈或支鏈醯氧基，(ⅴ)含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，(ⅵ)含1至4個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基二氧基，(ⅶ)含7至12個碳原子的芳烷氧基，(ⅷ)含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基，(ⅸ)含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基磺醯基，(ⅹ)滷原子，(ⅹⅰ)含7至12個碳原子的芳烷基，(ⅹⅱ)可帶有取代基β的苯基，(ⅹⅲ)可帶有取代基β的苯氧基，(ⅹⅳ)可帶有取代基β的苯硫基，(ⅹⅴ)可帶有取代基β的苯磺醯基，(ⅹⅵ)可帶有取代基β的苯磺醯基氨基(氨基部分的氮原子可被含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代)，(ⅹⅶ)呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡啶氧基、吡啶硫基或吡啶磺醯基，(ⅹⅷ)咪唑基(氮原子可被含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代)和/或(ⅹⅸ)吡啶基磺醯基氨基(氨基部分的氮原子可被含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代)。
取代基β表示含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，含1至4個碳原子的直鏈或支鏈滷代烷基，含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，滷原子或含1至4個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基二氧基；Ye表示氧原子或硫原子或基團＞N-R4e(其中R4e表示氫原子、含1至3個碳原子的直鏈或支鏈烷基或含2至5個碳原子的直鏈或支鏈醯基)，和Ze表示2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基，2,4-二氧代噁唑烷-5-基甲基或3,5-二氧代噁唑烷-2-基甲基的化合物，(26)其中在(1)中描述的化合物R1e表示氫原子或含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R2e表示含2至5個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，R3e表示氫原子，Xe表示帶有1至3個取代基α的含6至10個碳原子的芳基或帶有1至3個取代基α的的含1至3個氮原子、氧原子和/或硫原子的5-至10-元芳族雜環基團(包含1或2個環)。
取代基α表示(ⅰ)含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，(ⅱ)含1至4個碳原子的直鏈或支鏈滷代烷基，(ⅲ)羥基，(ⅳ)含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷醯氧基，(ⅴ)含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，(ⅵ)含1至4個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基二氧基，(ⅶ)含7至12個碳原子的芳烷氧基，(ⅷ)含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基，(ⅸ)含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基磺醯基，(ⅹ)氟原子、氯原子或溴原子，(ⅹⅰ)含7至12個碳原子的芳烷基，(ⅹⅱ)可帶有取代基β的苯基，(ⅹⅲ)可帶有取代基β的苯氧基，(ⅹⅳ)可帶有取代基β的苯硫基，(ⅹⅴ)可帶有取代基β的苯磺醯基，(ⅹⅵ)可帶有取代基β的苯磺醯基氨基(氨基部分的氮原子可被含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代)，(ⅹⅶ)呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡啶氧基、吡啶硫基或吡啶磺醯基，(ⅹⅷ)咪唑基(氮原子可被含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代)和/或(ⅹⅸ)吡啶基磺醯基氨基(氨基部分的氮原子可被含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代)。
取代基β表示含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，含1至4個碳原子的直鏈或支鏈滷代烷基，含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，滷原子或含1至4個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基二氧基；Ye表示氧原子，和Ze表示2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基或2,4-二氧代噁唑烷-5-基甲基的化合物，(27)其中在(1)中描述的R1e表示氫原子或含1至3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R2e表示含2至3個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，R3e表示氫原子，Xe表示苯基、萘基、咪唑基、噁唑基、吡啶基、吲哚基、喹啉基或異喹啉基而這些基團任意帶有1至3個取代基α的基團的化合物。
取代基α表示(ⅰ)含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，(ⅱ)含1至4個碳原子的直鏈或支鏈滷代烷基，(ⅲ)羥基，(ⅳ)含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷醯氧基，(ⅴ)含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，(ⅵ)亞甲基二氧基，(ⅶ)含7至12個碳原子的芳烷氧基，(ⅷ)含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基，(ⅸ)含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基磺醯基，(ⅹ)氟、氯或溴原子，(ⅹⅰ)含7至12個碳原子的芳烷基，(ⅹⅱ)苯基(苯基基團可被甲基、三氟甲基、甲氧基、氟或亞甲基二氧基取代)，(ⅹⅲ)苯氧基(苯基基團可被甲基、三氟甲基、甲氧基、氟或亞甲基二氧基取代)，(ⅹⅳ)苯硫基(苯基基團可被甲基、三氟甲基、甲氧基、氟或亞甲基二氧基取代)，(ⅹⅴ)苯磺醯基(苯基基團可被甲基、三氟甲基、甲氧基、氟或亞甲基二氧基取代)，(ⅹⅵ)苯磺醯基氨基(苯基基團可被甲基、三氟甲基、甲氧基、氟或亞甲基二氧基取代，以及氨基部分的氮原子可被含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代)，(ⅹⅶ)呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡啶氧基、吡啶硫基或吡啶磺醯基，(ⅹⅷ)咪唑基(氮原子可被含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代)和/或(ⅹⅸ)吡啶基磺醯基氨基(氨基部分的氮原子可被含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代)；Ye表示氧原子，和Ze表示2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基的化合物，(28)其中在(1)中描述的R1e表示氫原子、甲基或乙基，R2e表示亞乙基、三亞甲基或甲基亞乙基，R3e表示氫原子，Xe表示苯基、萘基、咪唑基、噁唑基、吡啶基、吲哚基、喹啉基或異喹啉基而這些基團任意帶有1至3個取代基α的基團的化合物。
取代基α表示(ⅰ)含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，(ⅱ)含1至4個碳原子的直鏈或支鏈滷代烷基，(ⅲ)羥基，(ⅳ)含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷醯氧基，(ⅴ)含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，(ⅵ)亞甲基二氧基、苄氧基、苯乙基氧基或萘基甲氧基，(ⅶ)含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基，(ⅷ)含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基磺醯基，(ⅸ)氟、氯或溴原子，(ⅹ)苄基，(ⅹⅰ)苯基(苯基基團可被甲基、三氟甲基、甲氧基、氟或亞甲基二氧基取代)，(ⅹⅱ)苯氧基(苯基基團可被甲基、三氟甲基、甲氧基、氟或亞甲基二氧基取代)，(ⅹⅲ)苯硫基、苯磺醯基、苯磺醯基氨基、N-甲基苯磺醯基氨基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡啶氧基、吡啶硫基、吡啶磺醯基、吡啶磺醯基氨基或N-甲基吡啶磺醯基氨基和/或(ⅹⅳ)咪唑基(氮原子可被含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代)；Ye表示氧原子，和Ze表示2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基的化合物，(29)其中在(1)中描述的R1e表示氫原子、甲基或乙基，R2e表示亞乙基、三亞甲基或甲基亞乙基，R3e表示氫原子，Xe表示苯基、萘基、吡啶基、吲哚基、喹啉基或異喹啉基而這些基團任意帶有1至3個取代基α的基團的化合物。
該取代基α表示(ⅰ)含1至3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，(ⅱ)三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、羥基、甲醯氧基、乙醯氧基，(ⅲ)含1至3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，(ⅳ)亞甲基二氧基、苄氧基、甲硫基、乙硫基、甲磺醯基或乙磺醯基，(ⅴ)氟、氯或溴原子，以及(ⅵ)苄基、苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、3,4-亞甲基二氧基苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺醯基、苯磺醯基氨基、N-甲基苯磺醯基氨基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、N-甲基咪唑基、吡啶基、吡啶氧基、吡啶硫基、吡啶磺醯基、吡啶磺醯基氨基和/或N-甲基吡啶磺醯基氨基；Ye表示氧原子，和Ze表示2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基的化合物，(30)其中在(1)中描述的R1e表示氫原子、甲基或乙基，R2e表示亞乙基，R3e表示氫原子，Xe表示苯基、萘基、吡啶基、喹啉基或異喹啉基而這些基團任意帶有1至3個取代基α的基團的化合物。
取代基α表示甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、羥基、乙醯氧基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、亞甲基二氧基、苄氧基、甲硫基、乙硫基、甲磺醯基或乙磺醯基、氯原子，或苄基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺醯基、苯磺醯基氨基、N-甲基苯磺醯基氨基、吡啶基、吡啶氧基、吡啶硫基、吡啶磺醯基、吡啶磺醯基氨基和/或N-甲基吡啶磺醯基氨基；Ye表示氧原子，和Ze表示2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基的化合物，(31)其中在(1)中描述的R1e表示甲基或乙基，R2e表示亞乙基，R3e表示氫原子，Xe表示可帶有1至3個取代基α的苯基的化合物。
取代基α表示甲基、羥基或乙醯氧基、氯原子，或苄基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺醯基、苯磺醯基氨基、N-甲基苯磺醯基氨基、吡啶基、吡啶氧基、吡啶硫基或吡啶磺醯基；Ye表示氧原子，和Ze表示2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基的化合物，(32)其中在(1)中描述的R1e表示甲基或乙基，R2e表示亞乙基，R3e表示氫原子，Xe表示可帶有1至3個取代基α的吡啶基的化合物。
取代基α表示甲氧基、乙氧基、異丙氧基、苄氧基、甲硫基、乙硫基、甲磺醯基、乙磺醯基、苄基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺醯基、苯磺醯基氨基和/或N-甲基苯磺醯基氨基；Ye表示氧原子，和Ze表示2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基的化合物，和(33)其中在(1)中描述的選自下列的化合物ⅰ)5-[4-[2-[[[1-(4-聯苯基)亞乙基]氨基]氧基]乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅱ)5-[4-[2-[[[1-(4-苯磺醯基苯基)亞乙基]氨基]氧基]乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅲ)5-[4-[2-[[[1-[4-(2-吡啶基)苯基]亞乙基]氨基]氧基]乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮(下文被稱為「化合物A」)，ⅳ)5-[4-[2-[[[1-[4-(3-吡啶基)苯基]亞乙基]氨基]氧基]乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅴ)5-[4-[2-[[[1-[4-(4-吡啶基)苯基]亞乙基]氨基]氧基]乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅵ)5-[4-[2-[[[1-(2-苯基-5-吡啶基)亞乙基]氨基]氧基]乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅶ)5-[4-[2-[[[1-(2-甲氧基-5-吡啶基)亞乙基]氨基]氧基]乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅷ)5-[4-[2-[[[1-(2-乙氧基-5-吡啶基)亞乙基]氨基]氧基]乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅸ)5-[4-[2-[[[1-(2-異丙氧基-5-吡啶基)亞乙基]氨基]氧基]乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮，和ⅹ)5-[4-[2-[[[1-(2-苄基-5-吡啶基)亞乙基]氨基]氧基]乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮。(Ⅵ)WO 95/18125公開了(1)式(Ⅵ)異噁唑烷二酮衍生物或其可藥用鹽

其中Rf表示任意取代的芳烴基團，任意取代的環脂烴基團，任意取代的雜環基團，任意取代的稠合雜環基團或下式基團

其中R1f表示任意取代的芳烴基團、任意取代的環脂烴基團、任意取代的雜環基團或任意取代的稠合雜環基團，R2f和R3f可相同或不同且各自獨立地表示氫原子或低級烷基，以及Xf表示氧原子、硫原子或仲氨基，R4f表示氫原子或低級烷基，R5f表示低級烷基，及Pf和Qf各自表示氫原子或Pf和Qf結合在一起表示鍵。
在式(Ⅵ)化合物中，Rf、R1f、R2f、R3f、R4f、R5f、Pf和Qf定義、可藥用鹽種類、式(Ⅵ)化合物製備方法、化合物實例、實施例等的詳細內容描述在上述出版物中。
在式(Ⅵ)化合物中，優選下列化合物。(2)其中在(1)中描述的R4f為氫原子和R5f為低級烷基的化合物，(3)其中在(2)中描述的Rf為任意取代苯基，含1或2個選自硫、氧和氮雜原子的任意取代5-或6-元芳族雜環基或其中所述芳族雜環與苯環稠合的任意取代稠合芳族雜環基團的化合物，(4)其中在(3)中描述的Rf為苯基，含1或2個選自硫、氧和氮雜原子的5-或6-元芳族雜環基或其中所述芳族雜環與苯環稠合的稠合芳族雜環基團的化合物，(5)其中在(3)中描述的Rf為苯基或其中含硫原子的5-或6-元芳族雜環基與苯環稠合的稠合芳族雜環基團的化合物，(6)其中在(2)中描述的Rf為苯基、苯並噻吩基或1-甲基-1-(2-吡啶硫基)甲基的化合物，(7)其中在(2)中描述的Rf為苯基的化合物，(8)其中在(2)中描述的Rf為下式基團的化合物

(9)其中在(8)中描述的R1f為任意取代苯基或含1或2個選自硫、氧和氮雜原子的任意取代5-或6-元芳族雜環的化合物，(10)其中在(8)中描述的R1f為含1或2個選自硫、氧和氮雜原子的5-或6-元芳族雜環的化合物，(11)其中在(8)中描述的R1f為含1個氮原子的5-或6-元芳族雜環的化合物，(12)其中在(8)中描述的R1f為吡啶基的化合物，(13)其中在(1)中描述的下列化合物(ⅰ)4-[4-[2-(2-苯基-5-甲基-4-噁唑基)乙氧基]苄基1-3,5-異噁唑烷二酮，(ⅱ)4-[4-[2-(2-苯基-5-甲基-4-噁唑基)乙氧基]亞苄基]-3,5-異噁唑烷二酮，(ⅲ)4-[4-[2-(2-苯並噻吩基-5-甲基-4-噁唑基)乙氧基]苄基]-3,5-異噁唑烷二酮，和(ⅳ)4-[4-[2-[5-甲基-[2-(2-吡啶硫基)乙基]-4-噁唑基]乙氧基]苄基]-3,5-異噁唑烷二酮。(Ⅶ)日本專利申請(公開)平7-330728和歐洲專利676398A公開了(1)式(Ⅶ)雜環化合物或其可藥用鹽

其中Xg表示吲哚環基團、二氫吲哚環基團、氮雜吲哚環基團、氮雜二氫吲哚環基團、咪唑並吡啶環基團或咪唑並嘧啶環基團，且這些環基團可帶有1至3個下述取代基部分(a)，Yg表示氧或硫原子，Zg表示2,4-二氧代噻唑烷-5-亞基甲基、2,4-二-氧代噻唑烷-5-基甲基，2,4-二氧代噁唑烷-5-基甲基、3,5-二氧代噁唑烷-2-基甲基或N-羥脲甲基，Rg表示氫原子、含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、滷原子、羥基、硝基、帶有取代基(b)的氨基(取代基(b)表示含1至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含7至11個碳原子的直鏈或支鏈芳烷基、含6至10個碳原子的芳基、含1至11個碳原子的直鏈或支鏈脂醯基、含8至12個碳原子的芳族-脂醯基或含7至11個碳原子的芳族醯基)或含7至11個碳原子的直鏈或支鏈芳烷基，mg為1至5的整數。
取代基(a)表示含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、苄氧基、滷原子、羥基、乙醯氧基、苯硫基、含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基、三氟甲基、硝基、帶有取代基(b)的氨基(取代基(b)表示含1至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含7至11個碳原子的直鏈或支鏈芳烷基、含6至10個碳原子的芳基、含1至11個碳原子的直鏈或支鏈脂醯基、含8至12個碳原子的芳族-脂醯基或含7至11個碳原子的芳族醯基)、帶有取代基(c)的含6至10個碳原子的芳基(取代基(c)表示含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、滷原子、羥基、硝基、苯基、三氟甲基或帶有取代基(b)的氨基)或含7至11個碳原子的直鏈或支鏈芳烷基。
在式(Ⅶ)化合物中，Rg、Xg、Yg、Zg、取代基(a)、取代基(b)、取代基(c)和ng定義，可藥用鹽種類、式(Ⅶ)化合物製備方法、該化合物的實施例、實施例等的詳細內容描述在上述出版物中。
在式(Ⅶ)化合物中，優選下列化合物(2)其中在(1)中描述的Xg表示吲哚環、二氫吲哚環、氮雜吲哚環、咪唑並吡啶環或咪唑並嘧啶環且這些環可帶有1至3個下述取代基(a)的化合物。
取代基(a)表示含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、苄氧基、滷原子、羥基、乙醯氧基、苯硫基、含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基、三氟甲基、硝基、帶有取代基(b)的氨基(取代基(b)表示含1至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含7至11個碳原子的直鏈或支鏈芳烷基、含6至10個碳原子的芳基、含1至11個碳原子的直鏈或支鏈的脂醯基、含8至12個碳原子的芳族-脂醯基或含7至11個碳原子的芳族醯基)、帶有至少一個取代基(c)的含6至10個碳原子的芳基(取代基(c)表示含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、滷原子、羥基、硝基、苯基、三氟甲基或帶有取代基(b)的氨基)或帶有至少1個取代基(c)的含7至11個碳原子的直鏈或支鏈芳烷基。(3)其中在(1)中描述的Xg表示吲哚環、二氫吲哚環、咪唑並吡啶環或咪唑並嘧啶環且這些環可帶有1至3個下述取代基(a)的化合物。
取代基(a)表示含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、苄氧基、滷原子、羥基、乙醯氧基、苯硫基、含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基、三氟甲基、硝基、帶有取代基(b)的氨基(取代基(b)表示含1至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含7至11個碳原子的直鏈或支鏈芳烷基、含6至10個碳原子的芳基、含1至11個碳原子的直鏈或支鏈的脂醯基、含8至12個碳原子的芳族-脂醯基或含7至11個碳原子的芳族醯基)、帶有至少一個取代基(c)的含6至10個碳原子的芳基(取代基(c)表示含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、滷原子、羥基、硝基、苯基、三氟甲基或帶有取代基(b)的氨基)或帶有至少1個取代基(c)的含7至11個碳原子的直鏈或支鏈芳烷基。(4)其中在(1)中描述的Xg表示吲哚環、二氫吲哚環或咪唑並吡啶環且這些環可帶有1至3個下述取代基(a)的化合物。
取代基(a)表示含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、苄氧基、滷原子、羥基、乙醯氧基、苯硫基、含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基、三氟甲基、硝基、帶有取代基(b)的氨基(取代基(b)表示含1至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含7至11個碳原子的直鏈或支鏈芳烷基、含6至10個碳原子的芳基、含1至11個碳原子的直鏈或支鏈的脂醯基、含8至12個碳原子的芳族-脂醯基或含7至11個碳原子的芳族醯基)、帶有至少一個取代基(c)的含6至10個碳原子的芳基(取代基(c)表示含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、滷原子、羥基、硝基、苯基、三氟甲基或帶有取代基(b)的氨基)或帶有1至3個取代基(c)的含7至11個碳原子的直鏈或支鏈芳烷基。(5)其中在(1)中描述的Xg表示二氫吲哚環或咪唑並吡啶環基團且這些環可帶有1至3個下述取代基(a)的化合物。
取代基(a)表示含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、苄氧基、滷原子、苯硫基、含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基、三氟甲基或苯基，(6)其中在(1)中描述的Xg表示咪唑並吡啶環基團且該環可帶有1至3個下述取代基(a)的化合物。
取代基(a)表示甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或苄氧基，氟或氯原子或苯硫基、甲硫基、乙硫基或苯基，(7)其中在(1)中描述的Rg表示氫原子、含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或滷原子的化合物，(8)其中在(1)中描述的Rg表示氫原子、甲氧基、乙氧基、氟原子或氯原子的化合物，(9)其中在(1)中描述的Rg表示氫原子或甲氧基的化合物，(10)其中在(1)中描述的Rg表示氫原子的化合物，(11)其中在(1)中描述的Yg表示氧原子的化合物，(12)其中在(1)中描述的Zg表示2,4-二氧代噻唑烷-5-亞基甲基、2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基或2,4-二氧代噁唑烷-5-基甲基的化合物，(13)其中在(1)中描述的Zg表示2,4-二氧代噻唑烷-5-亞基甲基或2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基的化合物，(14)其中在(1)中描述的Zg表示2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基的化合物，(15)其中在(1)中描述的Xg表示吲哚環、二氫吲哚環、氮雜吲哚環、咪唑並吡啶環或咪唑並嘧啶環基團且這些環可帶有1至3個下述取代基(a)，Yg表示氧或硫原子，Zg表示2,4-二氧代噻唑烷-5-亞基甲基、2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基，2,4-二氧代噁唑烷-5-基甲基、3,5-二氧代噁唑烷-2-基甲基或N-羥脲甲基，Rg表示氫原子、含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或滷原子，mg為1至5的整數的化合物。
取代基(a)表示含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、苄氧基、滷原子、羥基、乙醯氧基、苯硫基、含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基、三氟甲基、硝基、帶有取代基(b)的氨基(取代基(b)表示含1至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含7至11個碳原子的直鏈或支鏈芳烷基、含6至10個碳原子的芳基、含1至11個碳原子的直鏈或支鏈的脂醯基、含8至12個碳原子的芳族-脂醯基或含7至11個碳原子的芳族醯基)、帶有至少一個取代基(c)的含6至10個碳原子的芳基(取代基(c)表示含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、滷原子、羥基、硝基、苯基、三氟甲基或帶有取代基(b)的氨基)，或帶有至少一個取代基(c)的含7至11個碳原子的直鏈或支鏈芳烷基，(16)其中在(1)中描述的Xg表示吲哚環、二氫吲哚環、咪唑並吡啶環或咪唑並嘧啶環基團且這些環可帶有1至3個下述取代基(a)，Yg表示氧原子，Zg表示2,4-二氧代噻唑烷-5-亞基甲基、2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基或2,4-二氧代噁唑烷-5-基甲基，Rg表示氫原子、含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或滷原子，mg為1至5的整數的化合物。
取代基(a)表示含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、苄氧基、滷原子、羥基、乙醯氧基、苯硫基、含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基、三氟甲基、硝基、帶有取代基(b)的氨基(取代基(b)表示含1至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含7至11個碳原子的直鏈或支鏈芳烷基、含6至10個碳原子的芳基、含1至11個碳原子的直鏈或支鏈的脂醯基、含8至12個碳原子的芳族-脂醯基或含7至11個碳原子的芳族醯基)、帶有至少一個取代基(c)的含6至10個碳原子的芳基(取代基(c)表示含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、滷原子、羥基、硝基、苯基、三氟甲基或帶有取代基(b)的氨基)或帶有至少一個取代基(c)的含7至11個碳原子的直鏈或支鏈芳烷基，(17)其中在(1)中描述的Xg表示吲哚環、二氫吲哚環或咪唑並吡啶環基團且這些環可帶有1至3個下述取代基(a)，Yg表示氧原子，Zg表示2,4-二氧代噻唑烷-5-亞基甲基或2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基，Rg表示氫原子、甲氧基、乙氧基、氟原子或氯原子，mg為1至5的整數的化合物。
取代基(a)表示含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、苄氧基、滷原子、羥基、乙醯氧基、苯硫基、含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基、三氟甲基、硝基、帶有取代基(b)的氨基(取代基(b)表示含1至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含7至11個碳原子的直鏈或支鏈芳烷基、含6至10個碳原子的芳基、含1至11個碳原子的直鏈或支鏈的脂醯基、含8至12個碳原子的芳族-脂醯基或含7至11個碳原子的芳族醯基)、帶有至少一個取代基(c)的含6至10個碳原子的芳基(取代基(c)表示含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、1至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基、滷原子、羥基、硝基、苯基、三氟甲基或帶有取代基(b)的氨基)或帶有1至3個取代基(c)的含7至11個碳原子的直鏈或支鏈芳烷基，(18)其中在(1)中描述的Xg表示吲哚環或咪唑並吡啶環基團且這些環可帶有1至3個下述取代基(a)，Yg表示氧原子，Zg表示2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基，Rg表示氫原子或甲氧基，mg為1至5的整數的化合物。
取代基(a)表示含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、苄氧基、滷原子、苯硫基、含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基、三氟甲基或苯基，(19)其中在(1)中描述的Xg表示咪唑並吡啶環基團且該環可帶有1至3個下述取代基(a)，Yg表示氧原子，Zg表示2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基，Rg表示氫原子，mg為1至5的整數的化合物。
取代基(a)表示甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或苄氧基，氟或氯原子或苯硫基、甲硫基、乙硫基或苯基，(20)其中在(1)中描述的下列化合物ⅰ)5-{4-(3-甲基咪唑並[4,5-b]吡啶-2-基甲氧基)苄基｝噻唑烷-2,4-二酮，ⅱ)5-[4-(5-氯-3-甲基咪唑並[4,5-b]吡啶-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅲ)5-[4-(5-甲氧基-3-甲基咪唑並[4,5-b]吡啶-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅳ)5-[4-(5-羥基-3-甲基咪唑並[4,5-b]吡啶-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅴ)5-[4-(5-乙氧基-3-甲基咪唑並[4,5-b]吡啶-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅵ)5-[4-(5-異丙氧基-3-甲基咪唑並[4,5-b]吡啶-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮，和ⅶ)5-[4-(1-甲基二氫吲哚-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮。(Ⅷ)歐洲專利745600A公開了(1)式(Ⅷ)稠合雜環化合物或其可藥用鹽

其中Xh表示苯並咪唑環且該環可帶有1至5個下述取代基(a)，Yh表示氧或硫原子，Zh表示2,4-二氧代噻唑烷-5-亞基甲基、2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基，2,4-二氧代噁唑烷-5-基甲基、3,5-二氧代噁唑烷-2-基甲基或N-羥脲甲基，Rh表示氫原子、含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、滷原子、羥基、硝基、帶有取代基(b)的氨基(取代基(b)表示含1至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含7至11個碳原子的直鏈或支鏈芳烷基、含6至10個碳原子的芳基、含1至11個碳原子的直鏈或支鏈脂醯基、含8至12個碳原子的芳族-脂醯基或含7至11個碳原子的芳族醯基)或含7至11個碳原子的直鏈或支鏈芳烷基，mh為1至5的整數。
取代基(a)表示含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、苄氧基、滷原子、羥基、乙醯氧基、苯硫基、含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基、三氟甲基、硝基、帶有取代基(b)的氨基(取代基(b)表示含1至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含7至11個碳原子的直鏈或支鏈芳烷基、含6至10個碳原子的芳基、含1至11個碳原子的直鏈或支鏈的脂醯基、含8至12個碳原子的芳族-脂醯基或含7至11個碳原子的芳族醯基)、帶有取代基(c)的含6至10個碳原子的芳基(取代基(c)表示含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、或1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、滷原子、羥基、硝基、苯基、三氟甲基或帶有取代基(b)的氨基)或含7至11個碳原子的可帶有取代基(c)直鏈或支鏈芳烷基。
在式(Ⅷ)化合物中，Rh、Xh、Yh、Zh、取代基(a)、取代基(b)、取代基(c)和mh定義，可藥用鹽種類、式(Ⅷ)化合物製備方法、該化合物的實施例，實施例等的詳細內容描述在上述出版物中。
在式(Ⅷ)化合物中，優選下列化合物(2)其中在(1)中描述的Rh表示氫原子、含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或滷原子的化合物，(3)其中在(1)中描述的Yh表示氧原子的化合物，(4)其中在(1)中描述的Zh表示2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基、2,4-二氧代噻唑烷-5-亞基甲基或2,4-二氧代噁唑烷-5-基甲基的化合物，(5)其中在(1)中描述的Rh表示氫原子、含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或滷原子，Yh表示氧原子，和Zh表示2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基、2,4-二氧代噻唑烷-5-亞基甲基或2,4-二氧代噁唑烷-5-基甲基的化合物，(6)其中在(1)中描述的Zh表示2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基或2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基的化合物，(7)其中在(1)中描述的Rh表示氫原子、甲基、甲氧基、乙氧基、氟或氯原子的化合物，(8)其中在(1)中描述的mh表示1至3的整數的化合物，(9)其中在(1)中描述的Yh為氧原子，Zh表示2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基或2,4-二氧代噻唑烷-5-亞基甲基，Rh表示氫原子、甲基、甲氧基、乙氧基、氟或氯原子，和mh表示1至3的整數的化合物，(10)其中在(1)中描述的Xh表示可帶有1至5個下述取代基(a)的苯並咪唑環基團的化合物，
取代基(a)表示含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、苄氧基、滷原子、苯硫基、含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基、三氟甲基、羥基、乙醯氧基、苄基或苯基，(11)其中在(1)中描述的Zh表示2,4-二氧代噁唑烷-5-基甲基的化合物，(12)其中在(1)中描述的Rh表示氫原子、甲基或甲氧基的化合物，(13)其中在(1)中描述的Xh表示可帶有1至5個下述取代基(a)的苯並咪唑環基團，取代基(a)表示含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、苄氧基、滷原子、苯硫基、含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基、三氟甲基、羥基、乙醯氧基、苄基或苯基，Yh為氧原子，Zh表示2,4-二氧代噁唑烷-5-基甲基，Rh表示氫原子或甲基或甲氧基，和mh表示1至3的整數的化合物，(14)其中在(1)中描述的Xh表示可帶有1至5個下述取代基(a)的苯並咪唑環基團的化合物，取代基(a)表示甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或苄氧基、氟或氯原子或苯硫基、甲硫基、乙硫基、羥基、乙醯氧基、苄基或苯基，(15)其中在(1)中描述的Rh表示氫原子的化合物，(16)其中在(1)中描述的mh為1或2的化合物，(17)其中在(1)中描述的Xh表示可帶有1至5個下述取代基(a)的苯並咪唑環基團，取代基(a)表示甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或苄氧基、氟或氯原子或苯硫基、甲硫基、乙硫基、羥基、乙醯氧基、苄基或苯基，Yh為氧原子，Zh表示2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基，Rh表示氫原子，和
mh表示1或2的化合物，(18)其中在(1)中描述的Xh表示可帶有1至5個下述取代基(a)的苯並咪唑環基團的化合物，取代基(a)表示甲基、甲氧基、羥基、乙醯氧基或苄基，(19)其中在(1)中描述的mh為1的化合物，(20)其中在(1)中描述的Xh表示可帶有1至5個下述取代基(a)的苯並咪唑環基團，取代基(a)表示甲基、甲氧基、羥基、乙醯氧基或苄基，Yh為氧原子，Zh表示2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基，Rh表示氫原子，和mh表示1的化合物，(21)選自下述的化合物ⅰ)5-[4-(1-甲基苯並咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅱ)5-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯並咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮(下文被稱為「化合物B」)，ⅲ)5-[4-(5-甲氧基-1-甲基苯並咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮，ⅳ)5-[4-(1-苄基苯並咪唑-5-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅴ)5-[4-(5-羥基-1,4,6,7-四甲基苯並咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮，和ⅵ)5-[4-(5-乙醯氧基-1,4,6,7-四甲基苯並咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮。(Ⅸ)日本專利申請(公開)平1-272574和歐洲專利332332A公開了(1)式(Ⅸ)化合物或其可藥用鹽

其中間斷線表示鍵或非鍵，Vi為-CH=CH-、-N=CH-、-CH=N-或S，Wi為CH2、CHOH、CO、C=NORi或CH=CH，Xi為S、O、NR1i、-CH=N-或-N=CH-，Yi為CH或N，Zi為氫、(C1-C7)烷基、(C3-C7)環烷基、苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基或被一個或兩個選自下列的取代基取代的苯基(C1-C3)烷基、三氟甲基和(C1-C3)烷氧基及氟、氯、溴原子，其中取代基可相同或不同，Z1i為氫或(C1-C3)烷基，Ri和R1i各自獨立地表示氫或甲基，和ni為1、2或3。
在式(Ⅸ)化合物中，Vi、Wi、Xi、Yi、Zi、Z1i、Ri和ni定義、可藥用鹽種類、式(Ⅸ)化合物製備方法、化合物實例、實施例等的詳細內容描述在上述出版物中。
在式(Ⅸ)化合物中，優選下列化合物(2)其中在(1)中描述的間斷線表示非鍵且Wi為CO或CHOH的化合物，(3)其中在(2)中描述的Vi為-CH=CH-、-CH=N-或S和ni為2的化合物，(4)其中在(3)中描述的Xi為O和Yi為N，形成噁唑-4-基，Zi為(2-噻吩基)、(2-呋喃基)、苯基、取代苯基或萘基和Z1i為5-甲基的化合物，(5)其中在(4)中描述的Vi為-CH=N-或S和Zi為2-苯基的化合物，(6)其中在(1)中描述的Vi為-CH=CH-，Wi為CO和Zi為2-(2-呋喃基)、2-苯基、2-(4-甲基苯基)或2-(2-萘基)的化合物，(7)其中在(3)中描述的Xi為O或S及Yi為N，形成噁唑-5-基、噻唑-4-基或噻唑-5-基的化合物，(8)其中在(3)中描述的Xi為-CH=N-和Yi為CH，形成吡啶-2-基，或Xi為O和Yf為CH，形成呋喃-2-基的化合物，(9)其中在(1)中描述的化合物5-{4-[3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)丙醯基]苄基}噻唑烷-2,4-二酮。(Ⅹ)日本專利申請(公開)平6-247945和歐洲專利604983A公開了(1)式(X)萘衍生物或其可藥用鹽，

其中

-Xj-表示-O-或-S-，=Yj-表示=N-或=CR5j-，R1j、R2j、R3j、R4j和R5j各自獨立地表示氫原子、滷原子、烷基、芳基、烷氧基、烷氧基烷氧基、芳氧基、烷醯氧基、芳基羰氧基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲醯基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、氨基、烷氨基、烷醯基氨基、芳基羰基氨基、亞乙基二氧基甲基、甲醯基、氰基、硝基或三滷甲基，R6j表示氫原子、任意取代烷基或任意取代芳基，nj為0至3的整數，和間斷線表示可為雙鍵的鍵。
在式(X)化合物中，Xj、Yj、R1j、R2j、R3j、R4j、R5j、R6j和nj定義、可藥用鹽種類、式(X)化合物製備方法、化合物實例、實施例等的詳細內容描述在上述出版物中。
在式(X)化合物中，優選下列化合物(2)其中在(1)描述的R1j、R2j、R3j、R4j和R5j各自獨立地表示氫原子、滷原子、或C1-C8烷基、C6-C12芳基、C1-C8烷氧基、C2-C6烷氧基烷氧基、C6-C12芳氧基、C2-C9烷醯氧基、C7-C13芳基羰氧基、羧基、C2-C9烷氧基羰基、C7-C13芳氧基羰基、氨基甲醯基、C2-C9烷氨基羰基、C7-C13芳氨基羰基、氨基、C1-C8烷氨基、C2-C9烷醯基氨基、C7-C13芳基羰基氨基、亞乙基二氧基甲基、甲醯基、氰基、硝基或三滷甲基，和R5j表示氫原子、可帶有一個或多個選自苯基、滷原子、硝基和氰基的取代基的C1-C8烷基，或帶有一個或多個選自C1-C8烷基、滷原子、硝基和氰基的取代基的C6-C12芳基的化合物，(3)其中在(1)描述的R1j、R2j、R3j、R4j和R5j各自獨立地表示氫原子、滷原子、或C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C2-C6烷氧基烷氧基、C2-C9烷醯氧基、C7-C13芳基羰氧基、羧基、C2-C9烷氧基羰基、氨基甲醯基、C2-C9烷氨基羰基、C7-C13芳氨基羰基、氨基、C1-C8烷氨基、C2-C9烷醯基氨基、C7-C13芳基羰基氨基、亞乙基二氧基甲基、甲醯基、氰基、硝基或三滷甲基，和R6j表示氫原子、C1-C8烷基、或被滷原子取代的C6-C12芳基的化合物，(4)在(1)描述的，其中-Xj表示-O-，Yj表示=CR5j，R1j、R2j,R3j,R4j和R5j各自獨立地表示氫原子、滷原子、或C1-C5烷基，C1-C5烷氧基、C2-C6烷氧基烷氨基、C2-C6烷醯氧基、羧基，C2-C6烷氧羰基，C7-C13芳氨基羰基、氨基、C2-C6烷醯基氨基，亞乙基二氧基甲基、甲醯基、氰基、硝基或三滷甲基、而R6j表示氫原子、C1-C5烷基，或可被滷原子取代的C6-C12芳基的化合物，(5)其中在(1)描述的

-Xj表示-O-，Yj表示=CR5j-，R1j、R2j、R3j和R4j各自獨立地表示氫原子或滷原子，R5j表示氫原子，R6j表示氫原子，nj為1，和間斷線表示單鍵的化合物，或(6)其中在(1)中描述的化合物5-[6-(2-氟苄氧基)-2-萘甲基]噻唑烷-2,4-二酮。
人們應當可以理解，在式(Ⅰ)至(Ⅹ)化合物或其可藥用鹽中，當存在各種異構體時，如存在由非對稱碳原子得到的立體異構體(如苯並二氫吡喃環的2-位和式(Ⅰ)化合物的噻唑烷環的5-位碳原子是非對稱碳原子)，由這些非對稱碳原子得到的立體異構體和含有相等或不相等量這些異構體的混合物可全部由單個的式(Ⅰ)至(Ⅹ)表示。由此，本發明的活性成分也可包括全部異構體及這些異構體的混合物。
進一步地，在式(Ⅰ)至(Ⅹ)化合物或其可藥用鹽中，如在2,4-二氧代噻唑烷-5-基環中，也注視到了所存在的各種互變異構體。在式(Ⅰ)至(Ⅹ)中，全部互變異構體及含有相等或不相同量異構體的混合物均可由單個的結構式表示。因此本發明包括全部異構體及這些異構體的混合物。
進一步地，在本發明中，當式(Ⅰ)至(Ⅹ)化合物或其可藥用鹽形成溶劑化物(如水合物)時，這類溶劑化物也包括在本發明中。例如當將式(Ⅰ)至(Ⅹ)化合物或其可藥用鹽放置在大氣中或重結晶時，它們會吸收水分，從而帶有吸附水或形成溶劑化物。種類溶劑化物也包括在本發明中。
進一步地，本發明包括可通過活體代謝轉變成式(Ⅰ)至(Ⅹ)化合物或其可藥用鹽的全部化合物(即藥物前體)。
優選下列本發明式(Ⅰ)至(Ⅹ)化合物或其可藥用鹽ⅰ)5-[4-(6-羥基-2,5,7,8-四甲基苯並二氫吡喃-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮(曲格列酮)，ⅱ)5-[4-(6-羥基-2-甲基-7-叔丁基苯並二氫吡喃-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮，
ⅲ)5-[4-(6-羥基-2-乙基-5,7,8-三甲基苯並二氫吡喃-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅳ)5-[4-(6-羥基-2-異丁基-5,7,8-三甲基苯並二氫吡喃-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅴ)5-[4-(6-乙醯基-2,5,7,8-四甲基苯並二氫吡喃-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅵ)5-[4-(6-乙氧基羰基氧基-2,5,7,8-四甲基苯並二氫吡喃-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅶ)5-{4-[2-(3-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基}-2,4-噻唑烷二酮，ⅷ)5-{4-[2-(4-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基}-2,4-噻唑烷二酮，ⅸ)5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基}-2,4-噻唑烷二酮(吡格列硐)，ⅹ)5-{4-[2-(6-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基}-2,4-噻唑烷二酮，ⅹⅰ)5-[(2-苄基-2,3-二氫苯並呋喃-5-基)甲基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅹⅱ)5-[(2-苄基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-6-基)甲基]噻唑烷-2,4-二酮(恩格列硐)，ⅹⅲ)5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-苯並噻唑基)氨基)乙氧基]苄基｝噻唑烷-2,4-二酮，ⅹⅳ)5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基｝噻唑烷-2,4-二酮，ⅹⅴ)5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-[4,5-二甲基噻唑基])氨基)乙氧基]苄基｝噻唑烷-2,4-二酮，ⅹⅵ)5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-噻唑基)氨基)乙氧基]苄基}噻唑烷-2,4-二酮，ⅹⅶ)5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-[4-苯基噻唑基])氨基)乙氧基]苄基｝噻唑烷-2,4-二酮，ⅹⅷ)5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-[4-苯基-5-甲基噻唑基])氨基)乙氧基]苄基｝噻唑烷-2,4-二酮，
ⅹⅸ)5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-[4-甲基-5-苯基噻唑基])氨基)乙氧基]苄基｝噻唑烷-2,4-二酮，ⅹⅹ)5-｛4-[2-(N-甲基-N-(2-[5-苯基噁唑基])氨基)乙氧基]苄基｝噻唑烷-2,4-二酮，ⅹⅹⅰ)5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-[4,5-二甲基噁唑基])氨基)乙氧基]苄基｝噻唑烷-2,4-二酮，ⅹⅹⅱ)5-｛4-[2-(2-嘧啶基氨基)乙氧基]苄基｝噻唑烷-2,4-二酮，ⅹⅹⅲ)5-｛4-[2-(N-乙醯基-N-(2-嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基｝噻唑烷-2,4-二酮，ⅹⅹⅳ)5-{4-[2-(N-(2-苯並噻唑基)-N-苄基氨基)乙氧基]苄基｝噻唑烷-2,4-二酮，ⅹⅹⅴ)5-{4-[3-(N-甲基-N-(2-苯並噁唑基)氨基)丙氧基]苄基｝噻唑烷-2,4-二酮，ⅹⅹⅵ)5-｛4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基｝噻唑烷-2,4-二酮(BRL-49653)，ⅹⅹⅶ)5-[4-[2-[[[1-(4-聯苯基)亞乙基]氨基]氧基]乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅹⅹⅷ)5-[4-[2-[[[1-(4-苯磺醯基苯基)亞乙基]氨基]氧基]乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅹⅹⅸ)5-[4-[2-[[[1-[4-(2-吡啶基)苯基]亞乙基]氨基]氧基]乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮(化合物A)，ⅹⅹⅹ)5-[4-[2-[[[1-[4-(3-吡啶基)苯基]亞乙基]氨基]氧基]乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅹⅹⅹⅰ)5-[4-[2-[[[1-[4-(4-吡啶基)苯基]亞乙基]氨基]氧基]乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅹⅹⅹⅱ)5-[4-[2-[[[1-(2-苯基-5-吡啶基)亞乙基]氨基]氧基]乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅹⅹⅹⅲ)5-[4-[2-[[[1-(2-甲氧基-5-吡啶基)亞乙基]氨基]氧基]乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅹⅹⅹⅳ)5-[4-[2-[[[1-(2-乙氧基-5-吡啶基)亞乙基]氨基]氧基]乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮，
ⅹⅹⅹⅴ)5-[4-[2-[[[1-(2-異丙氧基-5-吡啶基)亞乙基]氨基]氧基]乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅹⅹⅹⅵ)5-[4-[2-[[[1-(2-苄基-5-吡啶基)亞乙基]氨基]氧基]乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅹⅹⅹⅶ)4-[4-[2-(2-苯基-5-甲基-4-噁唑基)乙氧基]苄基]-3,5-異噁唑烷二酮，ⅹⅹⅹⅷ)4-[4-[2-(2-苯基-5-甲基-4-噁唑基)乙氧基]亞苄基]-3,5-異噁唑烷二酮，ⅹⅹⅹⅸ)4-[4-[2-(2-苯並噻吩基-5-甲基-4-噁唑基)乙氧基]苄基]-3,5-異噁唑烷二酮，ⅹl)4-[4-[2-[5-甲基-[2-(2-吡啶硫基)乙基]-4-噁唑基]乙氧基]苄基]-3,5-異噁唑烷二酮，ⅹlⅰ)5-{4-(3-甲基咪唑並[4,5-b]吡啶-2-基甲氧基)苄基｝噻唑烷-2,4-二酮，ⅹlⅱ)5-[4-(5-氯-3-甲基咪唑並[4,5-b]吡啶-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅹlⅲ)5-[4-(5-甲氧基-3-甲基咪唑並[4,5-b]吡啶-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅹlⅳ)5-[4-(5-羥基-3-甲基咪唑並[4,5-b]吡啶-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅹlⅴ)5-[4-(5-乙氧基-3-甲基咪唑並[4,5-b]吡啶-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅹlⅵ)5-[4-(5-異丙氧基-3-甲基咪唑並[4,5-b]吡啶-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅹlⅶ)5-[4-(1-甲基二氫吲哚-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅹlⅷ)5-[4-(1-甲基苯並咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅹlⅸ)5-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯並咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮(化合物B)，1)5-[4-(5-甲氧基-1-甲基苯並咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮，
lⅰ)5-[4-(1-苄基苯並咪唑-5-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮，lⅱ)5-[4-(5-羥基-1,4,6,7-四甲基苯並咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮，lⅲ)5-[4-(5-乙醯氧基-1,4,6,7-四甲基苯並咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮，lⅳ)5-｛4-[3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)丙醯基]苄基｝噻唑烷-2,4-二酮，和lⅴ)5-[6-(2-氟苄氧基)-2-萘甲基]噻唑烷-2,4-二酮。
更優選下列本發明式(Ⅰ)至(Ⅹ)化合物或其可藥用鹽ⅰ)5-[4-(6-羥基-2,5,7,8-四甲基苯並二氫吡喃-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮(曲格列酮)，ⅱ)5-[4-(6-乙醯基-2,5,7,8-四甲基苯並二氫吡喃-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅲ)5-[4-(6-乙氧基羰基氧基-2,5,7,8-四甲基苯並二氫吡喃-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅳ)5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基}-2,4-噻唑烷二酮(吡格列硐)，ⅴ)5-[(2-苄基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-6-基)甲基]噻唑烷-2,4-二酮(恩格列硐)，ⅵ)5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基}噻唑烷-2,4-二酮(BRL-49653)，ⅶ)5-[4-[2-[[[1-[4-(2-吡啶基)苯基]亞乙基]氨基]氧基]乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮(化合物A)，ⅷ)4-[4-[2-(2-苯基-5-甲基-4-噁唑基)乙氧基]苄基]-3,5-異噁唑烷二酮，ⅸ)5-{4-(3-甲基咪唑並[4,5-b]吡啶-2-基甲氧基)苄基｝噻唑烷-2,4-二酮，ⅹ)5-[4-(1-甲基二氫吲哚-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅹⅰ)5-[4-(1-甲基苯並咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮，
ⅹⅱ)5-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯並咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮(化合物B)，ⅹⅲ)5-[4-(5-羥基-1，4,6,7-四甲基苯並咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅹⅳ)5-｛4-[3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)丙醯基]苄基｝噻唑烷-2,4-二酮，和ⅹⅴ)5-[6-(2-氟苄氧基)-2-萘甲基]噻唑烷-2,4-二酮。
最優選下列本發明式(Ⅰ)至(Ⅹ)化合物或其可藥用鹽ⅰ)5-[4-(6-羥基-2,5,7,8-四甲基苯並二氫吡喃-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮(曲格列酮)，ⅱ)5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基｝-2,4-噻唑烷二酮(吡格列硐)，ⅲ)5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基｝噻唑烷-2,4-二酮(BRL-49653)，ⅳ)5-[4-[2-[[[1-[4-(2-吡啶基)苯基]亞乙基]氨基]氧基]乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮(化合物A)，和ⅴ)5-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯並咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮(化合物B)。完成本發明的最佳方式用於本發明的改進抗胰島素性化合物可以多種形式給藥。給藥方式沒有特別的限制，取決於製劑的各種類型、患者的年齡和性別及其它條件、疾病程度等。例如，化合物可以片劑、丸劑、粉劑、顆粒劑、糖漿、溶液、懸浮液、乳液和膠囊形式經口服給藥。另外，在注射情況下，化合物可單獨進行靜內給藥或與常用的助溶液(如葡萄糖和胺基酸)混合給藥；再者，化合物可單獨地通過肌內、皮內、皮下或腹膜內給藥。在栓劑情況下，化合物可通過直腸內給藥。優選口服給藥。
各種類型的這些製劑可根據常規方法，將常用於公知藥物製劑領域中的已知輔劑如賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助溶劑、矯味劑和包衣劑與本發明活性化合物混合製得。
當將本發明化合物壓製成片劑時，可廣泛地使用作為載體的本領域公知物質。實例包括賦形劑，如乳糖、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、脲、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、結晶纖維素和矽酸；粘合劑，如水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖溶液、澱粉溶液、明膠溶液、羧甲基纖維素、蟲膠、甲基纖維素、磷酸鉀和聚乙烯基吡咯烷酮；崩解劑，如無水澱粉、藻酸鈉、瓊脂粉、昆布糖粉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、甘油單酯、澱粉和乳糖；崩解抑制劑，如蔗糖、硬脂酸、可可脂和氫化油；吸收加速劑，如季銨鹼和月桂基硫酸鈉；溼潤劑，如甘油和澱粉；吸附劑，如澱粉、乳糖、高嶺土、膨潤土和膠體矽酸；以及潤滑劑，如純化滑石、硬脂酸鹽、硼酸粉和聚乙二醇。另外，如果必要的話，片劑可通過在片上塗敷包衣層而製成，如糖衣片劑、明膠包衣片劑、腸衣片劑、膜包衣片劑、雙層片劑或多層片劑。
當將本發明化合物壓製成丸劑時，可廣泛地使用作為載體的本領域公知物質。實例包括賦形劑，如乳糖、蔗糖、澱粉、可可脂、氫化植物油、高嶺土和滑石；粘合劑，如阿拉伯膠粉、黃蓍膠粉、明膠和乙醇；以及崩解劑，如昆布糖瓊脂。
當將本發明化合物壓製成栓劑時，可廣泛地使用作為載體的本領域公知物質。實例包括聚乙二醇、可可脂、高級醇、高級醇酯、明膠和半合成甘油酯。
在將本發明化合物製備成注射劑的情況下，優選溶液和懸浮液為無菌且與血液等滲。當將本發明化合物製備成這類溶液、乳液和懸浮液時，可使用本領域常用的物質。實例包括水、乙醇、丙二醇、乙氧化異硬脂基醇、聚氧化異硬脂基醇和聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯。順便地，在這種情況下，藥物製劑中可包含製備等滲乳液的足夠量NaCl、葡萄糖或甘油酯。另外，也可加入常規的溶解度改進劑、緩衝液和安慰劑。
進一步地，如果必要的話，可包含著色劑、保存劑、香料、矯味劑、甜味劑和其它藥物。
上述藥物製劑中所包含的活性成分量沒有特別的限制，可在很寬的範圍內選擇，其含量可適當地為全部組合物重量的1至70％，優選1至30％。
此外，自身免疫疾病包括系統性自身免疫疾病和器官特異性自身免疫疾病。所述系統性自身免疫疾病包括系統性紅斑狼瘡、慢性類風溼性關節炎、青少年類風溼性關節炎、斯耶格倫氏綜合症、系統性瞼硬結、混合結締組織疾病和皮膚性肌炎；所述器官特異性自身免疫疾病包括橋本氏疾病、原發性粘液水腫、甲狀腺毒症、惡性貧血、潰瘍性結腸炎、自免疫萎縮性胃炎、自發性阿狹森氏疾病、雄性不育症、古德帕斯徹氏綜合症、急性進行性腎小球性腎炎、重症肌無力、多發性肌炎、尋常性天皰瘡、大皰性天皰瘡、交感性眼炎、多發性硬化症、自免疫溶血性貧血、自發性血小板減少紫癜、後壁心肌梗塞綜合症、風溼熱、類狼瘡性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、貝切特氏綜合症和CREST氏綜合症。
在本發明中，改進抗胰島素性的化合物的劑量將取決於疾病症狀、患者年齡、給藥方法等。例如在口服給藥情況下，對於成年人而言，需要服用化合物每日劑量的低限為0.1mg(優選1mg)，高限為1000mg(優選500mg)，分一至數次給藥。在靜內給藥情況下，對於成年人而言，根據疾病的症狀，需要服用化合物每日劑量的低限為0.01mg(優選0.1mg)，高限為500mg(優選200mg)，分一至數次給藥。
本發明將通過下列實施例、試驗實施例和製劑得到更詳細的描述。實施例實施例1對淋巴細胞侵襲的抑制作用經腹膜內對5天至8-周齡DBA/2小鼠給用40mg/kg鏈脲黴素引起對胰島β細胞的自身免疫。通過在F2粉狀飼料中混合的方法，從使用鏈脲黴素第一天起以0.2％濃度經口給用Troglitazone 38天，其中在第一天給用鏈脲黴素(240mg/kg/天)。對照組小鼠在相同時期內僅餵粉狀飼料。
分別在開始給用鏈脲黴素之前、給藥期間和給藥最後一天，從尾巴靜脈中採集血樣。離心分離血樣，利用葡萄糖分析儀(Sino-TestCo.,Ltd.)測定採集血漿中的葡萄糖水平，結果示於

圖1。在該圖中，縱軸表示葡萄糖水平(mg/dl)，橫軸表示時間(天)。

值為平均值±SE***相對於對照組，p＜0.001，**相對於對照組，p＜0.01，*相對於對照組，p＜0.05在給藥曲格列酮最後一天測定葡萄糖水平之後處死用於研究的小鼠。切除每個動物的胰腺，利用bouian溶液固定。由胰腺製備薄組織切片，利用光學顯微鏡觀察淋巴細胞侵襲胰島細胞的程度。將相對於胰島細胞總數的顯示淋巴細胞侵襲的胰島細胞數量的百分數(％)計算成淋巴細胞侵襲的程度。另外，淋巴細胞侵襲的程度可分為0至40％或40至60％。分在各個範圍內的小鼠數量在表1中表示成了曲格列酮給藥組和對照組中的相對於小鼠總數的百分數(％)。表1淋巴細胞侵襲程度研究組 0至40％ 40至60％對照組 37.562.5曲格列酮給藥組 100 0
如上述表1所示，在對照組中，當淋巴細胞侵入到胰島細胞中的程度達到40至60％時，小鼠數量為62.5％；與此相反，在曲格列酮組中，所有小鼠中淋巴細胞侵入到胰島細胞中的程度為40％或更小。據此結果，曲格列酮可抑制淋巴細胞向靶細胞中的侵入。
另外，基於上述圖1和表1，可以看出曲格列酮可抑制淋巴細胞向靶細胞中的侵入，也能抑制自身免疫疾病的發作。
實施例2對由估劑性關節炎引起的骨破壞的抑制作用根據類似於Winder等人(Arthritis Rheum.,vol.12,p.472,1969)的方法，測定抑制作用。利用每組5隻Lewis大鼠(雌性，8-10周齡，體重160-200g，日本Charles River)，向每隻大鼠右後爪中經皮內注射100μg/0.05ml/爪估劑(熱滅活的丁酸分枝桿菌)，從而引入關節炎。通過在粉狀飼料中混合的方法，分別經口對大鼠給用0.2％曲格列酮、0.05％吡格列硐和0.005％BRL-49653 20天，其中以注射輔藥的那一天為第0天。對照組大鼠在相同時期內僅餵入粉狀飼料。在第21天處死大鼠。在切除右後爪(注射爪)後，利用柔和X射線照射，觀察並記錄骨破壞的狀態。通過評估，將骨破壞劃分成5個等級分0、1、2、3和4，指定沒有骨破壞(正常)時為0分，分值依據關節破壞、骨破壞、變形和骨贅形成而增加。這類骨疾病最壞的狀態指定為4分。在兩個位置評價骨疾病，即跟骨和由眼瞼軟骨延伸至蹠骨的位置。由此，每個動物的分值由兩個位置的總分計算而得，最高分值為8分。
結果示於表2。表2研究組骨破壞計分(分) 骨破壞抑制率(％)對照組7.4±0.4曲格列酮給藥組5.4±0.2* 27.0吡格列硐給藥組4.4±1.0 40.5BRL-49653給藥組 4.8±1.2 35.1*相對於對照組，p＜0.05
正如表2所清楚地看出，與對照組相比，曲格列酮給藥組顯示出了顯著的骨破壞抑制。吡格列硐和BRL-49653給藥組也顯示出了骨破壞抑制。
實施例3對淋巴細胞侵襲的抑制作用經腹膜內對5天至8-周齡DBA/2小鼠給用40mg/kg鏈脲黴素引起對胰島β細胞的自身免疫。通過在F2粉狀飼料中混合的方法，第一天給用鏈脲黴素起以0.2％濃度(236mg/kg/天)經口給用Pioglitazone 38天。對照組小鼠在相同時期內僅餵入粉狀飼料。
分別在開始給用鏈脲黴素之前、給藥期間和給藥最後一天，從尾巴靜脈中採集血樣。離心分離血樣，得到血漿。利用葡萄糖分析儀(Sino-Test Co.,Ltd.)測定採集血漿中的葡萄糖水平，結果示於圖2。在該圖中，縱軸表示葡萄糖水平(mg/dl)，橫軸表示時間(天)。

平均值±SE處理STZ 40mg/kg/天，i.p.(-4～0天)***相對於對照組，p＜0.001，**相對於對照組，p＜0.01
在給藥吡格列硐最後一天測定葡萄糖水平之後處死用於研究的小鼠。切除每個動物的胰腺，利用bouian溶液固定。由胰腺製備薄組織切片，利用光學顯微鏡觀察淋巴細胞侵襲胰島細胞的程度。將相對於胰島細胞總數的顯示淋巴細胞侵襲的胰島細胞數量的百分數(％)計算成淋巴細胞侵襲的程度。另外，淋巴細胞侵襲的程度可分為0至40％或40至60％。分在各個範圍內的小鼠數量在表3中表示成了吡格列硐給藥組和對照組中的相對於小鼠總數的百分數(％)。表3淋巴細胞侵襲程度研究組 0至40％ 40至60％對照組 37.5 62.5吡格列硐給藥組 100 0如上述表3所示，在對照組中，當淋巴細胞侵入到胰島細胞中的程度達到40至60％時，小鼠數量為62.5％；與此相反，在吡格列硐組中，所有小鼠中淋巴細胞侵入到胰島細胞中的程度為40％或更小。據此結果，吡格列硐可抑制淋巴細胞向靶細胞中的侵入。
另外，基於上述圖2和表3，可以看出吡格列硐可抑制淋巴細胞向靶細胞中的侵入，也能抑制自身免疫疾病的發作。
實施例4對淋巴細胞侵襲的抑制作用經腹膜內對5天至8-周齡DBA/2小鼠給用40mg/kg鏈脲黴素引起對胰島β細胞的自身免疫。通過在F2粉狀飼料中混合的方法，從使用鏈脲黴素第一天起以0.1％濃度(BRL-49653:125mg/kg/天，化合物A:94mg/kg/天)分別經口給用BRL-49653和化合物A31天。對照組小鼠在相同時期內僅餵入粉狀飼料。
分別在開始給用鏈脲黴素之前、給藥期間和給藥最後一天，從尾巴靜脈中採集血樣。離心分離血樣，得到血漿。利用葡萄糖分析儀(Sinotest)測定採集血漿中的葡萄糖水平，結果示於圖3。在該圖中，縱軸表示葡萄糖水平(mg/dl)，橫軸表示時間(天)。

平均值±SE處理STZ 40mg/kg/天，i.p.(-4～0天)***相對於對照組，p＜0.001，**相對於對照組，p＜0.01在給藥最後一天測定葡萄糖水平之後處死用於實驗的小鼠。切除每個動物的胰腺，利用bouian溶液固定。由胰腺製備薄組織切片，利用光學顯微鏡觀察淋巴細胞侵襲胰島細胞的程度。將相對於胰島細胞總數的顯示淋巴細胞侵襲的胰島細胞數量的百分數(％)計算成淋巴細胞侵襲的程度。另外，淋巴細胞侵襲的程度可分為0至40％或40至60％。分在各個範圍內的小鼠數量在表4中表示成了BRL-49653或化合物A給藥組和對照組中的相對於小鼠總數的百分數(％)。表4淋巴細胞侵襲程度研究組0至40％ 40至60％對照組 55.6 44.4BRL-49653給藥組 1000化合物A 1000
如上述表4所示，在對照組中，當淋巴細胞侵入到胰島細胞中的程度達到40至60％時，小鼠數量為44.4％；與此相反，在BRL-49653或化合物A組中，所有小鼠中淋巴細胞侵入到胰島細胞中的程度為40％或更小。據此結果，BRL-49653和化合物A可抑制淋巴細胞向靶細胞中的侵入。
另外，基於上述圖3和表4，可以看出BRL-49653和化合物A可抑制淋巴細胞向靶細胞中的侵入，也能抑制自身免疫疾病的發作。
實施例5對由佐劑性關節炎引起的骨破壞的抑制作用根據類似於Winder等人(Arthritis Rheum.,vol.12,p.472,1969)的方法，測定抑制作用。利用每組5隻Lewis大鼠(雌性，8-10周齡，體重160-200g，日本Charles River)，向每隻大鼠右後爪足底中經皮內注射100μg/0.05ml/爪佐劑(熱滅活丁酸分枝桿菌)，從而引入關節炎。通過在粉狀飼料中混合的方法，分別經口對大鼠給用0.1％化合物A和0.1％化合物B20天，其中以注射佐劑的那一天為第0天。對照組大鼠在相同時期內僅餵入粉狀飼料。在第21天處死大鼠。在切除右後爪(注射爪)後，利用柔和X射線照射，觀察並記錄骨破壞的狀態。通過評估，將骨破壞劃分成5個等級分0、1、2、3和4，指定沒有骨破壞(正常)時為0分，分值依據關節破壞、骨破壞、變形和骨贅形成而增加。這類骨疾病最壞的狀態指定為4分。在兩個位置評價骨疾病，即跟骨和由眼瞼軟骨延伸至蹠骨的位置。由此，每個動物的分值由兩個位置的總分計算而得，最高分值為8分。
結果示於表5。表5研究組 骨破壞計分(分) 骨破壞抑制率(％)對照組 8.0±0.0化合物A給藥組6.6±0.7 17.5化合物B給藥組6.6±0.8 17.5正如表5所清楚地看出，與對照組(Wilcoxon試驗)相比，化合物A和化合物B給藥組顯示出了顯著的骨破壞抑制。
試驗實施例1急性毒性根據常規方法測定急性毒性。換句話說，對三隻ddY小鼠(雄生)口服給用曲格列酮300mg/kg後觀察動物5天。在此時間內，所有的動物均生存下來。對例證性化合物2、3、4和10進行類似的急性毒性實驗結果表明，口服這些化合物的所有急性毒性均被確定為300mg/kg或更大。製劑實施例含有本發明改進抗胰島素性物質或其可藥用鹽作為活性成分的製劑可通過如下述方法製得。
製劑實施例1粉劑將5g曲格列酮、895g乳糖和100g玉米澱粉在摻合器中混合，得到粉劑。
製劑實施例2顆粒劑混合5g曲格列酮、865g乳糖和100g低級取代羥丙基纖維素，再加入300g 10％羥丙基纖維素水溶液，捏制。然後擠出混合物，利用成粒機製成顆粒，再乾燥得到顆粒劑。
製劑實施例3 膠囊劑利用V形混合器，將5g曲格列酮、115g乳糖、58g玉米澱粉和2g硬脂酸鎂混合，然後將180mg混合物裝填入3號膠囊中，得到膠囊劑。
製劑實施例4片劑在摻合器中混合5g曲格列酮、90g乳糖、34g玉米澱粉、20g結晶纖維素和1g硬脂酸鎂，利用製片機製成片，得到片劑。
製劑實施例5粉劑將5g吡格列硐、895g乳糖和100g玉米澱粉在摻合器中混合，得到粉劑。
製劑實施例6顆粒劑混合5g BRL-49653、865g乳糖和100g低級取代羥丙基纖維素，再加入300g 10％羥丙基纖維素水溶液，捏制。然後擠出混合物，利用成粒機製成顆粒，再乾燥得到顆粒劑。
製劑實施例7膠囊劑利用V形混合器，將5g化合物A、115g乳糖、58g玉米澱粉和2g硬脂酸鎂混合，然後將180mg混合物裝填入3號膠囊中，得到膠囊劑。
製劑實施例8片劑在摻合器中混合5g化合物A、90g乳糖、34g玉米澱粉、20g結晶纖維素和1g硬脂酸鎂，利用製片機製成片，得到片劑。工業適用性本發明改進抗胰島素性化合物可用作自身免疫疾病(Ⅰ型糖尿病除外)的預防或治療劑。
權利要求
1．自身免疫疾病(Ⅰ型糖尿病除外)預防或治療劑，包含作為活性成分的改進抗胰島素性的化合物。
2．根據權利要求1的自身免疫疾病(Ⅰ型糖尿病除外)預防或治療劑，其中改進抗胰島素性化合物選自噻唑烷二酮化合物、噁唑烷二酮化合物，異噁唑烷二酮化合物和噁二唑烷二酮化合物。
3．根據權利要求1的自身免疫疾病(Ⅰ型糖尿病除外)預防或治療劑，其中改進抗胰島素性化合物選自噻唑烷二酮化合物。
4．根據權利要求1的自身免疫疾病(Ⅰ型糖尿病除外)預防或治療劑，其中改進抗胰島素性化合物為式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽
其中R1a和R2a可相同或不同，各自表示氫原子或C1-C5烷基，R3a表示氫原子、C1-C6脂族醯基、C6-C8環烷基羰基、帶有取代基(取代基為C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或羥基、滷原子或氨基、氨基、一-C1-C4烷氨基、二-C1-C4烷氨基或硝基)的苯甲醯基或萘甲醯基、含1至3個選自氮、氧或硫雜原子的4-至7-元雜環醯基、苯乙醯基、苯丙醯基、被至少一個滷原子取代的苯乙醯基、或苯丙醯基肉桂醯基、C2-C7烷氧羰基或苄氧基羰基，R4a和R5a相同或不同，各自表示氫原子、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基，或R4a和R5a一起表示C1-C4亞烷基二氧基基團，Ya和Za相同或不同，各自表示氧原子或亞氨基，和na為1至3的整數。
5．根據權利要求1的自身免疫疾病(Ⅰ型糖尿病除外)預防或治療劑，其中改進抗胰島素性化合物為式(Ⅱ)化合物或其可藥用鹽
6．根據權利要求1的自身免疫疾病(Ⅰ型糖尿病除外)預防或治療劑，其中改進抗胰島素性化合物為式(Ⅲ)化合物或其可藥用鹽
其中間斷線為單鍵或非鍵，nc為0、1或2,Xc為O、S、S=O或S(=O)(=O),Rc為H、CH3或C2H5,R1c獨立地為H、C5-C7環烷基、C6-C8甲基環烷基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、萘基、對-聯苯基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、C6H4W2c[其中W2c為H、OH、F、Cl、Br、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷硫基]或alk-W1c[其中alk為C1-C6亞烷基、1,1-亞乙基或異亞丙基，W1c為H、OH、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、萘基、C5-C7環烷基或C6H4W2c],R2c為H或CH3,R3c為H、C1-C6烷基、C6H4W2c或苄基，R4c為H，在R1c和R2c結合在一起的情況下，它們形成C4-C6亞烷基，R3c和R4c各自為H，在R3c和R4c結合在一起的情況下，它們形成C4-C6亞烷基，R1c和R2c各自為H。在R2c和R3c結合在一起的情況下，它們形成C3-C4亞烷基，R1c和R4c各自為H。
7．根據權利要求1的自身免疫疾病(Ⅰ型糖尿病除外)預防或治療劑，其中改進抗胰島素性化合物為式(Ⅳ)化合物或其可藥用鹽
其中A1d表示任意取代的芳族雜環基團，R1d表示氫原子、烷基、醯基、芳烷基(其中芳基部分可取代或未取代)或任意取代的芳基；R2d和R3d各自表示氫原子或R2d和R3d結合在一起形成鍵；A2d表示取代基總數小於5個的苯環；和nd為整數2至6。
8．根據權利要求1的自身免疫疾病(Ⅰ型糖尿病除外)預防或治療劑，其中改進抗胰島素性化合物為式(Ⅴ)化合物或其可藥用鹽
其中R1e表示氫原子或含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R2e表示含2至6個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，R3e表示氫原子、含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基、滷原子、硝基、氨基、含1至4個碳原子的直鏈或支鏈單-烷氨基、其中烷基部分相同或不同且各自具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈二烷氨基、含6至10個碳原子的芳基或含7至12個碳原子的芳烷基，Xe表示帶有1至3個取代基α的含6至10個碳原子的芳基或帶有1至3個取代基α的芳族雜環基團，取代基α表示(ⅰ)含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，(ⅱ)含1至4個碳原子的直鏈或支鏈滷代烷基，(ⅲ)羥基，(ⅳ)含1至4個碳原子的直鏈或支鏈醯氧基，(ⅴ)含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，(ⅵ)含1至4個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基二氧基，(ⅶ)含7至12個碳原子的芳烷氧基，(ⅷ)含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基，(ⅸ)含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基磺醯基，(ⅹ)滷原子，(ⅹⅰ)硝基，(ⅹⅱ)氨基，(ⅹⅲ)含1至4個碳原子的直鏈或支鏈單-烷氨基，(ⅹⅳ)其中烷基部分相同或不同且各自含1至4個碳原子的直鏈或支鏈二烷氨基，(ⅹⅴ)含7至12個碳原子的芳烷基，(ⅹⅵ)可帶有取代基β的含6至10個碳原子的芳基，(ⅹⅶ)可帶有取代基β的含6至10個碳原子的芳氧基，(ⅹⅷ)可帶有取代基β的含6至10個碳原子的芳硫基，(ⅹⅸ)可帶有取代基β的含6至10個碳原子的芳基磺醯基，(ⅹⅹ)可帶有取代基β的含6至10個碳原子的芳基磺醯基氨基(氨基部分的氮原子可被含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代)，(ⅹⅹⅰ)芳族雜環基，(ⅹⅹⅱ)芳族雜環氧基，(ⅹⅹⅲ)芳族雜環硫基，(ⅹⅹⅳ)芳族雜環磺醯基，或(ⅹⅹⅴ)芳族雜環磺醯基氨基(氨基部分的氮原子可被含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代)，取代基β表示含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，含1至4個碳原子的直鏈或支鏈滷代烷基，含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，滷原子或含1至4個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基二氧基，Ye表示氧原子、硫原子或基團＞N-R4e(其中R4e表示氫原子、含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或含1至8個碳原子的直鏈或支鏈醯基)，和Ze表示2,4-二氧代噻唑烷-5-亞基甲基，2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基，2,4-二氧代噁唑烷-5-基甲基或3,5-二氧代噁唑烷-2-基甲基。
9．根據權利要求1的自身免疫疾病(Ⅰ型糖尿病除外)預防或治療劑，其中改進抗胰島素性化合物為式(Ⅵ)化合物或其可藥用鹽
其中Rf表示任意取代的芳烴基團，任意取代的環脂烴基團，任意取代的雜環基團，任意取代的稠合雜環基團或下式基團
其中R1f表示任意取代的芳烴基團、任意取代的環脂烴基團、任意取代的雜環基團或任意取代的稠合雜環基團，R2f和R3f可相同或不同且各自獨立地表示氫原子或低級烷基，以及Xf表示氧原子、硫原子或仲氨基，R4f表示氫原子或低級烷基，R5f表示低級烷基，及Pf和Qf各自表示氫原子或Pf和Qf結合在一起表示鍵。
10．根據權利要求1的自身免疫疾病(Ⅰ型糖尿病除外)預防或治療劑，其中改進抗胰島素性化合物為式(Ⅶ)化合物或其可藥用鹽
其中Xg表示吲哚環基團、二氫吲哚環基團、氮雜吲哚環基團、氮雜二氫吲哚環基團、咪唑並吡啶環基團或咪唑並嘧啶環基團，且這些環基團可帶有1至3個下述取代基部分(a)，Yg表示氧或硫原子，Zg表示2,4-二氧代噻唑烷-5-亞基甲基、2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基，2,4-二氧代噁唑烷-5-基甲基、3,5-二氧代噁唑烷-2-基甲基或N-羥脲甲基，Rg表示氫原子、含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、滷原子、羥基、硝基、帶有取代基(b)的氨基(取代基(b)表示含1至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含7至11個碳原子的直鏈或支鏈芳烷基、含6至10個碳原子的芳基、含1至11個碳原子的直鏈或支鏈脂醯基、含8至12個碳原子的芳族-脂醯基或含7至11個碳原子的芳族醯基)或含7至11個碳原子的直鏈或支鏈芳烷基，mg為1至5的整數，取代基(a)表示含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、苄氧基、滷原子、羥基、乙醯氧基、苯硫基、含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基、三氟甲基、硝基、帶有取代基(b)的氨基(取代基(b)表示含1至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含7至11個碳原子的直鏈或支鏈芳烷基、含6至10個碳原子的芳基、含1至11個碳原子的直鏈或支鏈的脂醯基、含8至12個碳原子的芳族-脂醯基或含7至11個碳原子的芳族醯基)、帶有取代基(c)的含6至10個碳原子的芳基(取代基(c)表示含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、帶有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、滷原子、羥基、硝基、苯基、三氟甲基或帶有取代基(b)的氨基)或帶有取代基(c)含7至11個碳原子的直鏈或支鏈芳烷基。
11．根據權利要求1的自身免疫疾病(Ⅰ型糖尿病除外)預防或治療劑，其中改進抗胰島素性化合物為式(Ⅷ)化合物或其可藥用鹽
其中Xh表示苯並咪唑環且該環可帶有1至5個下述取代基(a)，Yh表示氧或硫原子，Zh表示2,4-二氧代噻唑烷-5-亞基甲基、2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基，2,4-二氧代噁唑烷-5-基甲基、3,5-二氧代噁唑烷-2-基甲基或N-羥脲甲基，Rh表示氫原子、含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、滷原子、羥基、硝基、帶有取代基(b)的氨基(取代基(b)表示含1至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含7至11個碳原子的直鏈或支鏈芳烷基、含6至10個碳原子的芳基、含1至11個碳原子的直鏈或支鏈脂醯基、含8至12個碳原子的芳族-脂醯基或含7至11個碳原子的芳族醯基)或含7至11個碳原子的直鏈或支鏈芳烷基，mh為1至5的整數，取代基(a)表示含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、苄氧基、滷原子、羥基、乙醯氧基、苯硫基、含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基、三氟甲基、硝基、帶有取代基(b)的氨基(取代基(b)表示含1至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含7至11個碳原子的直鏈或支鏈芳烷基、含6至10個碳原子的芳基、含1至11個碳原子的直鏈或支鏈的脂醯基、含8至12個碳原子的芳族-脂醯基或含7至11個碳原子的芳族醯基)、帶有取代基(c)的含6至10個碳原子的芳基(取代基(c)表示含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、帶有1至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基、滷原子、羥基、硝基、苯基、三氟甲基或帶有取代基(b)的氨基)或含7至11個碳原子的可帶有取代基(c)直鏈或支鏈芳烷基。
12．根據權利要求1的自身免疫疾病(Ⅰ型糖尿病除外)預防或治療劑，其中改進抗胰島素性化合物為式(Ⅸ)化合物或其可藥用鹽
其中間斷線表示鍵或非鍵，Vi為-CH=CH-、-N=CH-、-CH=N-或S，Wi為CH2、CHOH、CO、C=NORi或CH=CH，Xi為S、O、NR1i、-CH=N-或-N=CH-，Yi為CH或N，Zi為氫、(C1-C7)烷基、(C3-C7)環烷基、苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基或被一個或兩個選自下列的取代基取代的苯基(C1-C3)烷基、三氟甲基和(C1-C3)烷氧基及氟、氯、或溴原子，其中取代基可相同或不同，Z1i為氫或(C1-C3)烷基，Ri和R1i各自獨立地表示氫或甲基，和ni為1、2或3。
13．根據權利要求1的自身免疫疾病(Ⅰ型糖尿病除外)預防或治療劑，其中改進抗胰島素性化合物為式(Ⅹ)的萘的衍生物或其可藥用鹽
其中
-Xj-表示-O-或-S-，=Yj-表示=N-或=CR5j-，R1j、R2j、R3j、R4j和R5j各自獨立地表示氫原子、滷原子、烷基、芳基、烷氧基、烷氧基烷氧基、芳氧基、醯氧基、芳基羰氧基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲醯基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、氨基、烷氨基、烷醯基氨基、芳基羰基氨基、亞乙基二氧基甲基、甲醯基、氰基、硝基或三滷甲基，R6j表示氫原子、任意取代烷基或任意取代芳基，nj為0至3的整數，和間斷線表示可為雙鍵的鍵。
14．可通過抑制淋巴細胞侵襲作用治療自身免疫疾病(Ⅰ型糖尿病除外)的預防或治療劑，包含作為活性成分的權利要求1至13任一項的改進抗胰島素性化合物。
15．系統性自身免疫疾病(Ⅰ型糖尿病除外)預防或治療劑，包含作為活性成分的權利要求1至13任一項的改進抗胰島素性化合物。
16．器官特異性自身免疫疾病(Ⅰ型糖尿病除外)預防或治療劑，包含作為活性成分的權利要求1至13任一項的改進抗胰島素性化合物。
17．慢性類風溼性關節炎預防或治療劑，包含作為活性成分的權利要求1至13任一項的改進抗胰島素性化合物。
18．青少年類風溼性關節炎預防或治療劑，包含作為活性成分的權利要求1至13任一項的改進抗胰島素性化合物。
19．系統性紅斑狼瘡預防或治療劑，包含作為活性成分的權利要求1至13任一項的改進抗胰島素性化合物。
20．橋本氏疾病預防或治療劑，包含作為活性成分的權利要求1至13任一項的改進抗胰島素性化合物。
全文摘要
本發明涉及Ⅰ型糖尿病除外的自身免疫疾病預防或治療劑,包含作為活性成分的抗胰島素性改進物質。
文檔編號C07D413/12GK1226833SQ97196912
公開日1999年8月25日 申請日期1997年5月29日 優先權日1996年5月31日
發明者藤原俊彥, 蔵方慎一, 藤田嶽, 細川常通, 福重潤一郎, 掘越大能 申請人:三共株式會社