用作pde4同工酶的抑制劑的煙醯胺聯芳基衍生物的製作方法

2023-06-09 11:28:56 1

專利名稱：用作pde4同工酶的抑制劑的煙醯胺聯芳基衍生物的製作方法
1.0參考同時待審的申請參考同時待審的國際專利申請和基於其的美國申請，系列號PCT/IB98/00315，兩者均於1998年3月10日提交(代理人登記號PC9762A)，並且在1998年10月15日公布為WO 98/45268；要求1997年4月4日提交的申請系列號60/043403(代理人登記號PC9762)的優先權，現已放棄；它公開了作為PDE4D同工酶的選擇性抑制劑的具有生物活性的煙醯胺衍生物，並且因此適用於炎症、呼吸和變應性疾病和病症的治療。上述申請中沒有向相關領域的普通技術人員公開有關本發明的新化合物或這些新化合物具有意外高水平的對PDE4D同工酶的抑制選擇性。
還參考同時待審的1999年7月30日提交的申請系列號09/345,185(代理人登記號PC10096A)；要求1998年10月21日提交的申請系列號60/105,120(代理人登記號PC10096)的優先權，它公開了製備N-取代的煙醯胺衍生物的化合物和方法。然而，公開的化合物和方法與本發明化合物和方法的不同。
還進一步參考與本申請同日提交的同時待審的申請，代理人登記號PC11712；PC11848；PC11893；PC11894；PC11895；和PC11896，它們包括了其他種類的用作PDE4D同工酶的抑制劑的煙醯胺衍生物。所述同時待審申請的全部公開在此全文引入作為參考。。
2.0發明背景3′，5′-環核苷酸磷酸二酯酶(PDEs)包括一大類的酶，此類酶分為至少11個不同家族，它們在結構上、生物化學上和藥理學上各不相同。各家族中的酶稱作同功酶，或同工酶。此類酶中總共包括15個以上的基因產物，並且這些基因產物的差別剪接和翻譯後加工導致了進一步的多樣性。本發明主要涉及第四家族PDEs的四種基因產物，即，PDE4A，PDE4B，PDE4C，和PDE4D。這些酶總稱為PDE4同工酶家族的同工型和亞型。下文將更加詳細地討論PDE4同工酶亞型的基因組構，分子結構和酶促活性，差別剪接，轉錄調節和磷酸化作用，分布和表達和選擇抑制作用。
所述的PDE4s特徵在於第二信使環核苷酸，3′，5′-環一磷酸腺苷(cAMP)的選擇性、高親和性水解降解，和對抑制環戊苯吡酮的選擇性。許多PDE4s的選擇性抑制劑是在近幾年發現的，並且在不同的疾病模型中已經證明了由這種抑制作用產生的有益藥理學作用。參見，例如，Torphy等，Environ.Health Perspect.102 Suppl.10，79-84，1994；Duplantier等，J.Med.Chem.39 120-125，1996；Schneider等，Pharmacol.Biochem.Behav.50 211-217，1995；Banner和Page，Br.J. Pharmacol.114 93-98，1995；Barnette等，J. Pharmacol.Exp.Ther.273 674-679，1995；Wright等「Differential in vivoand in vitro bronchorelaxant activities of CP-80633，a selectivephosphodiesterase 4 inhibitor，」Can.J.Physiol.Pharmacol.75 1001-1008，1997；Manabe等「Anti-inflammatory and bronchodilator properties ofKF19514，a phosphodiesterase 4 and 1 inhibitor，」Eur.J. Pharmacol.332 97-107，1997；和Ukita等「Novel，potent，and selective phosphodiesterase-4 inhibitorsas antiasthmatic agentssynthesis and biological activities of a series of 1-pyridylnaphthalene derivatives，」J. Med. Chem.42 1088-1099，1999。所以，所屬領域持續熱衷於其他PDE4s的選擇性抑制劑的發現。
本發明還涉及選擇性PDE4抑制劑在多種炎症、呼吸和變應性疾病和病症的治療性處理，尤其是在哮喘；慢性阻塞性肺病(COPD)包括慢性支氣管炎，肺氣腫，和支氣管擴張；慢性鼻炎；和慢性鼻竇炎的治療中的用途。然而迄今為止在所屬領域中，用於哮喘和其他阻塞行呼吸道疾病的治療中的一線治療藥是非選擇性PDE抑制劑茶鹼，以及己酮可可鹼和IBMX，它們分別可以用式(0.0.1)，(0.0.2)，和(0.0.3)表示 茶鹼 己酮可可鹼(0.0.1) (0.0.2)
茶鹼，它以PDE類作為其生物化學靶向之一，除了其良好的特有支氣管擴張活性以外，還影響患有增高肺動脈壓的患者的脈管系統，抑制炎症細胞反應，和誘導嗜曙紅細胞的凋亡。茶鹼的副作用，最常見的是心率紊亂和噁心，也是通過PDE抑制作用介導的，然而，卻使人們去尋找能夠同時抑制體外免疫細胞功能和體內變應性肺炎的PDE類的更高選擇性抑制劑，並且同時具有改進的副作用性能。在患有哮喘和其他阻塞性呼吸道疾病的患者的呼吸道內，PDE4是作為藥物發現的靶向的最重要的PDE同工酶，因為其分布在呼吸道平滑肌和炎症細胞中。迄今現有技術中提出的幾種PDE4抑制劑據稱具有改進的治療指數，涉及上述非選擇性黃嘌呤類的心血管、胃腸道和中樞神經系統副作用。
氣流阻塞和呼吸道炎症是哮喘以及COPD的特徵。雖然支氣管哮喘的主要特徵在於嗜曙紅細胞性炎症，嗜中性粒細胞似乎在COPD的發病機理中起重要作用。所以，參與平滑肌鬆弛並也在嗜曙紅細胞以及嗜中性粒細胞中發現的PDE類可能構成兩種疾病進程的基本要素。涉及的PDE類包括PDE3類以及PDE4類，並且已經發現的支氣管擴張抑制劑是選擇性PDE3抑制劑和雙重PDE3/4選擇性抑制劑。這些的實例是米爾利酮，一種選擇性PDE3抑制劑，以及扎達維林和帕拉芬郡，兩者均為雙重PDE3/4選擇性抑制劑，它們分別可以由式(0.0.4)，(0.0.5)，和(0.0.6)表示 米爾利酮 扎達維林(0.0.4)(0.0.5)
帕拉芬郡(0.0.6)然而，帕拉芬郡只有當吸入給藥時才產生支氣管擴張作用，而扎達維林僅僅產生中度和短時支氣管擴張作用。米爾利酮，一種強心劑，誘發短時支氣管擴張和輕度的抗誘發支氣管收縮的保護作用，但具有明顯的副作用，例如，心動過速和血壓過低。不令人滿意的結果也已經在弱選擇性PDE4抑制劑替貝拉特和選擇性PDE5抑制劑苯氮嘌呤酮中得到，它們可以由式(0.0.7)和(0.0.8)表示 替貝拉特 苯氮嘌呤酮(0.0.7) (0.0.8)現有技術中更加相關的成功是選擇性PDE4抑制劑的發現和開發。
在體內，PDE4抑制劑減少嗜曙紅細胞向變應原性刺激的動物的肺內的流入量，同時也減弱支氣管收縮作用並提高變應原刺激後出現的支氣管反應。PDE4抑制劑還抑制免疫細胞的活性，包括CD4+T-淋巴細胞，單核細胞，肥大細胞，和嗜鹼性粒細胞；縮小肺水腫；抑制興奮性非腎上腺素能非膽鹼能神經傳導(eNANC)；加強抑制非腎上腺素能非膽鹼能神經傳導(iNANC)；減少呼吸道平滑肌有絲分裂發生；和減小支氣管擴張。PDE4抑制劑還抑制多種與COPD的病理生理學有關的炎症細胞，包括單核細胞/巨噬細胞，CD8+T-淋巴細胞，和嗜中性粒細胞的活性。PDE4抑制劑也減少血管平滑肌有絲分裂發生，和潛在幹擾呼吸道表皮細胞產生促炎介體的性能。通過中性蛋白酶和酸水解酶從其顆粒的釋放，和反應性氧物質的生成，嗜中性粒細胞導致與慢性炎症有關的組織破壞，並且進一步牽涉病症例如肺氣腫的病理學。
迄今發現具有治療優越性的選擇性PDE4抑制劑包括SB-207,499，稱作ARIFLO，它由式(0.1.9)表示 SB-207,499，在5、10和15 mgb.i.d.的劑量下經口給藥，能夠在包括大量患者的研究中的第2周產生比安慰劑明顯增高的低谷FEV1(1秒內用力呼氣量)。另一種有效的選擇性PDE4抑制劑，CDP840，被證明在以15和30 mg的劑量經口給藥9.5天後在一組患有支氣管哮喘的患者中抑制對吸入的變應原的後期反應。CDP840可以表示為式(0.0.9) PDE類也在阻塞性肺病，包括COPD的潛在治療中得到研究。在在患有COPD患者的大型的SB-207,499研究中，接受15 mgb.i.d.組的患者經歷了低谷FEV1的進行性改善，在第6周與160mL的安慰劑相比達到最大平均差，它代表了11％改進率。參見Compton等，「The efficacy ofAriflo(SB207499)，a second generation，oral PDE4 inhibitor，in patients withCOPD，」Am.J. Respir.Crit. Care Med. 159，1999。患有嚴重COPD的患者已經觀察到患有肺高血壓，並且通過選擇性PDE3抑制劑米爾利酮和依諾西酮的口服給藥達到在臨床條件下降低平均肺動脈壓。依諾西酮也被證實減小因代償失調的COPD住院的患者的呼吸道阻力，參見Leeman等，Chest91 662-6，1987。利用莫大吡酮的選擇性PDE3抑制作用和苯氮嘌呤酮的選擇性PDE5抑制作用，已經證明PDE 3和5的聯合抑制作用具有肺動脈環的鬆弛作用，其廣義上相當於肺動脈平滑肌中發現的PDE同工酶的模式。參見Rabe等，Am.J. Physiol.266(LCMP 10)L536-L543，1994.。米爾利酮和苯氮嘌呤酮的結構分別如上式(0.0.4)和(0.0.8)所示。依諾西酮和莫大吡酮可以分別表示為式(0.0.10)和(0.0.11) 依諾西酮 Motapizone(0.0.10) (0.0.11)PDE4抑制劑對多種炎症細胞反應的影響可以用作進一步研究中定製和選擇抑制劑的基礎。這些影響包括cAMP的升高和嗜曙紅細胞，嗜中性粒細胞和單核細胞中超氧化物生成、脫粒、趨化性和腫瘤壞死因子α(TNFα)釋放。PDE4抑制劑可以誘發嘔吐，即，噁心和嘔吐，這被認為是一種副作用。當PDE4抑制劑首先對CNS適應徵例如抑鬱研究時，當環戊苯吡酮和旦布茶鹼用於臨床試驗時該嘔吐副作用變得很明顯。環戊苯吡酮和旦布茶鹼可以分別表示為式(0.0.12)和(0.0.13) 環戊苯吡酮 旦布茶鹼(0.0.12)(0.0.13)PDE4抑制劑可以潛在引起嘔吐的機理不確定，但PDE4抑制劑Ro-20-1724的研究提示，噁心和嘔吐至少部分是通過大腦中的嘔吐中心介導的。胃腸道副作用可以由局部作用引起，例如，環戊苯吡酮是胃腔壁細胞分泌酸的有效刺激物，並且導致酸過量，通過產生局部刺激，可能加劇胃腸道紊亂。Ro-20-1724可以表示為式(0.0.14) 努力減小或消除上述有時與PDE4抑制劑有關的副作用包括創造不能滲透中樞神經系統的抑制劑，且通過吸入而不是口服施用PDE4抑制劑。
至於PDE4亞型A，B，C，和D，已經發現PDE4C對所有抑制劑不敏感；然而，對於亞型A，B，和D，仍然沒有抑制劑特異性的明確證據，其確定為IC50值存在10倍差異。雖然大多數抑制劑，尤其是RS-25,344，對於PDE4D非常有效，但這不相當於選擇性。RS-25,344可以表示為式(0.0.15) 另一方面，在細胞類型的範圍內對cAMP的升高具有立體選擇性影響，如上式(0.0.9)所示的CDP840的研究結果已經證實，及其低活性對映異構體CT-1731，它表示為式(0.0.16)
已經證明，有時環戊苯吡酮具有與腦膜內高親和性結合位點相互作用的能力，並且隨後該領域確定這個高親和性環戊苯吡酮結合位點(Sr)，它區別於催化位點(Sc)，存在於截短的重組PDE4A和全長度重組PDE4B中。最近，在全部四中PDE4亞型上鑑別出Sr。參見Hughes等，Drug DiscoveryToday 2(3)89-101，1997。Sr的存在似乎對某些抑制劑例如環戊苯吡酮和RS-25,344抑制PDE4同工酶的催化活性的能力具有深刻影響。
抑制劑結合上殘基的衝突也明顯。PDE4B的催化區域內一個胺基酸代替(丙氨酸代替天冬氨酸)被證實環戊苯吡酮的抑制作用非常關鍵，並且這似乎是一類作用，因為有關的抑制劑RP-73,401和Ro-20-1724也對突變酶失去效力。然而，抑制劑對Sc或Sr的結合的作用，也就是cAMP的升高和細胞反應的抑制，目前還不完全清楚。
在豚鼠研究中發現RP-73,401在下面情況下具有活性(1)抗原誘發的肺嗜曙紅細胞血症和嗜曙紅細胞過氧化物酶(EPO)的抑制作用，Banner，K.H.，「The effect of selective phosphodiesterase inhibitors in comparison withother anti-asthma drugs on allergen-induced eosinophilia in guinea-pig airways，」Pulm.Pharmacol.8 37-42，1995；(2)抗原誘導的支氣管肺泡灌洗(BAL)嗜曙紅細胞血症，Raeburn等，「Anti-inflammatory and bronchodilator properties ofRP7340 1，a novel and selective phosphodiesterase Type IV inhibitor，」Br.J.Pharmacol.113 1423-1431，1994；(3)抗原誘發的呼吸道嗜曙紅細胞血症和血小板活化因子-(PAF)-和臭氧誘發的呼吸道超反應性(AHR)，Karlsson等，「Anti-inflammatory effects of the novel phosphodiesterase IV inhibitorRP73401，」Int.Arch.AllergyImmunol.107 425-426，1995；和(4)IL-5誘發的肋膜嗜曙紅細胞血症。RP-73,401，piclamilast的開發，已經停止。Piclamilast可以表示為式(0.0.17)
有關系列的化合物表示為RPR-132294和RPR-132703，大鼠研究已經證明在抗原誘發的支氣管痙攣的抑制作用中具有活性；Escott等，「Pharmacological profiling of phosphodiesterase 4(PDE4)inhibitors and analysisof the therapeutic ratio in rats and dogs，」Br.J.Pharmacol.123(Proc.Suppl.)40P，1998；和Thurairatnam等，「Biological activity and side effect profile of RPR-132294 and RPR-132703 novel PDE4 inhibitors，」XVthEFMC Int.Symp.Med.Chem.，1998。RPR-132294的結構可以表示為式(0.0.18) 另一個已經停止研發的化合物是WAY-PDA-641，filaminast，它在狗的研究中，被發現在seratonin誘發的支氣管收縮中具有活性。Filaminast可以表示為式(0.0.19)
該領域現已提出在Sr具有高親和性的PDE4抑制劑可能與嘔吐有關並且增強胃酸分泌。RS-23,544，RP-73,401，和CP-80,633引起嘔吐且在Sr具有高親和性。CDP840和SB-207,499在Sr具有比較低的親和性，但CDP840在Sc具有比SB-207,499明顯增高的效價。已經證明CDP840在哮喘的治療中具有顯著的晚期反應的抑制作用而沒有任何噁心或頭痛的副作用。已被證實具有噁心和嘔吐的副作用的另一PDE4抑制劑是BRL-61,063，也稱作cipamfylline，它在下文中進一步說明。CDP840的研發現已停止，而CP-80,633，atizoram，現已進展到臨床研究。CP-80,633和BRL-61,063可以分別表示為式(0.0.20)和(0.1.12) 研發中的另一化合物是LAS-31025，arofylline，在豚鼠研究中，發現它在抗原誘發的支氣管收縮中具有活性；Beleta，B.J.，「Characterization ofLAS3 1025a new selective PDE IV inhibitor for bronchial asthma，」Third Int.Conf. On Cyclic Nucleotide PhosphodiesteraseFrom Genes to Therapies，Glasgow，UK，1996，Abstract 73。LAS-3 1025，arofylline，可以表示為式(0.0.21)
許多PDE4抑制劑正在研發中。例如，V-11294A對LPS刺激的離體TNF釋放和PHA誘發的淋巴細胞增殖的作用現已在隨機的、雙盲的安慰劑對照研究中證實，發現其300mg的口服劑量有效降低TNF水平和淋巴細胞增殖作用；Landells等，」Oral administration of the phosphodiesterase(PDE)4 inhibitor，V11294A inhibits ex-vivo agonist induced cell activation，」Eur.Resp. J.12(Supp1. 28)362s，1998；和Gale等，「Pharmacodynamic-pharmacokinetic(PD/PK)profile of the phosphodiesterase(PDE)4 inhibitor，V11294A，in human volunteers，」Am.J.Respir.Crit. Care Med 159 A611，1999。
化合物D4418在單一高劑量、隨機的、安慰劑對照I期研究中施用給健康志願者；Montana等，「Activity of D4418，a novel phosphodiesterase4(PDE4)inhibitor，effects in cellular and animal models of asthma andearlyclinical studies，＂Am.J.Respir. Crit. Care Med. 159 A108，1999。D4418是中等有效的PDE4抑制劑且IC50為200nM。它具有良好的口服吸收作用；200mg劑量產生1.4g/ml的血漿Cmax。D4418現已停止研發，因為其中等效價，並且已經被臨床前研發候選物D4396替代。
V-11294A和D4418可以分別表示為式(0.0.22)和(0.0.23) 另一種化合物，CI-1018，已經在54名對象中評估且在高達400mg的劑量下沒有副作用；Pruniaux等，「The novel phosphodiesterase inhibitor CI-1018 inhibits antigen-induced lung eosinophilia in sensitized brown-norway rats-comparison with rolipram，」Inflammation S-04-6，1999。CI-1018被證實具有良好的口服生物利用度(57％在大鼠中)和良好的口服效價並且在同樣物種中具有5mg/kg的ED50。CI-1018是較弱的PDE4抑制劑，在U937細胞中具有1.1μM的IC50。CI-1018也被鑑定如同，或在結構上密切相關於，PD-168787，它在大鼠研究中被證實具有抑制抗原誘發的嗜曙紅細胞血症的活性；Pascal等，「Synthesis and structure-activity relationships of 4-oxo-1-phenyl-3，4，6，7-tetrahydro-[1，4]-diazepino[6，7，1-hi]indolinesnovel PDE4inhibitors，」215thACS，Dallas，USA，MEDI 50，1998。CI-1018和PD-168787的推斷結構屬於二氮雜庚因酮類，其核可以表示為式(0.0.24) 上述化合物也在動物模型中進行了評估，證明其PDE4抑制活性。例如，V-11294A，在豚鼠研究中，發現具有抑制抗原誘發的支氣管收縮的活性；Cavalla等，「Activity of V11294A，a novel phosphodiesterase4(PDE4)inhibitor，in cellular and animal models of asthma，」Amer.J.Respir.Crit.Care Med. 155 A660，1997。D4418，在豚鼠研究中，發現具有抑制抗原誘發的早期和後期支氣管收縮和BAL嗜曙紅細胞血症的活性；Montana，等，同上。CI-1018，在大鼠研究中，發現具有抑制抗原誘發的嗜曙紅細胞血症的活性；Burnouf，等，「Pharmacology of the novel phosphodiesterase Type 4inhibitor，CI-1018，」215thACS Nat.Meeting，MEDI 008，1998。
其他正在研發中的化合物包括CDC-3052，D-22888，YM-58997，和roflumilast，它們可以分別表示為式(0.0.27)，(0.0.28)，(0.0.29)和(0.0.30)
CDC-3052已經停止研發，但成功之處在於是非常有效的PDE4抑制劑，例如由式(0.0.31)表示的化合物，並且是由式(0.0.32)表示的抗炎化合物CDC-801 式(0.0.32)的化合物據報導作為PDE4和TNF生成的抑制劑分別具有42pM和130nM的IC50值；Muller等，「N-Phthaloyl beta-aryl-betaamino-derivatiyesPotent TNF-alpha and PDE4 inhibitors，」217thAmerican ChemicalSociety，Annheim，Germany，MEDI 200，1999；和Muller等，「酞胺哌啶酮analogs and PDE4 inhibition，」Bioorg.Med.Chem.Letts.8 2669-2674，1998。
CDC-801得自一系列基於酞胺哌啶酮的化合物並且主要開發用來提高酞胺哌啶酮的TNF-α抑制活性用於自身免疫疾病的治療。酞胺哌啶酮可以表示為式(0.0.33) 酞胺哌啶酮(0.0.33)CDC-801也被研究用於節段性迴腸炎的治療，這是一種病因不明的通常涉及末代迴腸的慢性肉芽腫性炎性疾病，並且形成瘢痕和腸壁變厚，這經常導致腸阻塞和瘻管和膿腫形成。節段性迴腸炎在治療後具有高復發率。
YM-58997對PDE4具有1.2nM的IC50值；Takayama等，「Syntheticstudies on selective Type IV phosphodiesterase(PDE IV)inhibitors，」214thAmerican Chemical Society，Las Vegas，USA，MEDI 245，1997。YM-58997具有1，8-萘啶-2-酮結構，如同YM-976。
Roflumilast已經研究用於治療COPD和哮喘兩者，並且在哮喘的體外豚滑鼠準模型中具有3.5nM的IC50值。roflumilast和表面活性劑在成人呼吸窘迫症候群(ARDS)的治療中的應用也已公開。
AWD-12,281，它現在被稱作loteprednol，被證明在變應性鼻炎的大鼠模型中具有活性，在下面有關變應性鼻炎部分中進一步說明並且利用PDE4抑制劑治療它。AWD-12,281可以表示為式(0.0.34) 氯替潑諾(AWD-12,281)(0.0.34)
結構上與CDP840有關的化合物，如上式(0.0.9)所示，包括L-826,141，它據報導在支氣管炎的大鼠模型中具有活性；Gordon等，「Anti-inflammatory effects of a PDE4 inhibitor in a rat model of chronic bronchitis，」Am.J.Respir.Crit.Care Med. 159 A33，1999。另一種此類化合物與那些Perrier等報告的結構有關，「Substituted furans as inhibitors of the PDE4enzyme，」Bioorg.Med. Chem.Letts.9 323-326，1999，並且表示為式(0.0.35) 發現是非常有效的PDE4抑制劑的其他化合物是那些由式(0.0.36)，(0.0.37)和(0.0.38)表示的化合物 已經獲得了在一個分子中結合PDE4和基質金屬蛋白酶(MMP)抑制活性的化合物；Groneberg等，「Dual inhibition of phosphodiesterase 4 andmatrix metalloproteinases by an(arylsulfonyl)hydroxamic acid template，」J. Med.Chem.42(4)541-544，1999。此類化合物的兩個實例表示為式(0.0.39)和(0.0.40)
利用豚鼠巨噬細胞PDE4試驗式(0.1.36)和(0.1.37)的化合物各自的IC50值是1nM和30nM。
稱作KF19514和KF17625的化合物被證實在豚鼠研究中具有抑制下列疾病的活性組胺誘導的和抗原誘發的支氣管收縮；PAF誘發的肺嗜曙紅細胞血症和抗原誘發的BAL嗜曙紅細胞血症；乙醯膽鹼(ACh)誘發的AHR；PAF誘發的BAL嗜曙紅細胞血症和嗜中性粒細胞血症，和AHR；抗原誘發的支氣管痙攣；和過敏性支氣管收縮；Fujimura等，「Bronchoprotective effects of KF-19514 and cilostazol in guinea-pigs in vivo，」Eur.J. Pharmacol.327 57-63，1997；Manabe等，同上.；Manabe等，「KF19514，a phosphodiesterase 4 and 1 inhibitor，inhibits PAF-induced lunginflammatory responses by inhaled administration in guinea-pigs，」Int.Arch.Allergy Immunol.114 389-399，1997；Suzuki等，「New bronchodilators.3.imidazo[4，5-c][1，8]naphthyridin-4(5H)-ones，」J. Med. Chem.35 4866-4874，1992；Matsuura等，「Substituted 1，8-naphthyridin-2(1H)-ones as selectivephosphodiesterase IV inhibitors，」Biol.Pharm.Rull.17(4)498-503，1994；和Manabe等，「Pharmacological properties of a new bronchodilator，KF17625，」Jpn.J.Pharmacol.58(Suppl.1)238P，1992。KF19514和KF17625可以表示為式(0.0.41)和(0.0.42)
一系列二氫化茚二酮類化合物中報告的功效和無嘔吐現象提示，副作用例如嘔吐與PDE4酶的親和力相對於對高親和性環戊苯吡酮結合位點(HARBS)的比例有關的假說是錯誤的。此類二氫化茚二酮化合物可以表示為式(0.0.43)和(0.0.44) R＝苄氧基(0.0.43)R＝[1，4′]-哌啶基-1′-羰氧基(0.0.44)此後獲得的PDE4抑制劑屬於多種其化學結構不同的種類。這些種類多種多樣如菲啶和萘啶。一類PDE4抑制劑是木酚素例如T-440，它被證實具有抑制下列疾病的活性抗原，組胺，LTD4，U-46619，Ach，神經激肽A和內皮素-1誘發的早期支氣管收縮；變應原誘發的早期和晚期支氣管收縮和BAL嗜曙紅細胞血症；和臭氧誘發的AHR和呼吸道上皮損傷。此類化合物的PDE4抑制功效的最優化導致T-2585的發現，迄今公開的一種最有效的PDE4抑制劑，對豚鼠肺PDE4具有0.13nM的IC50值。T-440和T-2585可以表示為式(0.0.45)和(0.0.46)
另一類的PDE4抑制劑由苯並呋喃和苯並噻吩組成。特別是，呋喃和苯並二氫吡喃環已經用作環戊苯吡酮藥效團的環戊基醚的替代物。此類化合物的一個實例是顯然在結構上與BAY 19-8004有關的化合物，並且它可以表示為式(0.0.47) 另一類苯並呋喃型化合物報告具有2.5nM的IC50值，並且可以表示為式(0.0.48)
具有相關結構的化合物，然而不是苯並呋喃類，特徵在於稠合的dioxicin環且據報導在100nM下產生幾乎完全的犬科氣管PDE4抑制作用。這種化合物可以表示為式(0.0.49) 喹啉類和喹諾酮類是其他類的PDE4抑制劑結構，而且它們用作環戊苯吡酮的兒茶酚部分的替代物。這種化合物和相似結構的兩種化合物可以表示為式(0.0.50)，(0.0.51)和(0.0.52) 嘌呤類，黃嘌呤類和喋啶類代表其他種類的迄今現有技術中已經描述過屬於PDE4抑制劑的化合物。上述化合物V-11294A並且表示為式(0.0.22)，是一種嘌呤。現有技術中公開了一種PDE4抑制劑是黃嘌呤化合物，該類化合物屬於茶鹼類；Montana等，「PDE4 inhibitors，new xanthineanalogues，」Bioorg.Med. Chem.Letts.8 2925-2930，1998。黃嘌呤化合物可以表示為式(0.0.54)
(0.0.54)一種有效的屬於喋啶喋啶類化合物的PDE4抑制劑被證實對PDE4具有16nM的IC50值，其衍生自腫瘤細胞並在微摩爾濃度下抑制腫瘤細胞的生長；Merz等，「Synthesis of 7-Benzylamino-6-chloro-2-piperazino-4-pyrrolidino pteridine and novel derivatives free of positional isomers.Potentinhibitors of cAMP-specific phosphodiesterase and of maiignant tumor cellgrowth，」J. Med. Chem.41(24)4733-4743，1998。喋啶PDE4抑制劑可以表示為式(0.0.55) 三嗪類代表另一類的迄今現有技術中已經描述過屬於PDE4抑制劑的化合物。兩種此類三嗪已經描述在豚鼠呼吸道模型中表現出支氣管擴張活性且是有效的弛緩藥。這些化合物，它們可以表示為下式(0.0.56)和(0.0.57)，也是中等有效的PDE4抑制劑，分別具有150和140 nM的IC50值 一種具有接近於式(0.0.56)和(0.0.57)的化合物的推斷結構的三嗪是UCB-29936，它在膿毒性休克的鼠科模型中被證實具有活性；Danhaive等，「UCB29936，a selective phosphodiesterase Type IV inhibitortherapeuticpotential in endotoxic shock，」Am.J.Respir.Crit.Care.Med. 159 A611，1999。
所屬領域努力還提高PDE4抑制劑對上述A至D亞型的選擇性。目前PDE4同工酶的四種已知同工型(亞型)包括7個剪接變體，也在上文描述。PDE4D同工型mRNA表達在炎症細胞例如嗜中性粒細胞和嗜曙紅細胞中，並且現有技術提示PDE4的D-選擇性抑制劑產生良好的臨床功效和降低的副作用。對PDE4D同工型的抑制作用具有選擇性的煙醯胺衍生物已被公開；WO 98/45268；以及據報導萘啶衍生物是PDE4D選擇性抑制劑；WO 98/18796。這些化合物可以分別表示為式(0.0.58)和(0.0.59) 現有技術中公開的另一種煙醯胺化合物可以用於CNS疾病例如多發性硬化的治療中；GB-2327675；和現有技術中描述了是PDE4抑制劑的環戊苯吡酮衍生物，它是以等同親和力同時結合人PDE4B2B上的催化位點和HARB位點；Tian等，「Dual inhibition of human Type 4 phosphodiesteraseisostates by(R，R)-(+/-)-methyl-3-acetyl-4-[3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-3-methyl-1-pyrrolidine carboxylate，」Biochemistry 37(19)6894-6904，1998。煙醯胺衍生物和環戊苯吡酮衍生物可以分別表示為式(0.0.60)和(0.0.61)
有關於選擇性PDE4同工酶的其他背景信息可以參見現有技術中可以利用的公開出版物，例如，Norman，「PDE4 inhibitors 1999，」Exp.Opin.Ther.Patents 9(8)1101-1118，1999(Ashley Publications Ltd.)；和Dyke和Montana，「The therapeutic potential of PDE4 inhibitors，」Exp.Opin.Invest.Drugs8(9)1301-1325，1999(Ashley Publications Ltd.)。
3.0現有技術狀況的說明WO 98/45268(Marfat等)，公布於1998年10月15日，公開了具有作為PDE4D同工酶的選擇性抑制劑活性的煙醯胺衍生物。這些選擇性抑制劑表示為式(0.1.1) US 4,861,891(Saccomano等)，授權於1989年8月29日，公開了具有鈣依賴性c-AMP磷酸二酯酶抑制劑作用並用作抗抑鬱藥的式(0.1.2)的煙醯胺化合物 該專利中公開的典型化合物的煙醯胺核直接結合R1基團，其定義為1-哌啶基，1-(3-吲哚基)乙基，C1-C4烷基，苯基，1-(1-苯基乙基)，或選擇性被甲基，甲氧基，氯或氟一取代的苄基。R2取代基是雙環[2.2.1]庚-2-基或
其中Y是H，F或Cl；和X是H，F，Cl，OCH3，CF3，CN，COOH，-C(＝O)(C1-C4)烷氧基，NH(CH3)C(＝O)-(甲基氨基甲醯基)或N(CH3)2C(＝O)-(二甲基氨基甲醯基)。
US 4,692,185(Michaely等)公開了除草劑例如式(0.1.3)的那些 其中R是(C1-C4)烷基，(C1-C4)滷代烷基，或滷素。
EP 550 900(Jeschke等)公開了式(0.1.4)的除草劑和植物殺線蟲劑(nematicide) 其中n是0-3；R1選自多種基團，但通常是H，6-CH3，或5-Cl；R2是烷基，鏈烯基，鏈炔基，環烷基，芳基或芳烷基；R1和R2是滷素，CN，NO2，烷基，滷代烷基，烷氧基，滷代烷氧基，烷硫基，滷代烷硫基，烷基磺醯基，滷代烷基磺醯基，芳基，芳氧基，或芳硫基；和R4是烷基。
EP 500 989(Mollner等)公開式(0.1.5)的ACE抑制劑
其中n是0-3；R是OH，SH，COOH，NH2，滷素，OR4，SR4，COOR4，NHR4或N(R4)2，其中R4是低級烷基，選擇性取代的芳基，或醯基；R1是OH，低級烷氧基，選擇性取代的芳基低級烷氧基，芳氧基，或二取代的氨基；R2是低級烷基或氨基低級烷基；和R1和R2是滷素，NO2，低級烷基，滷代低級烷基，芳基低級烷基，或芳基。公開的具體實例包括例如式(0.1.6)的化合物 FR 2.140.772(Aries)公開了據稱具有作為鎮痛劑、鎮定劑、退熱劑、抗炎劑和抗風溼藥用途的式(0.1.7)的化合物 其中R是1或2取代基，選自低級烷基，三滷代甲基，烷氧基，和滷素；R′是H或烷基；和R＂是氫或烷基。
JP 07 304775(Otsuka等)公開了萘啶和吡啶並吡嗪衍生物，其具有抗炎、免疫調節、鎮痛、退熱、抗變應性和抗抑鬱作用。還公開了式(0.1.8)的中間體 其中X可以是CH，和R和R′分別是低級烷基。
對於上述專利和公開的專利申請的內容，應理解只有WO98/45268(Marfat等)的內容涉及到PDE4同工酶的抑制作用。現有技術的狀況也包括了有關化合物的信息，這些化合物在化學結構上完全不同於本發明的式(1.0.0)，但另一方面，它們具有類似於式(1.0.0)的化合物的生物活性。公開所述信息的代表性專利和公開的專利申請下面進一步說明。
US 5,552,438；US 5,602,157；和US 5,614,540(均屬於Christensen)，它們皆共享同一優先權日1992年4月2日，涉及稱作ARIFLO的治療劑，它們是式(0.1.9)的化合物且按照下述命名 ARIFLO順式-[4-氰基-4-(3-環戊基-氧基-4-甲氧基苯基)環-庚烷-1-甲酸(0.1.9)式(0.1.9)的化合物屬於US 5,552,438的範圍內，它公開了一類式(0.1.10)的化合物
其中R1＝-(CR4R5)rR6，其中r＝0和R6＝C3-6環烷基；X＝YR2其中Y＝O和R2＝-CH3；X2＝O；X3＝H；和X4＝部分式(0.1.10.1)的部分 其中X5＝H；s＝0；R1和R2＝CN；和Z＝C(O)OR14，其中R14＝H。US 5,602,157和US 5,614,540的內容不同於US 5,552,438並且彼此定義R3基團，在ARIFLO化合物其情形中，是CN。公開的ARIFLO化合物的一個優選鹽形式是三(羥基甲基)銨甲烷鹽。
US 5,863,926(Christensen等)公開了ARIFLO化合物的類似物，例如，式(0.1.11)的化合物 WO 99/18793(Webb等)公開了一種製備ARIFLO的方法和有關化合物的化合物。WO 95/00 139(Barnette等)要求保護一種化合物，它具有約0.1或更高的IC50比，該比值是將PDE IV催化形式以高親和性結合環戊苯吡酮的IC50，除以該形式以低親和力結合環戊苯吡酮的IC50；但從屬權利要求限制了在1993年6月21日之前未知是PDE4抑制劑的化合物的保護範圍。
WO 99/20625(Eggleston)公開了用於PDE4和TNF介導的疾病的治療中的式(0.1.12)的cipamfylline的晶體多晶型 WO 99/20280(Griswold等)公開了一種治療瘙癢症的方法，該方法包括施用有效量的PDE4抑制劑，例如，式(0.1.13)的化合物 US 5,922,557(Pon)公開了CHO-K1細胞系，它穩定表達高水平的全長度低-Km cAMP特異性PDE4A酶，因此它被用來測試有效的PDE4酶抑制劑並且比較其在升高全細胞標本中的cAMP的效價的等級和其在破裂細胞標本中抑制磷酸二酯酶的性能。該專利進一步稱發現現有技術中描述的可溶性酶抑制試驗不能反映出該抑制劑體內作用的行為。由此公開了一種反映抑制劑體內作用的行為的改進的可溶性酶全細胞試驗。它還公開了存在至少四種不同的PDE4同工型或亞型，而且各亞型被證實使剪接變體的數量增多，它們本身對於抑制劑可以具有不同的細胞定位和親和力。
對於上述專利和公開的專利申請的內容，應理解所述的化合物具有如同式(1.0.0)的化合物的生物活性。然而同時，該領域技術人員將觀察到，現有技術公開的化合物的化學結構不但彼此不同，而且與本發明的新化合物的化學結構也不同。現有技術狀況還包括有關化學結構上不同於式(1.0.0)的化合物的信息，此外，它們不具有與式(1.0.0)的化合物相似的PDE4抑制活性。現有技術中公開的此類化合物常常具有類似於式(1.0.0)的化合物的治療效用，即，在炎症、呼吸道和變應性疾病和病症的治療中有這種治療效用。特別是適合於某些酶的抑制劑和所謂白三烯途徑中的受體的拮抗劑。尤其是在白三烯LTB4和LTD4的情形中。所以，公開此類其他信息的代表性專利和公布的專利申請如下所述。
花生四烯酸在環氧合酶-1和5-脂氧合酶的作用下代謝。5-脂氧合酶途徑導致白三烯(LTs)的生成，白三烯類通過其對嗜中性粒細胞聚集，脫粒和趨化性；血管滲透性；平滑肌收縮性；和淋巴細胞的作用造成炎性反應。半胱氨醯白三烯類LTC4，LTD4，和LTE4，在哮喘的發病機理中起重要作用。白三烯途徑的構成如下圖所示，它們是治療幹涉的靶標 所以，能夠幹涉5-脂氧合酶途徑的任意步驟的化合物提供了治療性處理的機會。一種此類藥物的實例是5-脂氧合酶抑制劑，棄白通，稱作ZYFLO的治療劑，它可以表示為式(0.1.14)
ZYFLO棄白通(0.1.14)另一種此類藥物是LTD4受體拮抗劑扎魯司特，稱作ACCOLATE的治療劑，它可以表示為式(0.1.15) ACCOLATE扎魯司特(0.1.15)另一種此類LTD4受體拮抗劑是孟魯司特，稱作SINGULAIR的治療劑，它可以表示為式(0.1.16) SINGULAIR孟魯司特(0.1.16)另一類的上述治療劑是LTB4受體，並且該受體的拮抗劑實例是BIIL-260，一種可以表示為式(0.1.17)的治療劑
是LTB4受體拮抗劑的治療劑的另一實例是CGS-25019c，它可以表示為式(0.1.18) 現有技術的上述內容沒有公開或提示該領域技術人員本發明的新化合物或其PDE4抑制活性以及在炎症、呼吸道和變應性疾病和病症的治療中的治療效用和治療指數上獲得的顯著改進。
4.0發明概述本發明涉及新的化合物，其具有作為磷酸二酯酶所謂「IV型」同功酶(「PDE4同工酶」)的抑制劑的生物活性。本發明的新化合物的實施方案具有PDE4同工酶的非選擇性抑制劑的活性。所述新化合物的實施方案具有PDE4同工酶底物特異性，尤其是對D亞型。具有非選擇性或D-選擇性PDE4抑制劑活性的新化合物一般適用於多種炎症、變應性和呼吸道疾病和病症的治療中，並且它們在阻塞性呼吸道疾病，尤其是哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的治療性處理中產生非常顯著的改善。
本發明涉及式(1.0.0)的化合物
-其中--g是0或1；-j是0或1；條件是當j是0時，n必須是2；-k是0或1-m是0，1，或2；-n是1或2；-W1是-O-；-S(＝O)t-，其中t是0，1，或2；或-N(R3)-，其中R3具有如同下面定義的含義；-W2是-O-；-S(＝O)t-，其中t是0，1，或2；-N(R3)-，其中R3具有如同下面定義的含義，或-CR29R30-；-其中---R29和R30各自獨立地選自-H；-F；-CF3；-(C1-C3)烷基；-(C3-C6)環烷基；苯基；苄基；和吡啶基；其中所述烷基，環烷基，苯基，苄基和吡啶基部分分別獨立地被0-3個取代基R10取代，其中R10具有如同下面定義的含義；-Y是C(R1a)-，其中R1a具有如同下面定義的含義；或-[N□(O)k]-其中k是0或1；-其中---R1a選自-H；-F；-Cl；-CN；-NO2；-(C1-C4)烷基；-(C2-C4)鏈炔基；氟化-(C1-C3)烷基；氟化-(C1-C3)烷氧基；-OR16；和-C(＝O)NR22aR22b；-其中----R22a和R22b各自獨立地-H；-CH3；-CH2CH3；-CH2CH2CH3；-CH2(CH3)2；-CH2CH2CH2CH3；-CH(CH3)CH2CH3；-CH2CH(CH3)2；-C(CH3)3；環丙基；環丁基；或環戊基；
-RA和RB各自獨立地選自-H；-F；-CF3；-(C1-C4)烷基；-(C3-C7)環烷基；苯基；和苄基；其中所述的烷基，環烷基，苯基，和苄基部分各自獨立地被0-3個取代基R10取代；-其中---R10選自苯基；吡啶基；-F；-Cl；-CF3；氧代(＝O)；-OR16；-NO2；-CN；-C(＝O)OR16；-O-C(＝O)R16；-C(＝O)NR16R17；-O-C(＝O)NR16R17；-NR16R17；-NR16C(＝O)R17；-NR16C(＝O)OR17；-NR16S(＝O)2R17；和-S(＝O)2NR16R17；其中所述的苯基或吡啶基被0-3個R11取代；-其中----R11是F；-Cl；-CF3；-CN；-NO2；-OH；-(C1-C3)烷氧基；-(C1-C3)烷基；或-NR16R17；和----R16和R17各自獨立地選自-H；-(C1-C4)烷基；-(C2-C4)鏈烯基；-(C3-C6)環烷基；苯基；苄基；和吡啶基；其中所述的烷基，鏈烯基，環烷基，苯基，苄基，或吡啶基被0-3個選自-F，-Cl，-CF3，-CN，和-(C1-C3)烷基的取代基取代；或-RA和RB一起，但只在其中m是1的情形中，形成式(1.2.0)的螺部分 -其中---r和s獨立地是0-4，條件是r+s之和至少為1但不大於5；和--XA選自-CH2-，-CH(R11)-，或-C(R11)2-，其中各自R11彼此獨立地選擇並且各自具有上述含義；-NR15-，其中R15具有如同下面定義的含義；-O-；和-S(＝O)t-，其中t是0，1，或2；-和-該部分式(1.2.0)的螺部分在其任何一個或多個碳原子上，除了定義的XA外，被0-3個取代基R14取代，其中R14具有如同下面定義的含義；在其氮原子上被0或1個取代基R15取代，其中R15具有如同下面定義的含義；和在其硫原子上被0或2個氧原子取代；-RC和RD具有如同上述RA和RB的定義，除了它們中的一個必須是-H之外，並且它們與RA和RB各自獨立地選擇；-R1和R2可以單獨或一起存在於任何包含如下定義的部分Q2的含義的一個或多個環上；和R1和R2各自獨立地選自-H；-F；-Cl；-CN；-NO2；-(C1-C4)烷基；-(C2-C4)鏈炔基；氟化-(C1-C3)烷基；-OR16；和-C(＝O)NR22aR22b；其中R16，R22a，和R22b具有如上定義的相同含義；-R3是-H；-(C1-C3)烷基；苯基；苄基；或-OR16，其中R16具有如上定義的相同含義；-R4，R5和R6可以單獨或一起存在於包含如下定義的部分Q1的含義任何一個或多個環上；和R4，R5和R6各自獨立地選自下列的基團-(a)-H；-F；-Cl；-(C2-C4)鏈炔基；-R16；-OR16；-S(＝O)pR16；-C(＝O)R16；-C(＝O)OR16；-OC(＝O)R16；-CN；-NO2；-C(＝O)NR16R17；-OC(＝O)NR16R17；-NR22aC(＝O)NR16R17；-NR22aC(＝NR12)NR16R17；-NR22aC(＝NCN)NR16R17；-NR22aC(＝N-NO2)NR16R17；-C(＝NR22a)NR16R17；-CH2C(＝NR22a)NR16R17；-OC(＝NR22a)NR16R17；-OC(＝N-NO2)NR16R17；-NR16R17；-CH2NR16R17；-NR22aC(＝O)R16；-NR22aC(＝O)OR16；＝NOR16；-NR22aS(＝O)pR17-S(＝O)pNR16R17；和-CH2C(＝NR22a)NR16R17；-其中---p是0，1，或2；和R22a，R16，和R17具有如上定義的相同含義；-(b)-(C1-C4)烷基；和-(C1-C4)烷氧基，在其中R4，R5，或R6的一個或多個具有(a)下-OR16的含義並且R16定義為-(C1-C4)烷基；其中所述的烷基和烷氧基各自獨立地被0-3個取代基F或Cl；或0或1取代基(C1-C2)烷氧基羰基-；(C1-C2)烷基羰基-；或(C1-C2)烷基羰氧基-取代；和-(c)芳基或雜環基部分，選自苯基；苄基；呋喃基；四氫呋喃基；氧雜環丁烷基；噻吩基；四氫噻吩基；吡咯基；吡咯烷基；噁唑基；噁唑烷基；異噁唑基；異噁唑烷基；噻唑基；噻唑烷基；異噻唑基；異噻唑烷基；吡唑基；吡唑烷基；噁二唑基；噻二唑基；咪唑基；咪唑烷基；吡啶基；吡嗪基；嘧啶基；噠嗪基；哌啶基；哌嗪基；三唑基；三嗪基；四唑基；吡喃基；氮雜環丁烷基；嗎啉基，對噻嗪基；吲哚基；吲哚啉基；苯並[b]呋喃基；2，3-二氫苯並呋喃基；2-H-色烯基；苯並二氫吡喃基；苯並噻吩基；1-H-吲唑基；苯並咪唑基；苯並噁唑基；苯並異噁唑基；苯並噻唑基；喹啉基；異喹啉基；2，3-二氮雜萘基；喹唑啉基；喹喔啉基；和嘌呤基；其中所述的芳基和雜環基部分各自獨立地被0-2個取代基R14取代-其中---R14是選自-(C1-C4)烷基；-(C3-C7)環烷基；苯基；苄基；吡啶基；和喹啉基；其中所述的烷基，環烷基，苯基，苄基，吡啶基，或喹啉基被0，1，或2個取代基-F，-Cl，-CH3，-OR16，-NO2，-CN，或-NR16R17取代；和所述的R14基團進一步選自F；-Cl；-CF3；氧代(＝O)；-OR16；-NO2；-CN；-C(＝O)OR16；-O-C(＝O)R16；-C(＝O)NR16R17；-O-C(＝O)NR16R17；-NR16R17；-NR16C(＝O)R17；-NR16C(＝O)OR17；-NR16S(＝O)2R17；或-S(＝O)2NR16R17；其中R16和R17具有如上定義的相同含義；的一個-和其中----R15獨立地選自-H；-NR16R17；-C(＝O)R16；-OR16；-(C1-C4)烷基-OR16；-C(＝O)OR16；-(C1-C2)烷基-C(＝O)OR16；-C(＝O)NR16R17；-(C1-C4)烷基；-(C2-C4)鏈烯基；-(CH2)u-(C3-C7)環烷基其中u是O，1或2；苯基；苄基；吡啶基；和喹啉基；其中所述的烷基，鏈烯基，烷氧基，環烷基，苯基，苄基，吡啶基或喹啉基被0-3個取代基R12取代；其中R16和R17具有如上定義的相同含義；的一個，和-其中-----R12獨立地選自-F；-Cl；-CO2R18；-OR16；-CN；-C(＝O)NR18R19；-NR18R19；-NR18C(＝O)R19；-NR18C(＝O)OR19；-NR18S(＝O)pR19；-S(＝O)pNR18R19，其中p是1或2；-(C1-C4)烷基；和-(C1-C4)烷氧基，在該情況中其中R12具有上述OR16的含義和R16定義為-(C1-C4)烷基；其中所述的烷基和烷氧基各自獨立地被0-3個取代基取代，這些取代基獨立地選自-F；-Cl；-(C1-C2)烷氧基羰基；-(C1-C2)烷基羰基；和-(C1-C2)烷基羰氧基；其中R16具有如上定義的相同含義；和-其中------R18和R19獨立地選自-H；-(C1-C4)烷基；和苯基；其中所述的烷基或苯基被0-3個F；或Cl取代；或在該情況中其中Q1是苯基-(d)R5和R6一起構成選自部分式(1.3.1)至(1.3.15)的部分 -其中---R20和R21各自獨立地選自-H；-F；-Cl；-CH3；-CH2F；-CHF2；-CF3；-OCH3；和-OCF3；--R23和R24各自獨立地是-H；-CH3；-OCH3；-CH2CH3；-OCH2CH3；-CH2CH2CH3；-CH2(CH3)2；-CH2CH2CH2CH3；-CH(CH3)CH2CH3；-CH2CH(CH3)2；-C(CH3)3；或不存在，在該情況中虛線----代表雙鍵；-Q1一個部分，包括飽和或不飽和碳環系，其是3-至7-員單環，或其是7-至12-員稠合多員環；條件是Q1不是Q2下定義的不連續或受限制的聯芳基部分；和其中選擇性地所述碳環系的一個碳原子可以被選自N，O，和S的雜原子代替；其中選擇性地其第二碳原子，和進一步選擇性地其第三碳原子可以被N替代；-其中-
定義Q1的所述部分在其任意一個或多個環上可以被R4，R5和R6取代，其具有如上定義的相同含義；-Q2是不連續或受限制的聯芳基部分，其由飽和或不飽和碳環系組成，該碳環系是3-至7-員單環，或它是7-至12-員的稠合多員環；其中選擇性地所述碳環系的一個碳原子可以被選自N，O，和S的雜原子代替；其中選擇性地其第二碳原子，和進一步選擇性地其第三碳原子可以被N代替；-Z是一個獨立地選自下列的基團-(a)部分式(1.1.1)至(1.1.15)組成的基團 -其中-
其中R16和R17具有如上定義的相同含義；和R9具有如同下面定義的含義；--「*」是指部分式(1.1.1)至(1.1.15)與式(1.0.0)的其餘部分的連接點；--q是1，2，或3，條件是其中q是2或3時，R9分別在至少一種情況，或兩種情況中是H的含義；--v0或1；--W3是-O-；-N(R9)-，其中R9具有如同下面定義的含義；或-OC(＝O)-；--R7A是獨立地選自下列的基團--(1)-H；--(2)-(C1-C6)烷基；-(C2-C6)鏈烯基；或-(C2-C6)鏈炔基；其中所述的烷基，鏈烯基或鏈炔基被0-3個取代基R10取代，其中R10具有如上定義的相同含義；--(3)-(CH2)u-(C3-C7)環烷基，其中u是0，1或2；和其中所述的(C3-C7)環烷基被0-3個取代基R10取代其中R10具有如上定義的相同含義；和--(4)苯基或苄基，其中所述的苯基或苄基獨立地被0-3個取代基R10取代其中R10具有如上定義的相同含義；--R7B是獨立地選自下列的基團--(1)四唑-5-基；1，2，4-三唑-3-基；1，2，4-三唑-3-酮-5-基；1，2，3-三唑-5-基；咪唑-2-基；咪唑-4-基；咪唑烷-2-酮-4-基；1，3，4-噁二唑基；1，3，4-噁二唑-2-酮-5-基；1，2，4-噁二唑-3-基；1，2，4-噁二唑-5-酮-3-基；1，2，4-噁二唑-5-基；1，2，4-噁二唑-3-酮-5-基；1，2，5-噻二唑基；1，3，4-噻二唑基；嗎啉基；對噻嗪基；噁唑基；異噁唑基；噻唑基；異噻唑基；吡咯基；吡唑基；琥珀醯亞氨基；戊二醯亞胺基；吡咯烷酮基；2-哌啶酮基；2-吡啶酮基；4-吡啶酮基；噠嗪-3-酮基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；噠嗪基；和--(2)吲哚基；吲哚啉基；異吲哚啉基；苯並[b]呋喃基；2，3-二氫苯並呋喃基；1，3-二氫異苯並呋喃基；2H-1-苯並吡喃基；2-H-色烯基；苯並二氫吡喃基；苯並噻吩基；1H-吲唑基；苯並咪唑基；苯並噁唑基；苯並異噁唑基；苯並噻唑基；苯並三唑基；苯並三嗪基；2，3-二氮雜萘基；1，8-萘啶基；喹啉基；異喹啉基；喹唑啉基；喹喔啉基；吡唑並[3，4-d]嘧啶基；嘧啶並[4，5-d]嘧啶基；咪唑並[1，2-a]吡啶基；吡啶並吡啶基；喋啶基；和1H-嘌呤基；
-其中-上述(1)或(2)中所述任何基團選擇性地在(i)其任意一個或多個碳原子選擇性地被取代基R14取代，其中R14具有如上定義的相同含義；(ii)其上任何一個或多個不是該部分的連接點的氮原子，選擇性地被取代基R15取代其中R15具有如上定義的相同含義，和其所有互變異構形式；和(iii)其任意不是該部分的連接點的硫原子上被0，1，或2個碳原子取代；--R9選自-H；-(C1-C4)烷基；-(C3-C7)環烷基；苯基；苄基；吡啶基；-C(＝O)OR16；-C(＝O)R16；-OR16；-(C1-C2)烷基-OR16；和-(C1-C2)烷基-C(＝O)OR16；其中R16具有如上定義的相同含義；--R7C獨立地選自如上定義的R7A的含義和R7B的含義；-和其中- --包括飽和或不飽和的，4-8員單環，或5-10員稠合或打開雙環，含有氮雜原子的碳環系如部分式(1.1.15)所示；其中選擇性地該碳環系的1-3個碳原子獨立地被氮雜原子代替；或選擇性地其1個碳原子可以被氧雜原子或硫雜原子代替；或選擇性地其2個碳原子可以獨立地被氮雜原子和氧雜原子，或被氮雜原子和硫雜原子代替；-其中-上述部分式(1.1.15)所述的任意部分選擇性地(1)其一個或多個碳原子，被取代基R14取代，其中R14具有如上定義的相同含義；(2)其任何一個或多個氮原子被取代基R15取代，其中R15具有如上定義的相同含義，和所有互變異構形式，和其選擇性地N-氧化物；或(3)其任意硫原子被0，1，或2氧原子取代；和Z進一步選自-(b)一個基團，包括選自-O-P(＝O)(OH)2(磷酸)；-PH(＝O)OH(次磷酸)；-P(＝O)(OH)2(膦酸)；-[P(＝O)(OH)-O(C1-C4)烷基](烷基膦醯基)；-P(＝O)(OH)-O(C1-C4)烷基)(烷基次膦基)；-P(＝O)(OH)NH2(磷醯氨基)；-P(＝O)(OH)NH(C1-C4)烷基和-P(＝O)(OH)NHR25(取代的磷醯氨基)；-O-S(＝O)2OH(硫酸)；-S(＝O)2OH(磺酸)；-S(＝O)2NHR26或-NHS(＝O)2R26(亞磺醯氨基)，其中R26是-CH3，-CF3，或鄰甲苯基；和醯基磺醯氨基選自-C(＝O)NHS(＝O)2R25；-C(＝O)NHS(＝O)2NH2；-C(＝O)NHS(＝O)2(C1-C4)烷基；-C(＝O)NHS(＝O)2NH(C1-C4)烷基；-C(＝O)NHS(＝O)2N[(C1-C4)烷基]2；-S(＝O)2NHC(＝O)(C1-C4)烷基；-S(＝O)2NHC(＝O)NH2；-S(＝O)2NHC(＝O)NH(C1-C4)烷基；-S(＝O)2NHC(＝O)[(C1-C4)烷基]2；-S(＝O)2NHC(＝O)R25；-S(＝O)2NHCN；-S(＝O)2NHC(＝S)NH2；-S(＝O)2NHC(＝S)NH(C1-C4)烷基；-S(＝O)2NHC(＝S)N[(C1-C4)烷基]2；和-S(＝O)2NHS(＝O)2R25的基團；-其中---R25是-H；-(C1-C4)烷基；苯基；或-OR18，其中R18具有如上定義的相同含義；或其藥學可接受鹽。
本發明具體涉及上述式(1.0.0)的化合物其中基團Q2包括一個選自下列的基團-部分式(1.2.1)至(1.2.32)表示的部分

其中＂*＂是表示所述基團Q2與式(1.0.0)的其他部分的兩個連接點的符號。
本發明特別涉及上述式(1.0.0)的化合物，其中端基Z包括選自部分式(1.1.1)至(1.1.3)，(1.1.5)，(1.1.6)，和(1.1.10)至(1.1.14)的一個，其中R7A或R7C的優選含義是氫，甲基，三氟甲基，異丙基，苯基，環丙基，環丁基，環戊基，或環己基，如下部分式(1.4.24)至(1.4.28)所示。
本發明涉及式(1.0.0)的化合物，其中Z包括部分式(1.1.4)和(1.1.10)至(1.1.14)。部分式(1.1.4)中R7B的含義，其中v是0或1，或部分式(1.1.10)至(1.1.14)中R7C是選自下面所示部分式(1.4.1)至(1.4.28)的含義的一個 四唑-5-基 1，2，4-三唑-3-基1，2，3-三唑-5-基 咪唑-2-基(1.4.1) (1.4.2) (1.4.3) (1.4.4) 咪唑-4-基 1，3，4-噁二唑基 1，2，4-噁二唑-3-基 1，2，4-噁二唑-5-基(1.4.5)(1.4.6) (1.4.7) (1.4.8)
1，2，5-噻二唑-2-基1，3，4-噻二唑基 噁唑基 異噁唑基(1.4.9)(1.4.10) (1.4.11)(1.4.12) 噻唑基 異噻唑基 吡咯基 吡唑基(1.4.13) (1.4.14) (1.4.15)(1.4.16) 吡啶基 吡嗪基 1，2，3-噻二唑-5-基 吡咯烷基(1.4.17) (1.4.18) (1.4.19) (1.4.20) 呋喃基 四氫呋喃基噻吩基 苯基(1.4.21) (1.4.22) (1.4.23) (1.4.24) 環丙基 環丁基 環戊基 環己基(1.4.25) (1.4.26) (1.4.27) (1.4.28)其中「*」是指與式(1.0.0)的剩餘部分的連接點；和其中各碳原子選擇性地被取代基R14取代；和其中R14和R15具有如上定義的相同含義；和所有互變異構體，和其選擇性地N-氧化物形式。
本發明進一步特別涉及上述式(1.0.0)的化合物，其中端基Z包括部分式(1.1.4)和(1.1.10)至(1.1.14)，和其中部分式(1.1.4)和(1.1.10)至(1.1.14)中R7B和R7C的優選含義各自獨立地選自部分式(1.5.1)至(1.5.29) 吲哚基 吲哚啉基 異吲哚啉基 苯並[b]呋喃基(1.5.1)(1.5.2)(1.5.3) (1.5.4) 2，3-二氫苯並 1，3-二氫異丙並呋 2H-1-苯並 苯並二氫-呋喃基 喃基；phthalanyl吡喃基 吡喃基(1.5.5) (1.5.6) (1.5.7) (1.5.8) 苯並噻吩基 1H-吲唑基 苯並咪唑基 苯並噁唑基(1.5.9) (1.5.10)(1.5.11) (1.5.12) 苯並異噁唑基苯並噻唑基 2H-1，2-苯並噻嗪基 苯並三唑基(1.5.13) (1.5.14)(1.5.15) (1.5.16)
喹啉基 異喹啉基 1，6-萘啶基1，8-萘啶基(1.5.17) (1.5.18) (1.5.19) (1.5.20) 2，3-二氮雜萘基 喹唑啉基 喹喔啉基1H-吡唑並[3，4-d]-嘧啶基(1.5.21)(1.5.22) (1.5.23)(1.5.24) 嘧啶並[5，4-d]- 咪唑並-[1，2-a]- 1，7-萘啶基 喋啶基嘧啶基 吡啶基(1.5.25) (1.5.26) (1.5.27) (1.5.28) 1H-嘌呤基(1.5.29)其中「*」是指與式(1.0.0)的其餘部分的連接點；和其中各碳原子選擇性取代地被取代基R14取代；和其中R14和R15具有如上定義的相同含義；和所有互變異構體，和選擇性地其N-氧化物形式。
本發明也涉及式(1.0.0)的化合物其中端基Z具有部分式(1.1.15)的部分的含義，其中碳原子和其被一個或多個雜原子替代的數量和位置，以及其一個或多個碳原子被R14的取代，其中R14是氧代(＝O)，以這樣的方式選擇使Z包括選自部分式(1.7.1)至(1.7.46)的一個 琥珀醯亞氨基-1-基 戊二醯亞胺-1-基 吡咯烷-2-酮-1-基 哌啶-2-酮-1-基(1.7.1) (1.7.2) (1.7.3) (1.7.4) 吡啶-2-酮-1-基 吡啶-4-酮-1-基噠嗪-3-酮-2-基氮雜環丁烷-2-酮-1-基(1.7.5) (1.7.6) (1.7.7) (1.7.8) 咪唑烷-2-酮-1-基 吡唑-5-酮-1-基咪唑烷-2，4- 哌嗪-2，5-二酮-1-基 二酮-1-基(1.7.9)(1.7.10) (1.7.11) (1.7.12) 4，5-二氫-5-氧代- 苯並咪唑啉-2- 1H-喹喔啉-2- 1H-喹唑啉-2-1H-四唑-1-基 酮-1-基酮-1-基 酮-1-基(1.7.13) (1.7.14) (1.7.15) (1.7.16)
1H-環庚並咪唑2-氮雜雙環降冰片-5-烯 鄰苯二甲醯亞-2-酮-1-基 [2.2.1]-庚-5-烯 -2，3-二甲醯亞胺-1-基；-3-酮-1-基 胺-1-基 1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮-1-基(1.7.17) (1.7.18) (1.7.19) (1.7.20) 3-氮雜雙環[3.1.0]- 2H-氮雜環庚吡唑烷-3，5- 咪唑烷-2-己烷-2，4-二酮-3-基-2-酮-1-基 二酮-1-基 酮-1-基(1.7.21) (1.7.22) (1.7.23) (1.7.24) 噁唑烷-2-酮-1-基 1，3，4-噁二唑- 噻唑烷-3-基 1H-1，2，3-2(3H)-酮-3-基 三唑-1-基(1.7.25) (1.7.26)(1.7.27) (1.7.28)
咪唑-1-基 吡唑-1-基1H-1，2，4-氮雜環丁烷三唑-1-基 -1-基(1.7.29) (1.7.30) (1.7.31) (1.7.32) 吡咯烷-1-基 四唑-1-基哌啶-1-基 哌嗪-1-基(1.7.33) (1.7.34) (1.7.35)(1.7.36) 3-氮雜雙環[3.2.2]-吡咯並[3，4-b]吡 2，3-二氫-異-吲 吡咯並[3，4-b]壬-3-基 啶-5，7-二酮-6-基哚-1-酮-2-基吡啶-7-酮-6-基(1.7.37) (1.7.38) (1.7.39)(1.7.40) 1，3-二氫-吲哚-2- 吡咯並[4，5-b]吡 1H-吡唑並 1H-吡唑並酮-1-基 啶-3-酮-2-基 [4，5-e]吡啶[4，5-b]吡啶-7-酮-2-基 -4-酮-2-基(1.7.41) (1.7.42) (1.7.43)(1.7.44)
1H-吲唑-3-酮1H-苯並咪唑-2-基 -2-酮-3-基(1.7.45)(1.7.46)是一個選自上述部分式(1.7.1)至(1.7.46)的任意部分，包括下列選擇性取代(1)其任意一個或多個碳原子被取代基R14取代，其中R14具有如上定義的相同含義；(2)其任何一個或多個氮原子被取代基R15取代，其中R15具有如上定義的相同含義，和所有互變異構體，和選擇性地其N-氧化物形式；或(3)其任意硫原子被0，1，或2個氧原子取代。
本發明進一步涉及一種治療患有PDE4同工酶，尤其是其D亞型介導的疾病或病症的對象的方法，其作用是調節人嗜曙紅細胞的激活和脫粒，包括給需要這種治療的對象施用治療有效量的上述式(1.0.0)的化合物。同樣地，本發明還涉及用於這種治療中的藥物組合物，含有上述式(1.0.0)的化合物和藥學可接受載體。
本發明涉及含有上述式(1.0.0)的化合物的PDE4同工酶，尤其是D亞型抑制劑，其適用於治療或預防一種或多種選自下面的疾病、障礙和病症-任意類型、病因或發病機理的哮喘；或選自下面一種的哮喘特應性哮喘；非特應性哮喘；變應性哮喘；特應性支氣管IgE-介導的哮喘；支氣管哮喘；自發性哮喘；真哮喘；病生理紊亂引起的內因性哮喘；環境因素引起的外因性哮喘；原因未知或不明的自發性哮喘；非特應性哮喘；支氣管炎性哮喘；肺氣腫性哮喘；運動引起的哮喘；職業哮喘；細菌、真菌、原生動物或病毒感染引起的感染性哮喘；非變應性哮喘；初期哮喘；氣喘性兒童症候群；-慢性或急性支氣管收縮；慢性支氣管炎；小呼吸道阻塞；和肺氣腫；-任意類型、病因或發病機理的阻塞性或炎性呼吸道疾病；或選自下面一種的阻塞性或炎性呼吸道疾病哮喘；塵肺病；慢性嗜曙紅細胞性肺炎；慢性阻塞性肺部疾病(COPD)；包括慢性支氣管炎的COPD，與其有關的肺氣腫或呼吸困難；特徵在於不可逆的、進行性呼吸道阻塞的COPD；成人呼吸窘迫症候群(ARDS)，和其它藥物療法繼發的呼吸道超反應性的惡化；-任意類型、病因或發病機理的塵肺病；或選自下面一種的塵肺病礬土肺或鋁土礦工人的疾病；煤矽肺或礦工性哮喘；石棉肺或蒸汽裝配工哮喘；石末沉著病或燧石病；吸入鴕鳥毛塵引起的駝鳥毛塵肺；吸入鐵屑引起的肺鐵末沉著病；矽肺或磨工病；棉屑沉著病或棉塵哮喘；和滑石粉塵肺病；-任意類型、病因或發病機理的支氣管炎；或選自下面一種的支氣管炎急性支氣管炎；急性喉氣管的支氣管炎；花生性支氣管炎；卡他性支氣管炎；格魯布性支氣管炎；乾性支氣管炎；傳染性氣喘性支氣管炎；產出性支氣管炎；葡萄球菌或鏈球菌性支氣管炎；和囊狀支氣管炎；-任意類型、病因或發病機理的支氣管擴張；或選自下面一種的支氣管擴張柱狀支氣管擴張；囊狀支氣管擴張；梭狀支氣管擴張；毛細管支氣管擴張；膽囊支氣管擴張；乾性支氣管擴張；和濾泡支氣管擴張；-季節變應性鼻炎；或常年性變應性鼻炎；或任意類型、病因或發病機理的鼻竇炎；或選自下面一種的鼻竇炎膿性或非膿性鼻竇炎；急性或慢性鼻竇炎；和篩骨、額骨、上頜骨或蝶骨鼻竇炎；-任意類型、病因或發病機理的風溼性關節炎；或選自下面一種的風溼性關節炎急性關節炎；急性痛風性關節炎；慢性炎性關節炎；變性關節炎；傳染性關節炎；Lyme關節炎；增生性關節炎；牛皮癬性關節炎；和椎骨關節炎；-痛風，和發熱和與炎症有關的疼痛；-任意類型、病因或發病機理的嗜曙紅細胞相關性疾病；或選自下面一種的嗜曙紅細胞相關性疾病嗜曙紅細胞血症；肺浸潤嗜曙紅細胞血症；Loffler症候群；慢性嗜曙紅細胞性肺炎；熱帶肺嗜曙紅細胞血症；支氣管肺炎麴黴病；麴黴腫；含有嗜曙紅細胞的肉芽腫；變應性肉芽腫脈管炎或Churg-Strauss症候群；結節性多動脈炎(PAN)；和系統性壞死性結節性脈管炎；-特應性皮炎；或變應性皮炎；或變應性或特應性溼疹；-任意類型、病因或發病機理的蕁麻疹；或選自下面一種的蕁麻疹免疫介導的蕁麻疹；補體介導的蕁麻疹；致蕁麻疹物質引起的蕁麻疹；物理因素引起的蕁麻疹；應激引起的蕁麻疹；特發性蕁麻疹；急性蕁麻疹；慢性蕁麻疹；血管水腫；膽鹼能蕁麻疹；正染色體顯性形式或獲得形式的冷蕁麻疹；接觸性蕁麻疹；巨大蕁麻疹；和丘疹性蕁麻疹；-任意類型、病因或發病機理的結膜炎；或選自下面一種的結膜炎光化性結膜炎；急性卡他性結膜炎；急性觸染性結膜炎；變應性結膜炎；特應性結膜炎；慢性卡他性結膜炎；膿性結膜炎；和春季性結膜炎；-任意類型、病因或發病機理的眼色素層炎；或選自下面一種的眼色素層炎全部或部分的眼色素層的炎症；前眼色素層炎；虹膜炎；睫狀體炎；虹膜睫狀體炎；肉芽腫眼色素層炎；非肉芽腫眼色素層炎；晶狀體抗原性眼色素層炎；後眼色素層炎；脈絡膜炎；和脈絡膜視網膜炎；-牛皮癬；-任意類型、病因或發病機理的多發性硬化症；或選自下面一種的多發性硬化症原發性進行性多發性硬化症；和反覆緩解性多發性硬化症；-任意類型、病因或發病機理的自身免疫/炎性疾病；或選自下面一種的自身免疫/炎性疾病自身免疫血液病；溶血性貧血；可塑性貧血；單純紅細胞性貧血；特發性血小板減少性紫癜；系統性紅斑狼瘡；多軟骨炎；硬皮病；韋格內氏肉芽腫病；皮膚肌炎；慢性活動性肝炎；重症肌無力；史約二氏症候群；特發性口炎性腹瀉；自身免疫炎性腸病；潰瘍性結腸炎；節段性迴腸炎；內分泌的opthamopathy；格雷夫斯病；肉樣瘤病；牙槽炎；慢性過敏性肺炎；原發性膽汁性肝硬變；少年糖尿病或I型糖尿病；前眼色素層炎；肉芽腫或後眼色素層炎；角膜結膜炎；傳染性角膜結膜炎；擴散性間質肺纖維變性或間質肺纖維變性；特發性肺纖維變性；囊性纖維變性；牛皮癬性關節炎；具有和沒有腎病變綜合的腎小球性腎炎；急性腎小球性腎炎；特發性腎病症候群；微小病變腎病；炎性/高增殖性皮膚病；牛皮癬；特應性皮炎；接觸性皮炎；變應性接觸性皮炎；良性家族性天皰瘡；紅斑性天皰瘡；落葉狀天皰瘡；和尋常性天皰瘡；-器官移植後的異源移植物排異的預防；-任意類型、病因或發病機理的炎性腸病(IBD)；或選自下面一種的炎性腸病潰瘍性結腸炎(UC)；膠原性結腸炎；息肉狀結腸炎；透壁性結腸炎；和節段性迴腸炎(CD)；-任意類型、病因或發病機理的膿毒性休克；或選自下面一種的膿毒性休克腎衰竭；急性腎衰竭；惡病質；瘧疾性惡病質；垂體性惡病質；尿毒症性惡病質；心臟性惡病質；腎上腺性惡病質或艾迪生氏病；癌性惡病質；和人免疫缺陷病毒(HIV)感染導致的惡病質；-肝損傷；-肺高血壓；和低氧症引起的肺高血壓；-骨損失病；原發性骨質疏鬆症；和繼發性骨質疏鬆症；-任意類型、病因或發病機理的中樞神經系統疾病；或選自下面一種的中樞神經系統疾病抑鬱；帕金森氏病；學習和記憶損傷；遲發性運動障礙；藥物依賴；動脈硬化性痴呆；和伴隨杭廷頓氏舞蹈病的痴呆，Wilson病，震顫麻痺，和丘腦萎縮；-感染，尤其被病毒感染，其中所述的病毒提高其宿主中的TNF-α生成，或其中所述的病毒對其宿主中TNF-α的上調敏感使其複製或其它病毒活性不利地被增強，包括選自下面一種的病毒HIV-1，HIV-2，和HIV-3；巨細胞病毒，CMV；流感病毒；腺病毒；和皰疹病毒，包括帶狀皰疹和單純皰疹病毒；-酵母菌和真菌感染，其中該酵母菌和真菌對TNF-α的上調敏感或誘發其宿主中TNF-α的生成，例如，真菌性腦膜炎；特別是當與用於治療系統性酵母菌和真菌感染選擇的其它藥物聯合給藥時，所述其他藥物包括但不限於，polymixins，例如，多鏈絲黴素B；咪唑類，例如，克黴唑，益康唑，咪康唑，和酮康唑；三唑類，例如，氟康唑和itranazole；和兩性黴素類，例如，兩性黴素B和脂質體兩性黴素B；和-缺血性再灌注損傷；自身免疫性糖尿病；視網膜自身免疫性；慢性淋巴細胞白血病；HIV感染；紅斑狼瘡；腎臟和輸尿管疾病；泌尿生殖器和胃腸疾病；和前列腺疾病。
特別是，式(1.0.0)的化合物適用於治療(1)炎性疾病和病症包括關節炎，風溼性關節炎，風溼性脊椎炎，骨關節炎，炎性腸病，潰瘍性結腸炎，慢性血管球性腎炎，皮炎，和節段性迴腸炎；(2)呼吸疾病和病症包括哮喘，急性呼吸窘迫症候群，慢性肺炎性疾病，支氣管炎，慢性阻塞性呼吸疾病，和矽肺病；(3)感染性疾病和病症包括膿毒症，膿毒性休克，內毒素性休克，革蘭氏陰性膿毒症，中毒性休克症候群，細菌、病毒和真菌感染引起的發熱和肌痛，和流感；(4)免疫疾病和病症包括自身免疫性糖尿病，系統性紅斑狼瘡，移植物抗宿主反應，同種移植物排斥，多發性硬化，牛皮癬，和變應性鼻炎；和(5)其他疾病和病症包括骨再吸收疾病；再灌注損傷；感染或惡性腫瘤繼發的惡病質；人獲得性免疫缺陷症候群(AIDS)繼發的惡病質，人免疫缺陷病毒(HIV)感染，或AIDS有關的複合症(ARC)；瘢痕形成；疤痕組織形成；I型糖尿病；和白血病。
發明詳述5.0 化合物本發明涉及新的化合物，其可以表示為下式(1.0.0) 本發明的化合物的最廣義範圍在發明概述有關的部分4.0中限定。所述化合物的進一步描述在下面提供，也就是不同類型和組的實施方案，以及具體實施方案，其特徵並舉例式(1.0.0)的化合物。所述化合物的優選的和更優選的實施方案也作說明，但應理解此類優選的描述無論如何不限制本發明有關化合物的範圍。
末端部分Z的上述含義如上詳細說明，是獨立地選自部分式(1.1.1)至(1.1.15)的一個
上面列舉的部分式中的取代基R7A，R7B，和R7C，以及R9，R16，和R17，以及其次-取代基R10，R11，R12，R14，R5，R18，和R19，如上定義並提供本發明的化合物的範圍的清楚描述。此範圍內的具體實施方案包括取代基R7A，R7B， R7C，和R9的具體含義，以及構成式(1.0.0)的其他取代基的具體含義。所述的實施方案包括，但不限於下面段落(i)至(vi)所述的。
為了幫助所屬領域普通技術人員認識本發明說明的範圍和廣度，在下段中定義本文使用的某些術語和術語。
在此使用的，術語「-(C1-C3)烷基」，「-(C1-C4)烷基」，和「-(C1-C6)烷基」，是指包括這些脂族基團的支鏈和直鏈構型。因此，上述術語，除了直鏈實體甲基，乙基，正丙基，正丁基，正戊基，和正己基外，還包括支鏈實體異丙基，異丁基，仲丁基，叔丁基，異戊烷(2-甲基丁烷)，2-甲基戊烷，3-甲基戊烷，1-乙基丙烷，和1-乙基丁烷。上述術語的含義也適用於無論其是否被取代的術語。所以，術語「氟化-(C1-C3)烷基」包括正丙基和異丙基脂族基團的多種氟化形式。
Q1和Q2兩者在此定義為包含飽和或不飽和碳環系，其是3-至7-員單環，或是7-至12-員的稠合多環；其中選擇性地所述碳環系的一個碳原子可以被選自N，O，和S的雜原子取代；其中選擇性地其第二碳原子，和進一步選擇性地其第三碳原子可以被N代替。
這些定義是指首先，具有兩個或多個環的碳環系，尤其是二環和三環，更加尤其是二環，其中所述的環稠合，即，存在至少一對的橋頭碳原子。這些多環環系可以是飽和或不飽和。其次，上述定義也是指具有兩個或多個環的碳環系，其中所述的環不連續，即，它們彼此通過單或雙共價鍵相連且不存在橋頭碳原子。這些多環環系也可以是飽和或不飽和的。
至於在選擇的碳環係為不連續的情況中，與稠合的相反，應當注意部分Q1不被允許是這樣的不連續碳環系。另一方面，部分Q2，在這種情形中必須是不連續的。在此進一步提供部分Q2必須具有是不連續的碳環系的含義，或必須具有＂受限制的聯芳基＂碳環系的含義。所以，這兩種基本要求皆屬於術語＂不連續或受限制聯芳基＂下，其在此使用是指如上定義的不連續環系或稠合多員環環系，其中(1)橋頭碳原子通過鍵連接，即，沒有另外的碳原子存在於所述的橋頭碳原子之間；和(2)雜原子，如果存在，只含在三環或高級多環稠合環系中。
所以，受限制聯芳基和不連續環系的類型可以包括Q2的含義，但不可以包括Q1的含義，具體包括下列，其中名稱後的數字是指本文其他處引用的部分式聯苯基(1.2.1)；3-苯基-吡啶(1.2.2)；環己基-苯(1.2.3)；[2，2′]聯吡啶基(1.2.4)；聯環己基(1.2.5)；2-苯基-噻吩(1.2.6)；2-苯基-呋喃(1.2.7)；萘(1.2.8)；二苯基甲烷(1.2.9)；4，5-二苯基-1H-咪唑(1.2.10)；3-苄基-吡啶(1.2.11)；4，5-二苯基-噁唑(1.2.12)；芴(1.2.13)；9H-咔唑(1.2.14)；苯基醚(1.2.15)；1H-吲哚(1.2.16)；喹啉(1.2.17)；菲(1.2.18)；菲啶(1.2.19)；[3，3′]聯吡啶基(1.2.20)；[4，4′]聯吡啶基(1.2.21)；2-環己基-吡啶(1.2.22)；亞聯苯基(1.2.23)；3-二苯甲基-吡啶(1.2.24)；2-苯基-噻唑(1.2.25)；2-苯基-噁唑(1.2.26)；5-苯基-嘧啶(1.2.27)；10H-吩噻嗪(1.2.28)；2-苯基-苯並噁唑(1.2.29)；2-苯基-苯並噻唑(1.2.30)；2-苯基-1H-苯並咪唑(1.2.31)；和10，11-二氫-5H-二苯並[b，f]氮雜庚因(1.2.32)。
作為進一步的說明，應理解，例如，萘基部分是如上定義的受限制聯芳基部分，由於它是在橋頭碳原子之間具有鍵的稠合二環，並且不存在雜原子。另一方面，喹啉基部分，雖然也是在橋頭碳原子具有鍵的稠合二環，但不是在此定義的受限制聯芳基部分，因為還存在氮雜原子，並且在此使用的受限制聯芳基的定義要求該稠合環系是其中存在雜原子的三環或高級多環。聯苯基部分是不連續環系的實例，所以，可以是Q2的含義但不可以是Q1的含義。
在此使用的，術語「飽和或不飽和碳環系，它是...7-至12-員，稠合的或不連續的多環」，包括飽和稠合二-和三環碳環系，例如降冰片烷，雙環[2.2.2]辛烷基，雙環[3.2.1]辛烷基，雙環[3.3.0]辛烷基，雙環[3.3.1]壬烷基，環癸烷基，和金剛烷基。上述術語也包括單不飽和二-和三環碳環系例如降冰片烯基，雙環[2.2.2]辛-5-烯基，和雙環[2.2.2]辛-7-烯基；以及此類芳族二-和三環碳環系例如萘基和亞聯苯基。上述術語還包括芳族不連續二環碳環系例如亞聯苯基。
上述術語和描述的範圍內包括的碳環系還包括部分其中選擇性地其一個碳原子可以被選自N，O，或S的雜原子代替，並且其中選擇N，選擇性地其第二碳原子可以被選自N，O，和S的雜原子取代。所得的部分包括吡咯基；吡咯烷基；呋喃基；噻吩基；吡啶基；嘧啶基；哌啶基；哌嗪基；咪唑基；咪唑烷基；噁唑基；異噁唑基；噻唑基；吲哚基；喹啉基；異喹啉基；苯並咪唑基；苯並噁唑基；嗎啉基；喹寧環基；和氮雜雙環[3.3.0]辛烷基。
在此使用的式(1.0.0)的化合物，以及與其有關的其他式和部分式，其中其一個或多個氮原子組分表示為[N→(O)]，它或它們包括該氮原子的選擇性氮氧化物形式。其中當不止一個這樣的氮氧化物形式時，它們彼此獨立地選擇。而且，應理解該氮氧化物形式還可以表示為「[N→(O)u]」其中u是0或1.
(i)本發明的實施方案包括那些式(1.0.0)的化合物其中Q1是苯基或吡啶基；◇◇Q2是聯苯基，3-苯基-吡啶，環己基-苯，[2，2′]聯吡啶基，聯環己基，萘，或亞聯苯基；◇◇j是1；◇◇m是0或1；◇◇n是1；◇◇Z是選自部分式(1.1.1)至(1.1.3)，(1.1.5)，(1.1.6)，和(1.1.10)至(1.1.14)的部分，其中R7A是(a)-H，或被0-3個R10取代的CH3，其中R10是F；或是被0或1個R10取代的-CH3，其中R10是-CN，-OR16，其中R16是CH3或CH2CH3，或NR16R17或NR16C(＝O)R17，其中R16和R17是-H或-CH3；(b)環丙基，環丁基，環戊基，或環己基；或(c)被0-2個R10取代的苯基或苄基，其中R10是-F，-Cl，-CF3，-CH3，-CH2OH，-SCH3，-CN，-NO2，-OR16，或-NR16R17，其中R16和R17是-H，-CH3，或-CH2CH3；◇◇R9是-H或-CH3；◇◇W1是-O-；◇◇g是1和W2是-O-或-CR29R30-，其中R29和R30同時是-H，或g是0和W2因此不存在；◇◇Y是＝C(R1a)-；◇◇R1a是-H，或-F；◇◇RA和RB獨立地是-H或-CH3；或RA和RB一起構成-(C3-C7)環烷基-螺部分；◇◇RC和RD的一個是-H且另一個是-H或-CH3；◇◇R1和R2是-H，-F，或-OCH3；◇◇R3是-H或-CH3；和◇◇R4，R5和R6是-H，條件是R5和R6不同時是-H，是-F，-Cl，-OCH3，-CN；-NO2，或-C(＝O)R3或-C(＝O)OR3，其中R3是-CH3；或R5和R6一起構成部分式(1.3.1)，(1.3.2)，(1.3.3)，(1.3.4)，(1.3.11)，(1.3.12)，或(1.3.15)的部分。
(ii)上個段落中所述類型的優選實施方案是那些其中Z是部分式(1.1.1)，(1.1.3)，(1.1.6)或(1.1.10)的部分；R9是-H；RA和RB同時為-H；RC和RD同時為-H；R3是-H；R4是-H；R5是-H，-F，-Cl，-CN，-OCH3，-C(＝O)CH3，或-NO2；R6是-H，條件是R5和R6不同時是-H，或是-F；或R5和R6一起構成部分式(1.3.1)或部分式(1.3.11)的部分，其中R23和R24都不存在。
(iii)本發明的其他實施方案包括式(1.0.0)的化合物其中Q1是苯基或吡啶基；◇◇Q2是聯苯基，3-苯基-吡啶，環己基-苯，[2，2′]聯吡啶基，聯環己基，萘，或亞聯苯基；j是1；◇◇m是0或1；◇◇n是1；◇◇Z是選自部分式(1.1.4)和(1.1.7)的部分，其中R7B是四唑-5-基，1，2，4-三唑-3-基，1，2，4-三唑-3-酮-5-基，咪唑-2-基，咪唑-4-基，1，3，4-噁二唑基，1，2，4-噁二唑-3-基，1，2，4-噁二唑-5-基，噁唑基，異噁唑基，吡咯基，吡唑基，琥珀醯亞氨基，吡咯烷酮基，噻唑基，異噻唑基，1，2，3-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，吡啶基，吡嗪基，呋喃基，四氫呋喃基，噻吩基，吲哚基，2，3-二氫苯並呋喃基，苯並噻吩基，1H-吲唑基，苯並咪唑基，苯並噁唑基，苯並三唑基，喹啉基，異喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，1，6-萘啶基，或1，8-萘啶基，它們均獨立地被0或1個R14取代，其中R14是-CH3，-OR16，其中R16是-H或-CH3，氧代(＝O)，-C(＝O)OR16，其中R16是-H或-CH3，◇◇R9是-H或-CH3；◇◇W1是-O-；◇◇g是1和W2是-O-或CR29R30，其中R29和R30都是H，或g是0和W2因此不存在；◇◇Y是＝C(R1a)-；◇◇R1a是-H；或-F；◇◇RA和RB獨立地是-H或-CH3；或RA和RB一起構成-(C3-C7)環烷基-螺部分；◇◇RC和RD之一是-H且另一個是-H或-CH3；◇◇R1和R2是-H，-F，或-OCH3；◇◇R3是-H或-CH3；和◇◇R4，R5和R6是-H，條件是R5和R6不同時是-H，是-F，-Cl，-OCH3，-CN；-NO2，或-C(＝O)R3或-C(＝O)OR3，其中R3是-CH3；或R5和R6一起構成部分式(1.3.1)，(1.3.2)，(1.3.3)，(1.3.4)，(1.3.11)，(1.3.12)，或(1.3.15)的部分。
(iv)上個段落中所述類型的優選實施方案是那些其中R9是-H；RA和RB都是H；RC和RD都是-H；R3是-H；R4是H；R5是-H，-F，-Cl，-CN，-OCH3，-C(＝O)CH3，或-NO2；R6是-H，條件是R5和R6不同時是H，或是F；或R5和R6一起構成部分式(1.3.1)或部分式(1.3.11)的部分，其中R23和R24都不存在。
(v)本發明的其他實施方案包括式(1.0.0)的化合物其中Q1是苯基或吡啶基；◇◇Q2是聯苯基，3-苯基-吡啶，環己基-苯，[2，2′]聯吡啶基，聯環己基，萘，或亞聯苯基；◇◇j是1；◇◇m是0或1；◇◇n是1；◇◇Z是部分式(1.1.1 5)的部分包括鄰苯二甲醯亞胺-1-基，琥珀醯亞氨-1-基，吡咯烷-2-酮-1-基，戊二醯亞胺-1-基，哌啶-2-酮-1-基，吡啶-2-酮-1-基，咪唑烷-2，4-二酮-1-基，4，5-二氫-5-氧代-1H-四唑-1-基，苯並咪唑啉-2-酮-1-基，降冰片-5-烯-2，3-二甲醯亞胺-1-基，咪唑烷-2-酮-1-基，噻唑烷-3-基，1H-1，2，3-三唑-1-基，1H-1，2，4-三唑-1-基，吡咯烷-1-基，四唑-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，1H-吡唑並[4，5-e]吡啶-7-酮-2-基，1H-吲唑-3-酮-2-基，1H-苯並咪唑-2-酮-3-基，或吡咯並[3，4-b]吡啶-5，7-二酮-6-基；◇◇W1是-O-；◇◇g是1和W2是O-或-CR29R30-，其中R29和R30都是H，或g是0和W2由此不存在；◇◇Y是C(R1a)-；◇◇R1a是-H；或-F；◇◇RA和RB獨立地是-H或-CH3；或RA和RB一起構成-(C3-C7)環烷基-螺部分；◇◇RC和RD之一是-H且另一個是-H或-CH3；◇◇R1和R2是-H，-F，或-OCH3；◇◇R3是-H或-CH3；和◇◇R4，R5和R6是-H，條件是R5和R6不同時都是-H，是-F，-Cl，-OCH3，-CN；-NO2，或-C(＝O)R3或-C(＝O)OR3其中R3是CH3；或R5和R6一起構成部分式(1.3.1)，(1.3.2)，(1.3.3)，(1.3.4)，(1.3.11)，(1.3.12)，或(1.3.15)的部分，其中對於部分式(1.3.11)和(1.3.12)R23和R24都不存在。
(vi)上個段落中所述類型的優選實施方案是那些其中R9是-H；RA和RB都是-H；RC和RD都是-H；R3是-H；R4和R5都是-H，和R6是F；或R5和R6一起構成部分式(1.3.1)或(1.3.11)的部分。
式(1.0.0)的化合物的核心的部分是式(1.0.1)的煙醯胺 ，其衍生自煙酸。該核心的這部分是通過定義Y部分為＝C(R1a)-，或-[N→(O)k]-來描述，其中k是0或1，和其中符號→(O)是指當k是1時，氮雜原子是其N-氧化物的形式。定義R7B和R7C的含N雜環基部分，選擇性地構成該雜環基部分的一個或多個的N-雜原子可以是該N-雜原子的N-氧化物的形式。所以，所述的有關N-氧化物的考慮也適用於定義R7B和R7C的此類含N-氧化物部分。
當Y具有-[N→(O)k]-的含義時，本發明的化合物是嘧啶類。式(1.0.0)的化合物的嘧啶基是本發明範圍的重要部分。然而，優選該式(1.0.0)的化合物具有定義為C(R1a)-的Y部分，其中取代基R1a獨立地選自構成式(1.0.0)的化合物的其他取代基。
除了-H以外，C(R1a)-部分的R1a定義為選自-F；-Cl；-CN；-NO2；-(C1-C4)烷基；-(C2-C4)鏈炔基；氟化-(C1-C3)烷基；氟化-(C1-C3)烷氧基；-OR16；和-C(＝O)NR12aR12b的基團；其中R12a和R12b各自獨立地是-H；-CH3；-CH2CH3；-CH2CH2CH3；-CH2(CH3)2；-CH2CH2CH2CH3；-CH(CH3)CH2CH3；-CH2CH(CH3)2；-C(CH3)3；環丙基；環丁基；或環戊基.
優選＝C(R1a)-部分的R1a取代基具有-H；-F；-Cl；-CH3；-OCH3；或-(C2-C4)鏈炔基的含義；更優選R1a是-F或-H.
5.1 鍵(W1)和R4-，R5-，和R6取代的部分Q1式(1.0.0)的化合物的煙醯胺核心特徵在於在吡啶基或嘧啶基環的2-位碳原子上與含部分Q1的環形成鍵。在優選的實施方案中，該部分Q1具有苯環的含義，其被部分R6對位取代，被部分R5間位取代，或在其餘位點被部分R4取代，得到部分式(1.0.3)的部分
其中W1具有含義-O-；-S(＝O)t-，其中t是0，1，或2；或-N(R3)-，其中R3是-H；-(C1-C3)烷基；苯基；苄基；或-OR16，其中R16具有如上定義的相同含義.
在其他本發明的實施方案中，W1具有含義-S(＝O)t-，其中t是0，1，或2；和優選具有含義-S-，由此形成硫醚鍵。當硫醚鍵的硫原子被氧化時，得到亞磺醯基或磺醯基鍵。另一實施方案中，其中W1具有-N(R3)-的含義，形成氨基鍵，其優選是-NH-。然而，所述的氮原子可以被取代且在這種情況中，優選該取代基是-CH3.
R4，R5和R6取代基的含義選自同組的定義，但應理解這些含義是在彼此獨立的基礎上選擇。R5和R6也可以是-H條件是它們不同時是-H。所以，其中部分Q1具有苯環的含義，苯環的對-(R6)，間-(R5)，或鄰-(R4)-位可以被取代，或全部三個位置可以被取代，或這些位置的任何組合可以被取代。然而，優選地，在式(1.0.0)的化合物中對-和/或間-位被取代，而不是鄰-位被取代。
當部分Q1具有苯環的優選含義時，R5和R6也可以一起構成一個選自下面詳細描述的一組部分式。R5和R6這些含義的一些一起構成式(1.0.0)的化合物的優選實施方案。
R5和R6可以是-H，條件是不同時為-H；所以，取代基應始終存在於R5和R6佔據位置的一個或兩個位置。除了-H以外，R5和R6可以具體地是-F；-Cl；-CN；-NO2；-C(＝O)R16；-OR16；-C(＝O)OR16；或-NR16R17。當R5是-H和R6是-F時得到本發明的優選實施方案。在本發明的另一優選實施方案中，R5和R6也可以-OR16，其中R16是氫；(C1-C4)烷基；或(C3-C6)環烷基；其中所述的烷基和環烷基被0-3個選自F和Cl的取代基取代。其他優選實施方案是那些其中R16是甲基；二氟甲基；乙基；或環戊基。
藥物化學家應懂得從上述那些中對取代基的選擇將受到該取代基對得到的整個分子的物理-化學性質性質的影響。現有技術提供了基於上述取代基快速和輕易合成大量化學上非常相似化合物的能力，並且此後在快速體外試驗法中測試所得分子的相關有效性。常常用於該領域的組合化學合成和試驗方法已經大大擴展到可以快速評估取代基聯合形式的數量。通過利用這些技術獲得的信息允許某些選擇的合理預測，這些選擇以本發明的不同實施方案存在。此類優選實施方案在此詳細描述。
本發明的優選實施方案進一步包括那些其中R5和R6兩者都是-F；其中R5是-H和R6是-F；和其中R6是-H和R5是-F；-OR16，例如，-OCH3，-OCH2F，-OCHF2，或-OCF3；-CN；-COOH；-COOCH3；-CONH2；-OCOCH3；或-NH2。優選的實施方案是那些其中R5是-H和R6是-F；R5是-CN和R6是-H；和R5是-NO2，-CN，-OCH3，或-C(＝O)CH3，和R6是-H。
R5和R6也可以選自取代基-(C1-C4)烷基和-(C1-C4)烷氧基，其中所述的烷基和烷氧基被0-3個取代基-F或-Cl；或0或1個取代基(C1-C2)烷氧基羰基-；(C1-C2)烷基羰基-；或(C1-C2)烷基羰氧基-取代。
5.2.0 Q1是苯基和R5和R6結合在一起當部分Q1具有苯環的優選含義時，R5和R6還可以一起構成一個部分，其是選自部分式(1.3.1)至(1.3.15)的一個
其中R20和R21各自獨立地選自-H；-F；-Cl；-CH3；-CH2F；-CHF2；-CF3；-OCH3；和-OCF3；和R23和R24各自獨立地-H；-CH3；-OCH3；-CH2CH3；-OCH2CH3；-CH2CH2CH3；-CH2(CH3)2；-CH2CH2CH2CH3；-CH(CH3)CH2CH3；-CH2CH(CH3)2；-C(CH3)3；或不存在，在該情況中虛線---代表雙鍵。對於部分式(1.3.13)的部分，其氮原子組分表示為[N(→O)]且由此包括該氮原子的選擇性氮氧化物形式，彼此獨立地選擇。應理解所述的氮氧化物形式還可以表示為N(→O)j]，其中j是0或1，如式(1.0.0)中。
當部分Q1具有苯環的優選含義，和其中R5和R6一起構成部分式(1.3.1)的部分和R20和R21都是氫時，與其相連的苯基一起構成1，3-苯並二氧雜環戊烯基。類似地，部分式(1.3.2)的結構形成1，4-苯並二噁烷。
當部分Q1具有苯環的優選含義，和其中R5和R6一起構成部分式(1.3.9)至(1.3.13)的部分和R23和R24如上定義時，形成苯並呋咱，苯並硫代呋咱，三唑，和其他類似基團，以及其取代的衍生物，具體包括下列部分式(2.1.1)至(2.1.20)
當虛線---在部分式(2.1.18)，(2.1.19)和(2.1.20)中代表雙鍵時，其中無氧原子與相應的氮原子連接，而當表示為單鍵時，其中氧原子與該相應氮原子相連。
有機分子製備領域的普通技術人員懂得，式(1.0.0)的化合物其中R5和R6一起構成上述部分式(2.1.2)，(2.1.3)，(2.1.7)，(2.1.8)，(2.1.10)，(2.1.12)和(2.1.14)的部分存在互變異構形式，並且所述部分式(2.1.2)，(2.1.3)，(2.1.7)，(2.1.8)，(2.1.10)，(2.1.12)和(2.1.14)的各部分具有互變異構配對物。這些互變異構體與氫和一個或多個π-鍵有關，並且只要需要，技術人員能夠很容易判斷或測定存在何種互變異構形式或何種最穩定。
本發明的優選實施方案直接由R5和R6一起構成選自部分式(1.3.1)，(1.3.11)，(1.3.12)，和(1.3.15)的部分的定義得到 所以，還得到部分式(1.0.15)至(1.0.18)的部分
其中R23是-H或-CH3；和W1具有含義-O-；-S(＝O)t-，其中t是0，1，或2；或-N(R3)-，其中R3如同在此定義且優選H或CH3。在式(1.0.0)的優選化合物中，W具有-O-的含義，由此形成醚鍵使苯並稠合二環雜環連接於煙醯胺核心。
式(1.0.0)的化合物的優選實施方案中，R23和R24都不存在，除此類部分式(1.3.11)所述的該類化合物之外，其中R23或R24中只有一個可以不存在。也就是，當R23和R24都不存在時，虛線---表示雙鍵，所得苯並稠合的二環雜環的苯基部分無法具有該部分式所示的全部雙鍵，因為結果不允許在該苯基部分中出現五價碳原子。
所以，其中R23和R24都不存在，所得的化合物特徵在於如上面部分式(1.0.16)和(1.0.17)所示的結構。
在式(1.0.0)的化合物的其他實施方案中，部分式(1.3.1)表示的苯並稠合的二環雜環上的取代基R20和R21是-H，-F，-Cl，-CH3，-CH2F，-CHF2，或-CF3。優選地，R20和R21都是-H或-F，在該情況中所得化合物特徵在於上面部分式(1.0.15)所示的結構，或其相應的二氟類似物(沒有表示)。部分式(1.3.9)至(1.3.13)部分所示的苯並稠合的二環雜環上的取代基R23和R24各自獨立地是-H；-CH3；-OCH3；或不存在，在該情況中虛線----代表雙鍵。當然，應理解當R23和R24不存在時；該苯並稠合的二環雜環上的苯基部分中沒有五價碳原子。該苯並稠合的二環雜環結構如上面部分式(1.0.1 5)至(1.0.18)所示。
5.2.1 Q1不是苯基除本發明的這些實施方案中Q1具有苯基的優選含義以外，本發明還定義了式(1.0.0)的化合物，其中Q1具有上面定義包括飽和或不飽和碳環系的部分的含義，該碳環系是3-至7-員單環，或是7-至12-員稠合多環；其中選擇性地所述碳環系的一個碳原子可以被選自N，O，和S的雜原子代替；其中選擇性地其第二碳原子，和進一步選擇性地其第三碳原子可以被N代替。本發明進一步涉及式(1.0.0)的化合物，其中Q1尤其包括選自吡咯基；吡咯烷基；呋喃基；噻吩基；吡啶基；嘧啶基；哌啶基；哌嗪基；咪唑基；咪唑烷基；噁唑基；異噁唑基；嗎啉基；噻唑基；吲哚基；喹啉基；異喹啉基；苯並咪唑基；苯並噁唑基；喹寧環基；和氮雜雙環[3.3.0]辛烷基；單環-(C3-C7)環烷基部分；單環-(C5-C7)環烯基部分，它選自環戊烯基，環己烯基，和環庚烯基；和二環-(C7-C10)環烷基或-(C7-C10)環烯基部分，它選自降冰片烷基，降冰片烯基，雙環[2.2.2]辛烷基，雙環[3.2.1]辛烷基，雙環[3.3.0]辛烷基，雙環[2.2.2]辛-5-烯基，雙環[2.2.2]辛-7-烯基，雙環[3.3.1]壬烷基，環癸烷基，和金剛烷基.
5.2.2代表性亞族Q1部分本發明尤其進一步涉及式(1.0.0)的化合物其中特別Q1和取代基R4，R5，和R6以這樣的方式選擇使該式(1.0.0)的化合物的左側末端由下列部分式(2.0.1)至(2.0.72)表示


5.3.0 Q2部分Q2部分是式(1.0.0)的化合物的一個關鍵特徵並且在此稱為聯芳基部分。在此使用的術語「聯芳基」不但包括傳統聯芳基如聯苯基，而且包括其稠合變體，其含萘基和含雜原子變體，和其二苯甲基變體。因此定義部分Q2的聯芳基具體包括，聯苯基(1.2.1)；3-苯基-吡啶(1.2.2)；環己基-苯(1.2.3)；[2，2′]聯吡啶基(1.2.4)；聯環己基(1.2.5)；2-苯基-噻吩(1.2.6)；2-苯基-呋喃(1.2.7)；萘(1.2.8)；二苯基甲烷(1.2.9)；4，5-二苯基-1H-咪唑(1.2.10)；3-苄基-吡啶(1.2.11)；4，5-二苯基-噁唑(1.2.12)；芴(1.2.13)；9H-咔唑(1.2.14)；苯基醚(1.2.15)；1H-吲哚(1.2.16)；喹啉(1.2.17)；菲(1.2.18)；菲啶(1.2.19)；[3，3′]聯吡啶基(1.2.20)；[4，4′]聯吡啶基(1.2.21)；2-環己基-吡啶(1.2.22)；亞聯苯基(1.2.23)；3-二苯甲基-吡啶(1.2.24)；2-苯基-噻唑(1.2.25)；2-苯基-噁唑(1.2.26)；5-苯基-嘧啶(1.2.27)；10H-吩噻嗪(1.2.28)；2-苯基-苯並噁唑(1.2.29)；2-苯基-苯並噻唑(1.2.30)；2-苯基-1H-苯並咪唑(1.2.31)；和10，11-二氫-5H-二苯並[b，f]氮雜庚因(1.2.32)。上述部分Q2的上述含義的括弧中的數字標記相當於結構式，它們可以表示為下面的部分式(1.2.1)至(1.2.32)。應當注意在聯芳基部分的任意側上的連接點已經舉例說明是非特定的，由此這些部分式可以在各部分中包括變體，其屬於本發明的範圍內

定義部分Q2的部分式(1.2.1)至(1.2.32)的上述說明組選擇性被R1和R2取代，其中R1和R2可以單獨或一起存在於包含定義Q2的部分式(1.2.1)至(1.2.32)的部分或組成部分的任何環上。R1和R2各自獨立地選自-H；-F；-Cl；-R12；-OR12；-S(＝O)pR12；-C(＝O)OR12；-OC(＝O)R12；＝O(氧代)；-CN；-NO2；-C(＝O)NR12R13；-OC(＝O)NR15R12；-NR14C(＝O)NR15R12；-NR14C(＝NR14)NR15R12；-NR14C(＝NCN)NR15R12；-NR14C(＝N-NO2)NR15R12；-C(＝NR14)NR15R12；-OC(＝NR14)NR15R12；-OC(＝N-NO2)NR15R12；-NR15R12；-CH2NR15R12；-NR14C(＝O)R12；-NR14C(＝O)OR12；＝NOR12；-NR14S(＝O)pR13；和-S(＝O)pNR12R13；其中R12，R13，R14，和R15具有如上定義的相同含義。
5.3.102是被R1和R2取代的聯苯基式(1.0.0)的化合物的左側具有含連接於取代苯基的醚、硫醚和磺醯基鍵的煙醯胺核；然而，式(1.0.0)的化合物的右側包括優選的實施方案，其中Q2具有被取代基R1和R2取代的聯苯基的優選含義。優選地，只有一個取代基，R1或R2存在於各環上，並且聯苯基在4-位上被含取代基RA，RB，和Z的部分取代。這種優選的式(1.0.0)的化合物的右側可以表示為式(1.0.4) 其中R1和/或R2是-H，優選地在與式(1.0.0)分子的左側的其餘位置相連的任何位置上不帶有取代基。優選的其他實施方案是那些帶有取代基的本發明的化合物，尤其是在包含聯苯基部分的一個或兩個的苯基的2-位帶有取代基。因此，在本發明的化合物的一些優選實施方案中，R1和R2的含義定義為H；-Cl；-F；氯化-和/或氟化-(C1-C3)烷基；氯化-和/或氟化-(C1-C3)烷氧基；或(C2-C4)鏈炔基。
優選在R1或R2取代基佔據的分子的位點具有滷素基團，因為這常常得到改進的抑制劑活性。R1或R2是含有-Cl或-F；氯化-和/或氟化-(C1-C3)烷基；或氯-和/或氟化-(C1-C3)烷氧基的小親脂性基團預期在本發明的範圍內。
所以，本發明的實施方案，其中部分Q2被R1取代且R2選擇性地包括部分式(2.6.1)至(2.6.12)表示的那些 5.3.2在具體實施方案中的Q2本發明還具體涉及式(1.0.0)的化合物，其中特別是Q2和取代基R1和R2以這樣的方式選擇使所述式(1.0.0)的化合物右側末端部分由下面的部分式(3.0.1)至(3.0.29)表示


5.4.0 部分[W2]g式(1.0.0)中部分[W2]g提供了本發明的化合物的醚，硫醚，胺，和碳連接衍生物的可能性。因此，在其中g是1的情況中，W2是-O-；-S(＝O)t-，其中t是0，1，或2；-N(R3)-，其中R3具有本文定義的含義，或-CR29R30-。當W2具有-N(R3)-的含義，R3優選是H並得到簡單氨基鍵。當W2具有-S(＝O)t-的含義，t優選是0，並且得到簡單硫醚鍵。在其中g是1的情況中，最優選W2具有-O-的含義，由此得到簡單醚鍵。在其中g是1的情況中，W2的含義是碳部分-CR29R30-，其中R29和R30各自選自-H；-F；-CF3；-(C1-C3)烷基；-(C3-C6)環烷基；苯基；苄基；和吡啶基；其中所述的烷基，環烷基，苯基，苄基，和吡啶基部分各自獨立地被0-3個取代基R10取代，其中R10具有本文定義的含義。在其中W2具有CR29R30的情況中，優選R29和R30都是-H，由此形成簡單亞甲基鍵。
5.4.1 RA和RB取代基上面部分式(1.0.4)的基團在4-位被含取代基Z，RA，和RB的部分取代，其可以表示為部分式(1.1.15) 其中m是0，1，或2。在本發明的化合物的更優選實施方案中，m具有0或1的含義。當m是1時部分[RA-C-RB]m-存在，並且RA和RB優選獨立地選自-H；和(C1-C4)烷基。
本發明的其他優選實施方案中RA和RB可以一起，但只有在其中m是1的情況中，形成式(1.2.0)的螺部分
其中r和s獨立地是0-4，條件是r+s之和至少是1，但不超過5；XA是-CH2，-CHR11，或-C(R11)2-，其中各R11彼此獨立地選擇和各R12具有本文定義的含義；-NR15-，其中R15具有本文定義的含義；-O-；或-S(＝O)t，其中t是0，1，或2；和該螺部分在其任意一個或多個碳原子上被0-3個取代基R14取代，其氮原子上被0或1個取代基R15取代，並且其硫原子被0或2個碳原子取代。所以，具體得到部分式(1.5.1)至(1.5.12)說明的部分 其中t是0，1，或2；和R14和R15具有本文定義的含義。
R14取代基的優選含義包括-F；-Cl；＝O；-OH；-CH3；-CH2OH；-CH(CH3)OH；-C(CH3)2OH；-OCH3；-C(＝O)OH；-C(＝O)NH2；-NH2；-NHCH(CH3)2；-NHC(＝O)CH3；-NHC(＝O)OCH2CH3；-NHS(＝O)2CH3；和-S(＝O)2NH2，得到部分例如部分式(3.1.1)至(3.1.34)的那些

5.4.2 RC和RD取代基如上所述，RC和RD具有如上定義RA和RB的相同含義，除了其中之一必須是-H之外，並且它們與RA和RB彼此獨立地選擇。所以，上面有關式(1.0.0)詳細說明的化合物的RA和RB取代基的全部具體和優選實施方案，就是有關式(1.0.0)的化合物的RC和RD取代基的全部具體和優選實施方案。
5.5 部分-[N(R3)]j-下標j具有0或1的含義。當j具有優選含義1時，部分-N(R3)-存在且式(1.0.0)的化合物在主要結構上為煙醯胺。氮原子取代基R3優選選自-H；-(C1-C3)烷基；和-(C1-C3)烷氧基；和更優選H；-CH3；或-OCH3.。在式(1.0.0)的化合物的最優選實施方案中，R3具有H的含義中。
當Q1具有苯基的優選含義時；Q2具有聯苯基的優選含義；和j具有0的含義，其不如其中.j是1的優選含義；部分-N(R3)-不存在和式(1.0.0)的化合物主要是煙醯基部分，即，酮結構。式(1.0.0)的化合物的酮結構表示為式(1.0.7)
其中所有的取代基及其組成部分，即，Z；W1；W2；Y；g，k，m，和n；R1，R2，R4，R5，和R6；和RA，RB，RC，和RD；對於大多數部分，具有在此詳細描述的相同具體和優選含義，如其中j是1的化合物是煙醯胺結構。
5.6.0 Z是部分式(1.1.1)-(1.1.15)的部分Z是一個選自由上面說明的部分式(1.1.1)至(1.1.15)定義的部分。定義Z基團的部分式(1.1.1)至(1.1.5)的部分典型地但不一定是酸，醯胺，和起酸和醯胺模擬物作用的雜環基，但它們不限於這些類型的官能團。定義Z基團的部分式(1.1.6)至(1.1.9)的部分典型地但不一定是叔醇及其模擬物，尤其是類似醯基和腈基團，但它們不限於這些類型的功能團。定義Z基團的部分式(1.1.10)至(1.1.15)的部分典型地但不一定是反向醯胺及其模擬物，但它們不限於這些類型的官能團。本文所述的其他部分可以在式(1.0.0)的化合物的右側使用。這些部分是生物電子等排的，它們允許含有它們的式(1.0.0)的化合物獲得基本上等同於其他部分，尤其是酸、醯胺、醇和反向醯胺部分的PDE4抑制作用。
所以，Z是一個選自由部分式(1.1.1)至(1.1.15)定義的部分，並且該部分包括取代基R7A，R7B，和R7C，以及R8，R9，R16，和R17，和在部分式(1.1.15)的情況中該部分由含氮雜環環系組成。部分式(1.1.1)至(1.1.15)的所有部分連接於式(1.0.0)的其餘位置。
5.6.1 Z是部分式(1.1.1)，(1.1.2)，或(1.1.3)的部分本發明的實施方案，其中Z基團的定義由部分式(1.1.1)；(1.1.2)；和(1.1.3)說明如下 定義Z基團的優選部分的一個是部分式(1.1.1)，其中R7A具有-H的含義，其是該取代基的優選含義。式(1.0.0)中R7是氫和m是1，2，或3，得到簡單羧酸-COOH，和該基團變為低級鏈烷酸。
R10是定義R7A的部分的選擇性取代基，並且當這樣的取代基存在時可以至多達3個。R10取代基的含義包括苯基或吡啶基，其中所述的苯基或吡啶基選擇性被至多3個取代基R11取代，其中R11是F，-Cl，-CN，-NO2，-OH，-(C1-C3)烷氧基，-(C1-C3)烷基，或-NR16R17。在包括這樣的R11取代的優選實施方案中，1或2個取代基R11具有-F，-Cl，-CH3，-OCH3，-OH，-CN，或-N(CH3)2的含義。優選地，存在0或1個該R11取代基且當存在時它是是-F或-Cl。R10取代基的含義進一步包括-F，-Cl，-CF3，氧代(＝O)，-OR16，-NO2，-CN，-C(＝O)OR16，-O-C(＝O)R16，-C(＝O)NR16R17，-O-C(＝O)NR16R17，-NR16R17，-NR16C(＝O)R17，-NR16C(＝O)OR17，-NR16S(＝O)2R17，或-S(＝O)2NR16R17。
次-取代基R16和R17包括-H；-(C1-C4)烷基，優選-CH3；-(C2-C4)鏈烯基；-(C3-C6)環烷基，優選環丙基；苯基；苄基；或吡啶基。所述的烷基，鏈烯基，環烷基，苯基，苄基，或吡啶基本身選擇性被至多3個取代基-F，-Cl，或-CN取代。在R10的上述另外含義中，優選R10取代基在存在時是吡啶基，其選擇性被-F，-Cl，-OCH3，-CN，-NO2，或NR16R17取代，其中R16和R17獨立地是-H或-CH3；或R10取代基當存在時是-F，-Cl，-CF3，-CN，-NO2，-C(＝O)OR16，或-NR16R17，其中R16和R17獨立地是-H或-CH3。
式(1.0.0)的化合物的這些和其他實施方案包括基於上述R7A的優選含義的部分式(1.1.1)的部分，具體包括下面部分式(3.5.1)至(3.5.15)說明的基團
Z表示為部分式(1.1.2)，其中氮原子被R9取代，其中R9具有含義-H；-(C1-C4)烷基；-(C3-C7)環烷基；苯基；苄基；-C(＝O)OR10；-C(＝O)R16；-OR16；-(C1-C2)烷基-OR16；或-(C1-C2)烷基-C(＝O)OR16；其中R16是-H或-(C1-C4)烷基.R16優選-H或-CH3。
所以，本發明的實施方案其中表示為部分式(1.1.2)的Z基團可以由部分式(4.1.1)至(4.1.5)說明
其中Z的定義是醯胺基的那些實施方案，由部分式(1.1.3)舉例 包含基於上述R7A和R9含義的部分式(1.1.3)的式(1.0.0)化合物的這些和其他優選實施方案，具體包括由下列部分式(4.5.1)至(4.5.20)說明的基團
5.6.2 Z是部分式(1.1.4)的部分本發明的優選實施方案還包括那些式(1.0.0)的化合物其中末端部分Z屬於部分式(1.1.4)的範圍內，即，此類的實施方案屬於當具有部分式(1.1.4)的含義時Z部分的範圍內 其中R7B是單環或二環雜環基，其選自四唑-5-基；1，2，4-三唑-3-基；1，2，4-三唑-3-酮-5-基；1，2，3-三唑-5-基；咪唑-2-基；咪唑-4-基；咪唑烷-2-酮-4-基；1，2，4-噁二唑-3-基；1，2，4-噁二唑-5-酮-3-基；1，2，4-噁二唑-5-基；1，2，4-噁二唑-3-酮-5-基；1，3，4-噁二唑基；1，3，4-噁二唑-2-酮-5-基；噁唑基；異噁唑基；吡咯基；吡唑基；琥珀醯亞氨基；戊二醯亞胺基；吡咯烷酮基；2-哌啶酮基；2-吡啶酮基；4-吡啶酮基；噠嗪-3-酮基；噠嗪-3-酮基；噻唑基；異噻唑基；噻二唑基；嗎啉基；對噻嗪基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；噠嗪基；吲哚基；吲哚啉基；異吲哚啉基；苯並[b]呋喃基；2，3-二氫苯並呋喃基；1，3-二氫異苯並呋喃基；2H-1-苯並吡喃基；2-H-色烯基；苯並二氫吡喃基；苯並噻吩基；1H-吲唑基；苯並咪唑基；苯並噁唑基；苯並異噁唑基；苯並噻唑基；苯並三唑基；苯並三嗪基；2，3-二氮雜萘基；1，8-萘啶基；喹啉基；異喹啉基；喹唑啉基；喹喔啉基；吡唑並[3，4-d]嘧啶基；嘧啶並[4，5-d]嘧啶基；咪唑並[1，2-a]吡啶基；吡啶並吡啶基；喋啶基；和1H-嘌呤基。
部分式(1.1.3)和(1.1.4)相似且應注意它們之間的區別。部分式(1.1.3)和(1.1.4)如下所示
其中v是0，R7B以直接方式連接於式(1.0.0)的化合物的其餘部分所以它是很容易區別於部分式(1.1.3)的部分，其中R7A通過醯胺橋部分-C(＝O)NR9-連接於式(1.0.0)的化合物的其餘部分，其中v是1，另一方面，R7B和R7A部分兩者通過醯胺橋部分-C(＝O)NR9-連接於式(1.0.0)的化合物的其餘部分。在這種情況中，部分式(1.1.3)和(1.1.4)的部分之間的區別包括R7B和R7A部分的含義之間的差異。這種差異已經在上面詳細說明。
為了有助於下面的說明，單環雜環基部分和二環雜環基部分首先一起對待且隨後分組討論。
苯基，苄基或雜環基部分的任何一個或多個碳原子被0-3個取代基R14取代，其中R14具有上面部分式(1.1.1)，(1.1.2)和(1.1.3)已經描述的含義和優選含義。任何一個或多個氮原子，其只有在雜環基部分的情況中出現，並且其不是該雜環基部分的連接點，選擇性被至多3個取代基R15取代。任何存在於雜環基部分且不是該部分連接點的硫原子被0，1，或2氧原子取代。
選擇性氮雜環基取代基R15包括-H；-NR16R17；-C(＝O)R16；-OR16，優選-OCH3；-(C1-C4)烷基-OR16；-C(＝O)OR16；-(C1-C2)烷基-C(＝O)OR16；-C(＝O)NR16R17；-(C1-C4)烷基，優選-CH3；-(C2-C4)鏈烯基；-(CH2)u-(C3-C7)環烷基，其中u是0，1或2，優選環丙基；苯基；苄基；吡啶基；或喹啉基。包括的烷基，鏈烯基，烷氧基，環烷基，苯基，苄基，吡啶基和喹啉基選擇性被至多2個取代基R12取代。
次-取代基R12包括-F；-Cl；-CO2R18；-OR16；-CN；-C(＝O)NR18R19；-NR18R19；-NR18C(＝O)R19；-NR18C(＝O)OR19；-NR18S(＝O)pR19；-S(＝O)pNR18R19，其中p是1或2，優選2；-(C1-C4)烷基，優選-CH3；和-(C1-C4)烷氧基，其中R12具有上述-OR16的含義和R16定義為-(C1-C4)烷基，和優選R12是-OCH3；其中所述的烷基和烷氧基本身選擇性地被至多3個取代基取代-F；-Cl；-(C1-C2)烷氧基羰基；-(C1-C2)烷基羰基；和-(C1-C2)烷基羰氧基取代。R18和R19取代基獨立地選自-H；-(C1-C2)烷基，優選-CH3；或苯基；和選擇性地被至多3個-F；或-Cl取代。
在上下文的部分式(1.3.1)至(1.3.20)表示沒有R9取代基，因為R9取代基只連接於氮原子，該氮原子不構成相連雜環部分的一個整體組成部分。R9取代基特徵是選擇性的，其中包括「-H」作為R9取代基的定義，並且在式(1.0.0)的化合物的許多實施方案中，這是R9的優選含義。R9的另一優選含義是-CH3。
還要指出，取代基R9和R15之間的差異，這兩者只相連於部分Z的任何含義中的氮原子。取代基R15隻連接於氮原子，該氮原子是任何雜環部分的整體組成部分，該部分由部分式(1.1.4)的R7B取代基定義並且特別參考更具體的部分式(1.3.1)至(1.3.20)的雜環部分，如上下文所示。另一方面，R9取代基只連接於氮原子，該氮原子連接任何部分式(1.1.2)，(1.1.3)，和(1.1.5)定義的雜環部分，但不成為其完整組成部分。R15取代基可以連接於一個或多個氮原子且該氮原子可以存在於部分式(1.1.4)範圍內的任何部分中，其特徵可以描述為含有含氮雜環部分。
按照本發明的實施方案的優選亞族實施方案的說明，其中Z基團具有部分式(1.1.4)範圍內的部分的含義，下面給出部分式(1.4.1)至(1.4.28) 四唑-5-基 1，2，4-三唑-3-基 1，2，4-三唑-3-酮-5-基 1，2，3-三唑-5-基(1.4.1) (1.4.2) (1.4.3)(1.4.4) 咪唑-2-基 咪唑-4-基咪唑烷-2-酮-4-基 1，3，4-噁二唑基(1.4.5) (1.4.6) (1.4.7)(1.4.8) 1，3，4-噁二唑- 1，2，4-噁二唑 1，2，4-噁二唑- 1，2，4-噁二唑2-酮-5-基 -3-基5-酮-3-基 -5-基(1.4.9) (1.4.10) (1.4.11)(1.4.12)
1，2，4-噁二唑- 噁唑基 異噁唑基 吡咯基3-酮-5-基(1.4.13) (1.4.14) (1.4.15) (1.4.16) 吡唑基 琥珀醯亞氨基戊二醯亞胺基 吡咯烷酮基(1.4.17) (1.4.18)(1.4.19) (1.4.20) 2-哌啶酮基2-吡啶酮基 4-吡啶酮基 噠嗪-3-酮基(1.4.21) (1.4.22) (1.4.23) (1.4.24) 吡啶基 嘧啶基 吡嗪基 噠嗪基(1.4.25) (1.4.26)(1.4.27)(1.4.28)為了提供式(1.0.0)化合物的有關Z基團的實施方案的另外說明，其中Z是部分式(1.1.4)的部分和v是0或1，和R7B是單環雜環基，給出下列部分式(4.8.1)至(4.8.80)，它們是Z部分在優選實施方案中的選擇



本發明的優選實施方案，其中基團Z是部分式(1.1.4)的部分且v是0或1，還包括那些其中部分R7B是二環雜環基，選自吲哚基；吲哚啉基；異吲哚啉基；苯並[b]呋喃基；2，3-二氫苯並呋喃基；1，3-二氫異苯並呋喃基；2H-1-苯並吡喃基；2-H-色烯基；苯並二氫吡喃基；苯並噻吩基；1H-吲唑基；苯並咪唑基；苯並噁唑基；苯並異噁唑基；苯並噻唑基；苯並三唑基；苯並三嗪基；2，3-二氮雜萘基；1，8-萘啶基；喹啉基；異喹啉基；喹唑啉基；喹喔啉基；吡唑並[3，4-d]嘧啶基；嘧啶並[4，5-d]嘧啶基；咪唑並[1，2-a]吡啶基；吡啶並吡啶基；喋啶基；和1H-嘌呤基.
為了提供式(1.0.0)的化合物有關Z基團的優選實施方案的另外說明，其中Z基團是部分式(1.1.4)的部分，v是0或1，和R7B是二環雜環基，下面給出部分式(5.0.1)至(5.0.28)，它們是Z部分在優選實施方案中的選擇 吲哚基吲哚啉基 異吲哚啉基 苯並[b]呋喃基(5.0.1) (5.0.2) (5.0.3)(5.0.4) 2，3-二氫苯並- 1，3-二氫異苯並呋2H-1-苯並 苯並二氫呋喃基 喃基；phthalanyl 吡喃基吡喃基(5.0.5) (5.0.6) (5.0.7)(5.0.8)
苯並噻吩基1H-吲唑基 苯並咪唑基 苯並噁唑基(5.0.9) (5.0.10) (5.0.11) (5.0.12) 苯並異噁唑基 苯並噻唑基 2H-1，2-苯並噻嗪基 苯並三唑基(5.0.13)(5.0.14) (5.0.15) (5.0.16) 喹啉基 異喹啉基 1，8-萘啶基 2，3-二氮雜萘基(5.0.17)(5.0.18)(5.0.19) (5.0.20) 喹唑啉基 喹喔啉基1H-吡唑並[3，4-d]- 嘧啶並[5，4-d]-嘧啶基 嘧啶基(5.0.21) (5.0.22) (5.0.23) (5.0.24) 咪唑並-[1，2-a]- 吡啶並 喋啶基 1H-嘌呤基吡啶基 吡啶基(5.0.25)(5.0.26) (5.0.27)(5.0.28)
其中「*」是指與式(1.0.0)的其餘部分的連接點；和其中各碳原子是選擇性地被取代基R14取代；和其中R14和R15具有如上定義的相同含義；和所有互變異構體，和選擇性地其N-氧化物形式。
5.6.3 Z是部分式(1.1.5)的部分式(1.0.0)的化合物的其他實施方案，其中Z部分包括屬於部分式(1.1.5)範圍內的基團 其中q是1，2，或3，條件是在q是2或3時，R9分別在至少一種情況或兩種情況中具有H的含義；W3是-O-；-N(R9)-；或-OC(＝O)-其中R9具有如上定義的相同含義；和R7A具有如上定義的相同含義。
在部分式(1.1.5)的化合物的優選實施方案中，q是1或2，R9是-H，或-CH3；W3是-O-，-O(C＝O)-，或-NH-；和R7A是上面已經描述的一個優選部分。
式(1.0.0)的化合物的代表性實施方案中，其中屬於部分式(1.1.5)的範圍內的Z部分由部分式(6.0.1)至(6.0.6)說明 5.6.4 Z不是羧酸式(1.0.0)的化合物的實施方案包括那些其中Z部分不是羧酸而是磷酸或硫酸或其衍生物。許多的Z部分的衍生物可供選擇，並且它們包括下列-O-P(＝O)(OH)2(磷酸)；-PH(＝O)OH(次膦酸)；-P(＝O)(OH)2(膦酸)；-[P(＝O)(OH)-O(C1-C4)烷基](烷基膦醯基)；-P(＝O)(OH)-O(C1-C4)烷基)(烷基氧膦基)；-P(＝O)(OH)NH2(磷醯氨基)；-P(＝O)(OH)NH(C1-C4)烷基和-P(＝O)(OH)NHR25(取代的磷醯氨基)；-O-S(＝O)2OH(硫酸)；-S(＝O)2OH(磺酸)；-S(＝O)2NHR26或-NHS(＝O)2R26(亞磺醯氨基)其中R26是-CH3，-CF3，或鄰甲苯基；和醯基磺醯氨基，選自-C(＝O)NHS(＝O)2R25；-C(＝O)NHS(＝O)2NH2；-C(＝O)NHS(＝O)2(C1-C4)烷基；-C(＝O)NHS(＝O)2NH(C1-C4)烷基；-C(＝O)NHS(＝O)2N[(C1-C4)烷基]2；-S(＝O)2NHC(＝O)(C1-C4)烷基；-S(＝O)2NHC(＝OH2；-S(＝O)2NHC(＝O)NH(C1-C4)烷基；-S(＝O)2NHC(＝O)N[(C1-C4)烷基]2；-S(＝O)2NHC(＝O)R25；-S(＝O)2NHCN；-S(＝O)2NHC(＝S)NH2；-S(＝O)2NHC(＝S)NH(C1-C4)烷基；-S(＝O)2NHC(＝S)N[(C1-C4)烷基]2；和-S(＝O)2NHS(＝O)2R25；其中R25是H；-(C1-C4)烷基；苯基；或-OR16，其中R16具有如上定義的相同含義.
式(1.0.0)的化合物的優選實施方案，其中Z是磷或硫酸或其衍生物，是那些其中Z是-P(＝O)(OH)NHR25(取代的磷醯氨基)；-S(＝O)2NHR26或-NHS(＝O)2R26(亞磺醯氨基)；或-C(＝O)NHS(＝O)2R25(醯基磺醯氨基)；其中R26和R25具有如上定義的相同含義。這些優選實施方案的一些可以由部分式(6.5.1)至(6.5.9)說明
5.6.5 Z是部分式(1.1.6)至(1.1.9)的部分在式(1.0.0)的化合物的其他實施方案中，端基Z是一個部分，它選自部分式(1.1.6)，(1.1.7)，(1.1.8)，和(1.1.9) 其中＂*＂是指部分式(1.1.6)，(1.1.7)，(1.1.8)，或(1.1.9)與式(1.0.0)的化合物的其餘部分的連接點；和R7A和R7B兩者同時具有上述含義。R16和R17也具有上述含義，即，各自獨立地選自H；-(C1-C4)烷基；-(C2-C4)鏈烯基；-(C3-C6)環烷基；苯基；苄基；和吡啶基；其中所述的烷基，鏈烯基，環烷基，苯基，苄基，或吡啶基被0-3個選自-F，-Cl，-CF3，-CN，和-(C1-C3)烷基的取代基取代。
為了說明屬於部分式(1.1.6)，(1.1.7)，(1.1.8)，和(1.1.9)範圍內的Z的其他含義，下面給出部分式(3.3.1)至(3.3.15)的部分，其表示部分式(1.1.8)範圍內的不同含義
Z的其他含義是那些屬於部分式(1.1.9)範圍內的，其中腈基，-C≡N，代替部分式(1.1.8)的羥基。所以，描述為下列部分式(3.8.1)至(3.8.10)的部分，它們表示屬於部分式(1.1.9)範圍內的不同含義 為了說明屬於部分式(1.1.6)，(1.1.7)，(1.1.8)和(1.1.9)範圍內的Z的其他含義，給出下列部分式(3.9.1)至(3.9.9)的部分，它們表示屬於部分式(1.1.6)範圍內的不同含義
其中R7A選自-H；-(C1-C6)烷基；-(C2-C6)鏈烯基；或-(C2-C6)鏈炔基；被0-3個取代基R10取代。優選地，R7A是-H。R7A也可以是-(C1-C4)烷基，它未取代或被3個-F，或1個R10其優選是F取代；-Cl；-CF3；-NO2；-CN；-C(＝O)NR16R17；或-NR16R17。R7A也選自被0-3個取代基R10取代的-CH2)u-(C3-C7)環烷基，其中u是0，1或2，R10具有如上定義的優選含義。R7A進一步選自被0-3個取代基R10取代的苯基或苄基，它們具有上述相同的優選含義.
所以，屬於部分式(1.1.6)範圍內的Z的優選實施方案在部分式(3.9.1)至(3.9.9)中舉例 5.6.6 Z是部分式(1.1.10)至(1.1.15)的部分Z也是一個選自上面說明的部分式(1.1.10)至(1.1.15)的部分。在部分式(1.1.10)至(1.1.14)中，Z的含義由端基R7C組成，其經所謂連接基團與式(1.0.0)的其餘部分相連，其包括所述部分式(1.1.10)至(1.1.14)的其餘部分。R7C本身具有獨立地選自R7A的含義和R7B的含義的含義。
部分式(1.1.10)的連接基團包含氨基甲醯基或反向醯胺結構，其可以表示為式-N(R9)-C(＝O)-，它從左向右讀。取代基R9常常具有H的含義，使該反向醯胺連接基團可以表示為下列，從左向右讀-NHC(＝O)-。所以，其中Z具有部分式(1.1.10)的含義，式(1.0.0)的化合物的優選實施方案具有下列右側末端-NHC(＝O)-R7C。
Z也可以選擇部分式(1.1.10)定義的部分。當優選兩個取代基R9具有-H的含義時，所得的式(1.0.0)的化合物的實施方案具有下面右側末端-NHC(＝O)NH-R7C。同樣地，其中Z選擇為部分式(1.1.12)定義的部分且取代基R9具有-H的含義，則得到的式(1.0.0)的化合物的實施方案具有下面右側末端-NHC(＝O)O-R7C。
Z也可以選擇為部分式(1.1.13)或(1.1.14)定義的部分，並且在其中取代基R9具有H的優選含義的情況中，得到的式(1.0.0)的化合物的實施方案具有下面右手末端-NHS(＝O)2-R7C和-NH-R7C。然而，Z由部分式(1.1.13)和(1.1.14)定義的含義不如由部分式(1.1.10)和(1.1.11)定義的，和有時(1.1.12)定義的Z的含義。
最後，Z可以選擇為部分式(1.1.6)定義的部分，其中雜環的氮原子通過直接鍵連接於式(1.0.0)的化合物的其餘部分。在某些優選的實施方案中，所述含氮雜環中的碳原子，也就是所述氮原子α-位的碳原子，可以是羰基，即，氧代(＝O)取代的。Z在式(1.0.0)的化合物中的優選含義是那些由部分式(1.1.10)和(1.1.15)定義的。
5.6.7 Z是部分式(1.1.10)至(1.1.14)的部分本發明的實施方案中Z基團的定義由部分式(1.1.10)；(1.1.11)；(1.1.12)；(1.1.13)；和(1.1.14)說明如下 定義Z基團的許多優選部分的一個是部分式(1.1.10)的部分，其中R7C具有如下含義(C1-C4)烷基，優選甲基，乙基，正丙基，異丙基，或叔丁基；環(C3-C6)烷基，優選環丙基，環丁基，環戊基，或環己基，它們均直接或經亞甲基橋連接；苯基；苄基；或雜環，優選吡咯基，吡咯烷基，咪唑基，三唑基；四唑基，噁唑基，異噁唑基，噁二唑基，噻唑基，異噻唑基，噻二唑基，吡啶基，吲唑基，吲哚基，異吲哚基，苯並咪唑基，苯並異噁唑基，苯並三唑基，喹啉基，異喹啉基，1，6-萘啶基，1，8-萘啶基，或喹唑啉基。
R9是由部分式(1.1.10)；(1.1.11)；(1.1.12)；(1.1.13)；和(1.1.14)表示的Z部分中分別出現的取代基。R9具有如下含義-H；-(C1-C4)烷基，優選甲基；-(C3-C7)環烷基，優選環丙基或環戊基；苯基；苄基；吡啶基；-OR18；-(C1-C2)烷基-OR18；和-(C1-C2)烷基-C(＝O)OR18；其中R18是-H或-(C1-C4)烷基。R18優選H或CH3。
R10是定義R7C的上述優選部分的選擇性取代基，並且當存在時可以多達3個。R10取代基的含義包括苯基或吡啶基，其中所述的苯基或吡啶基選擇性被至多3個取代基R12取代，其中R12是-F，-Cl，-CN，-NO2，-OH，-(C1-C3)烷氧基，-(C1-C3)烷基，或-NR16R17。在包括這種R12取代的優選的實施方案中有1或2個取代基R12具有-F，-Cl，-CH3，-OCH3，-OH，-CN，或-N(CH3)2的含義。R10取代基的含義還包括-F，-Cl，-CF3，氧代(＝O)，-OR16，-NO2，-CN，-C(＝O)OR16，-O-C(＝O)R16，-C(＝O)NR16R17，-O-C(＝O)NR16R17，-NR16R17，-NR16C(＝O)R17，-NR16C(＝O)OR17，-NR16S(＝O)2R17，或-S(＝O)2NR16R17。在R10取代基的上述含義中優選-F，-Cl，-CF3，氧代(＝O)，-OH，-OCH3，-NO2，-CN，-C(＝O)OH，-C(＝O)NH2，-NH2，-N(CH3)2，或-NHS(＝O)2CH3。
次-取代基R16和R17包括-H；-(C1-C4)烷基，優選-CH3；-(C2-C4)鏈烯基；-(C3-C6)環烷基，優選環丙基；苯基；苄基；或吡啶基。該烷基，鏈烯基，環烷基，苯基，苄基，或吡啶基選擇性被至多3個取代基-F，-Cl，或CN取代。
關於本發明的優選亞族實施方案的說明，其中Z基團具有部分式(1.1.10)至(1.1.14)的部分的含義，下面給出環烷基，苯基，苄基，鄰甲苯基，其優選具有R7C在部分式(1.1.12)的亞磺醯基氨基部分的優選含義，和定義R7C的部分式(7.0.1)至(7.0.39)的單環雜環基團
四唑-5-基 1，2，4-三唑-3-基 1，2，4-三唑-3-酮-5-基 1，2，3-三唑-5-基(7.0.1) (7.0.2) (7.0.3) (7.0.4) 咪唑-2-基咪唑-4-基 咪唑烷-2-酮-4-基 1，3，4-噁二唑基(7.0.5)(7.0.6)(7.0.7) (7.0.8) 1，3，4-噁二唑 1，2，4-噁二唑 1，2，4-噁二唑 1，2，4-噁二唑-2-酮-5-基-3-基-5-酮-3-基 -5-基(7.0.9)(7.0.10) (7.0.11)(7.0.12) 1，2，4-噁二唑 1，2，5-噻二唑 1，3，4-噻嗎啉-3-基-3-酮-5-基-2-基 二唑基(7.0.13) (7.0.14)(7.0.15) (7.0.16) 對噻嗪-3-基 噁唑基 異噁唑基 噻唑基(7.0.17)(7.0.18)(7.0.19) (7.0.20)
異噻唑基 吡咯基 吡唑基 吡啶基(7.0.21) (7.0.22)(7.0.23) (7.0.24) 嘧啶基 吡嗪基 噠嗪基 1，2，3-噻二唑-5-基(7.0.25) (7.0.26) (7.0.27)(7.0.28) 苯基 苄基吡咯烷基 環丙基(7.0.29) (7.0.30) (7.0.31)(7.0.32) 環丁基 環戊基 環己基呋喃基(7.0.33) (7.0.34)(7.0.35) (7.0.36) 四氫呋喃基 噻吩基 鄰甲苯基(7.0.37) (7.0.38) (7.0.39)其中「*」是指各部分式(7.0.1)至(7.0.39)與式(1.0.0)的其餘部分的連接點；和其中部分式(7.0.1)至(7.039)的各碳原子選擇性被取代基R14取代；和其中R14和R15具有如上定義的相同含義；和所有互變異構體，和選擇性地其N-氧化物形式。
在上述部分式(7.0.1)至(7.0.39)中沒有表示出R9取代基，因為R9取代基只和不是相連雜環部分的整體組成部分的氮原子相連。R9取代基是選擇性特徵，其中包括「-H」作為R9取代基的定義，並且在式(1.0.0)的化合物的許多實施方案中這是R9的優選含義。R9的另一優選含義是-CH3。
還指出，取代基R9和R15之間的差異，兩者只和部分Z的任何含義的氮原子相連。取代基R15隻連接於氮原子，該氮原子是任何雜環部分的整體組成部分，該雜環由部分式(1.1.10)至(1.1.14)中的R7C取代基定義並且具體參考部分式(7.0.1)至(7.0.28)和(7.0.31)的更加具體的雜環部分。另一方面，R9取代基只連接於氮原子，它連接於部分式(1.1.10)至(1.1.14)定義的任何雜環部分，但其不是該雜環部分的整體組成部分。R15取代基可以連接於一個或多個氮原子且該氮原子可以存在於屬於部分式(1.1.10)至(1.1.14)範圍內的任何部分中，其可以描述為含有含氮雜環部分。
本發明的優選實施方案，其中Z是部分式(1.1.10)至(1.1.14)的部分，也包括那些其中部分R7C是二環雜環基團，選自吲哚基；吲哚啉基；異吲哚啉基；苯並[b]呋喃基；2，3-二氫苯並呋喃基；1，3-二氫異苯並呋喃基；2H-1-苯並吡喃基；苯並二氫吡喃基；苯並噻吩基；1H-吲唑基；苯並咪唑基；苯並噁唑基；苯並異噁唑基；苯並噻唑基；苯並三唑基；2，3-二氮雜萘基；1，6-萘啶基；1，8-萘啶基；喹啉基；異喹啉基；喹唑啉基；喹喔啉基；吡唑並[3，4-d]嘧啶基；嘧啶並[4，5-d]嘧啶基；咪唑並[1，2-a]吡啶基；吡啶並吡啶基；喋啶基；和1H-嘌呤基；為了提供式(1.0.0)的化合物有關Z基團的優選實施方案的其他實例，其中它是部分式(1.1.10)至(1.1.14)的部分，R7C是二環雜環基團，下面給出部分式(7.5.1)至(7.5.29)，從其中選擇在優選實施方案中的Z部分 吲哚基 吲哚啉基 異吲哚啉基 苯並[b]呋喃基(7.5.1)(7.5.2)(7.5.3) (7.5.4)
2，3-二氫苯並- 1，3-二氫異苯並呋 2H-1-苯並 苯並二氫呋喃基喃基；phthalanyl 吡喃基 吡喃基(7.5.5) (7.5.6)(7.5.7)(7.5.8) 苯並噻吩基 1H-吲唑基 苯並咪唑基 苯並噁唑基(7.5.9) (7.5.10) (7.5.11)(7.5.12) 苯並異噁唑基苯並噻唑基 2H-1，2-苯並噻嗪基 苯並三唑基(7.5.13) (7.5.14) (7.5.15) (7.5.16) 喹啉基 異喹啉基1，6-萘啶基 1，8-萘啶基(7.5.17) (7.5.18)(7.5.19)(7.5.20) 2，3-二氮 喹唑啉基喹喔啉基1H-吡唑並[3，4-雜萘基d]-嘧啶基(7.5.21) (7.5.22)(7.5.23)(7.5.24)
嘧啶並[5，4-d- 咪唑並-[1，2-a]- 1，7-萘啶基 喋啶基嘧啶基 吡啶基(7.5.25) (7.5.26) (7.5.27)(7.5.28) 1H-嘌呤基(7.5.29)其中「*」是指式與(1.0.0)的其餘部分的連接點；和其中各碳原子選擇性地被取代基R14取代；和其中R14和R15具有如上定義的相同含義；和所有互變異構體，和選擇性地其N-氧化物形式。
5.6.8 Z是部分式(1.1.15)的部分本發明的優選實施方案還包括那些式(1.0.0)的化合物，其中末端部分Z屬於部分式(1.1.15)的範圍內，即，當它具有部分式(1.1.15)的含義時，此類的實施方案包括在Z部分的範圍內， 應理解其中該末端部分Z由部分式(1.1.15)定義，也就是固有地包括含氮雜環基。該雜環基的任何一個或多個碳原子被0-3個取代基R14取代。所以，R14是該部分的任意一個或多個，至多共3個碳原子的選擇性取代基，該部分屬於部分式(1.1.6)的範圍內。該R14取代基包括-(C1-C4)烷基，優選-CH3；-(C3-C7)環烷基，優選環丙基；苯基；苄基；吡啶基；或喹啉基；其中所述的烷基，環烷基，苯基，苄基，吡啶基，或喹啉基部分選擇性被1或2個取代基-F，-Cl，-CH3，-OCH3，-OR16，-CN，或-NR16R17取代。在優選的實施方案中R16和R17獨立地是-H或-CH3。當R14被取代時，優選該取代基是F或Cl。該R14取代基進一步包括-F；-Cl；-CF3；氧代(＝O)；-OR16；-CN；-NO2，-C＝O))OR16，-O-C(＝O)R16，-C(＝O)NR16R17，-O-C(＝O)NR16R17，-NR16R17，-NR16C(＝O)R17，-NR16C(＝O)OR17，-NR16S(＝O)2R17，或-S(＝O)2NR16R17。除了那些上述優選實施方案以外，當R14存在時也優選具有-F，-Cl，-CF3，-OCH3，-CN，或-NO2的含義。
包含在部分式(1.1.15)範圍內的含氮雜環基團中的任何一個或多個氮原子，只要它們不是該雜環基的連接點，選擇性地被至多3個取代基R15取代。任何存在於該雜環基團中的硫原子，只要不是該雜環基的連接點，可以被0，1，或2個氧原子取代。
選擇性氮雜環取代基R15包含-H；-C(＝O)OR16；-C(＝O)NR16R17；-(C1-C4)烷基，優選-CH3；-(C2-C4)鏈烯基；-(C1-C2)烷氧基，優選-OCH3；-(C3-C7)環烷基，優選環丙基；苯基；或苄基，其中所述的烷基，鏈烯基，烷氧基，環烷基，苯基，或苄基選擇性地被至多2個取代基R11取代。
所述的次-取代基R11包括-F；-Cl；-CO2R18；-OR16；-CN；-C(＝O)NR18R19；-NR18R19；-NR18C(＝O)R19；-NR18C(＝O)OR19；-NR18S(＝O)pR19；-S(＝O)pNR18R19，其中p是1或2，優選2；-(C1-C4)烷基，優選CH3；和-(C1-C4)烷氧基，其中R11具有上述OR16的含義和R16定義為-(C1-C4)烷基，優選-OCH3的含義；其中所述的烷基和烷氧基選擇性被至多3個取代基-F；-Cl；-(C1-C2)烷氧基羰基；-(C1-C2)烷基羰基；和-(C1-C2)烷基羰氧基取代。R18和R19取代基包括-H；或-(C1-C2)烷基，優選CH3；選擇性被至多3個-F；或-Cl取代。
本發明還涉及式(1.0.0)的化合物，其中端基Z具有部分式(1.1.15)的部分的含義，其中碳原子及其被一個或多個氮原子替代的數量和位置，以及其一個或多個碳原子被R14的取代，其中R14是氧代(＝O)，以這樣的方式選擇使Z包括選自部分式(1.7.1)至(1.7.46)的一個 琥珀醯亞氨-1-基 戊二醯亞胺-1-基 吡咯烷-2-酮-1-基哌啶-2-酮-1-基(1.7.1) (1.7.2)(1.7.3)(1.7.4)
吡啶-2-酮-1-基 吡啶-4-酮-1-基 噠嗪-3-酮-2-基 氮雜環丁烷-2-酮-1-基(1.7.5) (1.7.6) (1.7.7)(1.7.8) 咪唑烷-2- 吡唑-5-酮 咪唑烷-2，4- 哌嗪-2，5-酮-1-基 -1-基 二酮-1-基 二酮-1-基(1.7.9) (1.7.10)(1.7.1 1) (1.7.12) 4，5-二氫-5-氧代-苯並咪唑啉-2- 1H-喹喔啉 1H-喹唑啉1H-四唑-1-基酮-1-基 -2-酮-1-基 -2-酮-1-基(1.7.13) (1.7.14) (1.7.15) (1.7.16) 1H-環庚三 2-氮雜雙環 降冰片-5-烯鄰苯二甲醯亞胺-烯並咪唑-2- [2.2.1]-庚-5- -2，3-二甲醯1-基；1H-異吲哚-酮-1-基 烯-3-酮-1-基亞胺-1-基 1，3(2H)-二酮-1-基(1.7.17)(1.7.18) (1.7.19) (1.7.20)
3-氮雜雙環 2H-氮雜環庚烷-吡唑烷-3，5- 咪唑烷-2-[3.1.0]-己烷 2-酮-1-基 二酮-1-基酮-1-基-2，4-二酮-3-基(1.7.21)(1.7.22) (1.7.23) (1.7.24) 噁唑烷-2- 1，3，4-噁二唑- 噻唑烷 1H-1，2，3-酮-1-基2(3H)-酮-3-基 -3-基 三唑-1-基(1.7.25) (1.7.26) (1.7.27)(1.7.28) 咪唑-1-基 吡唑-1-基1H-1，2，4- 氮雜環丁烷三唑-1-基 -1-基(1.7.29) (1.7.30) (1.7.31)(1.7.32) 吡咯烷-1-基 四唑-1-基 哌啶-1-基哌嗪-1-基(1.7.33) (1.7.34) (1.7.35)(1.7.36)
3-氮雜環 吡咯並[3，4-b]吡 2，3-二氫-異吲哚- 吡咯並[3，4-b]吡[3.2.2]-壬-3-基啶-5，7-二酮-6-基1-酮-2-基 啶-7-酮-6-基(1.7.37) (1.7.38)(1.7.39) (1.7.40) 1，3-二氫-吲哚-2- 吡咯並[4，5-b]吡1H-吡唑並[4，5-e] 1H-吡唑並[4，5-b]酮-1-基 啶-3-酮-2-基吡啶-7-酮-2-基 吡啶-4-酮-2-基(1.7.41) (1.7.42) (1.7.43) (1.7.44) 1H-吲唑-3-酮-2- 1H-苯並咪唑-2-基酮-3-基(1.7.45)(1.7.46)選自上述部分式(1.7.1)至(1.7.46)的任何部分，包括其對於下列的選擇性取代(1)其任意一個或多個碳原子，被取代基R14取代，其中R14具有如上定義的相同含義；(2)其任何一個或多個氮原子被取代基R15取代，其中R15具有如上定義的相同含義，和所有互變異構體，和選擇性地其N-氧化物形式；或(3)其任意硫原子被0，1，或2個氧原子取代。
進一步說明本發明有關屬於式(1.0.0)化合物的優選亞族，其中部分式(1.1.10)至(1.1.15)的R7C和R9均以這樣的方式選擇使Z包括選自下列部分式(8.0.1)至(8.0.139)的一個






選自上述部分式(8.0.1)至(8.0.139)的任何一個部分，包括其對下列的選擇性取代(1)其任意一個或多個碳原子，被取代基R14取代，其中R14具有如上定義的相同含義；(2)其任何一個或多個氮原子被取代基R15取代，其中R15具有如上定義的相同含義，和所有互變異構體，和選擇性地其N-氧化物形式；或(3)其任意硫原子被0，1，或2氧原子取代。
5.7 式(1.0.0)的代表物質在上面描述中已經給出多種式(1.0.0)的化合物的優選方面。為了進一步說明本發明的範圍和內容，給出包括式(1.0.0)化合物的實施方案的具體化合物。此類式(1.0.0)的物化合物包括，但不限於下列式(8.5.1)至(8.5.28)的化合物






發明詳述6.0製備式(1.0.0)的化合物的方法一種適於製備右手側的式(1.0.0)的化合物的方法，其中Q2基團是部分式(1.2.1)的聯苯基部分，並且Z是部分式(1.1.1)的羧基部分，如下面合成方案(10.0.0)說明。
合成方案(10.0.0) 左手側的式(1.0.0)的化合物是通過適當取代的苯氧基-，苯硫基-或苯基磺醯基-煙酸與上面製備的右手側的部分的醯胺偶聯製備，此後式(10.0.5)的中間體轉化為相應的胺。這些步驟按照下面合成方案(10.1.0)進行。
合成方案(10.1.0) 一旦式(1.0.0)的化合物按照上述合成方案(10.0.0)和(10.1.0)製成，式(1.0.0)的化合物的其他實施方案可以通過與當其是羧基時的Z基團適當反應製備。
發明詳述7.0藥用鹽和其他形式本發明的上述化合物可以以屬於該化合物的酸、酯或其他化學種類的化合物的形式使用。在本發明的範圍內還使用其按照所屬領域已知方法衍生自不同有機和無機酸和鹼的藥學可接受鹽的形式的那些化合物。
式(1.0.0)的化合物的藥學可接受鹽形式大部分通過常規方法製備。當式(1.0.0)的化合物含有羧酸基團時，其適當鹽可以通過該化合物與適當鹼的反應來製成生成相應的酸加成鹽。此類鹼的實例是鹼金屬氫氧化物包括氫氧化鉀、氫氧化鈉和氫氧化鋰；鹼土金屬氫氧化物例如氫氧化鋇和氫氧化鈣；鹼金屬醇鹽，例如，乙醇鉀和丙醇鈉；和多種有機鹼例如哌啶，二乙醇胺，和N-甲基穀氨酸鹽。還包括式(1.0.0)的化合物的鋁鹽。
對於某些式(1.0.0)的化合物酸加成鹽可以通過用藥學可接受有機和無機酸，例如，氫滷化物例如氫氯化物，氫溴化物，氫碘化物處理該化合物而形成；其他無機酸及其相應鹽例如硫酸鹽，硝酸鹽，磷酸鹽，等；和烷基-和一-芳基磺酸鹽例如乙磺酸鹽，甲苯磺酸鹽和苯磺酸鹽；和其他有機酸及其相應鹽例如乙酸鹽，酒石酸鹽，馬來酸鹽，琥珀酸鹽，檸檬酸鹽，苯甲酸鹽，水楊酸鹽，抗壞血酸鹽等。
所以，式(1.0.0)的化合物的藥學可接受酸加成鹽包括，但不限於乙酸鹽，己二酸鹽，藻酸鹽，精氨酸鹽(arginate)，天冬氨酸鹽，苯甲酸鹽，苯磺酸鹽(besylate)，硫酸氫鹽，亞硫酸氫鹽，溴化物，丁酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，辛酸鹽，氯化物，氯代苯甲酸鹽，檸檬酸鹽，環戊烷丙酸鹽，二葡萄糖酸鹽，磷酸二氫鹽，二硝基苯甲酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙烷磺酸鹽，富馬酸鹽，半乳糖二酸鹽(由粘酸)，半乳糖醛酸鹽，葡庚糖酸鹽，葡萄糖酸鹽，穀氨酸鹽，甘油磷酸鹽，半琥珀酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，馬尿酸鹽，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基乙磺酸鹽，碘化物，羥乙磺酸鹽，異丁酸鹽，乳酸鹽，乳糖醛酸鹽，蘋果酸鹽，馬來酸鹽，丙二酸鹽，扁桃酸鹽，偏磷酸鹽，甲烷磺酸鹽，甲基苯甲酸鹽，磷酸一氫鹽，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，硝酸鹽，草酸鹽，油酸鹽，pamoate，果膠酸鹽，過硫酸鹽，苯基乙酸鹽，3-苯基丙酸鹽，磷酸鹽，膦酸鹽，鄰苯二甲酸鹽。
此外，本發明的化合物的鹼加成鹽包括，但不限於鋁，銨，鈣，銅，三價鐵，亞鐵，鋰，鎂，錳，二價錳，鉀，鈉，和鋅鹽。上述鹽中優選銨鹽；鹼金屬鈉和鉀鹽；和鹼土金屬鈣和鎂鹽。衍生自藥學可接受有機無毒鹼的式(1.0.0)的化合物的鹽包括，但不限於伯、仲和叔胺的鹽，取代的胺包括天然取代的胺，環狀胺，和鹼性離子交換樹脂，例如，精氨酸，甜菜鹼，咖啡因，氯普魯卡因，膽鹼，N，N′-二苄基亞乙基二胺(苄星)，二環己基胺，二乙醇胺，二乙胺，2-二乙胺乙醇，2-二甲基氨基乙醇，乙醇胺，乙二胺，N-乙基嗎啉，N-乙基哌啶，葡糖胺，氨基葡糖，組氨酸，哈胺，異丙基胺胺，利多卡因，賴氨酸，葡甲胺，N-甲基-D-葡糖胺，嗎啉，哌嗪，哌啶，聚胺樹脂，普魯卡因，嘌呤類，可可鹼，三乙醇胺，三乙胺，三甲胺，三丙胺，和三-(羥基甲基)-甲基胺(丁三醇胺)。
本發明的含有鹼性含氮基團的化合物可以用此類試劑季銨化，所述試劑例如(C1-C4)烷基滷化物，例如，甲基，乙基，異丙基和叔丁基氯化物，溴化物和碘化物；硫酸二(C1-C4)烷基酯，例如，硫酸二甲基，二乙基和二戊基酯；(C10-C18)烷基滷化物，例如，癸基，十二烷基，月桂基，肉豆蔻基和硬脂基氯化物，溴化物和碘化物；和芳基-(C1-C4)烷基滷化物，例如，苄基氯和苯乙基溴。此類鹽能夠製備溶於水和溶於油的本發明的化合物。
在上述藥用鹽中優選的那些包括，但不限於乙酸鹽，苯磺酸鹽，檸檬酸鹽，富馬酸鹽，葡萄糖酸鹽，半琥珀酸鹽，馬尿酸鹽，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，羥乙磺酸鹽，扁桃酸鹽，葡甲胺，硝酸鹽，油酸鹽，磺酸鹽，三甲基乙酸鹽，磷酸鈉鹽，硬脂酸鹽，硫酸鹽，磺基水楊酸鹽，酒石酸鹽，硫羥蘋果酸鹽，對甲苯磺酸鹽，和三-(羥基甲基)-甲基胺。
鹼性式(1.0.0)的化合物的酸加成鹽以常規方式通過游離鹼形式與足夠量的所需酸接觸生成鹽。游離鹼可以通過使鹽形式與鹼接觸並以常規方式分離游離鹼再生。游離鹼形式在一些物理性質上多少不同於其各自鹽形式，例如在極性溶劑中的溶解性，但在本發明的目的上這些鹽等同於其各自的游離鹼形式。
如上所述，式(1.0.0)的化合物的藥學可接受鹼加成鹽是與金屬或胺，例如鹼金屬和鹼土金屬，或有機胺形成的。優選的金屬是鈉，鉀，鎂，和鈣。優選的有機胺是N，N′-二苄基亞乙基二胺，氯普魯卡因，膽鹼，二乙醇胺，乙二胺，N-甲基-D-葡糖胺，和普魯卡因。
本發明的酸性化合物的鹼加成鹽是以常規方式通過游離酸與足夠量的所需鹼接觸來製備生成鹽。游離酸形式可以通過該鹽形式與酸接觸且以常規方式分離該游離酸形式得到再生。游離酸形式在物理性質上多少不同於其各自的鹽形式，例如在極性溶劑中的溶解性，但在本發明的目的上這些鹽等同於其各自的游離鹼形式。
多重鹽形式屬於本發明的範圍內，其中本發明的化合物含有多於一個能夠形成藥學可接受鹽的基團。典型多重鹽鹽形式的實例包括，但不限於酒石酸氫鹽，二乙酸鹽，二富馬酸鹽，二葡甲胺，二磷酸鹽，二鈉，和三氫氯化物.
根據上述內容，可以看出在此使用的術語「藥學可接受鹽」是指以其鹽形式使用的含有式(1.0.0)的化合物的活性成分，尤其是其中所述的鹽形式賦予該活性成分比該活性成分的游離形式或該活性成分早先使用的某些其他鹽形式改進了的藥代動力學性質。該活性成分的藥學可接受鹽形式也可以開始賦予該活性成分以預期的先前沒有的藥代動力學性質，和可以積極影響該活性成分的藥效學和其在機體內的治療活性。
所述活性成分的可以受到有益影響的藥代動力學性質包括，例如，該活性成分轉移穿過細胞膜的方式，其可以直接和主動影響該活性成分的吸收作用、分布和生物轉化和排洩。雖然藥物組合物的給藥途徑是重要的，並且各種解剖學、生理學和病理學因素可以明顯影響生物利用度，該活性成分的溶解度常常依賴於其使用的具體鹽形式的特性。而且，所屬領域技術人員理解，活性成分的水溶液將提供該活性成分進入被治療患者機體內的最快速吸收作用，而酯溶液和混懸液，以及固體劑型，將導致該活性成分的低速吸收作用。
對於安全、方便和經濟的原因，式(1.0.0)的活性成分的口服攝取是最優選的給藥途徑，但此類口服劑型的吸收作用可以受到下列情況的不利影響物理特性例如極性，胃腸道黏膜的刺激引起的嘔吐，消化酶和低pH的破壞，在食物和其他藥物存在下無規律的吸收作用或推進，和黏膜的酶、消化液或肝臟作用下代謝。該活性成分配製為不同的藥學可接受鹽形式，可以有效克服或減少口服劑型的吸收作用面臨的一個或多個上述問題。
按照本發明所述方法製備的式(1.0.0)的化合物可以由反應混合物分離，其中最後通過有機化合物製備領域化學技術人員已知的常規方法製成。在分離時化合物可以通過已知方法純化。多種方法和技術可以用作分離和純化的方法，包括，例如，蒸餾；重結晶；柱色譜；離子交換色譜；凝膠色譜；親和色譜；製備薄層色譜；和溶劑萃取。
7.1立體異構體式(1.0.0)範圍內的化合物可以是其組成原子能夠在空間上以兩種或多種方式排列，雖然具有相同的連接方式。所以，該化合物存在立體異構體的形式。Sys-trans異構是一類的立體異構。當立體異構體彼此是非疊加鏡像時，它們是具有手性或手性習慣的對映體，因為其組成結構中存在一個或多個不對稱碳原子。對映體是旋光的且由此可辨識，因為它們等量但反向旋轉偏振光的平面。
當兩個或更多個不對稱碳原子存在於式(1.0.0)的化合物中時，在各個這樣的碳原子上存在兩個可能構型。當存在兩個不對稱碳原子時，例如，存在四種可能的立體異構體。而且，這四個可能的立體異構體可以排列為6對可能的立體異構體對，它們彼此不同。為了使具有多於一個不對稱碳原子的一對分子是對映體，它們必須在每個不對稱碳上具有不同的構型。那些不是呈對映體相關的對具有不同的立體化學關係，稱作非對映異構關係。不是對映體的立體異構體稱作非對映異構體，或更常常稱作非對映體。
式(1.0.0)的化合物的所有這些公知的立體化學方面是本發明的組成部分。在本發明的範圍內由此包括是立體異構體的式(1.0.0)的化合物，和其中這些是對映體，獨立對映體，所述對映體的外消旋混合物，和人工，即製備的含有不同比例的對映體的混合物，其不同於在外消旋混合物中發現的對映體的比例。式(1.0.0)的化合物包括是非對映異構體的立體異構體，屬於所述化合物範圍內的獨立非對映異構體以及上述兩種或多種的非對映異構體的以任何比例的混合物。
例如，在式(1.0.0)的化合物中有一個不對稱碳原子的情況中，得到其(-)(R)和(+)(S)對映體；在所述化合物範圍內包括其所有藥學可接受鹽形式，前藥和代謝產物，它們在治療上有活性且適用於治療或預防在此所述的疾病和病症。當式(1.0.0)的化合物以(-)(R)和(+)(S)對映體的形式存在時，所述化合物的範圍內還包括單獨的(+)(S)對映體，或單獨的(-)(R)對映體，在這種情況中全部、基本上全部或大多數的治療活性僅僅存在於所述一個對映體之中，和/或不良副作用僅僅存在在所述一個對映體之中。在兩種對映體的生物活性之間基本上沒有差異的情況中，所述式(1.0.0)的化合物的範圍內進一步包括(+)(S)對映體和(-)(R)對映體一起存在成為外消旋混合物或成為以其成比例量的任何比例的非外消旋混合物。
例如，當存在時一對或一組的式(1.0.0)的化合物的對映體的特定生物活性和/或物理和化學性質，可以提示所述的對映體以一定比例應用構成最終的治療產物。譬如，在一對對映體的情況中，它們可以以例如下列比例使用例如90％(R)-10％(S)；80％(R)-20％(S)；70％(R)-30％(S)；60％(R)-40％(S)；50％(R)-50％(S)；40％(R)-60％(S)；30％(R)-70％(S)；20％(R)-80％(S)；和10％(R)-90％(S)。在評估式(1.0.0)的化合物的存在的各種對映體之後，可以以常規方式測定構成最終治療產物的一種或多種的具有某些需要特性的所述對映體的成比例量。
7.2同位素式(1.0.0)的化合物的範圍內還包括其同位素標記形式。式(1.0.0)的化合物的同位素標記形式與該化合物相同，但事實上所述化合物的一個或多個原子被具有不同於該原子原子質量和質量數的原子質量和質量數的原子替代，其常常可以在自然界中發現。容易商購且可以按照已知方法摻雜在式(1.0.0)的化合物中的同位素的實例，包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如，分別是2H，3H，13C，14C，15N，18O，17O，31P，32P，35S，18F，和36Cl。含有一個或多個上述同位素和/或其他原子的其他同位素的式(1.0.0)的化合物預期在本發明的範圍內。
同位素標記的式(1.0.0)的化合物可以以多種有益方式使用。例如，同位素標記的式(1.0.0)的化合物，例如，結合放射性同位素例如3H或14C的化合物，將用於藥物和/或底物組織分布試驗。這些放射性同位素，即，氚，3H，和碳-14，14C，尤其優選在於其製備的方便性和良好的檢測性。重同位素，例如，氘，2H，在式(1.0.0)的化合物中的結合將提供基於該同位素標記化合物的更高代謝穩定性的治療優越性。更高的代謝穩定性直接轉化為體內半衰期增加或減小劑量需求，這在絕大多數情況中將構成本發明的優選實施方案。同位素標記的式(1.0.0)的化合物常常可以通過實施合成方案和相關描述、實施例和製備例公開的方法來製備，容易獲得的同位素標記的試劑代替其相應的非-同位素標記的試劑。
對於利用該化合物的氧化代謝作用通過一級動態同位素作用，也可以將氘2H，結合在式(1.0.0)的化合物中。一級動態同位素效應是化學反應速率的改變，由於其同位素核的替代，它是由該同位素替代之後共價鍵形成所需要的基態能量的改變引起的。重同位素的替代常常導致化學鍵基態能量的降低，由此引起限速鍵斷裂步驟的速率的減慢。如果鍵斷裂發生在或接近沿多產物反應的坐標的鞍點區域，產物分布的比例可以大大改變。例如，當氘結合位於非可交替位點的碳原子上時，kM/kD的速率差＝2-7是典型的。這種速率差，成功地適於氧化不穩定的式(1.0.0)的化合物，可以嚴重影響該化合物的體內分布且得到提高的藥代動力學性質。
在發現和開發治療劑中，所屬領域技術人員尋找最佳的藥代動力學參數同時保持理想的體外性質。合理推測，許多具有不良藥代動力學分布的化合物存在對氧化性代謝不穩定的缺陷。體外肝臟微粒體試驗目前用來提供有關這種氧化性代謝過程的有價值信息，由此通過耐受該氧化性代謝能夠獲得具有改進的穩定性的氘代式(1.0.0)的化合物的合理設計。由此獲得式(1.0.0)的化合物的藥代動力學性能的明顯改進，並且可以定量表達，也就是提高體內半衰期(t/2)，最高治療效應的濃度(Cmax)，劑量反應曲線下面積(AUC)，和F；和減小清除率，劑量和商品成本。
通過上述舉例說明，可以製備具有多個氧化性代謝的潛在位點，例如苄基氫原子和氮原子α位的氫原子的式(1.0.0)化合物，成為一系列的類似物，其中氫原子的多種聯合被氘原子替代，由此一些、大多數或全部的這些氫原子被氘原子代替。半壽期測定提供耐受氧化性代謝的改善程度的有利和精確的測定方法。以這種方式測定出，母體化合物的半衰期可以被通過氘代氫的替代延長達100％。
在式(1.0.0)的化合物中的氘代氫替代也可以用來獲得母體化合物的代謝分布的有益改變，是減小和消除不良毒性代謝物的途徑。例如，其中毒性代謝物引起氧化碳-氫，C-H，鍵斷裂，有理由期望氘代類似物大大減小和消除了不良代謝物的生成，即使在特定氧化作用不是決定速率的步驟時。
其他現有技術中有關氘代氫替代的信息可以參見，例如，Hanzlik等，J.Org.Chem.55 3992-3997，1990；Reider等，J.Org.Chem.52 3326-3334，1987；Foster，Adv.Drug Res.141-40，1985；Gillette等，Biochemistry33(10)2927-2937，1994；和Jarman等，Carcrcinogenes 16(4)683-688，1993中。
發明詳述8.0治療用途和臨床目標下面的內容涉及所述式(1.0.0)的化合物可以實施的治療用途，並且適合解釋與這些治療用途有關的臨床目標。該內容也闡明多種體外試驗和動物模型實驗的內容，由此能夠提供足以確定和證實式(1.0.0)化合物的治療實用性的數據。
式(1.0.0)的化合物的治療實用性適合於患有本申請所述疾病或病症且因此需要該治療的患者或對象。無論施用給動物或給人，該有益結果均為治療性的。在此所用的術語＂動物＂和＂多種動物＂目的僅在於指出人類與動物王國的其他成員不同。式(1.0.0)的化合物在哺乳動物且特別是人的治療中具有治療用途。哺乳動物類的所有主要亞門(subdivision)屬於本發明有關在此所述治療性處理的接受者的範圍內。哺乳動物從寵物到人均有價值並因此可能成為治療的對象。這尤其適用於哺乳動物中的犬科和貓科屬。其他有價值的哺乳動物是馴養動物，並且從無法治療本申請所述疾病和病症的不利經濟效果的角度看，按照本發明對它們進行的治療是適宜的。這種尤其適用於哺乳動物中的馬、牛、豬和羊科。
式(1.0.0)的化合物抑制PDE4同工酶並由此具有廣泛的治療用途，如下文進一步所述，這歸因於同工酶的PDE4家族在所有哺乳動物的生理機能中發揮重要作用。PDE4同工酶所實現的酶促作用是3′，5′-一磷酸腺苷(cAMP)在促炎白細胞中的細胞內水解。也就是cAMP負責介導機體內多種激素的效應，其結果是，PDE4抑制在不同生理過程中發揮重要作用。現有技術中有大量文獻描述了PDE抑制劑對不同炎性細胞反應的影響，除cAMP升高以外，包括抑制超氧化物生成，脫粒作用，趨化性以及嗜曙紅細胞、嗜中性白細胞和單核細胞中腫瘤壞死因子(TNF)的釋放。
PDE4首次是在1985被鑑定，Nemoz等Biochem.Pharmacol.34 2997-3000，1985，而PDE4抑制劑咯利普蘭和旦布茶鹼的早期研究是在臨床試驗中用於對CNS適應徵，例如抑鬱。此後，已經確立PDE4是炎性白細胞中的主要磷酸二酯酶。PDE4的4種亞型，即PDE4A，PDE4B，PDE4C，和PDE4D，廣泛分布在人組織內，通過其mRNAs的存在來測定。PDE4D表達在腎臟、胸腺、小腸和結腸組織中，並且強大表達在腦、肺、骨骼肌、前列腺和外周血白細胞(PBL)組織中。它在心臟、胎盤、肝臟、胰腺、脾和卵巢組織中僅僅是弱表達。PDE4A和PDE4B也強大表達在腦和骨骼肌組織中，但只弱表達在胎盤、肝臟和卵巢組織。PDE4C強大表達在骨骼肌組織中，但也弱表達在卵巢組織內。在大多數的上述組織內通常檢測不到PDE4C。
同工酶的PDE4家族是在參與慢性炎性疾病的細胞類型中所發現的磷酸二酯酶的主要形式，而且在骨髓衍化的細胞種類中，只有血小板不表達PDE。PDE4是免疫和炎症細胞中的主要cAMP-代謝酶，並且是呼吸道平滑肌內兩種主要cAMP-代謝酶中的一種。PDE4僅僅存在於嗜中性白細胞、嗜曙紅細胞、嗜鹼性細胞和單核細胞中，而在巨噬細胞中PDE3和PDE1的活性，以及在T淋巴細胞中PDE7的活性也已經被證實。利用體外試驗已經證實了PDE的抑制劑的有益抗炎效果，現已確立這樣的化合物能夠抑制人單核細胞、嗜曙紅細胞和嗜中性白細胞中的超氧化物生成；嗜鹼性細胞、巨噬細胞和嗜中性白細胞中介體的釋放；和單核細胞和巨噬細胞中TNFα的釋放。PDE抑制劑也抑制炎性細胞如單核細胞和單核細胞衍化的巨噬細胞、肺肥大細胞、T淋巴細胞、B淋巴細胞、肺泡巨噬細胞和嗜曙紅細胞的介體釋放。
迄今已經觀察到體內有益的抗炎效果，包括抑制微管滲漏到敏化豚鼠的肺內，並降低支氣管超反應性和短尾猴在反覆抗原刺激後的嗜曙紅細胞血症。目前也證實了PDE4抑制劑能有效抑制單核吞噬細胞的TNFa釋放。
8.1哮喘一種可用PDE4，尤其是式(1.0.0)的化合物範圍內的PDE4D抑制劑治療的最重要呼吸性疾病是哮喘，這是一種全球面臨的逐漸普遍的慢性疾病，其特徵在於間歇性可逆呼吸道梗阻、呼吸道反應亢進和炎症。哮喘的原因仍然不確定，但哮喘的最常見病理表現是呼吸道的炎症，這種炎症即使在患有輕度哮喘的患者的呼吸道中也可能很嚴重。基於支氣管活組織檢查和灌洗研究，已經清楚地證實哮喘牽涉到肥大細胞、嗜曙紅細胞和T-淋巴細胞向患者呼吸道內的浸潤。特應性哮喘中支氣管肺泡灌洗(BAL)表現出白介素(IL)-3、IL-4、IL-5和粒細胞/巨噬細胞-集落刺激因子(GM-CSF)的激活，這提示T-協助子(helper)2(Th-2)-樣T-細胞群的存在。
式(1.0.0)的化合物抑制人嗜曙紅細胞中的PDE4，因此適用於特應性和非特應性哮喘。術語「特應性」是指對普通環境的抗原發展I型(直接)過敏性反應的遺傳性素質。最常見的臨床表現是變應性鼻炎，而支氣管哮喘、特應性皮炎和食物過敏不常出現。所以，在此所用的術語＂特應性哮喘＂是＂變應性哮喘＂的同義詞，即支氣管哮喘，它是過敏性人體中的一種變應性表現。在此所用的術語＂非特應性哮喘＂是指所有其他哮喘，尤其是自發性和＂真性＂哮喘，其是有多種因素，包括劇烈運動、刺激性粒子、心理應激等引起。
式(1.0.0)的化合物治療特應性哮喘或非特應性哮喘中的應用已經確立且通過PDE的抑制、嗜曙紅細胞活化的抑制的模型，以及下述細胞浸潤模型證實。
變應性短尾猴子的肺炎--在本方法中評估了本發明的治療劑抑制蛔蟲(Ascaris)抗原誘發的短尾猴子對象中支氣管肺泡灌洗液的炎症細胞含量增加的性能。利用交叉設計，8-10蛔蟲敏感性短尾猴子用載體或藥物處理。在適當的預處理時，將各猴子麻醉(氯胺酮10m/kg+賽拉嗪1mg/kg，i.m.)並且插入帶膠管管頭的氣管內插管。支氣管肺泡灌洗(BAL)利用一個15ml的磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)洗滌進行，該鹽水經插入到氣管內插管的兒科導光纖維支氣管鏡引入且楔入到第3至5層支氣管。輕輕抽吸灌洗液並收集在注射器內。BAL完成之後，各動物接受2分鐘暴露於豬蛔蟲(Ascaris suum)氣霧劑下，其在先前的試驗中是呼吸系統的抗性成雙倍。令各猴子返回其籠內且在24小時後對相反側的肺用15ml PBS進行第二次灌洗。首次試驗後1周，將對照和處理的猴子對調並重複該試驗。為了測定各種白細胞的百分組成，由各猴子BAL樣本通過在500rpm下在Cytospin離心機中離心2×150ul灌洗液2分鐘得到2個塗片。該圖譜用Diff-Quick染色用於分化細胞計數且通過標準形態學標準鑑定細胞。通過在20ml Isoton中稀釋20μl的樣本，隨後加入3滴Zapoglobin以溶解紅細胞並用Coulter計數器讀取樣本來測定總白細胞數/ml的BAL液。將在預先用抗原刺激與抗原刺激後24小時，藥物處理存在或不存在下，支氣管肺泡灌洗中嗜曙紅細胞、細胞因子或介體水平增高的比例之間進行比較。
在上述試驗模型中，本發明治療劑的聯合形式在0.001-0.1mg/kg i.v.或0.01-10.0mg/kg p.o.或0.001-0.1mg/kg i.t.的劑量範圍內表現出抗炎活性。
另一種基於使用靈長類的有效試驗公開在Turner等，＂Characterization ofa primate model of asthma using anti-allergy/anti-asthma agents，＂InflammationResearch 45 239-245，1996中。
抗炎活性-本發明治療劑的聯合形式的抗炎活性通過由人全血中交聯葡聚糖珠刺激的LTE4生成測定的對嗜曙紅細胞激活的抑制作用來證實。LTE4的全血試驗用交聯葡聚糖珠作為刺激劑。試驗前一天，用Sigmacote(Sigma，Cat#SL-2)矽化玻璃管。萃取血液之前，在DMSO 1000X中稀釋化合物，加入1μl的DMSO或化合物到各管內，並將管的支架放置在37℃水浴中。將血液抽吸到肝素化Vacutainer管#6480中(143USP單位肝素鈉，10moi)，10管＝100ml血液。將血液管放置到兩個50ml錐形管內。取1ml的全血至各個含有DMSO或化合物的矽化管內，渦旋且隨後在37℃下溫育15分鐘。為了製備交聯葡聚糖G-15珠(Pharmacia，Cat#17-0020-01)混懸液，加入3.3g的交聯葡聚糖G-15，與20ml的PBS在100ml燒杯內混和，隨後用磁攪拌棒混和。15分鐘之後，將100μl的交聯葡聚糖G-15珠加入到各管內但交聯葡聚糖管除外，該管提供LTE4釋放的基線值。渦旋和在37℃下溫育90分鐘。90分鐘溫育結束後，加入20μl的15％EDTA，在1000rpm下渦旋且離心5分鐘。隨後取出並保藏血漿樣本用於分析。通過Cayman半胱氨醯基-LT ELISA試劑盒(Cat#520501)測定LTE4水平。百分抑制率按照100X 1-(藥物處理樣本中的LTE4濃度/非藥物處理對照樣本中的LTE4濃度)計算。
式(1.0.0)的化合物在上述試驗方法中產生活性的濃度範圍是0.0001μM-20.0M，並且優選實施方案是在0.5nM-1000nM的濃度範圍內具有活性。
從上文可以看出，式(1.0.0)的化合物適用於炎性或阻塞性呼吸道疾病或其他涉及呼吸道阻塞的病症的治療。特別是它們適用於支氣管哮喘的治療。
鑑於其抗炎活性，它們對呼吸道超反應性的影響，和它們與PDE同工酶抑制作用有關的性能，特別是作為選擇性PDE4抑制劑，式(1.0.0)的化合物適用於治療、特別是預防性治療阻塞性或炎性呼吸道疾病。因此，通過在長時間內持續和有規律的給藥，式(1.0.0)的化合物有效提供抗支氣管收縮或其他阻塞性或炎性呼吸道疾病繼發的症狀發作的復發。式(1.0.0)的化合物也有效控制、減輕或逆轉此類疾病的基礎狀態。
由於認識到其支氣管擴張活性，式(1.0.0)的化合物在例如慢性或急性支氣管收縮的治療中用作支氣管擴張藥，並且用於阻塞性或炎性呼吸道疾病的症狀治療。
本發明整個說明書和權利要求書中使用的與阻塞性或炎性呼吸道疾病有關的術語＂療法＂和＂治療＂應理解為，包括預防和症狀模式的治療。
鑑於上面描述，可以看出本發明還涉及一種治療哺乳動物中呼吸道超反應性的方法；涉及一種影響哺乳動物支氣管收縮的方法；並且具體地，涉及一種治療需要的哺乳動物對象中阻塞性或炎性呼吸道疾病，尤其是哮喘的方法，該方法包括給該哺乳動物施用有效量的式(1.0.0)的化合物。
本發明適用的阻塞性或炎性呼吸道疾病包括哮喘；塵肺病；慢性嗜曙紅細胞性肺炎；慢性阻塞性呼吸道或肺部疾病(COAD或COPD)；和成人呼吸窘迫症候群(ARDS)，以及其它藥物治療(例如阿斯匹林或β-激動劑療法)繼發的呼吸道超反應性的惡化。
式(1.0.0)的化合物適用於任何類型、病因或發病機理的哮喘的治療；包括病理生理性紊亂導致的內因性哮喘、某些環境因素引起的外因性哮喘，和原因不知或不明的基本哮喘。式(1.0.0)的化合物適用於變應性(特應性/支氣管性/IgE-介導的)哮喘的治療；並且它們也適用於非特應性哮喘的治療中，包括，例如支氣管炎性、運動引起的和職業性哮喘；感染性哮喘是微生物引起的後遺症，尤其是細菌、真菌、原生動物或病毒感染；和其它非變應性哮喘，例如，初期哮喘(氣喘性嬰兒症候群)。
式(1.0.0)的化合物進一步適用於任何類型、病因或發病機理的塵肺病的治療中；包括，例如，礬土肺(鋁土礦工人的疾病)；煤矽肺(礦工哮喘)；石棉肺(汽管裝配工氣喘)；石末肺(石末沉著肺)；吸入鴕鳥羽毛粉塵引起的鴕鳥毛塵病；吸入鐵微粒引起的鐵質沉著病；矽肺(磨工疾病)；棉屑沉著病(棉屑氣喘)；和滑石粉肺病。
8.2 慢性阻塞性肺部疾病(COPD)式(1.0.0)的化合物還進一步適用於COPD或COAD的治療中，包括慢性支氣管炎，肺氣腫或有關的呼吸困難。COPD特徵在於不可逆的、進行性呼吸道阻塞。慢性支氣管炎與大軟骨呼吸道中黏膜下層的粘液分泌腺的增生和肥大有關。杯狀細胞增生、黏膜和黏膜下炎性細胞浸潤、水腫、纖維變性、粘液栓和增加的平滑肌均在末端和呼吸性細支氣管中發現。已知細呼吸道是呼吸道阻塞的主要位點。肺氣腫特徵在於肺泡壁的破壞和肺彈性的喪失。許多危險因素也被證實與COPD的發生有關。吸菸與COPD之間的關係是公認的。
其它危險因素包括暴露在煤塵和多種遺傳因子下。參見Sandford等，＂Genetic risk factors for chronic obstructive pulmonary disease，＂Eur.Respir.J.10 13801391，1997。COPD的發生率在增高並成為工業化國家的人群的一個沉重經濟負擔。COPD本身在臨床上表現出多種不同形式，從無患者勞動能力喪失的簡單慢性支氣管炎到伴隨慢性呼吸衰竭的嚴重殘廢狀態。
COPD特徵在於呼吸道的炎症，如同哮喘的情況，但在患者的支氣管肺泡灌洗液和唾液中發現的炎性細胞是嗜中性白細胞而不是嗜曙紅細胞。在COPD患者中發現高水平的炎症介體，包括IL-8、LTB4，和TNF-α，並且在此類患者的支氣管的上皮和上皮下發現被T-淋巴細胞和巨噬細胞浸潤。通過使用β-激動劑和抗膽礆能的支氣管擴張藥可以提供對COPD患者的症狀緩解，但該疾病的進程仍然沒有改變。目前COPD採用茶礆治療，但成功的不多，即使它減少了COPD患者的唾液中的嗜中性白細胞數。甾族化合物也無法提供更多作為COPD滿意治療劑的承諾。
所以，式(1.0.0)的化合物治療COPD及其有關和涉及的阻塞呼吸疾病的應用，代表了該領域中的巨大進步。本發明不限於任何具體作用模式或任何通過使用式(1.0.0)的化合物達到預期治療目標的途徑的假說。然而，現有技術認識到PDE4是嗜中性白細胞和巨噬細胞中的主要PDE；Cheng等，＂Synthesis and in vitro profile of a novel series of catechol benzoimidazoles.Thediscoverv of potent，selective phosphodiesterase Type IV inhibitors with greatlyattenuated affinity for the[3H]rolipram binding site，＂Bioorg.Med.Chem.Lett.51969-1972，1995；Wright等＂Differential inhibition of human neutrophilfunctionsrole of cyclic AMP-specific，cyclic GMP-insensitivephosphodiesterase，＂Biochem. Pharmacol. 40 699-707，1990； Schudt等，＂Influence of selective phosphodiesterase inhibitor on human neutrophilfunctions and levels of cAMP和Cai，＂Naunyn Schmiedebergs Arch.Pharmacol.344 682-690，1991；和Tenor等，＂Cyclic nucleotide phosphodiesteraseisoenzyme activities in human alveolar macrphages，＂Clin.Exp.Allergy 25 625-633，1995.
為了能夠更好地理解本發明，在此推定式(1.0.0)的化合物在嗜中性白細胞中抑制PDE4，導致減弱的趨化性、激活作用、粘著和脫粒作用；Schudt等，如上.；Nelson等，＂Effect of selective phosphodiesterase inhibitors on thepolymorphonuclear leucocyte respiratory burst，＂J. Allergy Clin. Immunol.86801-808，1990；和Bloeman等，＂Increased cAMP levels in stimulated neutrophilinhibit their adhesion to human bronchial epithelial cells，＂Am.J. Physiol.272L580-587，1997。
還推定式(1.0.0)的化合物減少外周血嗜中性白細胞中PDE4介導的超氧化物陰離子生成，和它們調節PDE4s介導的白三烯合成；Wright等，如上；Schudt等，如上；Bloeman等，如上；Al Essa，等，＂Heterogeneity ofcirculating and exudated polymorphonuclear leucocyte in superoxide-generatingresponse to cyclic AMP and cyclic AMP-elevating agentsinvestigation of theunderlying mechanism，＂Biochem.Pharmacol.49 315-322，1995；Ottonello等，＂Cyclic AMP-elevating agents down-regulate the oxidative burst induced bygranulocyte-macrophage colony stimulationg factor(GM-CSF)in adherentneutrophil，＂Clin.Exp.Immunol.101 502-506，1995；和Ottonello等，＂Tumournecrosis factor alpha-induced oxidative burst in neutrphils adherent to fibronectineffects ofcyclic AMP-elevating agents，＂Br.J.Haematol.91 566-570，1995。
進一步推定式(1.0.0)的化合物抑制CD11b/CD18的表達；Berends等，＂Inhibition of PAF-induced expression of CD 11 b and shedding of L-selectin onhuman neutrophil and eosinophil by the type-IV selectiv PDE inhibitor，rolipram，＂Eur.Respir.J.10 1000-1007，1997；和Derian等，＂Inhibition ofchemotactic peptide-induced neutrophil adhesion to vascular endothelium bycAMP modulators，＂J.Immunol.154 308-317，1995。
進一步推斷式(1.0.0)的化合物抑制肺泡巨噬細胞PDE4s，由此減少趨化因子和TNF-α的釋放；並且式(1.0.0)的化合物提高抗炎細胞因子IL-10的合成並促進其從單核細胞的釋放，由此能夠減少滑液單核細胞的TNF-α、IL-1β和GM-CSF的生成，從而增強式(1.0.0)的PDE4抑制作用的總抗炎性能；Schudt等，＂PDE isoenzymes as targets for anti-asthma drugs，＂Eur.Respir.J.81179-1183，1995；和Kambayashi等，＂Cyclic nucleotide phosphodiesterase TypeIV participates in the regulation of IL-10 and the subsequent inhibition of TNF-αlpha和IL-6 release by endotoxintimulated macrophage，＂J.Immunol.155 4909-4916，1995。
臨床試驗已經證實了PDE4抑制劑在治療人患者中COPD中的用途。用上式(0.1.9)所示的SB-207，499，在15mg的劑量下每天2次共6周的治療證明使FEV，和最大肺活量(FVC)的增加；Brown，W.M.，＂SB-207499，＂Anti-inflamm.Immunomodulatory Invest.Drugs 1 39-47，1999。在4周試驗中還證明了SB-207,499的臨床功效，其提供了FEVI改善的證據；並且在COPD患者每天接受2次15mg的6周試驗中也提供FEV改善的證據；Brown，如上。SB-207,499已經在上面進一步說明並由式(0.1.9)表示 8.3支氣管炎和支氣管擴張根據式(1.0.0)的化合物具有的上述特殊和多樣抑制活性，它們適用於任何類型、病因或發病機理的支氣管炎的治療中，包括，例如，急性支氣管炎，其具有短暫但嚴重的過程並且是由於接觸寒冷、呼吸刺激物質或急性感染引起的；急性喉氣管支氣管炎，它是非白喉性哮吼的一種形式；花生性支氣管炎，它是由於花生仁存在於支氣管內引起的；卡他性支氣管炎，它是伴隨大量粘液膿性排出物的急性支氣管炎的一種形式；慢性支氣管炎，它是伴隨靜止階段後或多或少趨於復發的長期持續形式的支氣管炎，由於急性支氣管炎或慢性全身性疾病的反覆發作，特徵在於咳嗽的發作，通過或多或少的咳痰，和通過肺組織的繼發病變；格魯布性支氣管炎，其特徵在於劇烈咳嗽和呼吸困難的陣發；乾性支氣管炎，其特徵在於唾液分泌不足；傳染性氣喘性支氣管炎，其是哮喘病人中呼吸道感染後支氣管痙攣症狀惡化的一種症候群；增生性支氣管炎，它是與排痰性咳嗽有關的支氣管炎；葡萄球菌或鏈球菌的支氣管炎，其是由葡萄球菌或鏈球菌引起的；並且肺泡性支氣管炎，其中炎症浸潤肺泡，有時在胸膜下可見黃白色肉芽樣粒。
支氣管擴張是支氣管的慢性擴張，特徵在於呼氣惡臭和陣發性咳嗽和粘液膿性物質的咳出。它可以影響管的均勻性，在該情況中稱作柱狀支氣管擴張，或者它可以發生在不規則袋中，在這種情況中稱作囊狀支氣管擴張。當擴張的支氣管具有末端球狀膨大時，使用術語紡錠狀支氣管擴張。在其中擴張情況是細支氣管的情形中，稱作毛細管支氣管擴張。如果支氣管的擴張呈球形，該狀況稱作囊狀支氣管擴張。乾性支氣管擴張發生在感染為間歇性的情況中，並且它可以伴隨咯血，血或帶血唾液的咳出。在乾性支氣管擴張的靜止期，出現的咳嗽是非產出性的。囊狀支氣管擴張是支氣管擴張的一種，其中被感染區域中的淋巴樣組織逐漸變大，並且發射到支氣管腔，可以嚴重扭曲和部分阻塞支氣管。因此，式(1.0.0)的化合物適於不同上述類型的支氣管擴張的有益治療，這是其PDE4同工酶抑制作用的直接結果。
式(1.0.0)的化合物作為支氣管擴張藥或支氣管解痙劑在治療支氣管哮喘、慢性支氣管炎和有關疾病和障礙中的用途，通過利用該領域的公知體內動物模型來證實，包括下面段落所述的那些。
體外支氣管解痙活性-式(1.0.0)的化合物引起豚鼠氣管平滑肌鬆弛的能力在下面試驗中證實。豚鼠(350-500g)用硫噴妥鈉(100mg/kg i.p.)處死。將氣管切開並切除長2-3cm的切片。在另一軟骨平板上將該氣管從橫斷面截斷得到深3-5mm的組織環。棄去近端和遠端環。將各環垂直放在不鏽鋼支持器上，其中之一固定在器官浴的底部上，而另一個連接於等長傳感器。這些環浸浴在37℃的Krebs溶液(組成μM∶NaHCO325；NaCI 113；KCI4.7；MgSO4-7H2O 1.2；KH2PO41.2；CaCl22.5；葡萄糖11.7)和通入O2/CO2(95∶5，v/v)的氣體。以這種方法製成的環，預裝1g，產生自發性緊張，並且在平衡期(45-60m)後，隨著解痙藥的加入鬆弛。為確定解痙活性，將試驗式(1.0.0)的化合物溶解在生理鹽水中並以5m的間隔加入遞增量的器官浴(organ bath)從而得到累積濃度-效應曲線。
在上述試驗模型中，式(1.0.0)的化合物在0.001-1.0μM的濃度範圍下產生豚鼠氣管環標本的濃度相關性鬆弛。
本發明的治療劑的聯合形式的抗炎活性通過抑制脂多糖(LPS)刺激的人全血中的TNFα生成來證實。化合物是在β-激動劑(10ng/ml)和消炎痛(1uM)的存在下分析。製備在過濾的RPMI 1640中的250ml試驗緩衝液200mMHEPES。下面試驗是在室溫下長臺上進行。製備＂IP＂雞尾酒是在50ml聚丙烯管中加入0.4ml的消炎痛(儲備液4mM)和0.4ml的β激動劑(儲備液0.04mg/m1)用試驗緩衝液調至終體積(f.v.)為40ml。從粉狀化合物製備在DMSO中的儲備液，得到200或60mM儲備液。在玻璃瓶或微管中進行8個點的半對數連續稀釋。將0.01ml的各種化合物稀釋液加入到5ml聚丙烯管中，管中加入0.490ml試驗緩衝液和0.50ml＂IP＂雞尾酒至f.v.1.0ml(該化合物試驗終濃度(f.c.)為100-0.1uM.)。製備LPS溶液將0.08ml LPS(儲備液1mg/ml)加入到40ml試驗緩衝液至f.c.為2ug/ml。製備2％DMSO溶液，通過將200ulDMSO加入到9.8ml試驗緩衝液。取10ml的IP雞尾酒加入到2％DMSO溶液內。該雞尾酒用於對照孔使消炎痛試驗的f.c.為1uM且β激動劑的f.c.為10ng/ml。此後在組織培養蓋下進行。將0.0125ml的稀釋化合物加入到U形底滅菌Costar 96孔平板#3790中的適當孔內。將0.0125ml LPS加入到所有孔(f.c.0.1ug/ml)除陰性對照孔之外。常常從每個供體的4個綠頂(green tops)抽取新鮮人全血(～22ml/96-孔平板)到保持在37℃的滅菌肝素化管中，將0.225ml的全血加入到平板中。加蓋，在37℃下溫育，並且搖動4小時。平板在2000rpm下離心10分鐘。製備ELISA標準品。取100ul血清到平底平板中。通過取15ul並加入285ul RD6稀釋劑1∶20稀釋。在-20℃冷凍。為了分析，融化並加入200ul到RD Systems TNFαELISA中。按照RD Systems方案處理平板。在450nm下用SoftMax Pro.Analyze讀取平板並用Java Fitter解析從而測定IC50值。繪製表示為對照百分率的數據的劑量反應曲線。各化合物最少為6個一式三份點。用Java Fitter曲線擬合程序在＂IC50 fix both＂參數下計算IC50。
在上述試驗模型中，本發明的治療劑的聯合稀釋在0.001-1.0μM的濃度範圍中產生對TNFα生成的濃度相關性抑制作用。
8.4 變應性和其它類型的鼻炎；鼻竇炎變應性鼻炎特徵在於是鼻塞、瘙癢、水性鼻液溢、噴嚏和臨時性嗅覺缺失。變應性鼻炎分為兩種疾病種類，季節性和常年性，其中前者歸因於花粉或戶外的黴菌孢子，而後者歸因於普通變應原例如細室塵、動物頭皮屑，和黴菌孢子。變應性鼻炎一般表現為早期反應和後期反應。早期反應與肥大細胞脫粒作用有關，而後期反應特徵在於嗜曙紅細胞、嗜鹼性細胞、單核細胞和T-淋巴細胞的浸潤。許多炎性介體也通過這些細胞釋放，它們均可能導致後期反應中所表現的炎症。
季節性變應性鼻炎的最常見形式是花粉熱，其特徵在於急性結膜炎和流淚和瘙癢、鼻黏膜的腫脹、鼻黏膜炎、噴嚏的突然發作，並且常常伴隨氣喘性症狀。式(1.0.0)的化合物尤其適用於花粉熱的有益治療。
可以用式(1.0.0)的化合物作為治療劑的其它類型的鼻炎包括急性卡他性鼻炎，其是頭部中涉及鼻黏膜的急性充血的感冒，特徵在於乾燥且隨後黏膜增加粘液分泌，阻礙通過鼻的呼吸，和某些疼痛；萎縮性鼻炎，其是慢性的，特徵在於黏膜和腺體的消耗；化膿性鼻炎，其是慢性鼻炎伴隨膿的形成；和血管舒縮性鼻炎，其是非變應性鼻炎，其中血管緊張和滲透性短暫改變，如同變應性鼻炎的症狀，由微涼、疲勞、憤怒和焦慮等刺激引起。
在變應性鼻炎和哮喘之間存在明顯的關聯。變應性鼻炎常常伴隨哮喘，和現已證實治療變應性鼻炎將改善哮喘。流行病學數據也證明了嚴重鼻炎和更嚴重的哮喘之間的關聯。例如，化合物D-22888，處於治療變應性鼻炎治療的臨床前開發中，被證明具有強抗變應性作用並抑制抗原刺激的豬的鼻液溢。參見Marx等＂D-22888-a new PDE4 inhibitor for the treatment ofallergic rhinitis and other allergic disorders，＂J.Allergy Clin.ImmunoL 99S444，1997。另一試驗化合物，AWD12,281被證明在變應性鼻炎的大鼠模型中具有活性。參見Poppe等＂Effect of AWD 12-281，a new selectiv PDE-4inhibitor，loteprednol and beclomethasone in models of allergic rhinitis andairway inflammation in brown norway-rats，＂Am.J.Respir.Crit. Care Med.A95，1999。化合物D-22888和AWD-12,281在上面已經進一步描述並分別由式(0.0.28)和(0.0.34)表示 鼻竇炎與鼻炎有關，也就是在解剖學上接近並且在某些情況中共享病因和發病機理。鼻竇炎是鼻竇的炎症，該標誌可以是化膿性或非化膿性的，以及急性或慢性的。這依賴於炎症定位在鼻竇何處，該病症稱作篩骨、額骨、上頜骨或蝶骨鼻竇炎。篩骨竇是旁鼻竇的一種，位於篩骨。額骨鼻竇是成對旁鼻竇之一，位於額骨。上頜骨鼻竇是成對旁鼻竇之一，位於頜骨體。所以，式(1.0.0)的化合物適於急性或慢性鼻竇炎的有益治療，尤其是慢性鼻竇炎。
8.5風溼性關節炎.骨關節炎，疼痛，發熱，和痛風關節炎被定義為關節的炎症，並且風溼性關節炎是主要在關節的慢性系統性疾病，通常具體地，特徵在於滑膜和關節結構的炎性病變，和肌肉萎縮和骨骼疏鬆。風溼性關節炎的後期特徵在於關節僵硬和畸形。風溼性關節炎是致殘的自身免疫性疾病，其病因不明，該疾病影響著約1％的人群。在此所用的術語＂風溼性關節炎＂是指該領域中熟知的關節炎的適用有關和相關形式均包括在此範圍內，因為這些也可以用於式(1.0.0)的化合物治療。所以，術語＂風溼性關節炎＂包括急性關節炎，它是特徵在於由炎症、感染或創傷導致的疼痛、發熱、紅色和炎性腫脹的關節炎；急性痛風性關節炎，它是與痛風有關的急性關節炎；慢性炎性關節炎，它是慢性疾病例如風溼性關節炎中關節的炎症；變性關節炎，它是骨關節炎；感染性關節炎，它是由細菌、立克次氏體、支原體屬、病毒、真菌或寄生物引起的關節炎；Lyme關節炎，它是與Lyme 20病有關的大關節的關節炎；增生性關節炎，它是具有滑膜增生的關節炎症，在風溼性關節炎中可見；牛皮癬性關節炎，它是一種症候群，其中出現與炎性關節炎有關的牛皮癬；和椎骨關節炎，它是涉及椎間盤的炎症。
風溼性關節炎導致進行性關節破壞的三種主要病理特徵是炎症，異常細胞和體液反應，和滑膜增生。風溼性關節炎的特定細胞病理學包括T-細胞和單核細胞的存在。T-細胞，它是主要的記憶T-細胞，佔由風溼性關節炎患者的滑膜組織回收的細胞的高達50％；並且在相同組織中發現單核細胞，30-50％是抗原表現細胞，它是疾病的自身免疫特性的指徵。促炎細胞因子，例如，IL-1、IL4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-13和TNF-α，是關節組織損失、炎症、增生、血管翳形成和骨再吸收的主要原因。參見Firestein，.G.S.和Zvaifier，W J.，＂How important are T-cells in chronic rheumatoid synovitis？＂Arth.Rheum.33 768-773，1990。這已經通過例如TNF-α的單克隆抗體(Mabs)在RA臨床試驗中顯示希望的事實證實；Maini等，＂Beneficial effects oftumor necrosis factor-alpha(TNF-αblockade in rheumatoid arthritis(RA)，＂Clin.Exp.Immunol.101 207-212，1995。
式(1.0.0)的PDE4抑制劑適於風溼性關節炎的治療，這是其抑制多種炎症細胞包括嗜鹼性細胞、嗜曙紅細胞，和肥大細胞的活性的性能的結果。式(1.0.0)的化合物的這些抑制活性在上文中已經進一步描述，因為它們通過釋放反應性氧物質、前列腺素和炎性細胞因子(例如IL-5、IFN-γ和TNF-α)而具有寬範圍的體外抗炎作用。進一步參見Cohan等，＂In vitro pharmacologyof the novel phosphodiesterase Type IV inhibitor，CP-80，63 3，＂J.Pharm.Exp.Ther.278 1356-1361，1996；和Barnette等，＂SB207499(Ariflo)，a potent andselective second generation phosphodiesterase 4 inhibitor in vitro anti-inflammatory actions，＂J.Pharm.Exp.Ther.284 420-426，1998。式(1.0.0)的PDE4抑制劑也適於風溼性關節炎的治療，因為其在抑制多種不同因素截斷的T-細胞增殖中的有效性，包括抗原類，例如房塵蟎，現有技術中已經證明；Barnette等，如上。式(1.0.0)的化合物促進單核細胞釋放細胞因子IL-10的性能，能夠減少滑液單核細胞的TNF-α、IL-1、IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-13和GM-CSF的生成，進一步增強式(1.0.0)的PDE4抑制劑的總抗炎性能；Kambayashi等，如上。而且，式(1.0.0)的化合物抑制刺激單核細胞釋放TNF-α從的性能可以與炎症的動物模型有關，其中證明抗炎效果與TNF-αx蓄積的抑制相對應。一種這樣的動物模型涉及在小鼠中經口給予PDE4抑制劑對LPS誘發的TNF-α釋放的抑制作用；Cheng等，＂The phosphodiesteraseType 4(PDE4)inhibitor CP-80，633 elevates cyclic AMP levels and decreasesTNF-α production in miceeffect of adrenalectomy，＂J.Pharm.Exp.Ther.280621-626，1997。另一種此類動物模型涉及通過經口給予咯利普蘭(環戊苯吡酮)對角叉菜膠誘發的大鼠爪水腫的抑制；Singh等，＂Synovial fluid levels oftumor necrosis factor a in the inflamed rat kneeModulation by dexamethasoneand inhibitors of matix metalloproteinases and phosphodiesterases，＂Inflamm.Res.46(Suppl.2)S153-S154，1997。
痛風是指一種嘌呤代謝障礙，並且完全惡化的痛風表現為高尿酸血症的不同合併、復發、由結晶尿酸一鈉一水合物誘發的特性急性炎性關節炎、這種結晶砂礫性沉積在肢體關節內和四周，這可以導致關節破壞和嚴重跛殘，和尿酸尿石病。風溼性痛風是風溼性關節炎的另一個名稱。砂礫性的痛風是其中出現尿酸鈉的痛風石或白堊沉積的痛風。一些治療劑同時適合於治療痛風及其伴隨性炎症，例如，保泰松和秋水仙鹼；而其它治療劑只具有促尿酸尿性質，例如，磺吡酮和苯溴馬隆。
發熱，或熱病，可能是許多不同因素中任一因素的結果，但對於本發明，該發熱或者表現為咽結膜熱或風溼熱，或表現在炎症過程中。炎症的伴發症是疼痛，尤其是患有風溼性關節炎和痛風的關節和結締組織。
所以，式(1.0.0)的PDE4抑制化合物在痛風、發熱和炎症有關的疼痛的治療中具有有益效果。
風溼性關節炎的動物模型在現有技術中還用於證明PDE4抑制劑對TNF-α的體內調節及其在風溼性關節炎治療中的實用性之間的關係的目的。咯利普蘭的活性已經在現有技術的急性炎症的動物模型中，例如小鼠佐劑關節炎模型中，得到證實；Sekut等，＂Anti-inflammatory activity of phosphodiesterase(PDE)IV inhibitors in acute and chronic models of infalmmation，＂Olin.Exp.Immunol.100(1)126-132，1995。咯利普蘭在膠原II誘發的關節炎(CIA)中模型在sc.或ip.注射之後減輕疾病嚴重性的性能在現有技術中已經證實；Nyman等，＂Amelioration of collagen 11 induced arthritis in rats by Type IVphosphodiesterase inhibitors rolipram，′Olin.Exp.IrnmunoL 108 415-419，1997。在該研究中咯利普蘭的給藥方案是在關節炎開始之前2mg/kg每天2次共5天，並且明顯延遲關節炎症狀的出現。停止治療之後，試驗動物發展關節炎並達到與對照組相同的關節炎最高評分。在同樣的研究中咯利普蘭還在出現關節炎的時間點以3mg/kg每天給藥2次。這種治療明顯改變疾病的發展，由此停止了嚴重性的進程，並且在停止治療後，關節炎評分沒有達到在未處理動物中觀察到的水平。研究人員還能夠證明在局部淋巴節中TNF-α和IFN-γ mRNA表達的強烈下調，這提示咯利普蘭的主要作用產生在炎症過程的效應期。Nyman等，同上。
體外人單核細胞的TNF-α生成的抑制-式(1.0.0)的化合物對人單核細胞的體外TNF-α生成的抑制作用可以按照EP 411 754(Badger等)和WO90/15534(Hanna)所述的方案測定。該參考文獻還描述了內毒素休克的兩種模型，它們可以用來測定式(1.0.0)的化合物的體內抑制活性。這些模型中採用的方案詳細說明且試驗化合物由內毒素注射誘發的TNF-α的血清水平降低證明陽性結果。
在動物模型例如那些涉及鏈球菌細胞壁(SCW)誘發的關節炎中選擇性PDE4抑制劑例如RP73401已被證明具有顯著的疾病改善作用，尤其是改善關節破壞、滑膜炎和纖維變性；Souness等，＂Potential of phosphodiesteraseType IV inhibitor in the treatment of rheumatism arthritis，＂Drugs 1 541-553，1998。
特別感興趣的是風溼性關節炎的治療觀察到，PDE4抑制劑在疾病的作用位點具有陽性效果。例如，已經證實RP73401減少膠原II處理過的小鼠的爪關節的血管翳/軟骨界面處TNF-α mRNA表達。Souness等，如上。RP73401也在風溼性關節炎患者中以安慰劑對照、雙盲期II試驗進行臨床研究，該試驗的35名風溼性關節炎患者給予400pg的所述化合物每天3次(t.i.d)。所述化合物能夠引起與C-反應性蛋白和IL-6血清水平有關的臨床改善作用的積極趨勢。Chikanza等，＂The clinical effects of RP73401phosphodiesterase Type 4 inhibitor in patients with rheumatism arthritis，＂Br.J.RheumatoL 36Abstr.Suppl.1，186，1997。
用U-937細胞測試完整組織中增加的cAMP蓄積-另一種適合證明式(1.0.0)的化合物的PDE4抑制活性的試驗是抑制利用得自人單核細胞系的U-937細胞，該細胞已經被證明含有大量的PDE4。為了評估在完整細胞中的PDE4活性，將未分化的U-937細胞在約105細胞/反應管的密度與濃度範圍在0.01-1000μM的試驗化合物一起溫育1分鐘，並且與1uM的前列腺素E2一起繼續溫育4分鐘。引發反應5分鐘之後，通過加入17.5％高氯酸溶解細胞，此後通過加入1M碳酸鉀使pH達到中性。反應管中的cAMP含量用RIA技術測定。實施該試驗的詳細方案由Brooker等描述在，＂Radioimmunoassay ofcyclic AMP and cyclic GMP，＂Adv.Cyclic Nucleotide Res.10 1-33，1979中。
8.6嗜曙紅細胞相關的疾病上面已經描述了式(1.0.0)的PDE4抑制化合物抑制嗜曙紅細胞激活的性能作為其總抗炎活性的組成部分。所以，式(1.0.0)的化合物適於嗜曙紅細胞相關性疾病的治療。此類疾病包括嗜曙紅細胞血症，它是血液中異常大量的嗜曙紅細胞的形成和蓄積。該疾病的名稱衍變自＂曙紅＂，一種含有fiuorescein的溴衍生物的玫瑰色染劑或染料，它很容易使患者血液中的「嗜曙紅白細胞」染色，由此易於鑑定。抗炎用本發明治療的特定嗜曙紅細胞性疾病是肺浸潤嗜曙紅細胞血症，其特徵在於肺實質被嗜曙紅細胞浸潤。這種疾病尤其包括單純性肺嗜酸細胞浸潤症(Loffler′s syndrome)，它是一種特徵在於肺部短暫浸潤的疾病，伴隨咳嗽、發熱、呼吸困難和嗜曙紅細胞血症。
其它嗜曙紅細胞疾病包括慢性嗜曙紅細胞性肺炎，它是慢性間隙性肺病，特徵在於咳嗽、呼吸困難、不舒服、發熱、盜汗、體重喪失、嗜曙紅細胞血症，和肺外周中的胸膜暴露的非節段、非遷移性浸潤；熱帶肺嗜曙紅細胞血症，它是潛隱性絲蟲病的亞急性或慢性形式，常常涉及馬來布魯絲病、班氏吳策線蟲或感染動物的絲蟲，發生在熱帶地區，並且特徵在於插曲似夜間喘鳴和咳嗽，顯著增高的嗜曙紅細胞血症，和肺的擴散性reticulonodular浸潤；支氣管肺麴黴病，它是Aspergillus funga對支氣管和肺的感染，導致特徵在於鼻竇和肺內炎性肉芽腫損害的病症，而且在皮膚、耳朵、眼眶中，並且有時在骨和腦膜中，造成麴黴腫，通過支氣管或肺腔中麴黴屬移生形成的最常見類型的真菌球。
術語＂肉芽腫的＂是指含有肉芽，並且術語＂肉芽腫＂是指單核炎性細胞的小節性有界聚集或裝配上皮細胞的修飾巨噬細胞的收集，通常被淋巴細胞邊圍繞，提示在損害四周常見纖維變性。一些肉芽腫含有嗜曙紅細胞。肉芽腫的形成代表由不同感染性或非感染性因素引發的慢性炎症反應。許多此類肉芽腫的病症用式(1.0.0)的化合物治療，例如，變應性肉芽腫性脈管炎，也稱作Churg-Strauss症候群，它是系統性壞死性血管炎的一種形式，其中存在明顯的肺部相關，一般表現為嗜曙紅細胞血症，肉芽腫反應，並且常常是嚴重的哮喘。有關疾病是結節性多動脈炎(PAN)，其特徵在於複合性炎症和破壞性動脈損害，並且是涉及小和中動脈的系統性壞死性血管炎的一種形式，具有由被感染器官系統，特別是肺的梗塞和瘢痕形成導致的跡象和症狀。可以按照本發明治療的其它嗜曙紅細胞相關性疾病是那些感染呼吸道引起或導致對與任何式(1.0.0)的化合物無關的治療劑產生反應的疾病。
8.7特應性皮炎、蕁麻疹、結膜炎和眼色素層炎特應性皮炎是一種在具有瘙癢低皮膚閾值的遺傳素質的個體中發現的慢性炎性皮膚病，它常常伴隨變應性鼻炎、花粉熱和哮喘，並且其主要特徵在於非常瘙癢。特應性皮炎也稱作變應性皮炎，和變應性或特應性溼疹。
特應性皮炎(AD)在幼兒中是最常見的慢性炎性皮膚病，它影響兒童人群中的10％-15％。特應性皮炎常常與哮喘和變態反應有關，因此被稱作是所謂＂特應性三聯症＂之一，因為它經常發生在患有哮喘和/或變應性鼻炎的個體中。參見Leung Dym，Atopic Dermatitis From Pathogenesis To Treatment，R.G. Landes Co.，Austin，Texas，1-226，1996。所以，與特應性皮炎有關的免疫機能障礙用PDE4抑制劑的治療劑治療。例如，據報導咯利普蘭，Ro-201724，和旦布茶鹼對得自正常患者和患有特應性皮炎的對象的人外周血單核細胞(HPBM)的增殖具有濃度相關的抑制作用。分別參見Torphy等，Drugs和the Lung，Eds.Page和Metzger，Raven Press，New York，1994；和O′Brien，Mol.Medicine Today，369，1997。中性研究還證明得自特應性皮炎患者的HPBM的增殖反應對PDE4抑制比得自正常對象的HPBM增殖更加敏感。
分泌表達皮膚淋巴細胞相關抗原的T-細胞的Th2型細胞因子在local IgE反應的誘導和嗜曙紅細胞在這種疾病中的募集中起重要作用。特應性皮炎中觀察到的慢性炎症視為是多種相互依賴性因素的結果，例如反覆或持續接觸變應原，這可以導致Th2細胞擴張。現已證實在特應性皮炎患者血液中變應原特應性T-細胞導致的IL-4、IL-5和IL-3水平增高的頻率增大。參見Leung Dym等，＂Allergic and immunological skin disorders，＂JAMA278(22)1914-1923，1997。這是明顯的，因為IL-4和IL-3誘發血管細胞粘著分子-1(VCAM-1)的表達，它是一種參與單核細胞和嗜曙紅細胞遷移到組織炎症位點的粘著分子。而且，IL-5是嗜曙紅細胞激活的關鍵介體，它是特應性疾病的共同特徵。
cAMP在淋巴細胞和嗜鹼性細胞中的濃度增高早已被認為與那些細胞減少介體釋放有關，並且最近據報導作用於H2受體的組胺提高cAMP水平並抑制鼠Th2細胞中IL-4生成。所以，推測存在特應性疾病，例如特應性皮炎，受損的β-腎上腺素能反應或白細胞炎症反應的高PDE4活性。減弱的cAMP反應可能由PDE4活性增高導致，其具有遺傳基礎或是一種獲得性病症。
現已進行了將特應性患者的不同T-細胞與健康志願者的不同的T-細胞比較研究，結果證明特應性細胞中增高的cAMP-PDE活性與特應性皮炎中異常的炎性和免疫細胞功能有關。此外，得自特應性白細胞的PDE4酶對PDE4抑制劑比對得自正常細胞的PDE4酶更加敏感，已經證明差別高達14倍。參見Chan和Hanifin，＂Differential inhibitory effects of cAMP phosphodiesteraseisoforms in atopic and normal leucocyte，＂J.Lab.Clin.Med.，121(1)44-51，1993。用PDE4抑制劑處理得自特應性供體的外周血單核細胞增殖的抑制作用中也可以看到增高的敏感性。例如，現已發現咯利普蘭在抑制PHA刺激的特應性皮炎PBMC的增殖時比在抑制PHA刺激的正常PBMC的增殖時更有效，並且是IC50＝280nM比IC50＝2600nM。
此外，現已證實選擇性PDE4抑制劑的結構多樣性可有效減輕豚鼠中的皮膚嗜曙紅細胞血症，該病是由多種因素例如PAF、花生四烯酸、酵母聚糖活化的血漿和皮膚過敏反應的蛋白介導。參見Beasley等，＂Synthesis andevaluation of a novel series of phosphodiesterase 4 inhibitor.A potentialtreatment for asthma，＂Bioorg.Med.Chem.Letts.8 2629-2634，1998。此類數據顯示了PDE4抑制劑在治療嗜曙紅細胞衍化的皮膚病中的實用性。這種治療是提高局部給藥的方式，例如，在臨床試驗中給20名患者局部atizoram塗敷在兩側共8天，發現有效抑制全部的試驗炎症參數，表現出定性和定量的改善作用同時沒有副作用。參見Hanifin等，＂Type 4 phosphodiesterase inhibitorhave clinical and in vitro anti-inflammatory effects in atopic dermatitis，＂J.Invest.DermatoL 107 51-56，1996。
所以，式(1.0.0)的PDE4抑制劑適合於上述特應性皮炎的有益治療。式(1.0.0)的化合物治療性應用也可產生有益結果的相關領域是蕁麻疹的治療。蕁麻疹是一種血管反應，常常是短暫的，包括上部真皮，出現擴張和毛細管滲透性增高引起的局部水腫，並且特徵在於風塊或蕁麻疹的惡化。許多不同的刺激能夠誘發蕁麻疹反應，並且可以按照病因分類，如免疫介導，可以包括免疫或非免疫機理的補體介導，致蕁麻疹物質誘發的，生理因素引起的，應激誘發的，或特發的。該病症也可以根據發作的持續時間劃分為急性或慢性。在深層真皮或皮下或黏膜下組織中相同的反應是血管水腫。
可以用本發明的式(1.0.0)的化合物治療的最常見類型的蕁麻疹是膽礆能性蕁麻疹，其特徵在於在紅斑區域的四周出現特別的點狀風塊，被認為是非免疫過敏性反應，其中由副交感神經或運動神經末端釋放的乙醯膽鹼誘導介體從肥大細胞釋放，並且通過運動、應激或環境高熱引起；冷蕁麻疹，它是冷空氣、水或物體促成的蕁麻疹，存在兩種形式以正染色體顯性形式，它與發熱、關節痛和白細胞增多有關，損害表現是紅斑、燒灼丘疹和斑疹，和以更常見的獲得形式，它常常是特發的和自身限制的；接觸性蕁麻疹，這是一種有益暴露在迅速可吸收致蕁麻疹劑下引起的局部或全身性暫時性風塊-和-潮紅；巨大蕁麻疹，它是血管水腫；和丘疹性蕁麻疹，它是一種持續皮疹，表現對昆蟲叮咬的過敏性反應。
所以，式(1.0.0)的PDE4抑制劑適於上述不同類型的蕁麻疹的有益治療。式(1.0.0)的化合物的治療性應用產生有益結果的相關領域是多種眼科用途，特別是結膜炎和眼色素層炎的治療。
結膜是一種柔弱性膜，它襯在眼瞼內層並與鞏膜表面接觸。結膜炎是結膜的一種炎症，其一般由與排出物有關的結膜充血組成。可以用式(1.0.0)的化合物治療的最常見類型的結膜炎，是由紫外線導致的光化性結膜炎；急性卡他性結膜炎，它是急性、感染性結膜炎，與冷或黏膜炎有關且特徵在於鮮明的充血、水腫、半透明的喪失，和黏膜或粘液膿性排出物；急性觸染性結膜炎，它是由埃及嗜血菌引起的粘液膿性傳染性結膜炎，具有與急性卡他性結膜炎相同的症狀並稱作＂紅眼＂；變應性結膜炎，它是花粉熱的一部分；特應性結膜炎，它是由空中傳播的變應原引起的即時類型的變應性結膜炎，例如花粉、粉塵、孢子和動物皮屑；慢性卡他性結膜炎，它是輕度的慢性結膜炎，只伴隨輕微的充血和黏膜排出；膿性結膜炎，它是一種由細菌或病毒引起的急性結膜炎，特別是淋球菌、腦膜炎球菌、肺炎球菌和鏈球菌引起的結膜炎，並且特徵在於結膜的嚴重炎症和大量膿排出；和春季結膜炎，它是季節性出現的雙側結膜炎，原因不明，感染兒童尤其是男孩，並且特徵在於扁平丘疹和渾濁、膠狀的滲出物。所以，式(1.0.0)的PDE4抑制劑適於上述多種類型的結膜炎的有益治療。式(1.0.0)的化合物產生有益結果的治療性應用的相關領域是眼色素層炎的治療。
眼色素層是眼睛的血管中間層或被膜，包括虹膜、睫狀體和脈絡膜。眼色素層炎是部分或全部的眼色素層的炎症並常常包括眼睛的其它被膜，即鞏膜和角膜，和視網膜。可以用式(1.0.0)的化合物治療的最常見類型的眼色素層炎是前眼色素層炎，它是涉及虹膜和/或睫狀體結構的眼色素層炎，包括虹膜炎，睫狀體炎，和虹膜睫狀體炎；肉芽腫眼色素層炎，它是眼色素層束任何部分，特別是後面部分的眼色素層炎，特徵在於四周是淋巴細胞的上皮樣細胞和巨大T-細胞的節狀聚集；非肉芽腫眼色素層炎，它是眼色素層束前部的炎症，即虹膜和睫狀體；phacoantigenic眼色素層炎，它是晶狀體引起的uveitides的一種，是與交感性眼炎類似的嚴重眼色素層炎，在囊外晶狀體手術或其它囊創傷後數周或數月內觀察到；和後眼色素層炎，它是涉及眼睛的後段的眼色素層炎，包括脈絡膜炎和脈絡膜視網膜炎。所以，式(1.0.0)的PDE4抑制劑適宜上述不同類型眼色素層炎的有益治療。
8.8牛皮癬牛皮癬是一種常見的慢性鱗狀皮膚病，具有多基因遺傳性和波動過程，其特徵在於微膿腫和海綿狀膿皰，以及紅斑、乾燥、不同大小的魚鱗斑。牛皮癬是感染約2％人群的常見皮膚病，並且在美國每年超過150萬患者就醫治療。牛皮癬常常復發且在某些情況中可能非常衰弱患者。牛皮癬的病因不明，但似乎是具有遺傳素質的自身免疫性疾病。
牛皮癬在皮膚的感染區域中包括大量T-細胞浸潤，並且在真皮中浸潤CD4+淋巴細胞和在表皮中浸潤CD8+淋巴細胞。這些淋巴細胞分泌IL-2、IFN-γ和TNF-α，其改變角質細胞的增殖作用和分化。而且，5％-10％的牛皮癬患者惡化為牛皮癬性關節炎，其症狀非常類似於風溼性關節炎的症狀。上述PDE4抑制劑的廣譜抗炎活性，能夠這些抑制劑用於有效治療牛皮癬。
已經證實，在初級培養物中，表皮基底細胞用PDE4抑制劑Ro 20-1724的處理導致cAMP濃度增高3倍。還證明牛皮癬性表皮切片和角膜刀切的牛皮癬性表皮切片用Ro 20-1724的處理與對照相比使cAMP濃度明顯提高。具體而言，觀察到在角膜刀的牛皮癬性表皮中cAMP濃度升高1395％。PDE4抑制劑也被證明提高局部或系統性給藥抑制許多介體的炎性反應。例如，已經證明咯利普蘭在小鼠中在0.03mg/只耳朵的局部劑量下可以抑制巴豆油誘發的耳炎症。在兩個雙盲試驗中與載體相比已經證實了選擇性PDE4抑制劑Ro 20-1724的有效性，其中證明改善牛皮癬損害同時沒有系統性或皮膚副作用。
8.9多發性硬化症和其它炎性自身免疫性疾病硬化症是硬化或變硬，並且尤其是指炎症部分的硬化，和結締組織的高度形成部分的硬化和間隙物質的疾病中的硬化。術語＂硬化症＂主要用於結締組織沉積引起的神經系統的硬化或表示血管的硬化。多發性硬化症(MS)是一種疾病，其中中樞神經系統的白質中存在不同大小的脫髓鞘作用的焦點，有時擴展到灰質，導致乏力、共濟失調、感覺異常、言語紊亂，和視覺不適。多發性硬化症是病因不明且涉及多種緩解和復發的長期過程的疾病。
多發性硬化症是自身免疫性疾病，其除了慢性炎症和脫髓鞘以外，還導致中樞神經系統中的神經膠質增生。數種疾病亞型，包括原發性進行性多發性硬化症，和反覆緩解性多發性硬化症。這些疾病亞型可以在發病過程的基礎、炎症類型和使用的磁共振成象(MRI)上彼此區分。基礎發病機理也可以在多發性硬化症過程中改變，炎症基礎的過程隨後被涉及脫髓鞘和軸索損傷的過程代替。參見Weilbach和Gold，＂Disease modifying treatments formultiple sclerosis.What is on the horizon？＂CNS Drugs 11 133-157，1999。
在多發性硬化症中炎性損害定位且擴展到中樞神經系統的整個白質，雖然特徵在於脫髓鞘的硬化斑是該疾病的特徵。所以，脫髓鞘的發展是通過少突神經膠質細胞的壞死引起的，並且脫髓鞘與主要由T-細胞和巨噬細胞組成的滲出物有關，它們與局部細胞例如星形細胞、小神經膠質細胞和微血管腦內皮細胞一起，表達II類主要組織相容性複合體(MHC)。這些細胞由此參與抗原提呈和炎症反應，並且許多促炎細胞因子，包括TNF-α、TNF-β、IL-1、IL-6和IFN-γ已經在多發性硬化症患者的腦組織中被鑑定，並且其存在一般活性損害有關。特別是TNF-α是注意的焦點，因為它介導體外髓磷脂和少突神經膠質細胞損傷，誘導星形細胞表達表面粘著分子，並且與血-腦屏障的分裂有關。
動物模型已經證實TNF-α在多發性硬化症中的作用，例如，在實驗變應性腦脊髓炎(EAE)中抗TNF抗體或可溶性TNF受體的給予顯示出具有保護作用。參見Selmaj等，＂Prevention of chronci relapsing experimentalautoimmune encephalomyelitis by soluble tumor necrosis factor，＂J.Neuroimmunol.56 135-141，1995。TNF-αmRNA的水平與EAE的進程之間的直接關係已被報導。參見Reeno等，＂TNF-αlpha expression by residentmicroglia and infiltrating leukocytes in the central nervous system of mice withexperimental allergic encephalomyelitisregulation by the Th 1 cytokines，＂J.Immunol.154 944-953，1995。進一步證實TNF-α是多發性硬化症的一種介體的證據是，在該疾病的過程中多發性硬化症患者的腦脊液中TNF-α的濃度增高。而且，在中樞神經系統中過度表達TNF-α的轉基因小鼠顯示出特發性脫髓鞘的跡象，而轉基因TNF-α剔除小鼠顯示保護作用。參見Probert等，＂Spontaneous inflammation demyelinating disease in transgenic mice showingcentral nervous system-specific expression of tumor necrosis factor alpha，＂Proc.Natl.Acad.Sci.USA 92 11294-11298，1995；和Liu等，＂TNF is a potent anti-inflammatory cytokine in autommune-mediated demyelination，＂Nature Med.478-83，1998。
由於PDE4抑制劑還減少TNF-α，它們有益於多發性硬化症的治療，因為TNF-α在介導多發性硬化症中起關鍵作用，如上所述。例如，在實驗變應性腦脊髓炎的狨模型中，已經發現咯利普蘭抑制臨床症狀的出現並消除MRI成象中的異常。在咯利普蘭對SJL小鼠中的慢性復發性試驗變應性腦脊髓炎的影響的研究中，已經證實咯利普蘭減輕該模型的臨床症狀和病變。參見Genain等，＂Prevention of autoimmune demyelination in non-humanprimates by a cAMP-specific phosphodiesterase，＂Proc.Nati.Acad. Sci.USA.923601-3605，1995；和Sommer等，＂Therapeutic potential of phosphodiesteraseType 4 inhibition in chronic autoimmune demyelinating disease，＂J.Neuroimmunol.79 54-61，1997。
除抑制PDE4活性和TNF-α的生成外，式(1.0.0)的化合物還具有作為免疫抑制劑的活性並且尤其適合於治療自身免疫性疾病，其中炎症是該自身免疫性疾病的組成部分，或其中炎症是該自身免疫性疾病的部分病因，或其中炎症參與自身免疫性疾病。另一方面，式(1.0.0)的化合物是適用於炎症治療的抗炎藥，其中自身免疫反應是該炎症疾病的組成部分，或其中自身免疫反應是該炎症疾病的部分病因，或其中自身免疫反應參與該炎症疾病。所以，式(1.0.0)的化合物適合於治療多發性硬化症，如上文進一步討論的。
可以用含式(1.0.0)的化合物的治療劑治療的其它自身免疫/炎症疾病包括，但不限於自身免疫性血液病，例如溶血性貧血、可塑性貧血、單純紅細胞貧血和特發性血小板減少性紫癜；系統性紅斑狼瘡；多軟骨炎；硬皮病；韋格內氏肉芽腫病；皮膚肌炎；慢性活動性肝炎；重症肌無力；Stevens-Johnson症候群；特發性口炎性腹瀉；自身免疫炎性腸病，例如潰瘍性結腸炎和節段性迴腸炎；內分泌opthamopathy；格雷夫斯病；肉樣瘤病；牙槽炎；慢性過敏性肺炎；原發性膽汁肝硬變；幼年糖尿病(I型糖尿病)；前眼色素層炎和肉芽腫(後)眼色素層炎；角膜結膜炎和傳染性角膜結膜炎；彌散性間質肺纖維變性(間質肺纖維變性)；特發性肺纖維變性；囊纖維變性；牛皮癬性關節炎；腎病症候群存在或不存在的腎小球性腎炎，包括急性腎小球性腎炎，特發性腎病症候群，和微小病變腎病症候群；炎症/超增殖性皮膚病，包括上文討論的牛皮癬和特應性皮炎，接觸性皮炎，變應性接觸性皮炎，良性家族性天皰瘡，紅斑性天皰瘡，落葉狀天皰瘡和尋常性天皰瘡。
而且，式(1.0.0)的化合物可以用作免疫抑制劑用於防止器官移植後的異源移植排異，而所述的器官通常包括得自骨髓的組織、腸、心臟、腎臟、肝臟、肺、胰、皮膚和角膜。
8.10炎性腸病潰瘍性結腸炎(UC)是一種在結腸內的慢性、復發性潰瘍，主要是黏膜和黏膜下層，其原因不明，並且它在臨床上表現為痛性痙攣腹部疼痛，直腸出血和血液、濃和粘液的稀排出物同時缺乏排洩物顆粒。有關腸的疾病包括膠原性結腸炎，它是一種病因不明的結腸炎，其特徵在於膠原性物質沉積在結腸上皮的下面，並且標誌為痙攣性腹部疼痛同時液體和電解質吸收的明顯減少導致水樣腹瀉；息肉狀結腸炎，它是與假息肉的形成有關的潰瘍性結腸炎，即，在潰瘍區之間黏膜的水腫炎性島；和透壁性結腸炎，它是完全厚度的腸的炎症，不是黏膜和黏膜下疾病，通常具有非乾酪性肉芽腫的形成，其臨床上類似於潰瘍性結腸炎，但其中潰瘍經常縱或深，該疾病常常是節段的，狹窄形成是共有的，並且瘻管，特別是在會陰處，是常見的併發症。
節段性迴腸炎(CD)是病因不明的慢性肉芽腫炎性疾病，涉及胃腸道的任何部分，但常常在末端迴腸並且腸壁的瘢痕形成和增厚，經常導致腸梗阻，和瘻管和膿腫形成，和治療後具有高復發率。潰瘍性結腸炎、節段性迴腸炎和上述有關疾病總稱為炎性腸病(IBD)。這些疾病是病因不明的慢性、自發復發疾病，它們是免疫學介導的且其發病機理已經通過利用動物模型和高等免疫技術確定。參見Bickston和Caminelli，＂Recent developments inthe medical therapy of IBD，＂Curr.Opin.Gastroenterol.14 6-10，1998；和Murthy等，＂Inflammatory bowel diseaseA new wave of therapy，＂Exp.Opin.Ther.Patents 8(7)785-818，1998。雖然潰瘍性結腸炎的發病率保持相對穩定，節段性迴腸炎的發病率明顯增加。
炎性腸病的現有療法包括5-氨基水楊酸，皮質類固醇，和免疫調節劑例如硫唑嘌呤，6-巰基嘌呤，和氨甲蝶呤。這些藥物具有寬範圍的輔因子且無法改變疾病本身，因此不斷需要更有效的治療劑。式(1.0.0)的化合物能夠有益治療炎性腸病，這歸因於其抑制TNF-α的生成的性能，因為TNF-α在炎性腸病中引起免疫細胞激活、增殖，和介體釋放。參見Radford Smith和Jewell，＂Cytokine and inflammatory bowel disease.＂Baillieres Clin.Gasteroenterol.10 151-164，1996。在患有炎性腸病的患者的糞和腸黏膜中也檢測到TNF-α。而且，對節段性迴腸炎的利用TNF單克隆抗體的早期臨床研究顯示出巨大的希望。
如上所述，選擇性pDE4抑制劑在體外和體內對用多種介體刺激後的外周血單核細胞釋放TNF-α的抑制作用具有顯著的影響。選擇性PDE4抑制劑arofylline被證明當在本領域結腸炎模型中試驗時具有有益效果。而且，在本領域的葡聚糖硫酸酯誘發的結腸炎模型中，證明咯利普蘭和選擇性PDE4抑制劑LAS31025具有與潑尼松龍相當的有益效果。兩種試驗化合物能夠減輕出血和炎症跡象。參見Puig等＂Curative effects of phosphodiesterase 4inhibitor in dextran sulfate sodium induced colonitis in the rat，＂Gastroenterology114(4)A1064，1998。其它人員採用另外的模型來證明選擇性PDE4抑制劑具有胃腸保護作用的性能。例如，現有證明脂多糖誘發的大鼠中紅細胞外滲和狗中的腸低灌注可以用選擇性PDE4抑制劑咯利普蘭和旦布茶鹼緩解。參見Cardelus等，＂Inhibiting LPS induced bowel erythrocyte extravasation inrats，and of mesenteric hypoperfusion in dogs，by phosphodiesterase inhibitor，＂Eur.J.Pharmacol.299 153-159，1996；和Cardelus等，＂Protective effects ofdenbufylline against endotoxin induced bowel hyperplasia，＂Met.Find. Exp.Clin.Pharmacol.17(Suppl.A)142，1995。
8.11膿毒性休克，腎衰竭，惡病質，和感染膿毒性休克是與無法抵抗的感染有關的休克，儘管也可以由其它細菌、病毒、真菌和原生動物導致，最常見的是被革蘭氏陰性菌感染。膿毒性休克被認為是由內毒素或其它感染劑的產物對血管系統的作用導致，使大量體積的血液隱退到毛細管和靜脈中。還包括補體和激肽系統的激活和組胺、細胞因子、前列腺素和其它介體的釋放。
現已在內毒素誘發的大鼠急性腎衰竭的模型中證明，選擇性PDE4抑制劑，Ro-201724，以10g/kg/分鐘的後處理進行可以明顯增加尿內cAMP分泌，顯著減輕內毒素誘發的腎血管抵抗力的增高並減少腎血流和腎小球濾過率。Ro201724也顯示提高內毒素治療的大鼠的存活率。參見Carcillo等，Pharmacol.Exp.Ther.279 1197，1996。在患有膿毒性休克的患者中還研究了己酮可可鹼。在該研究中，24名個體符合被選擇膿毒性休克的標誌，其中12名在24小時期間接受1mg/kg/hr的己酮可可鹼，同時其餘12名作為對照組。24小時後發現治療組中的TNF-α水平明顯降低，而IL-6水平明顯增高。
在另一研究中，證明用己酮可可鹼以5-50mg/kg i.p.3X的預處理，或用選擇性PDE4抑制劑咯利普蘭以10-30mg/kg i.p.3x的預處理，和用旦布茶鹼以0.1-3mg/kg i.p.3x的預處理，減少大鼠中脂多糖誘發的腸紅細胞外滲，並且旦布茶鹼比己酮可可鹼在抑制脂多糖誘發的腸繫膜血流減少中高100倍，並且不影響腎血流或心指數。參見Cardelus等，如上，Eur.J.Pharmacol。
腎衰竭是腎臟失去在正常血漿水平代謝產物在正常負載條件下的能力，或失去使電解質保持在正常攝取條件下的能力。在急性情形中，特徵是尿毒症且常常尿少或無尿，同時血鉀過高和肺水腫。以上述選擇性PDE4抑制劑的活性為基礎，已經證明選擇性PDE4抑制劑適於治療腎衰竭，尤其是急性腎衰竭。參見Begany等，＂Inhibition of Type IV phosphodiesterase byRo-20-1724 attenuates endotoxin-induced acute renal failure，＂J.Pharmacol. Exp.Tjera.278 37-41，1996。還參見授權給University of Pittsburgh的WO98/00135。所以，式(1.0.0)的化合物適於治療腎衰竭，特別是急性腎衰竭。
惡病質是一種全身性疾病的深度和顯著狀態，其特徵在於全身性病態和營養不良。惡病質可以是多種成因因素的最終結果，例如，可以是由多種不同單細胞生物或微生物的任一種導致的感染，包括細菌、病毒、真菌和原生動物。瘧疾性惡病質具有代表性且包括一系列的慢性本質的症狀，它們是由嚴重瘧疾的在先發作造成的，主要體徵是貧血、皮膚蒼白、黃色鞏膜、脾大和肝大。惡病質的另一原因是體液或其它器官功能的喪失或惡化，例如，垂體惡病質包括一系列的有益腦下垂體的功能的喪失導致的症狀，包括肺結核、性功能的喪失、腦下垂體靶腺的萎縮、低體溫、淡漠和昏迷。尿毒症性惡病質是與晚期腎衰竭的其它系統性症狀有關的惡病質。心性惡病質包括心臟病導致的消瘦。腎上腺素惡病質，或艾迪生氏病，是特徵在於低血壓、體重減輕、食慾減退和虛弱的疾病，由腎上腺皮質計算缺乏導致。歸因於肺結核-或自身免疫-引起的的腎上腺皮質的破壞，其導致醛固酮和皮質醇的缺乏。
惡病質也可以是多種類型的疾病狀態。癌性惡病質包括在惡性腫瘤中看見的虛弱、消瘦狀況。惡病質也可以是被人免疫缺陷病毒(HIV)感染的後果，並且包括常常稱作獲得性免疫缺陷症候群(AIDS)的症狀。式(1.0.0)的化合物適用於治療上述不同類型的惡病質，這歸因於其具有下調或一種TNF-α釋放的能力。本發明的選擇性PDE4抑制劑對外周血單核細胞在它們被多種介體刺激後的TNF-α釋放的抑制作用具有顯著影響。TNF-α釋放參與或在疾病或病症中起介導作用，其病因涉及或包括致病的，即不健康的，過度或上調TNF-α釋放。
式(1.0.0)的化合物的PDE4抑制作用進一步適於治療感染，尤其是病毒感染，其中所述的病毒使其宿主中的TNF-α的生成增高，或其中所述的病毒對其宿主中的TNF-α的上調敏感使其複製或其它生命活動有害性地增強。此類病毒包括，例如，HIV-1，HIV-2，和HIV-3；巨細胞病毒，CMV；流感；腺病毒；和皰疹病毒，尤其是帶狀皰疹和單純皰疹。
式(1.0.0)的PDE4抑制化合物進一步適於治療酵母菌和真菌性感染，其中所述的酵母菌和真菌對宿主中TNF-α上調敏感或引起TNF-α生成。抑制可以以這種方式治療的具體疾病是真菌性腦膜炎。式(1.0.0)的化合物也在與其它選擇用來製備系統性酵母菌和真菌感染的藥物聯合，即聯合給藥產生有益效果。此類可選擇的藥物包括，但不限於polymixins，例如，多鏈絲黴素(Polymycin)B；咪唑類，例如，克黴唑，益康唑，咪康唑，和酮康唑；三唑類，例如，氟康唑和itranazole；和兩性黴素類，例如，兩性黴素B和脂質體兩性黴素B。在此對式(1.0.0)的化合物和選擇治療系統性酵母菌和真菌感染的藥物使用的術語＂聯合給藥＂，是指和包括(a)所述的化合物和藥物當一起配製為單一劑型時同時施用給對象；(b)當各自配製為獨立劑型時基本上同時施用所述化合物和藥物給對象；和(c)當各自配製時相繼施用所述化合物和藥物給對象且持續給藥並其間存在明顯的時間間隔。
8.12肝損傷除了TNF-α的上述副作用外，還在人體中引起肝衰竭，一種在許多動物模型中證實的現象。例如，在T-細胞介導的肝衰竭的急性模型中，咯利普蘭在用刀豆球蛋白A或葡萄球菌的腸毒素B刺激之前30分鐘以0.1-10mg/kgi.p.給藥，它證明TNF-α和INF-γ濃度的顯著降低，同時明顯提高IL-10水平。參見Gantner等，J.Pharmacol.Exp.Ther.280 53，1997。在同樣的研究中，還證實咯利普蘭抑制刀豆球蛋白A誘發的IL-4釋放。肝臟特應性酶ALT、AST和SDH的血漿活性也在該研究中得到評估，因為其水平的任何增高將表示大塊肝臟細胞的破壞。還發現接受刀豆球蛋白A的幼鼠，或接受半乳糖胺/葡萄球菌腸毒素B的半乳糖胺敏化小鼠，用咯利普蘭在0.1-10mg/kgi.p.下的預處理，咯利普蘭劑量依賴性地抑制上述血漿酶活性。所以，式(1.0.0)的化合物適於治療T-細胞疾病，例如肝衰竭。
8.13 肺高血壓已知磷酸二酯酶水解血管擴張性第二信使cAMP和cGMP的活性，可以提高氧不足引起的肺高血壓(HPH)。低氧症向組織供應氧的減少降低至生理水平以下，雖然血液對組織的灌注是充分的。導致的肺高血壓特徵在於在肺動脈循環中壓力增高，即，心收縮期高於30mmHg且心臟舒張期高於12mm.Hg。利用從正常大鼠和低氧症誘發的肺高血壓的大鼠分離的肺動脈環的模型，證實選擇性PDE4抑制劑咯利普蘭增強異丙腎上腺素和弗司扣林的鬆弛活性。使用米力農(米爾利酮)也可以觀察到相同作用，該物質是選擇性PDE3抑制劑，由此支持PDE3和PDE4兩者的抑制作用從而明顯提高了低氧症誘發的肺高血壓中的肺動脈鬆弛。參見Wagner等，J. Pharmacol.Exp.Ther.282 1650，1997。所以，式(1.0.0)的化合物適於治療肺高血壓，尤其是低氧症誘發的肺高血壓。
8.14 骨損失病骨損失病，更常稱作骨質疏鬆症，是低骨質和微體系結構破壞的病症，其導致骨折和小創傷。繼發性骨質疏鬆症歸因於系統性疾病或藥療法例如糖皮質激素。現已攻克的原發性骨質疏鬆症，應視為包括兩種情況I型骨質疏鬆症，其是歸因於絕經期的雌激素缺乏的小梁骨損失，和II型骨質疏鬆症，其是由長期改型無效、飲食不當和甲狀旁腺軸隨年齡的活化引起的的皮質和小梁骨損失。成年骨質的主要調節方法包括身體活動、生殖內分泌狀態和鈣攝取，並且骨的最佳維持方法需要在所有三個方面達到充分。
現已證實選擇性PDE4抑制劑適於骨損失病的、特別是骨質疏鬆症的治療。旦布茶鹼攜帶Walker 256/S的大鼠中對骨損失的作用和對礦化節形成和破骨細胞氧細胞的形成的作用已經在骨髓培養體系中進行研究。現已發現旦布茶鹼的連續口服給藥抑制了攜帶Walker 256/S的大鼠的股骨的骨礦物密度的減小，並且恢復骨質和股骨幹骺端中每個小梁骨表面的破骨細胞和成骨細胞的數量。還發現旦布茶鹼的給藥導致礦化節數目的增加和破骨細胞氧細胞數量在體外骨髓培養體系中的減少。這些有益結果是PDE4抑制作用特有的並且通過雙丁醯cAMP模擬，證明PDE4同工酶通過cAMP中在骨更新中發揮重要作用。參見Miyamoto等，Biochem.Pharmacol.54 613，1997；Waki等，＂Effects of XT-44，a phosphodiesterase 4 inhibitor，in osteoblastgenesisand osteoclastgenesis in culture and its therapeutic effects in rat osteopeniamodels，＂Jpn.J.Pharmacol.79 477-483，.1999；和JP 9169665授權於Miyamoto(1997)。所以，式(1.0.0)的選擇性PDE4抑制劑適於治療涉及骨損失的疾病，尤其是骨質疏鬆症。
8.15 CNS疾病PDE4選擇性抑制劑咯利普蘭最初開發作為抗抑鬱藥在臨床試驗中連續用於該適應徵。此外，已經證實選擇性PDE4抑制劑在其它中樞神經系統疾病中產生有益效果，包括帕金森氏病，Hulley等，＂Inhibitors of Type IVphosphodiesterase reduce the toxicity of MPTP in substantia nigra neurons invivo，＂Eur.J. Neurosci.7 2431-2440，1995；以及學習和記憶損傷，Egawa等，＂Rolipram and its optical isomers，phosphodiesterase 4 inhibitor，attenuate thescopolamineinduced impairments of learning and memory in rats，＂Jpn.J.Pharmacol.75 275-281，1997；Imanishi等，＂Ameliorating effects of rolipramon experimentally induced impairments of learning and memory in rodents，＂Eur.J. Parmacol.321 273-278，1997；和Barad et aL，＂Rolipram，a Type IV-specificphosphodiesterase，facilitates the establishment of long-lasting long-termpotentiation and improves memory，＂Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95 15020-15025，1998。
PDE4抑制劑治療遲發性運動障礙和藥物依賴性中的用途也已在現有技術中公開，WO 95/28177和JP 92221423(1997)，均授權給both Meiji SeikaKaisha Ltd。發現PDE4同工酶在控制中腦神經元中的多巴胺生物合成中起主要作用；所以，PDE4抑制劑適於治療與中腦神經元內和其四周多巴胺有關和介導的障礙和疾病，Yamashita等，＂Rolipram，a selective inhibitor ofphosphodiesterase Type 4，pronouncedly enhances the forskolin-inducedpromotion of dopamine biosynthsis in primary cultured rat mesencephalicneurons，＂Jpn.J.Pharmacol.75 91-95，1997。
式(1.0.0)的PDE4抑制化合物進一步適於治療動脈硬化性痴呆和皮層下痴呆。動脈硬化性痴呆，也稱作血管痴呆和多梗塞性痴呆，是具有逐步惡化過程的以一系列小中風的形式的痴呆，並且由腦血管疾病引起的神經缺損的不規則分布。皮層下痴呆是由影響皮層下腦結構的損害引起的，並且特徵在於記憶喪失和處理信息或產生知識反應的減慢。包括伴隨杭廷頓氏舞蹈病、Wilson病、震顫麻痺和丘腦萎縮的痴呆。
8.16 其它治療用途已經證明PDE4抑制劑適於缺血性再灌注損傷的治療中，Block等，＂Delayed treatment with Rolipram protects against neuronal damage followingglobal ischemia in rats，＂NeuroReport 8 3829-3832，1997和Belayev等＂Protectionagainst blood-brain barrier disruption in focal cerebralischemia by the Type IVphosphodiesterase inhibitor BBB022a quantitative study，＂Brain Res.787277285，1998；自身免疫性糖尿病的治療中，Liang等，＂Thephosphodiesterase inhibitor pentoxifylline and rolipram prevent diabetes in NODmice，＂Diabetes 47 570-575，1998；視網膜自身免疫性的治療中，Xu等，＂Protective effect of the Type IV phosphodiesterase inhibitor rolipram in EAUprotection is independent of the IL-10-inducing activity，＂Invest.Ophthalmol.Visual Sci.40 942-950，1999；慢性淋巴細胞白血病的治療中，Kim和Lerner，＂Type 4 cyclic adenosine monophosphate phosphodiesterase as atherapeusic agents in chronic lymphocytic leukemia，＂Blood 92 24842494，1998；HIV感染的治療中，Angel等，＂Rolipram，a specific Type IV phosphodiesteraseinhibitor，is a potent inhibitor of HIV-1 replication，＂AIDS 9 1137-1144，1995和Navarro等，＂Inhibition of phosphodiesterase Type IV suppresses humanimmunodeficiency virus Type 1 replication and cytokine production in primary T-cellsinvolvement of NF-kappaB and NFAT，＂J. Virol.72 4712-4720，1998；紅斑狼瘡的治療中，授權於Fujisawa Pharm.Co.Ltd的JP 10067682(1998)，.；腎臟和輸尿管疾病的治療中，授權於Schering AG的DE 4230755(1994)；泌尿生殖和胃腸疾病的治療中，授權於Schering AG的WO 94/06423；和前列腺疾病的治療中，授權於Porssmann的WO 99/02161和授權於Stief的WO99/02161。
按照上述說明，應理解式(1.0.0)的化合物適合於下列疾病、障礙和病症的任何一種或多種的有益治療-任意類型、病因或發病機理的哮喘；或選自下面一種的哮喘特應性哮喘；非特應性哮喘；變應性哮喘；特應性支氣管IgE-介導的哮喘；支氣管哮喘；自發性哮喘；真哮喘；病生理紊亂引起的內因性哮喘；環境因素引起的外因性哮喘；原因未知或不明的自發性哮喘；非特應性哮喘；支氣管炎性哮喘；肺氣腫性哮喘；運動引起的哮喘；職業哮喘；細菌、真菌、原生動物或病毒感染引起的感染性哮喘；非變應性哮喘；初期哮喘；氣喘性兒童症候群；-慢性或急性支氣管收縮；慢性支氣管炎；小呼吸道阻塞；和肺氣腫；-任意類型、病因或發病機理的阻塞性或炎性呼吸道疾病；或選自下面一種的阻塞性或炎性呼吸道疾病哮喘；塵肺病；慢性嗜曙紅細胞性肺炎；慢性阻塞性肺部疾病(COPD)；包括慢性支氣管炎的COPD，與其有關的肺氣腫或呼吸困難；特徵在於不可逆的、進行性呼吸道阻塞的COPD；成人呼吸窘迫症候群(ARDS)，和其它藥物療法繼發的呼吸道超反應性的惡化；-任意類型、病因或發病機理的塵肺病；或選自下面一種的塵肺病礬土肺或鋁土礦工人的疾病；煤矽肺或礦工性哮喘；石棉肺或蒸汽裝配工哮喘；石末沉著病或燧石病；吸入鴕鳥毛塵引起的駝鳥毛塵肺；吸入鐵屑引起的肺鐵末沉著病；矽肺或磨工病；棉屑沉著病或棉塵哮喘；和滑石粉塵肺病；-任意類型、病因或發病機理的支氣管炎；或選自下面一種的支氣管炎急性支氣管炎；急性喉氣管的支氣管炎；花生性支氣管炎；卡他性支氣管炎；格魯布性支氣管炎；乾性支氣管炎；傳染性氣喘性支氣管炎；產出性支氣管炎；葡萄球菌或鏈球菌性支氣管炎；和囊狀支氣管炎；-任意類型、病因或發病機理的支氣管擴張；或選自下面一種的支氣管擴張柱狀支氣管擴張；囊狀支氣管擴張；梭狀支氣管擴張；毛細管支氣管擴張；膽囊支氣管擴張；乾性支氣管擴張；和濾泡支氣管擴張；-季節變應性鼻炎；或常年性變應性鼻炎；或任意類型、病因或發病機理的鼻竇炎；或選自下面一種的鼻竇炎膿性或非膿性鼻竇炎；急性或慢性鼻竇炎；和篩骨、額骨、上頜骨或蝶骨鼻竇炎；-任意類型、病因或發病機理的風溼性關節炎；或選自下面一種的風溼性關節炎急性關節炎；急性痛風性關節炎；慢性炎性關節炎；變性關節炎；傳染性關節炎；Lyme關節炎；增生性關節炎；牛皮癬性關節炎；和椎骨關節炎；-痛風，和發熱和與炎症有關的疼痛；-任意類型、病因或發病機理的嗜曙紅細胞相關性疾病；或選自下面一種的嗜曙紅細胞相關性疾病嗜曙紅細胞血症；肺浸潤嗜曙紅細胞血症；Loffler症候群；慢性嗜曙紅細胞性肺炎；熱帶肺嗜曙紅細胞血症；支氣管肺炎麴黴病；麴黴腫；含有嗜曙紅細胞的肉芽腫；變應性肉芽腫脈管炎或Churg-Strauss症候群；結節性多動脈炎(PAN)；和系統性壞死性結節性脈管炎；-特應性皮炎；或變應性皮炎；或變應性或特應性溼疹；-任意類型、病因或發病機理的蕁麻疹；或選自下面一種的蕁麻疹免疫介導的蕁麻疹；補體介導的蕁麻疹；致蕁麻疹物質引起的蕁麻疹；物理因素引起的蕁麻疹；應激引起的蕁麻疹；特發性蕁麻疹；急性蕁麻疹；慢性蕁麻疹；血管水腫；膽鹼能蕁麻疹；正染色體顯性形式或獲得形式的冷蕁麻疹；接觸性蕁麻疹；巨大蕁麻疹；和丘疹性蕁麻疹；-任意類型、病因或發病機理的結膜炎；或選自下面一種的結膜炎光化性結膜炎；急性卡他性結膜炎；急性觸染性結膜炎；變應性結膜炎；特應性結膜炎；慢性卡他性結膜炎；膿性結膜炎；和春季性結膜炎；-任意類型、病因或發病機理的眼色素層炎；或選自下面一種的眼色素層炎全部或部分的眼色素層的炎症；前眼色素層炎；虹膜炎；睫狀體炎；虹膜睫狀體炎；肉芽腫眼色素層炎；非肉芽腫眼色素層炎；晶狀體抗原性眼色素層炎；後眼色素層炎；脈絡膜炎；和脈絡膜視網膜炎；-牛皮癬；-任意類型、病因或發病機理的多發性硬化症；或選自下面一種的多發性硬化症原發性進行性多發性硬化症；和反覆緩解性多發性硬化症；-任意類型、病因或發病機理的自身免疫/炎性疾病；或選自下面一種的自身免疫/炎性疾病自身免疫血液病；溶血性貧血；可塑性貧血；單純紅細胞性貧血；特發性血小板減少性紫癜；系統性紅斑狼瘡；多軟骨炎；硬皮病；韋格內氏肉芽腫病；皮膚肌炎；慢性活動性肝炎；重症肌無力；史約二氏症候群；特發性口炎性腹瀉；自身免疫炎性腸病；潰瘍性結腸炎；節段性迴腸炎；內分泌的opthamopathy；格雷夫斯病；肉樣瘤病；牙槽炎；慢性過敏性肺炎；原發性膽汁性肝硬變；少年糖尿病或I型糖尿病；前眼色素層炎；肉芽腫或後眼色素層炎；角膜結膜炎；傳染性角膜結膜炎；擴散性間質肺纖維變性或間質肺纖維變性；特發性肺纖維變性；囊性纖維變性；牛皮癬性關節炎；具有和沒有腎變病綜合的腎小球性腎炎；急性腎小球性腎炎；特發性腎病症候群；微小病變小病變腎病；炎性/高增殖性皮膚病；牛皮癬；特應性皮炎；接觸性皮炎；變應性接觸性皮炎；良性家族性天皰瘡；紅斑性天皰瘡；落葉狀天皰瘡；和尋常性天皰瘡；-器官移植後的異源移植物排異的預防；-任意類型、病因或發病機理的炎性腸病(IBD)；或選自下面一種的炎性腸病潰瘍性結腸炎(UC)；膠原性結腸炎；息肉狀結腸炎；透壁性結腸炎；和節段性迴腸炎(CD)；-任意類型、病因或發病機理的膿毒性休克；或選自下面一種的膿毒性休克腎衰竭；急性腎衰竭；惡病質；瘧疾性惡病質；垂體性惡病質；尿毒症性惡病質；心臟性惡病質；腎上腺性惡病質或艾迪生氏病；癌性惡病質；和人免疫缺陷病毒(HIV)感染導致的惡病質；-肝損傷；-肺高血壓；和低氧症引起的肺高血壓；-骨損失病；原發性骨質疏鬆症；和繼發性骨質疏鬆症；-任意類型、病因或發病機理的中樞神經系統疾病；或選自下面一種的中樞神經系統疾病抑鬱；帕金森氏病；學習和記憶損傷；遲發性運動障礙；藥物依賴；動脈硬化性痴呆；和伴隨杭廷頓氏舞蹈病的痴呆，Wilson病，震顫麻痺，和丘腦萎縮；-感染，尤其被病毒感染，其中所述的病毒提高其宿主中的TNF-α生成，或其中所述的病毒對其宿主中TNF-α的上調每個使其複製或其它病毒活性不利地被增強，包括選自下面一種的病毒HIV-1，HIV-2，和HIV-3；巨細胞病毒，CMV；流感病毒；腺病毒；和皰疹病毒，包括帶狀皰疹和單純皰疹病毒；
-酵母菌和真菌感染，其中該酵母菌和真菌對TNF-α的上調敏感或誘發其宿主中TNF-α的生成；特別是當與用於治療系統性酵母菌和真菌感染選擇的其它藥物聯合給藥時，所述其他藥物包括但不限於，polymixins，例如，多鏈絲黴素B；咪唑類，例如，克黴唑，益康唑，咪康唑，和酮康唑；三唑類，例如，氟康唑和itranazole；和兩性黴素類，例如，兩性黴素B和脂質體兩性黴素B；和-缺血性再灌注損傷；自身免疫性糖尿病；視網膜自身免疫性；慢性淋巴細胞白血病；HIV感染；紅斑狼瘡；腎臟和輸尿管疾病；泌尿生殖器和胃腸疾病；和前列腺疾病。
發明詳述9.0 與其它藥物和療法的聯合本發明考慮其中式(1.0.0)的化合物是本發明所述治療方法中使用的唯一治療劑的實施方案，無論是單用或更經常地，與藥學可接受載體一起製成給藥於患者的適當劑型。本發明考慮式(1.0.0)的化合物與一種或多種附加治療劑聯合給藥於患者達到某種特別理想的最終治療效果的聯合形式。第二治療劑可以是一種或多種式(1.0.0)的化合物，或一種或多種現有技術已知和在此詳述的PDE4抑制劑。更典型地，第二治療劑應選自不同種類的治療劑。這些選擇詳述如下。
在此所用的術語＂聯合用藥＂，＂聯合給藥＂，和＂與...聯合＂，是指式(1.0.0)的化合物與一種或多種治療劑，意思是，並且是指和包括下面含義(a)所述化合物和治療劑的所述聯合形式同時施用給需要治療的患者，當這些成分配製在同一劑型中該劑型基本上同時釋放上述成分給患者；(b)化合物和治療劑的所述聯合形式基本上同時施用給需要治療的患者，當這些成分彼此分開配製在獨立劑型時該劑型基本上同時被所述患者攝取，由此上述成分基本上同時釋放給該患者患者；(c)化合物和治療劑的聯合形式順序施用給需要治療的患者，當這些組分彼此分開配製在獨立劑型中時該劑型在連續時間被所述患者攝取同時每次攝取之間存在顯著的時間間隔，由此這些成分在基本上不同的時間釋放給該患者；和(d)化合物和治療劑的所述聯合形式順序施用給需要治療的患者，當這些成分一起配製在同一劑型中時該劑型以控制方式釋放這些組分，由此它們並行地、連續地和/或重疊地在相同和/或不同時間被該患者攝取。
9.1 與白三烯生物合成抑制劑5-脂氧合酶(5-LO)抑制劑和5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑一種或多種式(1.0.0)的化合物與白三烯生物合成抑制劑，即5-脂氧合酶抑制劑和/或5-脂氧合酶活化蛋白拮抗劑聯合使用，構成本發明的實施方案。如上所述，5-脂氧合酶(5-LO)是代謝花生四烯酸的兩組酶中的一組，另一組是環氧合酶，COX-1和COX-2。5-脂氧合酶活化蛋白是一種18kDa膜結合的、花生四烯酸結合蛋白，其被5-脂氧合酶刺激細胞花生四烯酸的轉化。花生四烯酸轉化為5-氫過氧二十碳四烯酸(5-HPETE)，和這條途徑最終導致炎性白三烯類的生成；因此，阻滯5-脂氧合酶活化蛋白或5-脂氧合酶酶本身為有益幹涉該途徑提供了預定靶向。一種此類5-脂氧合酶抑制劑是式(0.1.14)所示的棄白通，其在上下文中均可找到。適合與式(1.0.0)的化合物形成治療聯合形式的白三烯合成抑制劑的種類是下列(a)氧化還原反應活性劑，其包括N-羥基脲類；N-烷基異羥肟酸類；亞硒酸鹽；羥基苯並呋喃類；羥胺類；和兒茶酚類；參見Ford-Hutchinson等，＂5-lipoxygenase，＂Ann.Rev.Biochem.63 383-417，1994；Weitzel和Wendel，＂Selenoenzymes regulate the activity of leucocyte 5-lipoxydase via the peroxidetone，＂J. Biol.Chem.268 6288-92，1993；Bjornstedt等＂Selenite incubated withNADPH and mammalian thioredoxin reductase yields selenide，which inhibitslipoxygenase and changes the electron spin resonance spectrum of the active siteiron，＂Biochemistry 35 8511-6，1996；和Stewart等，＂Structure-activityrelationships of N-hydroxyurea 5-lipoxygenase inhibitor，＂J. Med. Chem.401955-68，1997；(b)能夠抑制白三烯體外合成的烷基化劑和與SH基反應的化合物；參見Larsson等，＂Effects of 1-chloro-2，4，6-trinitro benzene on 5-lipoxygenaseactivity and cellular leukotriene synthesis，＂Biochem.Pharmacol.55 863-71，1998；和(c)5-脂氧合酶的競爭性抑制劑，基於噻喃並吲哚和甲氧基烷基噻唑結構，它們可以用作5-脂氧合酶的非氧化還原反應抑制劑；參見Ford-Hutchinson等，同上；和Hamel等，＂Substituted(pyridylmethyoxyl)napthalensas potent and orally active 5-lipoxygenase inhibitor-synthesis，biologicalprofile，and pharmacokinetics ofL-739，010，＂J. Med.Chem.40 2866-75，1997。
arachidonoyl hydroxyamate抑制5-脂氧合酶的觀察結果導致臨床有效選擇性5-脂氧合酶抑制劑的發現，例如式(0.1.14)和(5.2.1)所示的N-羥基脲衍生物棄白通和ABT-761 棄白通 ABT-761(0.1.14)(5.2.1)另一種 N-羥基脲化合物是fenleuton(Abbott-76745)，其由式(5.2.2)表示 棄白通包括在授權於Abbott Laboratories的US 4,873,259(Summers等)中，它公開了含吲哚、苯並呋喃和苯並噻吩的脂氧合酶抑制性化合物，其可以由式(5.2.3)表示
其中R1是H；(C1-C4)烷基；(C2-C4)鏈烯基；或NR2R3，其中R2和R3是H；(C1-C4)烷基；或OH；X是O；S；SO2；或NR4，其中R4是H；(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷醯基；芳醯基；或烷基磺醯基；A是(C1-C6)亞烷基；或(C2-C6)亞鏈烯基；n是1-5；和Y是H；滷素；OH；CN；滷素取代的烷基；(C1-C12)烷基；(C2-C12)鏈烯基；(C1-C12)烷氧基；(C3-C8)環烷基；(C1-C8)硫代烷基；芳基；芳氧基；芳醯基；(C1-C12)芳基烷基；(C2-C12)芳基鏈烯基；(C1-C12)芳基烷氧基；(C1-C12)芳硫基烷氧基；或芳基的取代衍生物；芳氧基；芳醯基；(C1-C12)芳基烷基；(C2-C12)芳基鏈烯基；(C1-C12)芳基烷氧基；(C1-C12)芳硫基烷氧基；其中該取代基是滷素；NO2；CN；或(C1-C12)-烷基烷氧基和滷素取代的烷基；Z是O或S；和M是H；藥學可接受陽離子；芳醯基；或(C1-C12)烷醯基。
有關化合物公開在US 4,769,387(Summers等)；US4,822,811(Summers)；US 4,822,809(Summers和Stewart)；US4,897,422(Summers)；US 4,992,464(Summers等)；和US 5,250,565(Brooks和Summers)；它們分別在此全文引入作為參考。
棄白通或其任何上述衍生物與式(1.0.0)的化合物聯合構成本發明的實施方案。
Fenleuton公開在US 5,432,194；US 5,446,062；US 5,484,786；US 5,559,144；US 5,616,596；US 5,668,146；US 5,668,150；US 5,843,968；US 5,407,959；US 5,426,111；US 5,446,055；US 5,475,009；US 5,512,581；US 5,516,795；US 5,476,873；US 5,714,488；US 5,783,586；US 5,399,699；US 5,420,282；US 5,459,150；和US 5,506,261；它們分別在此全文引入作為參考。此類N-羥脲和5-脂氧合酶的有關抑制劑和炎症白三烯的合成的進一步描述可以參見WO 95/30671；WO 96/02507；WO 97/12865；WO97/12866；WO 97/12867；WO 98/04555；和WO 98/14429.
替波沙林是具有短壽體內活性的雙重COX/5-LO抑制劑，它導致兩個系列的雜化化合物的開發，它們是分別由式(5.2.4)和(5.2.5)表示的N-羥脲類和異羥肟酸
其中R1至R4是H；Cl；CH3；乙基；異丙基；或正丙基；或R3和R4一起是(CH2)5或(CH2)2O(CH2)2；和R5是甲基；乙基；異丙基；甲氧基；三氟甲基；氯甲基；丙酸乙酯；苯基；2-呋喃基；3-吡啶基；或4-吡啶基。參見Connolly等，「N-hydroxylurea and hydroxamic acid inhibitors ofcyclooxygenase and 5-lipoxygenase，」BioorganicMedicinal Chemistry Letters9 979-984，1999。
另一種N-羥脲化合物是Abbott-79175，它由式(5.2.6)表示 Abbott-79175具有比棄白通更長的作用時間；Brooks等，J.Pharm.Exp.Therapeut.272 724，1995。
另一種N-羥基脲化合物是Abbott-85761，它由式(5.2.7)表示
Abbott-85761是通過一種均勻、物理上穩定的幾乎單分散性的製劑的氣霧給藥傳遞到肺；Gupta等，「Lung delivery of the 5-lipoxygenase inhibitor，Abbott-85761，in beagle dogs，」International Journal of Pharmaceutics 147 207-218，1997.
Fenleuton，Abbot-79175，Abbott-85761或任何其上述衍生物或替波沙林，與式(1.0.0)的化合物聯合構成本發明的實施方案。
由於闡明了5-LO的生物合成途徑，目前還在爭議抑制5-脂氧合酶或者拮抗肽或非肽白三烯受體是否更適宜。5-脂氧合酶的抑制劑被任為優於LT-受體拮抗劑，因為5-脂氧合酶抑制劑阻斷了全譜5-LO產物的作用，而LT-拮抗劑具有較窄的作用。然而，本發明的實施方案包括式(1.0.0)的化合物與LT-拮抗劑以及5-LO抑制劑的聯合形式，如下所述。具有不同於上述N-羥脲和異羥圬酸類的化學結構的5-脂氧合酶的抑制劑也可以與式(1.0.0)的化合物聯合使用構成本發明的進一步實施方案。不同類型的一個實例是式(5.2.8)的N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺醯胺 其中X是O或S；R′是甲基，異丙基，正丁基，正辛基，或苯基；和R是正戊基，環己基，苯基，四氫-1-萘基，1-或2-萘基，或被Cl，F，Br，CH3，OCH3，SCH3，SO2CH3，CF3，或異丙基一-或二-取代的苯基。一種優選的化合物是式(5.2.9)的化合物
這些化合物的進一步描述可以參見Beers等，「N-(5-substituted)thiophene-2-alkylsulfonamides as potent inhibitors of 5-lioxygenase，」Bioorganic Medicinal Chemistry 5(4)779-786，1997。
另一類不同的5-脂氧合酶抑制劑是2，6-二-叔丁基苯酚腙類，描述在Cuadro等，「Synthesis and biological evaluation of 2，6-di-tert-butyl phenolhydrazones as 5-lipoxygenase inhibitors，」Bioorganic Medicinal Chemistry 6173-180，1998。此類的化合物表示為式(5.2.10) 其中「Het」是苯並噁唑-2-基；苯並噻唑-2-基；吡啶-2-基；吡嗪-2-基；嘧啶-2-基；4-苯基嘧啶-2-基；4，6-二苯基嘧啶-2-基；4-甲基嘧啶-2-基；4，6-二甲基嘧啶-2-基；4-丁基嘧啶-2-基；4，6-二丁基嘧啶-2-基；和4-甲基-6-苯基嘧啶-2-基。
式(5.2.8)的N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺醯胺，或式(5.2.10)的2，6-二-叔丁基苯酚腙類，或其任何上述衍生物，與式(1.0.0)的化合物聯合構成本發明的實施方案。
另一類不同的5-脂氧合酶抑制劑是甲氧基四氫吡喃類化合物，ZenecaZD-2138屬於此類化合物。ZD-2138表示為式(5.2.11)
ZD-2138在許多物種中口服時具有高選擇性和高活性，並已經在哮喘和風溼性關節炎的治療中通過口服給藥得到評估。有關ZD-2138及其衍生物的詳細情況公開在Crawley等，J. Med. Chem.，35 2600，1992；和Crawley等，J.Med.Chem.36 295，1993中。
另一類不同的5-脂氧合酶抑制劑是SmithKline Beecham化合物SB-210661所屬的那類。SB-210661由式(5.2.12)表示 兩類其他不同和相關的5-脂氧合酶抑制劑包括Merck Frosst發現的一系列的吡啶基-取代的2-氰基萘化合物和一系列的2-氰基喹啉化合物。這兩類的5-脂氧合酶抑制劑的實例分別是式(5.2.13)和(5.2.14)表示的L-739,010和L-746,530 有關L-739,010和L-746,530的詳情公開在Dubé等，「Quinolines aspotent 5-lipoxygenase inhibitorssynthesis和biological profie of L-746,530，」Btoorganic Medicinal Chemistry 8 1255-1260，1998；和 WO95/03309(Friesen等)中。
包括式(5.2.11)的Zeneca ZD-2138的甲氧基四氫吡喃類化合物；或式(5.2.12)的主導化合物SB-210661及其所屬於的該類化合物；或多組的L-739,010屬於其中的吡啶基-取代的2-氰基萘化合物，或一系列L-746,530屬於其中的吡啶基取代的2-氰基喹啉化合物；或上述種類化合物的任何上述衍生物，與式(1.0.0)的化合物聯合構成本發明的實施方案。
除了5-脂氧合酶酶以外，在白三烯的生物合成中起重要作用的其他內源性物質是5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)。這種作用是一種間接作用，與5-脂氧合酶的直接作用相反。然而，5-脂氧合酶活化蛋白的拮抗劑用於抑制白三烯的細胞合成，因此業也與式(1.0.0)的化合物聯合構成本發明的實施方案。
結合5-脂氧合酶活化蛋白且由此阻斷花生四烯酸的內源池的利用的化合物目前已經從吲哚和喹啉結構合成；參見Ford-Hutchinson等，同上；Rouzer等「MK-886，a potent and specific leukotriene biosynthesis inhibitorblocks and reverses the membrane association of 5-lipoxygenase in ionophore-challenged leukocytes，＂J. Biol.Chem.265 1436-42，1990；和Gorenne等，「{(R)-2-quinolin-2-yl-methoxyl)phenyl)-2-cyclopentyl acetic acid}(BAY x1005)，a potent leukotriene synthesis inhibitoreffects on anti-IgE challenge in humanairways，」J. Pharmacol.Exp.Ther.268 868-72，1994。
MK-591，它被稱作quiflipon鈉，由式(5.2.15)表示 上述吲哚和喹啉類的化合物和屬於此類的具體化合物MK-591、MK-886和BAY x 1005，或上述種類化合物的任何上述衍生物，與式(1.0.0)的化合物聯合構成本發明的實施方案.
9.2 與白三烯LTB4，LTC4，LTD4和LTE4的受體拮抗劑一種或多種的式(1.0.0)的化合物與白三烯LTB4，LTC4，LTD4LTE4的受體拮抗劑聯合使用。這些白三烯類化合物中介導炎症反應最重要的是LTB4和LTD4。對於這些白三烯的受體的拮抗劑種類如下面的段落所述。
4-溴-2，7-二甲氧基-3H-吩噻嗪-3-酮類化合物，包括L-651,392，是LTB4的有效受體拮抗劑，公開在US 4,939,145(Guindon等)和US 4,845,083(Lau等)中。L-651,392由式(5.2.16)表示 一類包括CGS-25019c的脒基化合物公開在US 5,451,700(Morrissey和Suh)；US 5,488,160(Morrissey)；和US 5,639,768(Morrissey和Suh)中。這些LTB4的受體拮抗劑典型例子為CGS-25019c，它表示為式(5.2.17) Ontazolast，是苯並噁唑胺(benzoxaolamine)類化合物的一個，它是LTB4的受體拮抗劑，公開在EP 535 521(Anderskewitz等)；並且表示為式(5.2.18)
同一組研究人員還發現了一類苯甲脒(benzene carboximidamides)，它們是LTB4的受體拮抗劑，公開在WO 97/21670(Anderskewitz等)；和WO98/11119(Anderskewitz等)；並且其實例為BIIL 284/260，由式(5.2.19)表示 Zafirlukast是LTC4，LTD4，和LTE4的受體拮抗劑，它以商品名Accolate銷售。它屬於一類雜環醯胺衍生物，公開在US4,859,692(Bernstein等)；US 5,319,097(Holohan和Edwards)；US5,294,636(Edwayds和Sherwood)；US 5,482,963；US 5,583,152(Bernstein等)；和US 5,612,367(Timko等)中。Zafirlukast由(5.2.20)表示 扎魯司特(5.2.20)
Ablukast是LTD4的受體拮抗劑且被稱作Ro 23-3544/001，並且由式(5.2.21)表示 孟魯司特是LTD4的受體拮抗劑，它以商品名Singulair出售且公開在US 5,565,473中。孟魯司特由式(5.2.22)表示 孟魯司特(5.2.22)其他LTD4的受體拮抗劑包括普侖司特，維卡司特(MK-679)，RG-12525，Ro-245913，iralukast(CGP 45715A)，和BAY x 7195。
上述包括L-651,392的酚噻嗪-3-酮類的化合物；包括CGS-25019c的脒基類化合物；包括Ontazolast的苯並噁唑安類化合物；以BIIL 284/260為代表的苯carboximidamides類化合物；包括扎魯司特；Ablukast和孟魯司特的雜環醯胺衍生物和屬於此類的化合物；或上述種類化合物的任何上述衍生物，與式(1.0.0)的化合物聯合構成本發明的實施方案。
9.3與其它治療劑形成進一步的聯合形式一種或多種式(1.0.0)的化合物與其它治療劑以及非治療劑一起使用形成聯合形式，其是本發明的進一步實施方案且用於治療許多這裡所述不同的疾病、障礙和病症。該實施方案包括一種或多種式(1.0.0)的化合物以及一種或多種下列藥劑(a)PDE4抑制劑，包括同工型PDE4D的抑制劑；(b)5-脂氧合酶(5-LO)抑制劑；或5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑；(c)5-脂氧合酶(5-LO)二元抑制劑和血小板活化因子(PAF)的拮抗劑；(d)白三烯拮抗劑(LTRAs)，包括LTB4、LTC4、LTD4和LTE4的拮抗劑；(e)抗組胺H1受體拮抗劑，包括西替利嗪，氯雷他定，desloratadine，甲美芳銨，阿司咪唑，氮斯汀和氯苯那敏；(f)胃保護H2受體拮抗劑；(g)經口或局部給藥的用於減輕充血用途的α1-和α2-腎上腺素受體激動劑血管收縮擬交感神經藥，包括丙己君，苯福林，苯丙醇胺，偽麻黃礆，萘甲唑啉鹽酸鹽，羥甲唑啉鹽酸鹽，四氫唑啉鹽酸鹽，噻洛唑林鹽酸鹽和鹽酸乙基去甲腎上腺素；(h)與5-脂氧合酶(5-LO)的抑制劑聯合的α1-和α2-腎上腺素受體激動劑；(i)抗膽礆能藥，包括異丙託溴銨；i)(1-至β4-腎上腺素受體激動劑，包括異丙腎上腺素，舒喘寧，沙丁胺醇，福莫特羅，沙美特羅，特布他林，間羥喘息定，比託特羅甲磺酸鹽，和吡布特羅；(k)茶礆和氨茶礆；(I)色甘酸鈉；(m)毒蕈礆受體(M1，M2，和M3)拮抗劑；(n)COX-1抑制劑(NSAIDs)；COX-2選擇性抑制劑，包括羅非克西；和一氧化氮NSAIDs；(o)胰島素類生長因子I型(IGF-1)模擬物；(p)環縮松；(q)具有低全身性副作用的吸入糖皮質激素，包括氟尼縮松，曲安奈德，倍氯美松雙丙酸酯，丙酸氟替卡松，和糠酸莫米他松；(r)類胰蛋白酶抑制劑；(s)血小板活化因子(PAF)拮抗劑；(t)抗內源性炎症實體的單克隆抗體；(u)IPL 576；(v)抗腫瘤壞死因子(TNFα)藥，包括Etanercept，英夫單抗，和D2E7；
(w)DMARDs，包括來氟米物；(x)TCR肽；(y)白介素轉化酶(ICE)抑制劑；(z)IMPDH抑制劑；(aa)粘著分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑；(bb)組織蛋白酶；(cc)MAP激酶抑制劑；(dd)葡萄糖-6磷酸鹽脫氫酶抑制劑；(ee)激肽-B1-和B2-受體拮抗劑；(ff)與多種親水性基團一起的亞金硫基形式的金；(gg)免疫抑制劑，例如，環孢菌素，硫唑嘌呤，和氨甲蝶呤；(hh)抗痛風藥，例如，秋水仙鹼；(ii)黃嘌呤氧化酶抑制劑，例如，別嘌呤醇；(jj)促尿酸排除劑，例如，丙磺舒，磺吡酮，和苯溴馬隆；(kk)抗腫瘤劑，尤其是抗有絲分裂藥物，包括長春花生物鹼，例如長春鹼和長春新鹼；(ll)生長激素促分泌劑；(mm)基質金屬蛋白酶的抑制劑(MMPs)，即溶基質素類，膠原酶類，和明膠酶類，以及聚集蛋白聚糖酶；尤其是膠原酶-1(MMP-1)，膠原酶-2(MMP-8)，膠原酶-3(MMP--13)，溶基質素-1(MMP-3)，溶基質素-2(MMP-10)，溶基質素-3(MMP-11)；(nn)轉化生長因子(TGFβ)；(oo)血小板衍生生長因子(PDGF)；(pp)成纖維細胞生長因子，例如，鹼性成纖維細胞生長因子(bFGF)；(qq)粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)；(rr)辣椒辣素霜；(ss)止吐劑，包括NK-1受體拮抗劑和D-4418；和(tt)抗抑鬱藥。
發明詳述10.0藥物組合物和製劑下面的描述涉及式(1.0.0)的化合物與需要的其它治療劑或非治療劑一起與大部分常規藥學可接受載體聯合形成適合不同途徑給藥的劑型，其適用於任何指定患者，並且適合於任何被治療指定患者的疾病、障礙或病症。
式(1.0.0)的化合物的優選給藥途徑是通過用常規方式製備和衍變的口服和氣溶膠製劑。有關此類製劑的製備和給予需治療患者的方式的詳細信息在下文中討論。
本發明的藥物組合物含有任何一種或多種上述本發明的抑制化合物，或其上述藥學可接受鹽，以及根據相關領域中對其性質和預期性能熟知的藥學可接受載體。
可以與載體物質聯合生成單一劑型的活性成分的量應根據被治療宿主和具體給藥方式而變化。然而，應當理解，對於任何特定患者的具體劑量和治療方案將依賴於多種因素，包括所用具體化合物的活性、患者體重、健康狀況、性別、飲食、給藥時間、排洩率、合併藥物和主治醫師的判斷和被治療特定疾病的嚴重性。若有的話，活性成分的量也可以依賴於聯合給藥的治療或預防劑。
上述本發明的化合物可以以屬於所述化合物的酸、酯或其它化學種類給藥。本發明的範圍內包括使用那些由多種有機和無機酸和鹼按照上述和所屬領域熟知的方法衍生的藥學可接受鹽的形式的化合物。含有式(1.0.0)的化合物的活性成分常常以其鹽的形式使用，尤其是其中該鹽形式賦予該活性成分比所述活性成分的游離形式或以前使用的所述活性成分的一些其他鹽形式改進了的藥代動力學性質。該活性成分的藥學可接受鹽形式也可以最初賦予該活性成分先前沒有的預期藥代動力學性質，並且可以積極影響該活性成分在機體內的治療活性的藥效學。
可以受到有利影響的所述活性成分的藥代動力學性質包括，例如，所述活性成分轉移通過細胞膜的方式，它可能直接和正面影響該活性成分的吸收、分布、生物轉化和排洩。儘管藥物組合物的給藥途徑是重要的，而多種解剖學、生理學和病理學因素可以決定性地影響生物利用度，所述活性成分的溶解度常常依賴於所用具體鹽形式的特性。此外，所屬領域技術人員理解，所述活性成分的水溶液將使該活性成分非常快速吸收到被治療患者體內，而類脂溶液和混懸液，以及固體劑型，將使活性成分難以快速吸收。所述活性成分的口服攝取由於安全、方便和經濟的原因是最優選的給藥途徑，但這種口服劑型的吸收可以受到物理特性例如極性，胃腸黏膜的刺激引起的嘔吐，消化酶和低pH的破壞，食品和其它藥物存在下不規則吸收和推進，在黏膜、腸內菌叢或肝的酶作用下代謝的不利影響。所述活性成分成為不同藥學可接受鹽形式的製劑可以有效克服或減輕上述口服劑型的吸收所面臨的一個或多個問題。
在上述藥學鹽中，優選的那些鹽包括，但不限於乙酸鹽，besylate，檸檬酸鹽，富馬酸鹽，葡萄糖酸鹽，半琥珀酸鹽，馬尿酸鹽，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，羥乙基磺酸鹽，扁桃酸鹽，葡甲胺，硝酸鹽，油酸鹽，膦酸鹽，新戊酸鹽，磷酸鈉鹽，硬脂酸鹽，硫酸鹽，磺基水楊酸鹽，酒石酸鹽，硫羥蘋果酸鹽，甲苯磺酸鹽，和氨基丁三醇。
多元鹽形式在本發明的範圍內，其中本發明的化合物含有一個以上的能夠形成藥學可接受鹽的基團。典型多元鹽形式的實例包括，但不限於二酒石酸鹽，二乙酸鹽，二富馬酸鹽，二葡甲胺鹽，二磷酸鹽，二鈉鹽和三鹽酸鹽。
本發明的藥物組合物包含任何一種或多種上述本發明的抑制化合物，或其上述藥學可接受鹽，以及根據相關領域熟知其性質和預期性能的藥學可接受載體。
在此使用的術語＂載體＂包括可接受稀釋劑、賦形劑、輔劑、載體、增溶助劑、粘度改性劑、防腐劑和所屬領域技術人員熟知的在最終藥物組合物中產生有益性質的其它試劑。為了說明此類載體，下列是可用於本發明藥物組合物中的藥學可接受載體簡述，並且此後在不同種類的成分的詳細描述中說明。典型載體包括但不限於，離子交換組合物；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；血清蛋白質，例如，人血清白蛋白；磷酸鹽；甘氨酸；山梨酸；山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物；氫化棕櫚油；水；鹽或電解質，例如，醇溶蛋白硫酸鹽，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉和鋅鹽；膠體二氧化矽；三矽酸鎂；聚乙烯吡咯烷酮；纖維素基物質，例如，羧甲基纖維素鈉；聚乙二醇；聚丙烯酸酯；蠟；聚乙烯-聚氧化丙烯嵌段聚合物；和羊毛脂。
更具體地，本發明的藥物組合物中使用的載體包括不同種類的添加劑，它們獨立地選自基本上由下列段落所述那些。
加入酸化和鹼化劑得到預期或預定pH並且包括酸化劑，例如，乙酸，冰醋酸，蘋果酸，和丙酸。可以使用強酸例如鹽酸、硝酸和硫酸，但不優選。鹼化劑包括，例如，依地醇，碳酸鉀，氫氧化鉀，硼酸鈉，碳酸鈉和氫氧化鈉。含有活性胺基團的鹼化劑例如二乙醇胺和三乙醇胺也可以採用。
當藥物組合物在壓力下以氣霧劑給藥時需要氣溶膠拋射劑。所述的拋射劑包括，例如，可接受的氟氯烴，例如二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷和三氯一氟甲烷；氮；或揮發性烴，例如丁烷、丙烷、異丁烷或其混合物。
包括抗細菌、抗真菌和抗原生動物劑在內的抗微生物劑加入到局部塗敷在皮膚區域的藥物組合物中，這些皮膚區域可能已經患有不良病症或者持續磨損或刀傷使皮膚被細菌、真菌或原生動物感染。抗微生物劑包括這樣的化合物例如苄醇、氯丁醇、苯基乙醇、醋酸苯基汞、山梨酸鉀和山梨酸。抗真菌劑包括這樣的化合物例如苯甲酸、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯和苯甲酸鈉。
抗微生物防腐劑加入到本發明的藥物組合物中從而保護它們抵抗潛在有害微生物的生長，它們常常侵入水相，但在某些情況中也可以在組合物的油相中生長。由此，具有水和脂溶性的防腐劑是理想的。適當的抗微生物防腐劑包括，例如，對羥基苯甲酸的烷基酯、丙酸鹽、苯氧基乙醇、對羥基苯甲酸甲酯鈉、對羥基苯甲酸丙酯鈉、甲醋吡喃酮鈉、苯扎氯銨、苄索氯銨、苄醇、乙內醯脲衍生物、季銨化合物和陽離子聚合物、咪唑啉脲、diazolidinyl脲，和乙二胺四乙酸(EDTA)三鈉。防腐劑優選以該組合物總重量的約0.01％-約2.0％(重量)的量使用。
加入抗氧劑保護所述藥物組合物的所有組分不被組合物本身或使用環境中存在的氧化劑的破壞或降解，例如，anoxomer，棕櫚酸抗壞血酸，丁基化羥基苯甲醚，丁基化羥基甲苯，次磷酸，偏亞硫酸氫鉀，沒食子酸丙基辛酯和十二烷基酯，偏亞硫酸氫鈉，二氧化硫和生育酚類。
緩衝劑用來維持組合物形成時的預期pH，不受外部因素和組合物組分的移動平衡的影響。緩衝劑可以選自所屬領域技術人員製備藥物組合物所熟悉的，例如，醋酸鈣、偏磷酸鉀、磷酸二氫鉀和酒石酸。
螯合劑用來幫助維持藥物組合物的離子強度且結合併有效除去破壞性化合物和金屬，而且包括，例如，依地酸二鉀、依地酸二鈉和依地酸。
皮膚活性劑加入到本發明的藥物組合物中，由此它們局部塗敷，並且包括，例如，創傷癒合劑例如肽衍生物、酵母菌、泛醇、己雷瑣辛、苯酚、鹽酸四環素、核纖層蛋白和激動素；治療皮膚癌的視黃酸類，例如，視黃醇、全反維生素A酸、異維生素A酸、苯壬四烯酸、阿維A酸、阿維A和阿羅洛爾；治療皮膚感染的柔和抗細菌藥，例如，間苯二酚，水楊酸，過氧苯甲醯，紅黴素-過氧苯甲醯，紅黴素，和克林黴素；治療體癬、腳癬、念珠菌病和花斑癬的抗真菌劑，例如，灰黃黴素，唑類如咪康唑，益康唑，伊曲康唑，氟康唑，和酮康唑，和烯丙胺類例如萘替芬和特非那定；治療皮膚單純皰疹、帶狀皰疹和水痘的抗病毒劑，例如，阿昔洛韋，泛昔洛韋和valacyclovir；治療瘙癢症、特應性和接觸性皮炎的抗組胺藥，例如苯海拉明，特非那定，阿司咪唑，氯雷他定，西替利嗪，阿伐斯汀和替美斯汀；減輕疼痛、刺激和瘙癢的局部麻醉劑，例如苯佐卡因，利多卡因，二丁卡因，和普拉莫星鹽酸鹽；緩解疼痛和炎症的局部麻醉劑，例如，水楊酸甲酯，樟腦，薄荷醇，和雷瑣酚；預防感染的局部抗菌劑，例如，潔爾滅和聚維酮碘；和維生素類及其衍生物例如生育酚，醋酸生育酚，視黃酸和視黃醇。
分散劑和助懸劑用在製備穩定製劑的助劑並且包括，例如，poligeenan，聚乙烯吡咯酮，和二氧化矽。
潤膚劑是使皮膚、尤其是由於失水過多造成的乾燥皮膚柔軟和光滑的試劑，優選非油性和水溶性的。此類試劑用在局部塗敷用的本發明的藥物組合物中，並且包括＂例如，烴油和蠟，甘油三酯，乙醯化甘油單酯，C10-C20脂肪酸的甲基和其它烷基酯，C10-C20脂肪酸，C10-C20脂肪醇，羊毛脂和衍生物，多元醇酯例如聚乙二醇(200-600)，聚氧化乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯，蠟酯，磷脂，和甾醇；用於製備水包油乳液的乳化劑；賦形劑，例如，月桂氮酮和聚乙二醇一甲基醚；保溼劑，例如，山梨糖醇，甘油和透明質酸；軟膏基質，例如，礦脂，聚乙二醇，羊毛脂，和泊咯沙姆；滲透促進劑，例如，二甲基異山梨醇，二乙二醇一乙基醚，1-十二烷基氮雜環庚烷-2-酮和二甲基亞碸(DMSO)；防腐劑，例如，潔爾滅，苄索氯銨，對羥基苯甲酸烷基酯，乙內醯脲衍生物，氯化十六烷基吡啶鎓，對羥基苯甲酸丙酯，季銨化合物例如苯甲酸鉀，和硫柳汞；螯合劑包括環糊精類；溶劑，例如，丙酮，醇，水合戊烯，丁醇，玉米油，棉籽油，乙酸乙酯，甘油，己二醇，異丙醇，異硬脂醇，甲醇，二氯甲烷，礦物油，花生油，磷酸，聚乙二醇，聚氧化丙烯15硬脂基醚，丙二醇，丙二醇二乙酸酯，芝麻油，和純水；穩定劑，例如，糖二酸鈣和百裡酚；表面活性劑，例如，拉匹氯銨；laureth 4，即，α-十二烷基-ω-羥基-聚氧乙烯或聚乙二醇單十二烷基醚。
乳化劑，包括乳化劑和硬化劑和乳液輔劑，當它們構成本發明的藥物組合物的基質時用於製備水包油乳液。所述的乳化劑包括，例如，非離子乳化劑例如C10-C20脂肪醇和與2-20mol的環氧乙烷或環氧丙烷縮合的C10-C20脂肪醇，與2-20mol環氧乙烷縮合的(C6-C12)烷基酚，乙二醇的一和二C10-C20脂肪酸酯，C10-C20脂肪酸一甘油酯，二甘醇，MW 200-6000的聚乙二醇，MW 200-3000的聚丙二醇，和特別是山梨糖醇，脫水山梨糖醇，聚氧化乙烯山梨糖醇，聚氧化乙烯脫水山梨糖醇，親水性蠟酯，十六醇十八醇混合物，油醇，羊毛脂醇類，膽甾醇，一和二甘油酯類，甘油一硬脂酸酯，聚乙二醇一硬脂酸酯，混合的乙二醇和聚乙二醇的一和二硬脂酸酯，丙二醇一硬脂酸酯和羥丙基纖維素。也可以使用含有活性胺基的乳化劑且典型地包括陰離子乳化劑例如脂肪酸皂，如，C10-C20脂肪酸的鈉、鉀和三乙醇銨皂；鹼金屬、銨或取代銨(C10-C30)烷基硫酸鹽，(C10-C30)烷基磺酸鹽和(C10-C30)烷基乙氧基醚磺酸鹽。其它適當的乳化劑包括蓖麻油和氫化蓖麻油；卵磷脂；和2-丙烯酸的聚合物與丙烯酸的聚合物的混合物，皆與糖的烯丙基醚和/或季戊四醇交聯，具有不同的粘度且產品名為carbomer 910，934，934P，940，941，和1342。也可以使用含活性胺基的陽離子乳化劑，包括那些基於季銨、嗎啉鎓和吡啶鎓的化合物。同樣地，可以使用具有活性胺基的兩性乳化劑，例如椰油甜菜鹼類，月桂基二甲基胺氧化物和椰油基咪唑啉。有效的乳化和硬化劑還包括鯨蠟醇和硬脂酸鈉；和乳化輔劑，例如油酸，硬脂酸和硬脂醇。
賦形劑包括，例如，月桂氮酮和聚乙二醇一乙基醚。
當本發明的藥物組合物局部塗敷時，可以使用滲透促進劑，它們包括，例如，二甲基異山梨糖醇，二乙二醇一乙基醚，1-十二烷基氮雜環庚烷-2-酮，和二甲基亞碸(DMSO)。這樣的組合物還典型地包括軟膏基質，例如，礦脂，聚乙二醇，羊毛脂和泊咯沙姆，其是聚氧化乙烯和聚氧丙烯的嵌段共聚物，它們也可以充當表面活性劑或乳化劑。
防腐劑用來保護本發明的藥物組合物不受周圍微生物的降解破壞，並且包括，例如，潔爾滅，苄索氯銨，對羥基苯甲酸的烷基酯，乙內醯脲衍生物，氯化十六烷基吡啶鎓，一硫代甘油，苯酚，苯氧基乙醇，對羥基苯甲酸甲酯，咪唑烷基脲，甲醋吡喃酮鈉，對羥基苯甲酸丙酯，季銨化合物，尤其是聚合物例如polixetonium氯化物，苯甲酸鉀，甲醛合次硫酸鈉，丙酸鈉和硫柳汞。
螯合劑用於提高本發明的藥物組合物的穩定性且包括，例如，能夠與多種物質形成包合複合物的天然環狀低聚糖家族的環糊精類，並且環大小不同，它們在環內具有6-、7-和8-葡萄糖殘基，常常被分別稱作α-環糊精類，β-環糊精類和γ-環糊精類。適當的環糊精包括，例如，α-環糊精，β-環糊精，γ-環糊精，δ-環糊精和陽離子化環糊精類。
可以用於製備本發明的藥物組合物的溶劑包括，例如，丙酮，醇，水合戊烯，丁醇，玉米油，棉籽油，乙酸乙酯，甘油，己二醇，異丙醇，異硬脂醇，甲醇，二氯甲烷，礦物油，花生油，磷酸，聚乙二醇，聚氧化丙烯15硬脂基醚，丙二醇，丙二醇二乙酸酯，芝麻油，和純水。
適合使用的穩定劑包括，例如，糖二酸鈣和百裡酚；硬化劑通常用於局部塗敷的製劑中，目的在於提供所需粘度和操作特性並包括，例如，鯨蠟基酯蠟，肉豆蔻醇，石蠟，合成石蠟，乳化蠟，微晶蠟，白蠟和黃蠟。
糖常常用來為本發明的藥物組合物提供多種所需特性從而改進獲得的結果，並包括，例如，單糖類，二糖類和多糖類例如葡萄糖，木糖，果糖，reose，核糖，戊糖，阿拉伯糖，阿洛糖，tallose，阿糖，甘露糖，半乳糖，乳糖，蔗糖，赤蘚糖，甘油醛，或它們任意聯合形式。
表面活性劑用於為本發明的多組分藥物組合物提供穩定性，提高這些組合物的現有性質，並且使組合物具有新的理想特性。表面活性劑用作溼潤劑、消泡劑，用於減小水的表面張力，並且作為乳化劑、分散劑和滲透劑，包括，例如，拉匹氯銨；laureth 4，即，α-十二烷基-O-羥基-聚氧乙烯或聚乙二醇單十二烷基醚；laureth 9，即，每分子平均約9個氧化乙烯的聚乙二醇單十二烷基醚的混合物；一乙醇胺；壬苯聚醇4，9和10，即，聚乙二醇一(對-壬基苯基)醚；壬苯聚醇15，即，α-(對-壬基苯基)-ω-羥基十五(氧化乙烯)；壬苯聚醇30，即，α-(對-壬基苯基)-ω-羥基三十(氧化乙烯)；poloxalene，即，聚乙二醇-聚丙二醇型的非離子聚合物，MW＝約3000；泊咯沙姆，在上面軟膏基質中討論過；polyoxy 8，40和50硬脂酸酯，即，聚氧乙烯，α-氫-ω-羥基-；十八烷酸酯；polyoxy 10油基醚，即，聚氧乙烯，α-[(Z)-9-十八烯基-ω-羥基-；聚山梨酯20，即，脫水山梨糖醇，單十二烷酸酯，聚氧乙烯；聚山梨酯40，即，脫水山梨糖醇，單十六烷酸酯，聚氧乙烯；聚山梨酯60，即，脫水山梨糖醇，單十八烷酸酯，聚氧乙烯；聚山梨酯65，即，脫水山梨糖醇，三個十八烷酸酯，聚氧乙烯；聚山梨酯80，即，脫水山梨糖醇，單9-癸烯酸酯，聚氧乙烯；聚山梨酯85，即，脫水山梨糖醇，三-9-十八烯酸酯，聚氧乙烯；十二烷基硫酸鈉；脫水山梨糖醇一月桂酸酯；脫水山梨糖醇一油酸酯；脫水山梨糖醇一棕櫚酸酯；脫水山梨糖醇一硬脂酸酯；脫水山梨糖醇倍半油酸酯；脫水山梨糖醇三油酸酯；和脫水山梨糖醇三硬脂酸酯。
本發明的藥物組合物可以用非常簡單的方法製備，這些方法是所屬領域普通技術人員熟知的。當本發明的藥物組合物是簡單水和/或其它溶劑的溶液時，整個組合物的多種組分是以任何實際順序混合，這極大地取決於便利的因素。那些具有低水溶性但在與水相同共溶劑中具有足夠溶解度的組分，可以全部溶解在該共溶劑中，此後將共溶劑溶液加入到載體的水部分中，由此使其中的溶質溶解在水中。為了協助這種分散/溶解過程，可以使用表面活性劑。
當本發明的藥物組合物是乳液的形式時，該藥物組合物的組分按照下面通用方法混合在一起。首先將連續水相加熱至溫度約60-約95℃，優選約70-約85℃，溫度的選擇取決於組成水包油乳液的組分的物理和化學性質。一旦該連續水相達到其選定溫度，在此階段加入的最終組合物組分與水混合併在高速攪拌下分散在其中。隨後，水的溫度重新達到其約初始水平，此後將含有下面階段的組合物的組分在中速攪拌下加入到該組合物混合物中且持續混合約5-約60分鐘，優選約10-約30分鐘，這取決於前兩步的組分。此後，使組合物混合物被動或主動地從約20℃冷卻至約55℃，加入在該階段的所有組分，此後加入足夠量的水達到在完整組合物中其最初預定的濃度。
按照本發明，藥物組合物可以是滅菌可注射製劑的形式，例如滅菌可注射水或油混懸液。這種混懸液可以按照所屬領域的已知技術用適當分散或溼潤劑和助懸劑配製。該無菌可注射製劑也可以是在無毒非腸道可接受稀釋劑或溶劑中的滅菌可注射溶液或混懸液，例如成為在1，3-丁二醇中的溶液。在可接受載體和可使用的溶劑中有水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，滅菌、不揮發性油常常用作溶劑或懸浮介質。鑑於這個目的，可以使用任何適合的非揮發性油，包括合成一或二甘油酯。脂肪酸，例如油酸及其甘油酯衍生物用於可注射劑的製備中，天然藥學可接受的油也適宜，例如橄欖油或蓖麻油，尤其是其聚氧化乙烯化的衍生物。這些油溶液或混懸液還可以含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，例如Rh，HCIX或類似醇。
本發明的藥物組合物可以經口服以任何口服可接受劑型給藥，包括，但不限於，膠囊，片劑，水混懸液或溶液。在口服使用的片劑的情形中，常用的載體包括乳糖和玉米澱粉。通常還加入潤滑劑例如硬脂酸鎂。對於膠囊形式的口服給藥，常用的稀釋劑包括乳糖和乾燥玉米澱粉。當需要水混懸液口服使用時，將活性成分與乳化和助懸劑混合。如果需要，也可以加入某些甜味劑、矯味劑或著色劑。或者，本發明的藥物組合物可以以直腸給藥的栓劑形式給藥。這些可以通過該藥物與室溫下為固體直腸溫度下為液體的適當非刺激性賦形劑混合來製備，由此融化在直腸內釋放出藥物。此類物質包括可可脂、蜂蠟和聚乙二醇類。
本發明的藥物組合物也可以局部給藥，尤其是當治療的靶位包括通過局部塗敷容易進入的區域或器官，包括眼、皮膚或下部腸道的疾病。適當的局部製劑很容易製備用於這些區域和器官。
下部腸道的局部使用可以以上述直腸栓劑，或者適當的灌腸劑進行。也可以使用局部活性透皮貼劑。
為局部使用，所述藥物組合物可以配製為含有懸浮或溶解在一種或多種載體中的活性成分的適當軟膏。本發明化合物局部給藥的載體包括，但不限於，礦物油、液體石蠟、白礦脂、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯化合物、乳化蠟和水。或者，所述的藥物組合物可以配製為含有懸浮或溶解在一種或多種藥學可接受載體中的活性成分的適當洗劑或霜劑。適當載體包括，但不限於，礦物油、脫水山梨糖醇一硬脂酸酯、聚山梨酯、鯨蠟酯蠟、硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
本發明範圍內的藥物組合物，包括那些其中需要治療的有效量的包括本發明化合物在內的活性成分，用於治療或預防上述PDE4、尤其是PDE4D活性的調節介導或有關的疾病、障礙和病症，是以適合系統給藥的劑型提供。此類藥物組合物將含有所述活性成分以適當的液體形式通過下列方式給藥(1)注射劑或輸注劑，其是動脈內、皮內或透皮、皮下、肌肉內、脊柱內、鞘內或靜脈內給藥的，其中所述的活性成分(a)作為溶質含在溶液中；(b)含在乳液的不連續相中，或注射或輸注時可轉化的反相乳液的不連續相中，該乳液含有適當的乳化劑；或(c)作為懸浮固體含在混懸液中成為膠體或微粒形式，該混懸液含有適當的助懸劑；(2)作為儲庫注射或輸注到適當機體組織或腔體內，其中該組合物使該活性成分儲存且此後延遲釋放、緩釋和/或控釋放該活性成分達到系統性分布；(3)該藥物組合物以適當固體形式滴注、吸入或吹入到適當機體組織或腔體內，其中所述的活性成分(a)含在提供該活性成分延遲、緩慢和/或控制釋放的固體植入組合物中；(b)含在吸入到肺內的微粒組合物中；或(c)含在吹入適當機體組織或腔體內的微粒組合物中，其中該組合物選擇性地提供該活性成分的延遲、緩慢和/或控制釋放；或(4)該藥物組合物以適合該活性成分口服給藥的固體或液體形式攝取，其中所述的活性成分含在固體劑型中；或(b)含在液體劑型中。
上述藥物組合物的具體劑型包括(1)作為一種特定植入物的栓劑，含有室溫下為固體但在體溫下融化的基質，緩慢釋放活性成分同時它們浸滲到機體的周圍組織內，其中該活性成分被吸收和轉運達到系統性給藥；(2)固體口服劑型選自(a)延遲釋放的口服片劑、膠囊、囊形片(caplet)、錠劑、糖錠和複合微粒劑；(b)腸溶包衣片和膠囊，其防止在胃內釋放和吸收以實現在遠離被治療患者胃端給藥；(c)緩釋口服片劑、膠囊和微粒劑，其提供活性成分以控制方式在長達24小時內的系統性給藥；(d)快速溶解片；(e)微囊溶液；(f)口服糊劑；(g)摻混或被摻混在被治療患者的食物中的顆粒劑；和(h)液體口服劑型，選自溶液、混懸液、乳液、反相乳液(invers emulsion)、酏劑、浸膏劑、酊劑和濃縮液。
本發明範圍內的藥物組合物，包括那些其中需要的治療有效量的包括本發明化合物在內的活性成分，用於治療或預防上述PDE4、尤其是PDE4D活性的調節介導或有關的疾病、障礙和病症，是以適合局部施用給被治療患者的劑型提供，其中該藥物組合物含有所述的活性成分，其以適當的液體形式通過下列方式給藥(1)注射或輸注到局部位點，該位點位於動脈內、關節內、軟骨內、肋內、囊內、皮內或透皮、束內、韌帶內、髓內、肌肉內、鼻尼、神經內、眼內(即眼部給藥)、骨內、骨盆內、心包內、脊柱內、胸骨內、滑膜內、跗骨內或鞘內；包括使所述活性成分延遲釋放、控釋和/或緩釋進入所述局部位點的組分；其中活性成分含在(a)作為溶質含在溶液中；(b)含在乳液的不連續相內，或注射或輸注時可轉化的反相乳液的不連續相中，該乳液含有適當乳化劑；或(c)作為懸浮固體含在混懸液中成為膠體或微粒形式，該混懸液含有適當助懸劑；或(2)作為儲庫注射或輸注該活性成分到局部位點；其中該組合物使該活性成分儲存且此後延遲釋放、緩釋和/或控釋放該活性成分進入局部位點，並且其中該組合物還含有確保該組合物具有預定局部活性且沒有系統性轉換活性的組分；或者其中該組合物含有所述的活性成分以適當固體形式通過下列方式傳輸該抑制劑；(3)滴注、吸入或吹入到所述局部位點，其中該活性成分含在(a)植入所述局部位點的固體植入物組合物內，該組合物選擇性地提供該活性成分延遲、緩慢和/或控制釋放；(b)吸入到局部位點(包括肺)內的微粒組合物中；或(c)吹入局部位點內的微粒組合物中，其中該組合物含有確保該活性成分具有預定局部活性同時沒有顯著系統性轉移活性的組分，並且選擇性地提供該活性成分的延遲、緩慢和/或控制釋放到局部位點。為了眼部使用，該藥物組合物可以在等滲、pH調整的滅菌鹽水中配製為微粉懸浮液，或優選成為存在於等滲、pH調整的滅菌鹽水中的溶液，含有或不含有防腐劑例如潔爾滅。或者，為了眼部使用，該藥物組合物可以在軟膏例如礦脂中配製。
本發明的藥物組合物也可以利用霧化器、乾粉吸入器或測量劑量吸入器通過鼻氣霧劑或吸入給藥。此類組合物按照藥劑領域的公知技術製備且可以製備成鹽水溶液，利用苄醇或其它適當防腐劑、提高生物利用度的吸收促進劑、氫氟烴類和/或其它常規增溶劑或分散劑。
如上所述，本發明的式(1.0.0)的活性成分可以作為藥物組合物以適當液體形式通過注射或輸注系統性給予被治療患者。在患者的機體內存在許多位點和器官系統，它們允許適當配製的藥物組合物，當經注射或輸注時，滲透到被治療患者的全身和所有器官系統。注射是強制的藥物組合物的單劑量給藥，通常利用注射器進行，注入到所涉及的組織。注射的最常見類型是肌肉內、靜脈內和皮下。相反，輸注是藥物組合物逐漸引入到所涉及的組織內。輸注的最常見類型是靜脈內。其它類型的注射或輸注包括動脈內、皮內或透皮(包括皮下)或脊柱內，尤其是鞘內。在這些液體藥物組合物中，活性成分可以作為溶質含在溶液中。這是最常見和最優選類型的此類組合物，但需要活性成分是具有合理良好水溶性的鹽形式。水(或鹽水)是此類組合物的最優選溶劑。有時可以使用過飽和溶液，但它們存在穩定性問題，使它們不適用於每天使用。
如果無法獲得式(1.0.0)的一些化合物的具有必要程度的水溶解度的形式，因為有時可能發生，所屬領域技術人員可以製備乳液，它是一種液體的小球，即不連續或內相，在整個第二液體，即連續或外相中的分散體，同時它們是不能混合的。通過使用藥學可接受的乳化劑使兩種液體保持乳化狀態。由此，如果活性成分是水溶性油，它可以以不連續相的乳液給藥。另外當活性成分是不溶於水但可以溶解在與水不混溶的溶劑中時，可以採用乳液。雖然活性成分最常用在不連續相或內相，其稱作水包油乳液，但它也可以用在反相乳液的不連續或內相，該乳液常常稱作油包水乳液。其中活性成分溶於水並作為簡單水溶液給藥。然而，反相乳液在注射或輸注時逆轉到含水介質例如血液中，並且提供使活性成分在該含水介質中具有比在使用水溶液時更快速和有效的分散作用的優點。利用該領域熟知的適當的、藥學可接受的乳化劑可以製備反相乳液。當活性成分具有有限的水溶性時，也可以作為懸浮固體以膠體或微粒形式在混懸液中給藥，該混懸液利用適當的、藥學可接受的助懸劑製備。含有活性成分的懸浮固體也可以配製為延遲釋放、緩釋和/或控釋組合物。
雖然系統性給藥最經常通過注射或輸注液體來進行，但許多情況中這是不利的或者必須要求活性成分作為固體給藥。固體的系統性給藥通過滴注、吸入或吹入以適當固體形式含有活性成分的藥物組合物來實現。活性成分的滴注可能需要將固體植入組合物安放在適當的機體組織或腔體內。植入物可以含有生物相容性和可生物侵蝕物質的基質，固體活性成分的微粒分散在其中，或者，其中可以捕獲液體活性成分的小球或孤立細胞。理想地，基質被機體分解和完全吸收。基質的組合物也優選能夠在長時間內，例如數月內，提供活性成分的控釋、緩釋和/或延遲釋放。
術語＂植入物＂最常代表含有活性成分的固體藥物組合物，而術語＂儲庫＂通常意味著含有活性成分的液體藥物組合物，活性成分沉積在任何適當的機體組織或腔體內形成貯藥庫或池，它們緩慢移動到周圍組織和器官並且最終變為系統性分布。然而，現有技術中不總是嚴格依附這些區別，所以，考慮本發明的範圍內包括液體植入物和固體儲庫，並且甚至是混合的固體和液體形式。栓劑可以考慮作為一種植入物，因為它們含有室溫下為固體但在患者體溫下融化的基質，緩慢釋放活性成分由此它們浸滲到患者機體的周圍組織內，在那裡活性成分被吸收且轉運實現系統性給藥。
系統性給藥也可以通過吸入或吹入粉末，即含有活性成分的微粒組合物來完成。例如，粉末形式的活性成分可以用使微粒製劑霧化的常規裝置吸入到肺內。活性成分以微粒製劑形式也可以通過吹入給藥，即通過簡單撒布或使用霧化微粒製劑的常規裝置吹出或分散在適當機體組織或腔體內。這些微粒組合物也可以按照公知原理和已知材料配製為提供使活性成分的延遲釋放、緩釋和/或控制。
可以使用本發明活性成分的系統性給藥的其它方式或者是液體或者是固體形式，包括透皮、鼻內和經眼途徑。特別是，按照公知給藥技術製備的透皮貼劑可以製備並敷在被治療患者的皮膚，此後活性成分由於其配製溶解度特性遷移透過表皮並進入患者皮膚的真皮層，在那裡被攝取成為患者全身循環的組成部分，最終在所需的長時間內提供活性成分的系統性分布。還包括植入物，它們安放在皮膚的表皮層下，即在被治療患者的皮膚的表皮和真皮之間。此類植入物按照公知原理和給藥技術中常用的材料配製，並且可以配製為提供活性成分的控釋、緩釋和/或延遲釋放進入到患者的全身循環中。這樣的表皮下植入物產生與透皮貼劑相同的安裝條件和給藥效率，但不會被對象降解、損傷或由於與患者皮膚頂層接觸意外除去的限制。
在含有式(1.0.0)的活性成分的藥物組合物的上述描述中，對於所述的藥物組合物使用了等同含義的短語＂給予＂、＂給藥」、＂施用＂和＂使用＂。在此使用的這些短語是指通過在此所述的任何給藥途徑給需要治療的患者提供本發明的藥物組合物，其中所述的活性成分是式(1.0.0)的化合物或其前藥、衍生物或代謝產物，它們有效治療該患者的由PDE4、尤其是PDE4D活性的調節介導或有關的疾病、障礙或病症。本發明的範圍內包括任何其它化合物，它們在施用給患者時，能夠直接或間接提供式(1.0.0)的化合物。此類化合物被認為是前藥，並且許多現成方法可以用來製備式(1.0.0)的化合物的前藥形式。
有效治療或預防由PDE4、尤其是PDE4D活性調節介導或有關的疾病、障礙或病症的式(1.0.0)的化合物的劑量或給藥速率，依賴於多種因素，例如抑制劑的性質、患者大小、治療目標、被治療病理的本質、使用的具體藥物組合物，和主治醫師的觀察結果和結論。
例如，當劑型是口服如片劑或膠囊時，式(1.0.0)的化合物的適當劑量水平在約0.1μg/kg-約50.0mg/kg體重/天，優選約5.0μg/kg-約5.0mg/kg體重/天，更優選約10.0μg/kg-約1.0mg/kg體重/天，並且最優選在20.0μg/kg-約0.5mg/kg體重/天之間的活性成分。
當劑型是局部給藥到支氣管和肺時，例如，通過粉末吸入器或霧化器的裝置，式(1.0.0)的化合物的適當劑量水平在約0.001μg/kg-約10.0mg/kg體重/天，優選約0.5μg/kg-約0.5mg/kg體重/天之間，更優選約1.0μg/kg-約0.1mg/kg體重/天，並且最優選在約2.0μg/kg-約0.05mg/kg體重/天之間的活性成分。
使用10kg和100kg的代表性體重來舉例說明每天霧化的局部劑量的範圍，它可能按照上述內容使用，式(1.0.0)的化合物合適劑量水平約1.0-10.0μg和500.0-5000.0mg/天之間，優選在約5.0-50.0μg和5.0-50.0mg/天之間，更優選在約100.0-1000.0μg和10.0-100.0mg/天之間，並且最優選在200.0-2000.0μg和約5.0-50.0mg/天之間的含式(1.0.0)的化合物的活性成分。這些劑量範圍代表每天對於指定患者的活性成分的總劑量。每天的給藥次數應依賴於藥理學和藥代動力學因素，如活性成分的半衰期，它們反映出其分解代謝和清除的速率，以及該活性成分達到需要這種治療功效的患者中的最小和最佳血漿或其它體液水平。
在決定每天給藥次數和活性成分每次給藥的量時也必需考慮許多其它因素。重要的所述其它因素是被治療患者的個體反應。因此，例如，當用所述的活性成分治療或預防哮喘，並且經氣霧吸入到肺內局部給藥時，用分配裝置的acuation(即吸入器的噴射)構成的1-4個劑量，應每天給藥，各劑量含有約50.0μg-約10.0mg的活性成分。
發明詳述11.0製備例和實施例下面是多種製備例的描述，通過這些製備例製得用於製備具體式(1.0.0)的化合物所用的中間體。此後是多個說明製備具體式(1.0.0)的化合物的實施例。這些製備例和實施例進一步舉例說明本發明的化合物和方法，所屬領域技術人員按照這些方法可以很容易地製備。技術人員應懂得許多可以利用的其他適當方法，以及下列方法的可接受變化方式。
下面的說明目的在於舉例說明本發明但不以任何方式對本發明的範圍起限定、表達或暗示作用。所附權利要求的目的是限定本發明，表示其預期範圍，並且指出其特徵。
在下列製備例中，製備的化合物的分析特性是通過質譜分析由GCMS、AMPI、APCI或熱霧化法測定。所有的1H NMR譜是在400MHz儀器上進行。
製備例1式(9.0.1)的4′-甲醯基-聯苯-3-甲酸甲酯 將2.0g(9.3.mmol.)3-溴苯甲酸甲酯、1.5g(10.2mmol.)4-甲醯基本硼酸和537mg(0.47mmol.)四(三苯基膦)-鈀在14mL(27.9mmol.)2M Na2CO3和15mL二甲氧基乙烷中的混合物在80℃下加熱4小時。將該混合物傾入水中並用乙酸乙酯萃取。合併乙酸乙酯萃取液，隨後依次用1N NaOH、1NHCl、水、鹽水洗滌，進而乾燥(MgSO4)和真空濃縮得到油狀物。用矽膠色譜分離，用乙酸乙酯/己烷(1∶5)洗脫，得到1.6g 4-甲醯基-聯苯-3-甲酸甲酯，其為油狀物。
MS(m/z)240(M+，100).
製備例2式(9.0.2)的3′-氟-4′-甲醯基-聯苯-3-甲酸甲酯
將2.0g(9.85mmol.)4-溴-2-氟苯甲醛、2.8g(10.8mmol.)二(頻哪酸根(pinacolato)二硼、2.9g(29.6mmol.)乙酸鉀和216mg(0.3mmol.)二(二苯基膦基)二茂鐵合鈀二氯化物在60mL二甲基甲醯胺中的混合物在80℃下加熱4小時。使該混合物冷卻並加入4.2g(19.7mmol.)3-溴苯甲酸甲酯和216mg(0.3mmol.)二(二苯基膦基)二茂鐵合鈀二氯化物且將該混合物在80℃下加熱18小時。將該混合物傾入水中且用乙酸乙酯萃取。合併乙酸乙酯萃取液，隨後依次用1N NaOH、1N HCl、水、鹽水洗滌，進而乾燥(MgSO4)和真空濃縮得到油狀物。用矽膠色譜分離，用乙酸乙酯/己烷(1∶5)洗脫，得到1.4g 3′-氟-4′-甲醯基-聯苯-3-甲酸甲酯，其為油狀物。
MS(m/z)258(M+，100).
製備例3式(9.0.3)的4′-羥基甲基-聯苯-3-甲酸甲酯 向1.56g(6.5mmol.)4-甲醯基-聯苯-3-甲酸甲酯在30mL甲醇中的起始混合物中0℃下加入307mg(8.1mmol.)硼氫化鈉。該混合物在0℃下攪拌1小時，隨後用飽和氯化銨溶液終止。將該混合物傾入水中並用乙酸乙酯萃取。合併乙酸乙酯萃取液，依次用水、鹽水洗滌隨後乾燥(MgSO4)並真空濃縮得到油狀物。用矽膠色譜分離，用乙酸乙酯/己烷(1∶5)洗脫，得到1.5g 4′-羥基甲基-聯苯-3-甲酸甲酯，其為油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ 8.3(dd，1H，J＝2，3Hz)，8.0(ddd，1H，J＝1，3，8Hz)7.8(m，1H)，7.6(ddd，2H，J＝2，4，8Hz)，7.5(m，3H)，4.7(d，2H，J＝6Hz)，3.9(s，3H)。
製備例4式(9.0.4)的3′-氟-4′-羥基甲基-聯苯-3-甲酸甲酯 該化合物由3′-氟-4′-甲醯基-聯苯-3-甲酸甲酯以類似於製備例3的方法製備。
製備例5式(9.0.5)的4′-[1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基甲基]-聯苯-3-甲酸甲酯 向1.4g(5.8mmol.)4′-羥基甲基-聯苯-3-甲酸甲酯、1.0g(6.9mmol.)苯鄰二甲醯亞胺和1.8g(6.9mmol.)三苯基膦在25mL四氫呋喃中的起始混合物中在0℃下加入1.2ml(7.5mmol.)偶氮二甲酸二乙酯。使該混合物升至室溫並攪拌18小時。將該混合物傾入水中並用乙酸乙酯萃取。合併乙酸乙酯萃取液，此後依次用1N NaOH、1N HCl、水、鹽水洗滌，隨後乾燥(MgSO4)和真空濃縮得到固體。用乙醚研製得到3.0g 4′-[1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基甲基]-聯苯-3-甲酸甲酯，其為固體。
MS(m/z)371(M+，100)。
製備例6式(9.0.6)的4′-[1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基甲基]-3′-氟-聯苯-3-甲酸甲酯 該化合物是由3′-氟-4′-羥基甲基-聯苯-3-甲酸甲酯以類似於實施例5的方法製備。
MS(m/z)389(M+，100)。
製備例7式(9.0.7)的4′氨基-甲基-3′-氟-聯苯-3-甲酸甲酯 向832mg(2.14mmol.)4′-[1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基甲基]-3′-氟-聯苯-3-甲酸甲酯在20ml甲醇和10ml四氫呋喃中的起始混合物內室溫下加入0.2ml(6.42mmol.)水合肼。將該混合物攪拌18小時，並且過濾所得的沉澱。真空濃縮減小濾液的體積並傾入0.5N HCl中和用乙醚洗滌。水萃取液用6N NaOH調至鹼性pH 10，此後用乙酸乙酯萃取。合併乙酸乙酯萃取液，依次用水、鹽水洗滌，隨後乾燥(MgSO4)和真空濃縮得到400mg 4′-氨基甲基-3′-氟-聯苯-3-甲酸甲酯，其為油狀物。
MS(m/z)258(M+，100)。
製備例8式(9.0.8)的4′-氨基甲基-聯苯-3-甲酸甲酯 該化合物是由4′-[1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基甲基]-聯苯-3-甲酸甲酯以類似於製備例7的方法製備。
MS(m/z)241(M+，60)，240(100)。
製備例9式(9.0.9)的4′[[[2-[4-氟苯氧基]-吡啶-3-羰基]氨基-]-甲基]-聯苯-3-甲酸甲酯.
向290mg(1.24mmol.)2-[4-氟-苯氧基]-煙酸、300mg(1.24mmol.)4′-氨基-甲基-聯苯-3-甲酸甲酯和184mg(1.36mmol.)1-羥基苯並三唑水合物在10mL二甲基甲醯胺中的攪拌溶液內在室溫下加入285mg(1.49mmol.)1-[3-[二甲基氨基]丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽。室溫下攪拌該混合物18小時，隨後傾入水中並用乙酸乙酯萃取。合併乙酸乙酯萃取液，依次用1NNaOH、水、鹽水洗滌，隨後乾燥(MgSO4)和真空濃縮得到油狀物。用矽膠色譜分離，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脫，得到310mg 4′-[[[2-[4-氟苯氧基]-吡啶-3-羰基]氨基-]-甲基]-聯苯-3-甲酸甲酯，其為油狀物。
1H-NMR(CDCI3)δ8.6(dd，1H，J＝2，8Hz)，8.2(m，3H)，8.0(ddd，1H，J＝1，3，8Hz)，7.7(dd，1H，J＝1，3，8Hz)，7.6(dd，2H，J＝2，6Hz)，7.4(m，3H)，7.2(m，1H)，7.1(d，4H，J＝7Hz)，3.9(s，3H)。
製備例10式(9.0.10)的4′-[[[2-苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基氧基]-吡啶-3-羰基]氨基-]-甲基]-聯苯-3-甲酸甲酯 該化合物由2-[苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基氧基]-煙酸和4′-氨基-甲基-聯苯-3-甲酸甲酯以類似於製備例9的方法製備。
MS(m/z)483(M+，100)。
製備例11式(9.0.11)的4′-[[[2-苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基氧基]-吡啶-3-羰基]氨基-]-甲基]-3′-氟-聯苯-3-甲酸甲酯
該化合物由2-[苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基氧基]-煙酸和4′-氨基-甲基-3′-氟-聯苯-3-甲酸甲酯以類似於製備例9的方法製備。
MS(m/z)501(M+，100)。
製備例12式(9.0.12)的4′-[[[2-[3-氰基-苯氧基]-吡啶-3-羰基]氨基-]-甲基]-3′-氟-聯苯-3-甲酸甲酯 該化合物由2-[3-氰基-苯氧基]-煙酸和4′-氨基甲基-3′-氟-聯苯-3-甲酸甲酯以類似於製備例9的方法製備。
MS(m/z)482(M+)，100)。
實施例1式(8.5.1)的4′-[[[2-[4-氟苯氧基]-吡啶-3-羰基]氨基]-甲基]-聯苯-3-甲酸 將300mg(0.66mmol.)4′-[[[2-[4-氟苯氧基]-吡啶-3-羰基]氨基]-甲基]-聯苯-3-甲酸甲酯和1.6mL 1.0N NaOH在10mL叔丁醇和3mL水中的混合物回流4小時。將該混合物傾入水中，用2N HCl酸化至pH1，隨後用乙酸乙酯萃取。合併萃取的乙酸乙酯，依次用水、鹽水洗滌，隨後乾燥(MgSO4)和濃縮得到油狀物。用矽膠色譜分離，用甲醇/二氯甲烷(1∶40)洗脫，得到泡沫狀物。由乙酸乙酯/己烷重結晶得到151mg 4′-[[[2-[4-氟苯氧基]-吡啶-3-羰基]氨基-]-甲基]-聯苯-3-甲酸，其為固體，mp 184-6℃。
元素分析，C26H19N2O4F的計算值C，70.58；H，4.33；N，6.33。實測值C，70.06；H，4.25；N，6.25。
實施例2式(8.5.2))的4′-[[[2-苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基氧基]-吡啶-3-羰基]氨基]-甲基]-聯苯-3-甲酸 該化合物由4′-[[[2-苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基氧基]-吡啶-3-羰基]氨基]-甲基]-聯苯-3-甲酸甲酯以類似於實施例1的方法製備，mp175-7℃。
元素分析，C27H20N2O6的計算值C，69.23；H，4.30；N，5.98。實測值C，69.60；H，4.59；N，5.99。
實施例3式(8.5.3))的4′-[[[2-苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基氧基]-吡啶-3-羰基]氨基]-甲基]-3′-氟-聯苯-3-甲酸
該化合物由4′-[[[2-苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基氧基]-吡啶-3-羰基]氨基]-甲基]-3′-氟-聯苯-3-甲酸甲酯以類似於實施例1的方法製備，mp 190-2℃。
元素分析，C27H19N2O6F的計算值C，66.67；H，3.94；N，5.76。實測值C，66.68；H，4.02；N，5.95。
實施例4式(8.5.4)的4′-[[[2-[3-氰基-苯氧基]-吡啶-3-羰基]氨基]-甲基]-聯苯-3′-氟-聯苯-3-甲酸 336mg(0.7mmol.)4′-[[[2-[3-氰基-苯氧基]-吡啶-3-羰基]氨基]-甲基]-3′-氟-聯苯-3-甲酸甲酯和0.8mL(0.8mmol.)1.0N LiOH在20mL四氫呋喃和2mL水中的混合物在室溫下攪拌18小時。將該混合物傾入水中，用1N HCl酸化至pH1，隨後用乙酸乙酯萃取。合併乙酸乙酯萃取液，依次用水、鹽水洗滌，隨後乾燥(MgSO4)和真空濃縮得到固體。用矽膠色譜分離，用甲醇/二氯甲烷(1∶20)洗脫，得到固體。由乙酸乙酯/己烷重結晶得到280mg 4′-[[[2-[3-氰基-苯氧基]-吡啶-3-羰基]氨基]-甲基]-3′-氟-聯苯-3-甲酸，其為固體，mp200-2℃。
元素分析，C27H18N3O4F的計算值C，69.38；H，3.88；N，8.99。實測值C，68.44；H，3.97；N，8.91。
權利要求
1.式(1.0.0)的化合物 -其中--g是0或1；-j是0或1；條件是j是0時，n必須為2；-k是0或1-m是0，1，或2；-n是1或2；-W1是-O-；或-S(＝O)t-，其中t是0，1，或2；或-N(R3)-，其中R3具有如同下面定義的含義；-W2是-O-；-S(＝O)t-，其中t是0，1，或2；-N(R3)-，其中R3具有如同下面定義的含義，或CR29R30-；-其中---R29和R30各自獨立地選自-H；-F；-CF3；-(C1-C3)烷基；-(C3-C6)環烷基；苯基；苄基；和吡啶基；其中所述的烷基，環烷基，苯基，苄基，和吡啶基部分各自獨立地被0-3個取代基R10取代，其中R10具有如同下面定義的含義；-Y是C(R1a)-，其中R1a具有如同下面定義的含義；或-[N→(O)k]-其中k是0或1；-其中---R1a選自-H；-F；-Cl；-CN；-NO2；-(C1-C4)烷基；-(C2-C4)鏈炔基；氟化-(C1-C3)烷基；氟化-(C1-C3)烷氧基；-OR16；和-C(＝O)NR22aR22b；-其中---R22a和R22b各自獨立地-H；-CH3；-CH2CH3；-CH2CH2CH3；-CH2(CH3)2；-CH2CH2CH2CH3；-CH(CH3)CH2CH3；-CH2CH(CH3)2；-C(CH3)3；環丙基；環丁基；或環戊基；-RA和RB各自是一個獨立地選自-H；-F；-CF3；-(C1-C4)烷基；-(C3-C7)環烷基；苯基；和苄基；其中所述的環烷基，苯基，和苄基部分各自獨立地被0-3個取代基R10取代；-其中---R10選自苯基；吡啶基；-F；-Cl；-CF3；氧代(＝O)；-OR16；-NO2；-CN；-C(＝O)OR16；-O-C(＝O)R16；-C(＝O)NR16R17；-O-C(＝O)NR16R17；-NR16R17；-NR16C(＝O)R17；-NR16C(＝O)OR17；-NR16S(＝O)2R17；和-S(＝O)2NR16R17；其中所述的苯基或吡啶基被0-3個R11取代；-其中----R11是F；-Cl；-CF3；-CN；-NO2；-OH；-(C1-C3)烷氧基；-(C1-C3)烷基；或-NR16R17；和----R16和R17各自獨立地選自-H；-(C1-C4)烷基；-(C2-C4)鏈烯基；-(C3-C6)環烷基；苯基；苄基；和吡啶基；其中所述的烷基，鏈烯基，環烷基，苯基，苄基，或吡啶基被0-3個選自-F，-Cl，-CF3，-CN，和-(C1-C3)烷基取代基取代；或-RA和RB一起，但僅僅在其中m是1的情況中，形成式(1.2.0)的螺部分 -其中---r和s獨立地是0-4，條件是r+s之和至少是1但不超過5；和--xA選自-CH2-，-CH(R11)-，或-C(R11)2-，其中各個R11彼此獨立地選擇並且各自具有上述含義；-NR15-，其中R15具有如同下面定義的含義；-O-；和-S(＝O)t-，其中t是0，1，或2；和部分式(1.2.0)的所述螺部分是在其任意一個或多個碳原子上，除了定義的XA外，被0-3個取代基R14取代，其中R14具有如同下面定義的含義；其氮原子被0或1個取代基R15取代，其中R15具有如同下面定義的含義；和其硫原子被0或2個碳原子取代；-RC和RD具有如上定義RA和RB的相同含義，除了它們之一必須是-H之外，並且它們和RA和RB各自獨立地選擇；-R1和R2可以單獨或一起存在於包括如下定義的部分Q2的含義的任意一個或多個環上；和R1和R2各自獨立地選自-H；-F；-Cl；-CN；-NO2；-(C1-C4)烷基；-(C2-C4)鏈炔基；氟化-(C1-C3)烷基；-OR16；和-C(＝O)NR22aR22b；其中R16，R22a，和R22b具有如上定義的相同含義；-R3是-H；-(C1-C3)烷基；苯基；苄基；或-OR16，其中R16具有如上定義的相同含義；-R4，R5和R6可以單獨或一起存在於包括如下定義的部分Q1的含義的任意一個或多個環上；和R4，R5和R6各自獨立地選自下列的基團-(a)-H；-F；-Cl；-(C2-C4)鏈炔基；-R16；-OR16；-S(＝O)pR16；-C(＝O)R16；-C(＝O)OR16；-OC(＝O)R16；-CN；-NO2；-C(＝O)NR16R17；-OC(＝O)NR16R17；-NR22aC(＝O)NR16R17；-NR22aC(＝NR12)NR16R17；-NR22aC(＝NCN)NR16R17；-NR22aC(＝N-NO2)NR16R17；-C(＝NR22a)NR16R17；-CH2C(＝NR22a)NR16R17；-OC(＝NR22a)NR16R17；-OC(＝N-NO2)NR16R17；-NR16R17；-CH2NR16R17；-NR22aC(＝O)R16；-NR22aC(＝O)OR16；＝NOR16；-NR22aS(＝O)pR17-S(＝O)pNR16R17；和-CH2C(＝NR22a)NR16R17；-其中---p是0，1，或2；和R22a，R16，和R17具有如上定義的相同含義；-(b)-(C1-C4)烷基；和-(C1-C4)烷氧基，在該情況中其中R4，R5，或R6中的一個或多個具有上文(a)下-OR16的含義和R16定義為-(C1-C4)烷基；其中所述的烷基和烷氧基各自獨立地被0-3個取代基F或Cl；或0或1取代基(C1-C2)烷氧基羰基-；(C1-C2)烷基羰基-；或(C1-C2)烷基羰氧基-取代；和-(c)芳基或雜環基部分，選自苯基；苄基；呋喃基；四氫呋喃基；氧雜環丁烷基；噻吩基；四氫噻吩基；吡咯基；吡咯烷基；噁唑基；噁唑烷基；異噁唑基；異噁唑烷基；噻唑基；噻唑烷基；異噻唑基；異噻唑烷基；吡唑基；吡唑烷基；噁二唑基；噻二唑基；咪唑基；咪唑烷基；吡啶基；吡嗪基；嘧啶基；噠嗪基；哌啶基；哌嗪基；三唑基；三嗪基；四唑基；吡喃基；氮雜環丁烷基；嗎啉基，對噻嗪基；吲哚基；吲哚啉基；苯並[b]呋喃基；2，3-二氫苯並呋喃基；2-H-色烯基；苯並二氫吡喃基；苯並噻吩基；1-H-吲唑基；苯並咪唑基；苯並噁唑基；苯並異噁唑基；苯並噻唑基；喹啉基；異喹啉基；2，3-二氮雜萘基；喹唑啉基；喹喔啉基；和嘌呤基；其中所述的芳基和雜環基部分各自獨立地被0-2個取代基R14取代-其中---R14是選自-(C1-C4)烷基；-(C3-C7)環烷基；苯基；苄基；吡啶基；和喹啉基；其中所述的烷基，環烷基，苯基，苄基，吡啶基，或喹啉基被0，1，或2個取代基-F，-Cl，-CH3，-OR16，-NO2，-CN，或-NR16R17取代；和所述的R14進一步選自-F；-Cl；-CF3；氧代(＝O)；-OR16；-NO2；-CN；-C(＝O)OR16；-O-C(＝O)R16；-C(＝O)NR16R17；-O-C(＝O)NR16R17；-NR16R17；-NR16C(＝O)R17；-NR16C(＝O)OR17；-NR16S(＝O)2R17；或-S(＝O)2NR16R17；其中R16和R17具有如上定義的相同含義；-和其中----R15獨立地選自-H；-NR16R17；-C(＝O)R16；-OR16；-(C1-C4)烷基-OR16；-C(＝O)OR16；-(C1-C2)烷基-C(＝O)OR16；-C(＝O)NR16R17；-(C1-C4)烷基；-(C2-C4)鏈烯基；-(CH2)u-(C3-C7)環烷基其中u是0，1或2；苯基；苄基；吡啶基；和喹啉基；其中所述的烷基，鏈烯基，烷氧基，環烷基，苯基，苄基，吡啶基或喹啉基被0-3個取代基R12取代；其中R16和R17具有如上定義的相同含義；和-其中-----R12獨立地選自-F；-Cl；-CO2R18；-OR16；-CN；-C(＝O)NR18R19；-NR18R19；-NR18C(＝O)R19；-NR18C(＝O)OR19；-NR18S(＝O)p19；-S(＝O)pNR18R19，其中p是1或2；-(C1-C4)烷基；和-(C1-C4)烷氧基，在該情況中R12具有上面OR16的含義和R16定義為-(C1-C4)烷基；其中所述的烷基和烷氧基各自獨立地被0-3個獨立地選自-F；-Cl；-(C1-C2)烷氧基羰基；-(C1-C2)烷基羰基；和-(C1-C2)烷基羰氧基的取代基取代；其中R16具有如上定義的相同含義；和-其中------R18和R19獨立地選自-H；-(C1-C4)烷基；和苯基；其中所述的烷基或苯基被0-3-F；或-Cl取代；或在該情況中中Q1是苯基-(d)R5和R6一起構成選自部分式(1.3.1)至(1.3.15)的部分 -其中---R20和R21各自獨立地選自-H；-F；-Cl；-CH3；-CH2F；-CHF2；-CF3；-OCH3；和-OCF3；--R23和R24各自獨立地是-H；-CH3；-OCH3；-CH2CH3；-OCH2CH3；-CH2CH2CH3；-CH2(CH3)2；-CH2CH2CH2CH3；-CH(CH3)CH2CH3；-CH2CH(CH3)2；-C(CH3)3；或不存在，在該情況中虛線----代表雙鍵；-Q1是包括飽和或不飽和碳環系的部分，它是3-至7-員單環，或它是7-至12-員稠合多員環；條件是Q1不是下面定義的Q2的不連續或受限制的聯芳基部分；和其中選擇性地所述碳環系的一個碳原子可以被選自N，O，和S的雜原子代替；其中選擇性地其第二碳原子，和進一步選擇性地其第三碳原子可以被N替代；-其中-所述的定義Q1的部分在其任何一個或多個環上被R4，R5和R6取代，其具有如上定義的相同含義；-Q2是由飽和或不飽和碳環系組成的不連續或受限制的聯芳基部分，它是3-至7-員單環，或它是7-至12-員稠合多員環；其中選擇性地所述碳環系的一個碳原子可以被選自N，O，和S的雜原子代替；其中選擇性地其第二碳原子，和進一步選擇性地其第三碳原子可以被N代替；-Z是獨立選自下列的基團-(a)部分式(1.1.1)至(1.1.15) -其中-其中R16和R17具有如上定義的相同含義；和R9具有如同下面定義的含義；--「*」表示各部分式(1.1.1)至(1.1.15)與式(1.0.0)的其餘部分的連接點；--q是1，2，或3，條件是其中q是2或3時，R9在至少一種情況中，或兩種情況中分別具有H的含義；--v0或1；--W3是-O-；-N(R9)-，其中R9具有如同下面定義的含義；或-OC(＝O)-；--R7A是獨立地選自下列的基團--(1)-H；--(2)-(C1-C6)烷基；-(C2-C6)鏈烯基；或-(C2-C6)鏈炔基；其中所述的烷基，鏈烯基或鏈炔基被0-3個取代基R10取代，其中R10具有如上定義的相同含義；--(3)-(CH2)u-(C3-C7)環烷基，其中u是0，1或2；和其中所述的(C3-C7)環烷基被0-3個取代基R10取代，其中R10具有如上定義的相同含義；和--(4)苯基或苄基，其中所述的苯基或苄基獨立地被0-3個取代基R10取代，其中R10具有如上定義的相同含義；--R7B是獨立地選自下列的基團--(1)四唑-5-基；1，2，4-三唑-3-基；1，2，4-三唑-3-酮-5-基；1，2，3-三唑-5-基；咪唑-2-基；咪唑-4-基；咪唑烷-2-酮-4-基；1，3，4-噁二唑基；1，3，4-噁二唑-2-酮-5-基；1，2，4-噁二唑-3-基；1，2，4-噁二唑-5-酮-3-基；1，2，4-噁二唑-5-基；1，2，4-噁二唑-3-酮-5-基；1，2，5-噻二唑基；1，3，4-噻二唑基；嗎啉基；對噻嗪基；噁唑基；異噁唑基；噻唑基；異噻唑基；吡咯基；吡唑基；琥珀醯亞氨基；戊二醯亞胺基；吡咯烷酮基；2-哌啶酮基；2-吡啶酮基；4-吡啶酮基；噠嗪-3-酮基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；噠嗪基；和--(2)吲哚基；吲哚啉基；異吲哚啉基；苯並[b]呋喃基；2，3-二氫苯並呋喃基；1，3-二氫異苯並呋喃基；2H-1-苯並吡喃基；2-H-色烯基；苯並二氫吡喃基；苯並噻吩基；1H-吲唑基；苯並咪唑基；苯並噁唑基；苯並異噁唑基；苯並噻唑基；苯並三唑基；苯並三嗪基；2，3-二氮雜萘基；1，8-萘啶基；喹啉基；異喹啉基；喹唑啉基；喹喔啉基；吡唑並[3，4-d]嘧啶基；嘧啶並[4，5-d]嘧啶基；咪唑並[1，2-a]吡啶基；吡啶並吡啶基；喋啶基；和1H-嘌呤基；-其中-上面(1)或(2)所述的任何基團選擇性地在(i)其任意一個或多個碳原子選擇性地被取代基R14取代，其中R14具有如上定義的相同含義；(ii)其上任何一個或多個不是該部分的連接點的氮原子，選擇性地被取代基R15取代，其中R15具有如上定義的相同含義，和其所有互變異構形式；和(iii)其任意不是該部分的連接點的硫原子上被0，1，或2氧原子取代；--R9選自-H；-(C1-C4)烷基；-(C3-C7)環烷基；苯基；苄基；吡啶基；-C(＝O)OR16；-C(＝O)R16；-OR16；-(C1-C2)烷基-OR16；和-(C1-C2)烷基-C(＝O)OR16；其中R16具有如上定義的相同含義；--R7C獨立地選自如上定義的R7A的含義和R7B的含義；-和其中- --包括飽和或不飽和的，4-8員單環，或5-10員稠合或打開的二環，含有氮雜原子的碳環環系，如部分式(1.1.15)所示；其中選擇性地所述碳環環系的1-3個碳原子可以獨立地被氮雜原子替代；或選擇性地其1個碳原子可以被氧雜原子或被硫雜原子替代；或選擇性地其2個碳原子可以獨立地被氮雜原子和氧雜原子，或被氮雜原子和硫雜原子替代；-其中-上面所述的部分式(1.1.15)的任何部分選擇性地(1)其任意一個或多個碳原子，被取代基R14取代，其中R14具有如上定義的相同含義；(2)其任何一個或多個氮原子被取代基R15取代，其中R15具有如上定義的相同含義，和所有互變異構體，和選擇性地其N-氧化物形式；或(3)其任意硫原子被0，1，或2氧原子取代；和Z進一步選自-(b)一個基團，包括選自-O-P(＝O)(OH)2(磷酸)；-PH(＝O)OH(次磷酸)；-P(＝O)(OH)2(膦酸)；-[P(＝O)(OH)-O(C1-C4)烷基](烷基膦醯基)；-P(＝O)(OH)-O(C1-C4)烷基)(烷基次膦基)；-P(＝O)(OH)NH2(磷醯氨基)；-P(＝O)(OH)NH(C1-C4)烷基和-P(＝O)(OH)NHR25(取代的磷醯氨基)；-O-S(＝O)2OH(硫酸)；-S(＝O)2OH(磺酸)；-S(＝O)2NHR26或-NHS(＝O)2R26(亞磺醯氨基)，其中R26是CH3，CF3，或鄰甲苯基；和醯基磺醯氨基，選自-C(＝O)NHS(＝O)2R25；-C(＝O)NHS(＝O)2NH2；-C(＝O)NHS(＝O)2(C1-C4)烷基；-C(＝O)NHS(＝O)NH(C1-C4)烷基；-C(＝O)NHS(＝O)2N[(C1-C4)烷基]2；-S(＝O)2NHC(＝O)(C1-C4)烷基；-S(＝O)2NHC(＝C)NH2；-S(＝O)2NHC(＝O)NH(C1-C4)烷基；-S(＝O)2NHC(＝O)N[(C1-C4))烷基]2；-S(＝O)2NHC(＝O)R25；-S(＝O)2NHCN；-S(＝O)2NHC(＝S)NH2；-S(＝O)2NHC(＝S)NH(C1-C4)烷基；-S(＝O)2NHC(＝S)N[(C1-C4)烷基]2；和-S(＝O)2NHS(＝O)2R25的基團；-其中---R25是-H；-(C1-C4)烷基；苯基；或-OR18，其中R18具有如上定義的相同含義；或其藥學可接受鹽。
2.權利要求1的化合物，其中基團Q2包括選自下列部分式(1.2.1)至(1.2.32)表示的部分 其中＂*＂是表示所述基團Q2與式(1.0.0)的其餘部分的兩個連接點的符號。
3.權利要求1的化合物，其中Z包括部分式(1.1.4)和(1.1.10)至(1.1.14)，和部分式(1.1.4)的R7B的含義，其中v是0或1，或部分式(1.1.10)至(1.1.14)的R7C的含義定義為選自部分式(1.4.1)至(1.4.28)的一個 四唑-5-基1，2，4-三唑-3-基 1，2，3-三唑-5-基咪唑-2-基(1.4.1) (1.4.2) (1.4.3) (1.4.4) 咪唑-4-基1，3，4-噁二唑基 1，2，4-噁二唑-3-基 1，2，4-噁二唑-5-基(1.4.5) (1.4.6) (1.4.7) (1.4.8) 1，2，5-噻二唑-2-基 1，3，4-噻二唑基 噁唑基 異噁唑基(1.4.9) (1.4.10) (1.4.11)(1.4.12) 噻唑基 異噻唑基 吡咯基 吡唑基(1.4.13)(1.4.14) (1.4.15) (1.4.16) 吡啶基 吡嗪基 1，2，3-噻二唑-5-基 吡咯烷基(1.4.17)(1.4.18) (1.4.19) (1.4.20) 呋喃基 四氫呋喃基 噻吩基 苯基(1.4.21)(1.4.22) (1.4.23) (1.4.24) 環丙基 環丁基 環戊基環己基(1.4.25)(1.4.26)(1.4.27) (1.4.28)其中「*」表示與式(1.0.0)的其餘部分的連接點；和其中各碳原子是選擇性地被取代基R14取代；和其中R14和R15具有權利要求1中定義的相同含義；和所有互變異構體，和選擇性地其N-氧化物形式。
4.權利要求1的化合物，其中Z包括部分式(1.1.4)和(1.1.10)至(1.1.14)和R7B和R7C在所述部分式中的含義各自獨立地是選自部分式(1.5.1)至(1.5.29)的一個 吲哚基吲哚啉基 異吲哚啉基 苯並[b]呋喃基(1.5.1) (1.5.2)(1.5.3) (1.5.4) 2，3-二氫苯並- 1，3-二氫異苯並呋 2H-1-苯並 苯並二氫呋喃基 喃基；phthalanyl吡喃基吡喃基(1.5.5)(1.5.6) (1.5.7) (1.5.8) 苯並噻吩基 1H-吲唑基 苯並咪唑基 苯並噁唑基(1.5.9) (1.5.10) (1.5.11) (1.5.12) 苯並異噁唑基苯並噻唑基 2H-1，2-苯並苯並三唑基噻嗪基(1.5.13) (1.5.14) (1.5.15)(1.5.16) 喹啉基 異喹啉基 1，6-萘啶基 1，8-萘啶基(1.5.17) (1.5.18)(1.5.19)(1.5.20) 2，3-二氮雜萘基 喹唑啉基 喹喔啉基 1H-吡唑並[3，4-d]-嘧啶基(1.5.21) (1.5.22) (1.5.23)(1.5.24) 嘧啶並[5，4-d]-咪唑並-[1，2-a]-1，7-萘啶基 喋啶基嘧啶基 吡啶基(1.5.25)(1.5.26) (1.5.27)(1.5.28) 1H-嘌呤基(1.5.29)其中「*」表示與(1.0.0)的其餘部分的連接點；和其中各碳原子選擇性地被取代基R14取代；和其中R14和R15具有與權利要求1中定義的相同含義；和所有互變異構體，和選擇性地其N-氧化物形式。
5.權利要求1的化合物，其中Z包括選自部分式(1.7.1)至(1.7.46)的一個 琥珀醯亞氨-1-基 戊二醯亞胺-1-基 吡咯烷-2-酮-1-基 哌啶-2-酮-1-基(1.7.1) (1.7.2) (1.7.3) (1.7.4) 吡啶-2-酮-1-基 吡啶-4-酮-1-基 噠嗪-3-酮-2-基 氮雜環丁烷-2-酮-1-基(1.7.5) (1.7.6) (1.7.7) (1.7.8) 咪唑烷-2-吡唑-5-酮 咪唑烷-2，4-哌嗪-2，5-酮-1-基 -1-基 二酮-1-基 二酮-1-基(1.7.9) (1.7.10)(1.7.11) (1.7.12) 4，5-二氫-5-氧代- 苯並咪唑啉 1H-喹喔啉 1H-喹唑啉1H-四唑-1-基 -2-酮-1-基 -2-酮-1-基 -2-酮-1-基(1.7.13) (1.7.14) (1.7.15)(1.7.16) 1H-環庚並咪唑- 2-氮雜雙環[2.2.1]- 降冰片-5-烯-2，3- 鄰苯二甲醯亞2-酮-1-基 庚-5-烯-3-酮-1-基二甲醯亞胺-1-基 胺-1-基；1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮-1-基(1.7.17) (1.7.18) (1.7.19) (1.7.20) 3-氮雜雙環 2H-氮雜環庚 吡唑烷-3，5- 咪唑烷-2-[3.1.0]-己烷-2-酮-1-基 二酮-1-基 酮-1-基-2，4-二酮-3-基(1.7.21) (1.7.22) (1.7.23) (1.7.24) 噁唑烷-2- 1，3，4-噁二唑- 噻唑烷-3-基1H-1，2，3-酮-1-基 2(3H)-酮-3-基 三唑-1-基(1.7.25) (1.7.26) (1.7.27) (1.7.28) 咪唑-1-基 吡唑-1-基1H-1，2，4-三唑 氮雜環丁烷-1-基-1-基(1.7.29) (1.7.30) (1.7.31)(1.7.32) 吡咯烷-1-基 四唑-1-基 哌啶-1-基 哌嗪-1-基(1.7.33) (1.7.34)(1.7.35) (1.7.36) 3-氮雜雙環 吡咯並[3，4-b]吡啶- 2，3-二氫-異吲哚- 吡咯並[3，4-b][3.2.2]-壬-3-基 5，7-二酮-6-基 1-酮-2-基 吡啶-7-酮-6-基(1.7.37) (1.7.38) (1.7.39) (1.7.40) 1，3-二氫-吲哚 吡咯並[4，5-b] 1H-吡唑並[4，5-e] 1H-吡唑並[4，5--2-酮-1-基 吡啶-3-酮-2-基 吡啶-7-酮-2-基 b]吡啶-4-酮-2-基(1.7.41) (1.7.42) (1.7.43) (1.7.44) 1H-吲唑-3- 1H-苯並咪唑酮-2-基 -2-酮-3-基(1.7.45) (1.7.46)其中「*」表示與(1.0.0)的其餘部分的連接點；其中各碳原子選擇性地被取代基R14取代；和其中各氮原子選擇性地被取代基R15取代；其中R14和R15具有與權利要求1中定義的相同含義；和所有互變異構體，和選擇性地其N-氧化物形式。
6.權利要求1的化合物，其中所述的化合物是選自下列的化合物式(8.5.1)的4′-[[[2-[4-氟苯氧基1]-吡啶-3-羰基]氨基-]-甲基]-聯苯-3-甲酸；式(8.5.2)的4′-[[[2-苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基氧基]-吡啶-3-羰基]氨基-]-甲基]-聯苯-3-甲酸；式(8.5.3)的4′-[[[2-苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基氧基]-吡啶-3-羰基]氨基-]-甲基]-3′-氟-聯苯-3-甲酸；式(8.5.4)的4′-[[[2-[3-氰基-苯氧基]-吡啶-3-羰基]氨基-]-甲基]-聯苯-3′-氟-聯苯-3-甲酸；式(8.5.5)的[4′-({[2-(苯並[2，1，3]噻二唑-5-基氧基)-吡啶-3-羰基]氨基-}-甲基)-聯苯-4-基氧基]-乙酸；式(8.5.6)的[4′-({[2-(苯並[2，1，3]噁二唑-5-基氧基)-吡啶-3-羰基]氨基-}-甲基)-聯苯-4-基氧基]-乙酸；式(8.5.7)的[4′-({[2-(苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基氧基)-吡啶-3-羰基]氨基-}-甲基)-聯苯-4-基氧基]-乙酸；式(8.5.8)的(±)-2-[4′-({[2-(苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基氧基)-吡啶-3-羰基]氨基-}-甲基)-2-氟-聯苯-4-基氧基]-丙酸；式(8.5.9)的(±)-2-(苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基氧基)-N-(2′-氟-4′-[1-(1H-四唑-5-基)-乙氧基]-聯苯-4-基甲基}-煙醯胺；式(8.5.10)的(±)-2-[4′-({[2-(苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基氧基)-吡啶-3-羰基]氨基-}-甲基)-3′-氟-聯苯-2-基氧基]-丙酸；式(8.5.11)的(±)-2-(苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基氧基)-N-(2′-氟-4′-[1-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙氧基]-聯苯-4-基甲基}-煙醯胺；式(8.5.12)的(±)-N-[4′-(1-氨基甲醯基-乙氧基)-2′-氟-聯苯-4-基甲基]-2-(3-氰基-苯氧基)-煙醯胺；式(8.5.13)的(±)-2-[2，3′-二氟-4′-({[2-(3-甲氧基-苯氧基)-吡啶-3-羰基]氨基-}-甲基)-聯苯-4-基氧基]-丙酸；式(8.5.14)的2-(苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基氧基)-N-(4′-氨基甲醯基甲基-3-氟-聯苯-4-基甲基)-煙醯胺；式(8.5.1 5)的[4′-({[2-(3-氰基-苯氧基)-3-羰基]氨基-}-甲基)-3′-氟-聯苯-4-基]-乙酸；式(8.5.16)的2-(苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基氧基)-N-{4′-[(2-氰基-苯甲醯基氨基)-甲基]-2′-氟-聯苯-4-基甲基)-5-氟-煙醯胺；式(8.5.17)的吡啶-2-甲酸(3′-氟-4′-{[2-(4-氟-苯氧基)-煙醯胺]-甲基}-聯苯-4-基甲基)-醯胺；式(8.5.18)的2-(苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基氧基)-N-{2′-氟-4′-[1-甲基-1-(1H-四唑-5-基)-乙基]-聯苯-4-基甲基}-煙醯胺；式(8.5.19)的5-氟-N-(3-氟-4′-{[(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-羰基)氨基-]-甲基}-聯苯-4-基甲基)-2-(3-甲氧基-苯氧基)-煙醯胺；式(8.5.20)的2-(苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基氧基)-N-{2′-氟-4′-[(2-甲氧基-苯甲醯基氨基)-甲基]-聯苯-4-基甲基}-煙醯胺；式(8.5.21)的N-[4′-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基甲基)-2′-氟-聯苯-4-基甲基]-2-(4-氟-苯氧基)-煙醯胺；式(8.5.22)的N-(2′-氟-4′-{[(3H-咪唑-4-羰基)氨基-]-甲基}-聯苯-4-基甲基)-2-(3-硝基-苯氧基)-煙醯胺；式(8.5.23)的(±)-3-[4′-({[2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]氨基-}-甲基)-2-氟-聯苯-4-基氧基]-丁酸；式(8.5.24)的2-[4′-({[2-苯並[2，1，3]噻二唑-5-基氧基)-吡啶-3-羰基]氨基-}-甲基)-2-氟-聯苯-4-基]-2-甲基-丙酸；式(8.5.25)的(±)-2-[4′-({[2-(苯並[2，1，3]噁二唑-5-基氧基)-吡啶-3-羰基]氨基-}-甲基)-2-氟-聯苯-4-基氧基]-丙酸；式(8.5.26)的(±)-2-[3′-氟-4′-({[2-(2-甲基-2H-苯並三唑-5-基氧基)-吡啶-3-羰基]氨基-}-甲基)-聯苯-4-基氧基]-丙酸；式(8.5.27)的2-(3-氰基-苯氧基)-N-{2′-氟-4′[(吡啶-2-基甲基)-氨基甲醯基]-聯苯-4-基甲基}-煙醯胺；式(8.5.28)的2-(苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基氧基)-N-{2′-氟-4′-[(喹啉-2-基甲基)-氨基甲醯基]-聯苯-4-基甲基}-煙醯胺；式(8.5.29)的5-氟-2-(4-氟-苯氧基)N-[3-氟-3′-(1 H-四唑-5-基)-聯苯-4-基甲基]-煙醯胺；式(8.5.30)的N-{3-氟-4′-[(1-羥基-吡啶-2-基甲基)-氨基甲醯基]-聯苯-4-基甲基}-2-(3-甲氧基-苯氧基)-煙醯胺；式(8.5.3 1)的(±)-N-[3-氟-4′-(2-羥基-1，2-二甲基-丙氧基)-聯苯-4-基甲基]-2-(4-氟-苯氧基)-煙醯胺；式(8.5.32)的N-[2′-氟-4′-(1-羥基-1-甲基-乙基)-聯苯-4-基甲基]-2-(4-氟-苯氧基)-煙醯胺；和式(8.5.33)的2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-N-[4′-(吡啶-2-基甲氧基)-聯苯-4-基甲基]-煙醯胺。
7.一種通過調節嗜曙紅細胞的激活和脫粒治療患有PDE4同工酶，包括其D亞型介導的疾病、障礙或病症的對象的方法，包括給需要這種治療的對象施用治療有效量的權利要求1的式(1.0.0)的化合物。
8.一種通過調節嗜曙紅細胞的激活和脫粒用於治療治療患有PDE4同工酶，包括其D亞型介導的疾病、障礙或病症的對象的藥物組合物，含有治療有效量的權利要求1所述的式(1.0.0)的化合物，以及藥學上可接受的載體。
9.權利要求8所述的方法，其中所述的疾病，障礙或病症包括一種或多種選自下列的疾病-任意類型、病因或發病機理的哮喘；或選自下面一種的哮喘特應性哮喘；非特應性哮喘；變應性哮喘；特應性支氣管IgE-介導的哮喘；支氣管哮喘；自發性哮喘；真哮喘；病生理紊亂引起的內因性哮喘；環境因素引起的外因性哮喘；原因未知或不明的自發性哮喘；非特應性哮喘；支氣管炎性哮喘；肺氣腫性哮喘；運動引起的哮喘；職業哮喘；細菌、真菌、原生動物或病毒感染引起的感染性哮喘；非變應性哮喘；初期哮喘；氣喘性兒童症候群；-慢性或急性支氣管收縮；慢性支氣管炎；小呼吸道阻塞；和肺氣腫；-任意類型、病因或發病機理的阻塞性或炎性呼吸道疾病；或選自下面一種的阻塞性或炎性呼吸道疾病哮喘；塵肺病；慢性嗜曙紅細胞性肺炎；慢性阻塞性肺部疾病(COPD)；包括慢性支氣管炎的COPD，與其有關的肺氣腫或呼吸困難；特徵在於不可逆的、進行性呼吸道阻塞的COPD；成人呼吸窘迫症候群(ARDS)，和其它藥物療法繼發的呼吸道超反應性的惡化；-任意類型、病因或發病機理的塵肺病；或選自下面一種的塵肺病礬土肺或鋁土礦工人的疾病；煤矽肺或礦工性哮喘；石棉肺或蒸汽裝配工哮喘；石末沉著病或燧石病；吸入鴕鳥毛塵引起的駝鳥毛塵肺；吸入鐵屑引起的肺鐵末沉著病；矽肺或磨工病；棉屑沉著病或棉塵哮喘；和滑石粉塵肺病；-任意類型、病因或發病機理的支氣管炎；或選自下面一種的支氣管炎急性支氣管炎；急性喉氣管的支氣管炎；花生性支氣管炎；卡他性支氣管炎；格魯布性支氣管炎；乾性支氣管炎；傳染性氣喘性支氣管炎；產出性支氣管炎；葡萄球菌或鏈球菌性支氣管炎；和囊狀支氣管炎；-任意類型、病因或發病機理的支氣管擴張；或選自下面一種的支氣管擴張柱狀支氣管擴張；囊狀支氣管擴張；梭狀支氣管擴張；毛細管支氣管擴張；膽囊支氣管擴張；乾性支氣管擴張；和濾泡支氣管擴張；-季節變應性鼻炎；或常年性變應性鼻炎；或任意類型、病因或發病機理的鼻竇炎；或選自下面一種的鼻竇炎膿性或非膿性鼻竇炎；急性或慢性鼻竇炎；和篩骨、額骨、上頜骨或蝶骨鼻竇炎；-任意類型、病因或發病機理的風溼性關節炎；或選自下面一種的風溼性關節炎急性關節炎；急性痛風性關節炎；慢性炎性關節炎；變性關節炎；傳染性關節炎；Lyme關節炎；增生性關節炎；牛皮癬性關節炎；和椎骨關節炎；-痛風，和發熱和與炎症有關的疼痛；-任意類型、病因或發病機理的嗜曙紅細胞相關性疾病；或選自下面一種的嗜曙紅細胞相關性疾病嗜曙紅細胞血症；肺浸潤嗜曙紅細胞血症；Loffler症候群；慢性嗜曙紅細胞性肺炎；熱帶肺嗜曙紅細胞血症；支氣管肺炎麴黴病；麴黴腫；含有嗜曙紅細胞的肉芽腫；變應性肉芽腫脈管炎或Churg-Strauss症候群；結節性多動脈炎(PAN)；和系統性壞死性結節性脈管炎；-特應性皮炎；或變應性皮炎；或變應性或特應性溼疹；-任意類型、病因或發病機理的蕁麻疹；或選自下面一種的蕁麻疹免疫介導的蕁麻疹；補體介導的蕁麻疹；致蕁麻疹物質引起的蕁麻疹；物理因素引起的蕁麻疹；應激引起的蕁麻疹；特發性蕁麻疹；急性蕁麻疹；慢性蕁麻疹；血管水腫；膽鹼能蕁麻疹；正染色體顯性形式或獲得形式的冷蕁麻疹；接觸性蕁麻疹；巨大蕁麻疹；和丘疹性蕁麻疹；-任意類型、病因或發病機理的結膜炎；或選自下面一種的結膜炎光化性結膜炎；急性卡他性結膜炎；急性觸染性結膜炎；變應性結膜炎；特應性結膜炎；慢性卡他性結膜炎；膿性結膜炎；和春季性結膜炎；-任意類型、病因或發病機理的眼色素層炎；或選自下面一種的眼色素層炎全部或部分的眼色素層的炎症；前眼色素層炎；虹膜炎；睫狀體炎；虹膜睫狀體炎；肉芽腫眼色素層炎；非肉芽腫眼色素層炎；晶狀體抗原性眼色素層炎；後眼色素層炎；脈絡膜炎；和脈絡膜視網膜炎；-牛皮癬；-任意類型、病因或發病機理的多發性硬化症；或選自下面一種的多發性硬化症原發性進行性多發性硬化症；和反覆緩解性多發性硬化症；-任意類型、病因或發病機理的自身免疫/炎性疾病；或選自下面一種的自身免疫/炎性疾病自身免疫血液病；溶血性貧血；可塑性貧血；單純紅細胞性貧血；特發性血小板減少性紫癜；系統性紅斑狼瘡；多軟骨炎；硬皮病；韋格內氏肉芽腫病；皮膚肌炎；慢性活動性肝炎；重症肌無力；史約二氏症候群；特發性口炎性腹瀉；自身免疫炎性腸病；潰瘍性結腸炎；節段性迴腸炎；內分泌的opthamopathy；格雷夫斯病；肉樣瘤病；牙槽炎；慢性過敏性肺炎；原發性膽汁性肝硬變；少年糖尿病或I型糖尿病；前眼色素層炎；肉芽腫或後眼色素層炎；角膜結膜炎；傳染性角膜結膜炎；擴散性間質肺纖維變性或間質肺纖維變性；特發性肺纖維變性；囊性纖維變性；牛皮癬性關節炎；具有和沒有腎病變綜合的腎小球性腎炎；急性腎小球性腎炎；特發性腎病症候群；微小病變腎病；炎性/高增殖性皮膚病；牛皮癬；特應性皮炎；接觸性皮炎；變應性接觸性皮炎；良性家族性天皰瘡；紅斑性天皰瘡；落葉狀天皰瘡；和尋常性天皰瘡；-器官移植後的異源移植物排異的預防；-任意類型、病因或發病機理的炎性腸病(IBD)；或選自下面一種的炎性腸病潰瘍性結腸炎(UC)；膠原性結腸炎；息肉狀結腸炎；透壁性結腸炎；和節段性迴腸炎(CD)；-任意類型、病因或發病機理的膿毒性休克；或選自下面一種的膿毒性休克腎衰竭；急性腎衰竭；惡病質；瘧疾性惡病質；垂體性惡病質；尿毒症性惡病質；心臟性惡病質；腎上腺性惡病質或艾迪生氏病；癌性惡病質；和人免疫缺陷病毒(HIV)感染導致的惡病質；-肝損傷；-肺高血壓；和低氧症引起的肺高血壓；-骨損失病；原發性骨質疏鬆症；和繼發性骨質疏鬆症；-任意類型、病因或發病機理的中樞神經系統疾病；或選自下面一種的中樞神經系統疾病抑鬱；帕金森氏病；學習和記憶損傷；遲發性運動障礙；藥物依賴；動脈硬化性痴呆；和伴隨杭廷頓氏舞蹈病的痴呆，Wilson病，震顫麻痺，和丘腦萎縮；-感染，尤其被病毒感染，其中所述的病毒提高其宿主中的TNF-α生成，或其中所述的病毒對其宿主中TNF-α的上調敏感使其複製或其它病毒活性不利地被增強，包括選自下面一種的病毒HIV-1，HIV-2，和HIV-3；巨細胞病毒，CMV；流感病毒；腺病毒；和皰疹病毒，包括帶狀皰疹和單純皰疹病毒；-酵母菌和真菌感染，其中該酵母菌和真菌對TNF-α的上調敏感或誘發其宿主中TNF-α的生成；特別是當與用於治療系統性酵母菌和真菌感染選擇的其它藥物聯合給藥時，所述其他藥物包括但不限於，polymixins，例如，多鏈絲黴素B；咪唑類，例如，克黴唑，益康唑，咪康唑，和酮康唑；三唑類，例如，氟康唑和itranazole；和兩性黴素類，例如，兩性黴素B和脂質體兩性黴素B；和-缺血性再灌注損傷；自身免疫性糖尿病；視網膜自身免疫性；慢性淋巴細胞白血病；HIV感染；紅斑狼瘡；腎臟和輸尿管疾病；泌尿生殖器和胃腸疾病；和前列腺疾病。
10.權利要求1定義的式(1.0.0)的化合物與選自下列一種或多種物質的組合物(a) 白三烯生物合成抑制劑5-脂氧合酶(5-LO)抑制劑和5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑，選自棄白通；ABT-761；fenleuton；替波沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；式(5.2.8)的N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺醯胺；式(5.2.10)的2，6-二-叔丁基酚腙類；甲氧基四氫吡喃類化合物，其包括式(5.2.11)的Zeneca ZD-2138；式(5.2.12)的化合物SB-210661和與它同類的化合物；L-739,010所屬的吡啶基-取代的2-氰基萘類化合物；L-746,530所屬的2-氰基喹啉類化合物；MK-591，MK-886，和BAY x 1005所屬的吲哚和喹啉類化合物；(b)白三烯LTB4，LTC4，LTD4，和LTE4的受體拮抗劑，選自酚噻嗪-3-酮類的化合物，L-651,392屬於此類化合物；CGS-25019c所屬的脒基類化合物；ontazolast所屬的苯並噁唑胺化合物；BIIL 284/260所屬的苯甲脒類化合物；和扎魯司特，ablukast，猛魯司特，普侖司特，維卡司特(MK-679)，RG-12525，Ro-245913，iralukast(CGP 45715A)，和BAY x 7195所屬類型的化合物；(c)PDE4抑制劑，包括同工型PDE4D的抑制劑；(d)5-脂氧合酶(5-LO)抑制劑；或5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑；(e)5-脂氧合酶(5-LO)二元抑制劑和血小板活化因子(PAF)的拮抗劑；(f)白三烯拮抗劑(LTRAs)，包括LTB4、LTC4、LTD4和LTE4的拮抗劑；(g)抗組胺H1受體拮抗劑，包括西替利嗪，氯雷他定，desloratadine，甲美芳銨，阿司咪唑，氮斯汀和氯苯那敏；(h)胃保護H2受體拮抗劑；(i)經口或局部給藥的用於減輕充血用途的α1-和α2-腎上腺素受體激動劑血管收縮擬交感神經藥，包括丙己君，苯福林，苯丙醇胺，偽麻黃礆，萘甲唑啉鹽酸鹽，羥甲唑啉鹽酸鹽，四氫唑啉鹽酸鹽，噻洛唑林鹽酸鹽和鹽酸乙基去甲腎上腺素；(j)與5-脂氧合酶(5-LO)的抑制劑聯合的α1-和α2-腎上腺素受體激動劑；(k)抗膽礆能藥，包括異丙託溴銨；(l)β1-至β4-腎上腺素受體激動劑，包括異丙腎上腺素，舒喘寧，沙丁胺醇，福莫特羅，沙美特羅，特布他林，間羥喘息定，比託特羅甲磺酸鹽，和吡布特羅；(m)茶礆和氨茶礆；(n)色甘酸鈉；(o)毒蕈礆受體(M1，M2，和M3)拮抗劑；(p)COX-1抑制劑(NSAIDs)；COX-2選擇性抑制劑，包括羅非克西；和一氧化氮NSAIDs；(q)胰島素類生長因子I型(IGF-1)模擬物；(r)環縮松；(s)具有低全身性副作用的吸入糖皮質激素，包括氟尼縮松，曲安奈德，倍氯美松雙丙酸酯，丙酸氟替卡松，和糠酸莫米他松；(t)類胰蛋白酶抑制劑；(u)血小板活化因子(PAF)拮抗劑；(v)抗內源性炎症實體的單克隆抗體；(w)IPL 576；(x)抗腫瘤壞死因子(TNFα)藥，包括Etanercept，英夫單抗，和D2E7；(y)DMARDs，包括來氟米物；(z)TCR肽；(aa)白介素轉化酶(ICE)抑制劑；(bb)IMPDH抑制劑；(cc)粘著分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑；(dd)組織蛋白酶；(ee)MAP激酶抑制劑；(ff)葡萄糖-6磷酸鹽脫氫酶抑制劑；(gg)激肽-B1-和B2-受體拮抗劑；(hh)與多種親水性基團一起的亞金硫基形式的金；(ii)免疫抑制劑，例如，環孢菌素，硫唑嘌呤，和氨甲蝶呤；(jj)抗痛風藥，例如，秋水仙鹼；(kk)黃嘌呤氧化酶抑制劑，例如，別嘌呤醇；(ll)促尿酸排除劑，例如，丙磺舒，磺吡酮，和苯溴馬隆；(mm)抗腫瘤劑，尤其是抗有絲分裂藥物，包括長春花生物鹼，例如長春鹼和長春新鹼；(nn)生長激素促分泌劑；(oo)基質金屬蛋白酶的抑制劑(MMPs)，即溶基質素類，膠原酶類，和明膠酶類，以及聚集蛋白聚糖酶；尤其是膠原酶-1(MMP-1)，膠原酶-2(MMP-8)，膠原酶-3(MMP-13)，溶基質素-1(MMP-3)，溶基質素-2(MMP-10)，溶基質素-3(MMP-11)；(pp)轉化生長因子(TGFβ)；(qq)血小板衍生生長因子(PDGF)；(rr)成纖維細胞生長因子，例如，鹼性成纖維細胞生長因子(bFGF)；(ss)粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)；(tt)辣椒辣素霜；(uu)止吐劑，包括NK-1受體拮抗劑和D-4418；和(vv)抗抑鬱藥。
全文摘要
在通過嗜曙紅細胞的激活和脫粒調節的疾病，尤其是哮喘、慢性支氣管炎和慢性阻塞性肺病的治療中用作PDE4抑制劑的化合物是下式(I)化合物，其中j是0或1，條件是j是0時，n必須是2；k是0或1；m是0，1，或2；n是1或2；W
文檔編號C07D405/12GK1518542SQ01823071
公開日2004年8月4日 申請日期2001年12月6日 優先權日2001年1月31日
發明者羅伯特·J·錢伯斯, 託馬斯·V·馬吉, 安東尼·馬法特, V 馬吉, 馬法特, 羅伯特 J 錢伯斯 申請人:輝瑞產品公司