苯基衍生物的製作方法

2023-06-09 11:33:21 2

專利名稱：苯基衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及式I化合物及其可藥用衍生物、溶劑化物和立體異構體，包括其所有比例的混合物， 其中R1是CN、CON(R3)2、-[C(R4)2]nN(R3)2、-C(＝NH)-NH2，所述-C(＝NH)-NH2未取代或者被C(＝O)R3、COOR3、OR3、OCOR3、OCOOR3或常規氨基保護基單取代，或者R1是 或 R2是H、Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、-[C(R4)2]n-Ar、-[C(R4)2]n-Het或-[C(R4)2]n-環烷基，R3是H、A、-[C(R4)2]n-Ar、-[C(R4)2]n-Het或-[C(R4)2]n-環烷基，R4是H或A，W是-C(R3)2-、-[C(R3)2]2-、-OC(R3)2-或-NR3C(R3)2-，X是CONR3、CONR3C(R4)2-、-C(R4)2NR3-、-C(R4)2NR3C(R4)2-、-C(R4)2O-或-C(R4)2OC(R4)2-，Y是亞烷基、亞環烷基、Het-二基或Ar-二基，T是OR3、N(R3)2或具有1-4個N、O和/或S原子的單環或二環、飽和、不飽和或芳族雜環基，所述基團未取代或者被下列基團單取代、二取代或三取代Hal、A、-[C(R4)2]n-Ar、-[C(R4)2]n-Het、-[C(R4)2]n-環烷基、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、COR3、SO2NR3、S(O)mA和/或羰基氧，A是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中有一個或兩個CH2基團可被O或S原子和/或-CH＝CH-替代，和/或另外有1-7個H原子可被F替代，Ar是苯基、萘基或聯苯基，所述各基團未被取代或被下列取代基單取代、二取代或三取代Hal、A、OR4、N(R4)2、NO2、CN、COOR4、CON(R4)2、NR4COA、NR4SO2A、COR4、SO2NR4、S(O)mA、-[C(R4)2]n-COOR3或O-[C(R4)2]o-COOR3，Het是具有1-4個N、O和/或S原子的單環或二環、飽和、不飽和或芳族雜環基，所述基團未取代或者被下列基團單取代、二取代或三取代Hal、A、-[C(R4)2]n-Ar、-[C(R4)2]n-Het′、-[C(R4)2]n-環烷基、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、COR3、SO2NR3、S(O)mA和/或羰基氧，Het′是具有1-4個N、O和/或S原子的單環或二環、飽和、不飽和或芳族雜環基，所述基團未取代或者被下列基團單取代或二取代Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、COR3、SO2NR3、S(O)mA和/或羰基氧，Hal是F、Cl、Br或I，m和n分別彼此獨立地為0、1或2，o是1、2或3。
本發明的目的是發現具有有價值性質的新化合物，特別是可用於製備藥物的新化合物。
已經發現，式I化合物及其鹽具有非常有價值的藥理性質並且被良好地耐受。特別是，它們表現出因子Xa抑制性質，因此可用於治療和預防血栓栓塞性病症例如血栓形成、心肌梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、心絞痛、血管成形術後的再狹窄和間歇性跛行。
本發明式I化合物還可以是凝血級聯中的凝血因子因子VIIa、因子IXa和凝血酶的抑制劑。
具有抗血栓形成作用的芳族脒衍生物公開在例如EP 0 540 051B1、WO 00/71508、WO 00/71511、WO 00/71493、WO 00/71507、WO00/71509、WO 00/71512、WO 00/71515和WO 00/71516中。用於治療血栓栓塞性病症的環胍化合物描述在例如WO 97/08165中。具有因子Xa抑制活性的芳族雜環化合物公開在例如WO 96/10022中。用作因子Xa抑制劑的取代的N-[(氨基亞氨基甲基)-苯基烷基]氮雜環基醯胺化合物描述在WO 96/40679中。
本發明化合物的抗血栓形成和抗凝血作用是由於對激活的凝血蛋白酶—稱為因子Xa的抑制作用或對其它激活的絲氨酸蛋白酶例如因子VIIa、因子IXa或凝血酶的抑制作用所致。
因子Xa是在複雜的凝血過程中涉及的蛋白酶之一。因子Xa催化凝血酶原轉化成凝血酶。凝血酶將血纖蛋白原裂解成血纖蛋白單體，經過交聯後，血纖蛋白單體對於血栓形成有基本貢獻。凝血酶的激活可導致發生血栓栓塞性病症。然而，抑制凝血酶可抑制涉及血栓形成的血纖蛋白形成。對凝血酶的抑制作用可通過例如G.F.Cousins等人在Circulation 1996，94，1705-1712中描述的方法來測定。
因此，抑制因子Xa可阻止凝血酶形成。本發明式I化合物及其鹽通過抑制因子Xa，並因此抑制血栓形成而幹涉凝血過程。
本發明化合物對因子Xa的抑制作用以及抗凝血和抗血栓形成活性可通過常規體外或體內方法來確定。合適的方法描述在例如J.Hauptmann等人的Thrombosis and Haemostasis 1990，63，220-223中。
對因子Xa的抑制作用可通過例如T.Hara等人在Thromb.Haemostas.1994，71，314-319中描述的方法來進行。
與組織因子結合後，凝血因子VIIa啟動凝血級聯的外源部分，並使得因子X激活而生成因子Xa。因此，抑制因子VIIa就能阻止因子Xa的形成，並由此防止隨後的凝血酶形成。本發明化合物對因子VIIa的抑制作用以及抗凝血和抗血栓形成活性可通過常規體外或體內方法來確定。測定對因子VIIa的抑制作用的常規方法描述在例如H.F.Ronning等人的Thrombosis Research 1996，84，73-81中。
凝血因子IXa是在內源性凝血級聯中產生的，並且也涉及因子X激活以生成因子Xa的過程。因此，抑制因子IXa可以以一條不同的途徑阻止因子Xa形成。本發明化合物對因子IXa的抑制作用以及抗凝血和抗血栓形成活性可通過常規體外或體內方法來確定。合適的方法描述在例如J.Chang等人的Journal of Biological Chemistry 1998，273，12089-12094中。
本發明化合物還可用於治療腫瘤、腫瘤疾病和/或腫瘤轉移。T.Taniguchi和N.R.Lemoine在Biomed.Health Res.(2000)，41(胰腺癌的分子病理學)，57-59中描述了組織因子TF/因子VIIa與各種類型癌症發展之間的關係。下列出版物描述了TF-VII和因子Xa抑制劑對於各種類型腫瘤的抗腫瘤作用K.M.Donnelly等人，Thromb.Haemost.1998；791041-1047；E.G.Fischer等人，J.Clin.Invest.1041213-1221(1999)；B.M.Mueller等人，J.Clin.Invest.1011372-1378(1998)；M.E.Bromberg等人，Thromb.Haemost.1999；8288-92。
式I化合物可作為藥物活性組分用於人醫療和獸醫療中，特別是用於治療和預防血栓栓塞性病症例如血栓形成、心肌梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、心絞痛、血管成形術後的再狹窄、間歇性跛行、靜脈血栓形成、肺栓塞、動脈血栓形成、心肌缺血、不穩定的心絞痛和基於血栓形成的中風。本發明化合物還可用於治療或預防動脈粥樣硬化疾病例如冠狀動脈疾病、腦動脈疾病或周圍動脈疾病。本發明化合物還可用於和其它血栓溶解劑聯合使用來治療心肌梗塞，以及預防血栓溶解、經皮經腔冠狀動脈成形術(PTCA)和冠狀旁路手術之後的再閉塞。本發明化合物還可用於預防微手術中的血栓再形成，作為抗凝血劑與人工器官聯合使用，或用於血液透析。本發明化合物還可用於清潔患者體內的導管和醫用輔助器，或作為抗凝血劑用於體外保藏血液、血漿和其它體外血液製品。本發明化合物還可用於其中血液凝固是疾病進程的關鍵因素或代表繼發病理源的疾病，例如癌症，包括癌轉移，炎性病症，包括關節炎，和糖尿病。
在所述疾病的治療中，本發明化合物還可以與其它血栓溶解活性化合物例如「組織纖溶酶原激活物」t-PA、改性的t-PA、鏈激酶或尿激酶聯合使用。本發明化合物可以與所述其它物質同時給藥，或者在其它物質之前或之後給藥。特別優選與阿司匹林同時給藥，以防止再發生血凝塊形成。本發明化合物還可以與抑制血小板聚集的血小板糖蛋白受體(IIb/IIIa)拮抗劑聯合使用。
本發明涉及式I化合物及其鹽，和製備權利要求1的式I化合物及其鹽的方法，其特徵在於a)以下述方式通過用溶劑分解或氫解劑處理將其從一種其官能衍生物中釋放出來i)通過氫解或溶劑分解將脒基從其羥基、噁二唑或噁唑烷酮衍生物中釋放出來，ii)通過用溶劑分解或氫解劑處理用氫置換常規氨基保護基，或釋放出通過常規保護方法保護的氨基，或者b)將氰基轉化成脒基，或者c)將式II化合物Z-Y-T II其中Z是HNR3-或HNR3C(R4)2-且R3、R4、Y和T如權利要求1所定義，與式III化合物反應 其中R1是可被下列基團單取代的-C(＝NH)-NH2C(＝O)R3、COOR3、OR3或常規氨基保護基，或者R1是 或 Q是-CO-L或-C(R4)2-L，L是Cl、Br、I或游離或反應性官能團修飾的OH基團，且R2、R3、R4和W如權利要求1定義，和/或d)將式I的鹼或酸轉化成一種其鹽。
本發明還涉及這些化合物的旋光形式(立體異構體)、對映體、外消旋體、非對映體和水合物以及溶劑化物。術語化合物的溶劑化物是指惰性溶劑分子在化合物上的加成物，這種加成物是由於其相互的吸引力而形成的。溶劑化物是例如一水合物或二水合物或醇化物。
術語可藥用衍生物是指例如本發明化合物的鹽以及所謂的前藥化合物。術語前藥衍生物是指這樣的式I化合物，它們已經用例如烷基或醯基、糖或寡肽修飾過，並且在生物體內迅速裂解以生成有效的本發明化合物。這些前藥衍生物包括本發明化合物的生物可降解聚合物衍生物，例如在Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中描述的那些。
本發明還涉及本發明式I化合物的混合物，例如兩種非對映體的比例為例如1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000的混合物。這些混合物特別優選是立體異構化合物的混合物。
本發明還特別涉及被-COA、-COOA、-OH或常規氨基保護基取代的式I的-C(＝NH)-NH2-化合物。
對於所有出現一次以上的基團例如A，它們的含義彼此之間是獨立的。
在上下文中，除非另有說明，否則基團或參數W、X、Y、T、R1和R2如式I下面所定義。
A是烷基，是非支鏈(直鏈)或支鏈的，並具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子。A優選為甲基，以及乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，和戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，以及優選是例如三氟甲基。A非常特別優選是具有1-6個碳原子的烷基，優選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基或三氟甲基。
環烷基優選為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。
亞烷基優選為亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基或亞己基，以及支鏈亞烷基。
-COR3(醯基)優選為甲醯基、乙醯基、丙醯基，以及丁醯基、戊醯基、己醯基或例如苯甲醯基。
Ph是苯基，Me是甲基，Et是乙基，BOC是叔丁氧基羰基。Hal優選為F、Cl或Br，但是也可以是I。
如果R1是CON(R3)2或-[C(R4)2]nN(R3)2，則CONH2、NH2或CH2NH2是優選的。
R1特別優選是CN、CONH2、CONA2、NH2、CH2NH2、CH2CH2NH2，未取代或者被OH、OCOA或OCOOA單取代的-C(＝NH)-NH2，或者是 或 其中A優選為具有1、2、3或4個碳原子的烷基。
R2優選為H或F。
R3優選為H、A或-(CH2)n-Ar，特別優選為例如H、具有1-6個碳原子的烷基、苯基或苄基。
W優選為-C(R3)2-、-OC(R3)2-或-NR3C(R3)2-，特別優選為例如-OCHR3或-NHCHR3，其中R3是H，具有1、2、3、4、5或6個碳原子，且其中有3個H原子可被F替代的烷基，或苯基、苄基或噻吩基，所述基團分別未取代或者被F、甲基或乙基單取代或二取代。
X優選為CONH或CONH(CH2)2-，特別優選為CONH或CONHCH2，以及CH2O-或CH2OCH2-。
Y優選為亞烷基或Ar-二基，特別優選為亞甲基、亞乙基、亞丙基或未取代或被F、乙氧基羰基甲氧基或羧基甲氧基單取代的1，4-亞苯基，或者是吡啶二基，優選吡啶-2，5-二基。
T優選為N(R3′)2，或具有1-2個N和/或O原子的單環或二環、飽和、不飽和或芳族雜環基，所述雜環基未取代或者被A和/或羰基氧單取代或二取代，其中R3′是H或A。
T特別優選為例如二甲基氨基、二乙基氨基、嗎啉-4-基、2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、5，5-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代嗎啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2，6-二氧代-哌啶-1-基、2-氧代-哌嗪-1-基、2，5-二氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基、2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3-酮-2-基或3-氧代-2H-噠嗪-2-基。
Ar是例如苯基，所述苯基未取代或者被Hal、A、OR4、-[C(R4)2]n-COOR3或O-[C(R4)2]o-COOR3單取代、二取代或三取代。
Ar優選為未取代的苯基、萘基或聯苯基，還優選為分別被下列基團單取代、二取代或三取代的苯基、萘基或聯苯基A、氟、氯、溴、碘、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、硝基、氰基、甲醯基、乙醯基、丙醯基、三氟甲基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、苄氧基、磺醯氨基(sulfonamido)、甲基磺醯氨基、乙基磺醯氨基、丙基磺醯氨基、丁基磺醯氨基、二甲基磺醯氨基、苯基磺醯氨基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、乙氧基羰基甲氧基或氨基羰基。
Ar特別優選是例如苯基，所述苯基未取代或者被Hal、A、甲氧基、甲氧基羰基甲氧基、羧基甲氧基或乙氧基羰基甲氧基單取代或二取代。
Het優選為例如2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-異噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-異噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，以及優選是1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-噠嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、4-或5-異吲哚基、1-、2-、4-或5-苯並咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯並吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯並噁唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯並異噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯並噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯並異噻唑基、4-、5-、6-或7-苯並-2，1，3-噁二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯並-1，4-噁嗪基，還優選是1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基、1，4-苯並二氧雜環己烷-6-基、2，1，3-苯並噻二唑-4-或-5-基或2，1，3-苯並噁二唑-5-基。
雜環基還可以是部分或完全氫化的。因此，Het可以是例如2，3-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2，5-二氫-2-、-3-、-4-或5-呋喃基、四氫-2-或-3-呋喃基、1，3-二氧雜環戊烷-4-基、四氫-2-或-3-噻吩基、2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2，5-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氫-1-、-2-或-4-咪唑基、2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氫-1-、-3-或-4-吡唑基、1，4-二氫-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-哌啶基、2-、3-或4-嗎啉基、四氫-2-、-3-或-4-吡喃基、1，4-二氧雜環己烷基、1，3-二氧雜環己烷-2-、-4-或-5-基、六氫-1-、-3-或-4-噠嗪基、六氫-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-異喹啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氫-2H-苯並-1，4-噁嗪基，以及優選是2，3-亞甲二氧基苯基、3，4-亞甲二氧基苯基、2，3-亞乙二氧基苯基、3，4-亞乙二氧基苯基、3，4-(二氟亞甲二氧基)苯基、2，3-二氫苯並呋喃-5-或6-基、2，3-(2-氧代亞甲二氧基)-苯基或3，4-二氫-2H-1，5-苯並二氧雜環庚三烯(benzodioxepin)-6-或-7-基，還優選是2，3-二氫苯並呋喃基或2，3-二氫-2-氧代呋喃基。
Het非常特別優選是具有1-2個N或O原子的單環或二環、飽和、不飽和或芳族雜環基，所述雜環基未取代或者被羰基氧單取代或二取代，例如嗎啉-4-基、2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、5，5-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代嗎啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基、3-氧代-2H-噠嗪-2-基或2-己內醯胺-1-基、2-氧代-1，3-噁嗪烷(oxazinan)-3-基或2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3-酮-2-基。
Het′優選是例如2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-異噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-異噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，以及優選是1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-噠嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、4-或5-異吲哚基、1-、2-、4-或5-苯並咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯並吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯並噁唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯並異噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯並噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯並異噻唑基、4-、5-、6-或7-苯並-2，1，3-噁二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯並-1，4-噁嗪基，還優選是1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基、1，4-苯並二氧雜環己烷-6-基、2，1，3-苯並噻二唑-4-或-5-基或2，1，3-苯並噁二唑-5-基。
雜環基還可以是部分或完全氫化的。因此，Het′還可以是例如2，3-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2，5-二氫-2-、-3-、-4-或5-呋喃基、四氫-2-或-3-呋喃基、1，3-二氧雜環戊烷-4-基、四氫-2-或-3-噻吩基、2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2，5-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氫-1-、-2-或-4-咪唑基、2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氫-1-、-3-或-4-吡唑基、1，4-二氫-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-哌啶基、2-、3-或4-嗎啉基、四氫-2-、-3-或-4-吡喃基、1，4-二氧雜環己烷基、1，3-二氧雜環己烷-2-、-4-或-5-基、六氫-1-、-3-或-4-噠嗪基、六氫-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-異喹啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氫-2H-苯並-1，4-噁嗪基，以及優選是2，3-亞甲二氧基苯基、3，4-亞甲二氧基苯基、2，3-亞乙二氧基苯基、3，4-亞乙二氧基苯基、3，4-(二氟亞甲二氧基)苯基、2，3-二氫苯並呋喃-5-或6-基、2，3-(2-氧代亞甲二氧基)-苯基或3，4-二氫-2H-1，5-苯並二氧雜環庚三烯-6-或-7-基，還優選是2，3-二氫苯並呋喃基或2，3-二氫-2-氧代呋喃基。
m優選為2，或者是0或1。
n優選為1，或者是0或2。
式I化合物可具有一個或多個手性中心，因此可以以不同的立體異構形式存在。式I包括所有這些形式。
因此，本發明特別涉及其中至少一個所述基團具有一種上述優選含義的式I化合物。某些優選的化合物組可通過下述亞式Ia-Im表示，亞式Ia-Im與式I一致，並且未詳細指明的基團如式I中所定義，但是其中在Ia中，R2是H；在Ib中，R1是未取代或被OH單取代的-C(＝NH)-NH2，或者是 或 在Ic中，Ar是苯基，所述苯基未取代或者被Hal、A、OR4或O-[C(R4)2]o-COOR3單取代或二取代；在Id中，Het是具有1-2個N和/或O原子的單環或二環、飽和、不飽和或芳族雜環基，所述雜環基未取代或者被A和/或羰基氧單取代或二取代；在Ie中，W是-OC(R3)2-或-NR3C(R3)2-；在If中，W是-OC(R3)2-或-NR3C(R3)2-，R3是H、A或-(CH2)n-Ar，Ar是苯基，所述苯基未取代或者被Hal、A、OR4或O-[C(R4)2]o-COOR3單取代或二取代，n是0或1；在Ig中，W是-OCHR3-或-NHCHR3-，R3是H、A或-(CH2)n-Ar，
Ar是苯基，所述苯基未取代或者被Hal、A、OR4或O-[C(R4)2]o-COOR3單取代或二取代，n是0或1；在Ih中，X是CONH或CONH(CH2)2-；在Ii中，Y是亞烷基或Ar-二基，Ar是苯基，所述苯基未取代或者被Hal、A、OR4或O-[C(R4)2]o-COOR3單取代或二取代；在Ij中，T是N(R3′)2或具有1-2個N和/或O原子的單環或二環、飽和、不飽和或芳族雜環基，所述雜環基未取代或者被A和/或羰基氧單取代或二取代，R3′是H或A；在Ik中，R1是未取代或被OH單取代的-C(＝NH)-NH2，或者是 或 R2是H，R3是H、A或-(CH2)n-Ar，R4是H或A，W是-OC(R3)2-或-NR3C(R3)2-，X是CONH或CONH(CH2)2，Y是亞烷基或Ar-二基，T是N(R3′)2或具有1-2個N和/或O原子的單環或二環、飽和、不飽和或芳族雜環基，所述雜環基未取代或者被A和/或羰基氧單取代或二取代，R3′是H或A，Ar是苯基，所述苯基未取代或者被Hal、A、OR4或O-[C(R4)2]o-COOR3單取代或二取代，A是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中有1-7個H原子可被氟替代，n是0或1，
在I1中，R1是未取代或被OH單取代的-C(＝NH)-NH2，或者是 或 R2是H，R3是H、A或-(CH2)n-Ar，R4是H或A，W是-OC(R3)2-或-NR3C(R3)2-，X是CONH或CONH(CH2)2，Y是亞烷基或Ar-二基，T是二甲基氨基、二乙基氨基、嗎啉-4-基、2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、5，5-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代嗎啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基、2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3-酮-2-基或3-氧代-2H-噠嗪-2-基，Ar是苯基，所述苯基未取代或者被Hal、A、OR4或O-[C(R4)2]o-COOR3單取代或二取代，A是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中有1-7個H原子可被氟替代，n是0或1；在Im中，R1是CN、NH2、CONA2、CH2NH2、CH2CH2NH2、-C(＝NH)-NH2，所述-C(＝NH)-NH2未取代或者被OH、COOR3、OCOA或OCOOA單取代，或者R1是 或
R2是H或F，R3是H、A或-(CH2)n-Ar或噻吩基，R4是H或A，W是-C(R3)2-、-OC(R3)2-或-NR3C(R3)2-，X是CONH、CONH(CH2)、CONH(CH2)2、CH2O-或CH2OCH2，Y是亞烷基、Ar-二基或吡啶二基，T是二甲基氨基、二乙基氨基、嗎啉-4-基、2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、5，5-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代嗎啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基、3-氧代-2H-噠嗪-2-基、2-己內醯胺-1-基、2-氧代-1，3-噁嗪烷-3-基或2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3-酮-2-基，Ar是苯基，所述苯基未取代或者被Hal、CF3、A、OA、甲氧基羰基甲氧基、乙氧基羰基甲氧基或羧基甲氧基取代，A是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中有1-7個H原子可被氟替代，n是0或1；及其可藥用衍生物、溶劑化物和立體異構體，包括其所有比例的混合物。
此外，式I化合物以及製備它們的原料可通過如在文獻中描述的自身已知的方法(例如在標準教科書如Houben-Weyl，Methoden derorganischen Chemie[有機化學方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart中描述的方法)於已知且適於所述反應的精確反應條件下製得。本發明可使用自身已知的，但是在本文中沒有更詳細提及的方法變型。
如果需要的話，原料還可以在原位形成，這樣就不用將其從反應混合物中分離出來，而是立即將其進一步轉化成式I化合物。
式I化合物可優選通過用溶劑分解或氫解劑處理將其從一種其官能衍生物中釋放出來來獲得。
用於進行溶劑分解和氫解的優選原料是這樣的化合物，它們與式I一致，但是含有相應的保護的氨基和/或羥基來代替一個或多個游離氨基和/或羥基，優選攜帶氨基保護基來代替鍵合在N原子上的H原子的那些化合物，特別是攜帶R′-N基團來代替NH基團，其中R′是氨基保護基的那些化合物，和/或攜帶羥基保護基來代替羥基的H原子的那些化合物，例如與式I一致，但是攜帶-COOR″來代替-COOH，其中R″是羥基保護基的那些化合物。
優選的原料還是可轉化成相應的脒基化合物的噁二唑衍生物。
通過例如在催化劑(例如阮內鎳)存在下用氫處理，可將脒基從其噁二唑衍生物中釋放出來。合適的溶劑是下述溶劑，特別是醇，例如甲醇或乙醇，有機酸例如乙酸或丙酸，或其混合物。氫解一般在約0-100℃的溫度和約1-200巴的壓力下，優選在20-30℃的溫度(室溫)和1-10巴的壓力下進行。
噁二唑基團是通過例如將氰基化合物與羥基胺化合物反應，並與光氣、碳酸二烷基酯、氯甲酸酯、N，N』-羰基二咪唑或乙酸酐反應而引入的。
原料分子中還可以存在多個相同或不同的保護的氨基和/或羥基。如果所存在的保護基彼此不同，在很多情況下，可選擇性地將它們裂解掉。
術語「氨基保護基」是通常所了解的術語，並且是指適於保護(阻斷)氨基不受化學反應的影響，但是當在分子別處進行的所需化學反應完成後易於被除去的基團。典型的氨基保護基特別是未取代或取代的醯基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。因為氨基保護基在所需反應(或反應順序)結束後除去，所以它們的大小和類型並不重要；然而，它們優選具有1-20個、特別是1-8個碳原子。術語「醯基」應當在本發明方法中作最廣義的理解。其包括衍生自脂族、芳脂族、芳族或雜環羧酸或磺酸的醯基，特別是烷氧基羰基、芳氧基羰基和尤其是芳烷氧基羰基。這樣的醯基的實例是鏈烷醯基，例如乙醯基、丙醯基和丁醯基，芳烷醯基例如苯基乙醯基；芳醯基例如苯甲醯基和甲苯甲醯基；芳氧基鏈烷醯基例如POA；烷氧基羰基例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、BOC(叔丁氧基羰基)和2-碘乙氧基羰基；芳烷氧基羰基例如CBZ(苄氧羰基)、4-甲氧基苄氧基羰基和FMOC；和芳基磺醯基例如Mtr。優選的氨基保護基是BOC和Mtr，以及CBZ、Fmoc、苄基和乙醯基。
術語「羥基保護基」也是通常所了解的術語，並且是指適於保護羥基不受化學反應的影響，但是當在分子別處進行的所需化學反應完成後易於被除去的基團。典型的羥基保護基是上述未取代或取代的芳基、芳烷基或醯基，以及烷基。因為羥基保護基在所需化學反應或反應順序結束後除去，所以它們的性質和大小並不重要；它們優選具有1-20個、特別是1-10個碳原子。羥基保護基的實例特別是苄基、4-甲氧基苄基、對硝基苄基、對甲苯磺醯基、叔丁基和乙醯基，其中苄基和叔丁基是特別優選的。
根據所用的保護基，例如使用強酸，有利地使用TFA或高氯酸，但是也可以使用其它無機強酸例如鹽酸或硫酸，強的有機羧酸例如三氯乙酸，或磺酸例如苯磺酸或對甲苯磺酸將式I化合物從其官能衍生物中釋放出來。也可以存在另外的惰性溶劑，但不總是必需的。合適的惰性溶劑優選是有機溶劑，例如羧酸如乙酸，醚例如四氫呋喃或二氧雜環己烷，醯胺例如DMF，滷代烴例如二氯甲烷，以及醇例如甲醇、乙醇或異丙醇，和水。上述溶劑的混合物也是合適的。優選使用過量TFA，不用加入另外的溶劑，高氯酸優選以乙酸與70％高氯酸的比例為9∶1的混合物形式使用。裂解的反應溫度有利地為約0-約50℃，優選為15-30℃(室溫)。
BOC、O-but和Mtr基團可例如優選用在二氯甲烷中的TFA或使用約3-5N HCl的二氧雜環己烷溶液於15-30℃裂解掉，FMOC基團可用約5-50％二甲基胺、二乙基胺或哌啶在DMF中的溶液於15-30℃裂解掉。
可氫解除去的保護基(例如CBZ、苄基或將脒基從其噁二唑衍生物中釋放出來)可通過例如在催化劑(例如貴金屬催化劑如鈀，有利起見在載體例如碳上)存在下用氫處理來裂解掉。合適的溶劑是上述的那些，特別是例如醇如甲醇或乙醇，或醯胺例如DMF。氫解一般在約0-100℃的溫度和約1-200巴的壓力，優選在20-30℃的溫度和1-10巴的壓力下進行。CBZ的氫解可在例如5-10％Pd/C存在下在甲醇中，或者使用甲酸銨(代替氫)，在Pd/C存在下在甲醇/DMF中於20-30℃良好地進行。
合適的惰性溶劑的實例是烴例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烴例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、三氟甲基苯、氯仿或二氯甲烷；醇例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚例如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃(THF)或二氧雜環己烷；二醇醚例如乙二醇一甲醚或一乙醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮例如丙酮或丁酮；醯胺例如乙醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基甲醯胺(DMF)；腈例如乙腈；亞碸例如二甲亞碸(DMSO)；二硫化碳；羧酸例如甲酸或乙酸；硝基化合物例如硝基甲烷或硝基苯；酯例如乙酸乙酯，或所述溶劑的混合物。
通過與例如羥基胺反應，然後在催化劑例如Pd/C存在下用氫還原來將氰基轉化成脒基。為了製備式I脒化合物，還可以將氨加成到腈上。該加成反應優選以自身已知的方式分多步進行a)使用H2S將腈轉化成硫代醯胺，使用烷化劑例如CH3I將硫代醯胺轉化成相應的S-烷基亞氨酸硫代酯(S-alkylimidothioester)，將硫代酯與NH3反應以生成脒，b)使用醇例如乙醇在HCl存在下將腈轉化成相應的亞氨酸酯(imidoester)，用氨處理亞氨酸酯(Pinner合成)，或c)將腈與二(三甲基甲矽烷基)氨基鋰反應，然後將產物水解。酯可例如用乙酸或用NaOH或KOH在水、水/THF或水/二氧雜環己烷中於0-100℃的溫度下皂化。
可以通過常規方式，使用醯氯或酸酐將游離氨基醯化，或者使用未取代或取代的烷基滷將游離氨基烷基化，或者將游離氨基與CH3-C(＝NH)-Oet有利地在惰性溶劑例如二氯甲烷或THF中和/或在鹼例如三乙胺或吡啶存在下於-60℃-+30℃的溫度下進行反應。
如果需要的話，原料還可以在原位形成，這樣就不用將其從反應混合物中分離出來，而是立即將其進一步轉化成式I化合物。
其中R1是保護形式的式I化合物可優選通過將式II化合物與式III化合物反應來獲得。該反應一般在惰性溶劑中，在酸結合劑，優選鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽存在下，或者在另外的鹼金屬或鹼土金屬優選鉀、鈉、鈣或銫的弱酸鹽存在下來進行。加入有機鹼例如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉也是有利的。根據所用的條件，反應時間為幾分鐘-14天，反應溫度為約0℃-150℃，通常是20℃-130℃。
合適的惰性溶劑的實例是水；烴例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烴例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚例如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃(THF)或二氧雜環己烷；二醇醚例如乙二醇一甲醚或一乙醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮例如丙酮或丁酮；醯胺例如乙醯胺、二甲基乙醯胺或二甲基甲醯胺(DMF)；腈例如乙腈；亞碸例如二甲亞碸(DMSO)；二硫化碳；羧酸例如甲酸或乙酸；硝基化合物例如硝基甲烷或硝基苯；酯例如乙酸乙酯，或所述溶劑的混合物。
式II或III原料化合物一般是已知的。然而，如果它們是新的，它們可通過自身已知的方法製得。
在式III化合物中，L優選為Cl、Br、I或反應修飾的OH例如活化酯、咪唑化物(imidazolide)或具有1-6個碳原子的烷基磺醯氧基(優選甲磺醯氧基或三氟甲磺醯氧基)或具有6-10個碳原子的芳基磺醯氧基(優選苯磺醯氧基或對甲苯磺醯氧基)。
可用酸將式I鹼轉化成相關的酸加成鹽，例如將等當量的該鹼與酸在惰性溶劑例如乙醇中反應，然後蒸發。適用於該反應的酸特別是能生成生理可接受鹽的那些。因此，可使用無機酸例如硫酸、硝酸、氫滷酸例如鹽酸或氫溴酸、磷酸例如正磷酸或氨基磺酸，以及有機酸，特別是脂族、脂環族、芳脂族、芳族或雜環一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲磺酸或乙磺酸、乙烷二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘一磺酸和萘二磺酸以及十二烷基硫酸。與非生理可接受酸形成的鹽例如苦味酸鹽可用於分離和/或純化式I化合物。
另一方面，使用鹼(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀)可將式I化合物轉化成相應的金屬鹽，特別是鹼金屬或鹼土金屬鹽，或轉化成相應的銨鹽。還可以使用生理可接受有機鹼例如乙醇胺。
某些原料化合物是新的。因此，本發明還涉及式I-I中間體化合物及其鹽
其中R1是NO2、CN、NHA、NHCOA、NACF3、NH2或(CH2)nNH2，R2和R3分別彼此獨立地為H、Hal、A、OA或CF3，A是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，Het2是具有1-4個N、O和/或S原子的單環或二環、飽和、不飽和或芳族雜環基，所述基團未取代或者被下列基團單取代、二取代或三取代Hal、A、OA、CN、COOA、CONH2、NHCOA、NHSO2A、S(O)mA和/或羰基氧，n是0、1、2或3。
在式I-I化合物中，A優選為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或叔丁基。Het2優選為哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、氮雜環庚烷基(azepamyl)、吡嗪基、3，4，5，6-四氫吡啶基、吡啶基、2-氮雜二環[2.2.2]辛烷基、1，3-噁嗪烷基或噁唑烷基。
本發明還涉及選自下列的中間體化合物及其鹽1-(3-氟-4-硝基苯基)哌啶-2-酮，1-(4-氨基-3-氟苯基)哌啶-2-酮，4-(4-硝基苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯，4-(4-氨基苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯，1-(4-硝基苯基)氮雜環庚烷-2-酮，1-(4-氨基苯基)氮雜環庚烷-2-酮，1-(3-氟-4-硝基苯基)氮雜環庚烷-2-酮，1-(4-氨基-3-氟苯基)氮雜環庚烷-2-酮，1-(2-甲基-4-硝基苯基)氮雜環庚烷-2-酮，1-(4-硝基苯基)-1H-吡嗪-2-酮，1-(4-氨基苯基)-1H-吡嗪-2-酮，
1-(2，5-二甲基-4-硝基苯基)哌啶-2-酮，1-(4-氨基-2，5-二甲基苯基)哌啶-2-酮，2，2，2-三氟-N-甲基-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]乙醯胺，1-(4-甲基氨基苯基)哌啶-2-酮，1-(3-甲基-4-硝基苯基)哌啶-2-酮，1-(4-氨基-3-甲基苯基)哌啶-2-酮，5′-硝基-3，4，5，6-四氫-1，2′-聯吡啶-2-酮，5′-氨基-3，4，5，6-四氫-1，2′-聯吡啶-2-酮，2-(4-硝基苯基)-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3-酮，2-(4-氨基苯基)-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3-酮，2-(4-硝基-2-三氟甲基苯基)-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3-酮，2-(4-氨基-2-三氟甲基苯基)-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3-酮，2-(2-甲基-4-硝基苯基)-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3-酮，2-(4-氨基-2-甲基苯基)-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3-酮，2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3-酮，2-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3-酮，1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-2-酮，1-(4-氨基-2-甲氧基苯基)哌啶-2-酮，1-(4-硝基-2-三氟甲基苯基)哌啶-2-酮，1-(4-氨基-2-三氟甲基苯基)哌啶-2-酮，3-(2-甲基-4-硝基苯基)-1，3-噁嗪烷-2-酮，3-(4-氨基-2-甲基苯基)-1，3-噁嗪烷-2-酮，1-(2-氯-4-硝基苯基)吡咯烷-2-酮，1-(4-氨基-2-氯苯基)吡咯烷-2-酮，1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)吡咯烷-2，5-二酮，1-(4-氨基-2-甲氧基苯基)吡咯烷-2，5-二酮，5，5，-二甲基-1-(4-硝基苯基)吡咯烷-2-酮，1-(4-氨基苯基)-5，5-二甲基吡咯烷-2-酮，3-(2-甲基-4-硝基苯基)噁唑烷-2-酮，3-(4-氨基-2-甲基苯基)噁唑烷-2-酮，1-(2-氟-4-硝基苯基)氮雜環庚烷-2-酮，1-(4-氨基-2-氟苯基)氮雜環庚烷-2-酮，
4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苄腈，1-(4-氨基甲基苯基)-1H-吡啶-2-酮，1-(4-氨基甲基苯基)哌啶-2-酮，1-(2-乙基-5-硝基苯基)吡咯烷-2-酮，1-(5-氨基-2-乙基苯基)吡咯烷-2-酮，1-(4-氨基苯基)哌啶-2，6-二酮。
由於其分子結構，本發明式I化合物可以是手性的，並且可以以不同的對映體形式存在。因此，它們可以以外消旋或旋光形式存在。
因為本發明化合物的外消旋體或立體異構體的藥理活性可能不同，所以使用對映體可能是合乎需要的。在這些情況下，可通過本領域技術人員已知的化學或物理手段將終產物或甚至是中間體化合物分離成對映體形式的化合物，或者在合成中使用本身是對映體形式的化合物。
對於外消旋形式的胺，可通過與旋光性拆分劑反應而由混合物形成非對映體。合適的拆分劑的實例是旋光性酸例如R和S形式的酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、扁桃酸、蘋果酸、乳酸、合適的N-保護的胺基酸(例如N-苯甲醯基脯氨酸或N-苯磺醯基脯氨酸)或各種旋光性樟腦磺酸。藉助於旋光性拆分劑(例如二硝基苯甲醯基苯基甘氨酸、三乙酸纖維素或其它碳水化合物衍生物或固定在矽膠上的手性衍生的異丁烯酸酯聚合物)進行對映體色譜拆分也是有利的。對於這種拆分，合適的洗脫劑是含水或含醇的溶劑混合物例如己烷/異丙醇/乙腈，它們的比例為例如82∶15∶3。
本發明還涉及式I化合物和/或其生理可接受鹽在製備藥物製劑，特別是通過非化學方法製備藥物製劑中的應用。可以與至少一種固體、液體和/或半液體賦形劑或輔助劑一起，並且如果需要的話與一種或多種另外的活性組分聯合將本發明化合物轉化成合適的劑型。
本發明還涉及藥物，其中包含至少一種式I化合物和/或其可藥用衍生物、溶劑化物和立體異構體，包括其所有比例的混合物，以及如果需要的話賦形劑和/或輔助劑。
這些製劑可作為藥物在人醫療或獸醫療中使用。合適的賦形劑是適於經腸(例如口服)、非胃腸道或局部給藥，並且不與本發明新化合物反應的有機或無機物質，例如水、植物油、苯甲醇類、亞烷基二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明膠、碳水化合物例如乳糖或澱粉、硬脂酸鎂、滑石粉或凡士林。適於口服給藥的劑型特別是片劑、丸劑、包衣片劑、膠囊、粉劑、粒劑、糖漿劑、汁液劑或滴劑，適於直腸給藥的劑型是栓劑，適於非胃腸道給藥的劑型是溶液，優選以油為基質的溶液或水溶液，以及懸浮液、乳劑或植入劑，適於局部給藥的劑型是膏劑、霜劑或粉劑，或者還可以作為鼻用氣霧劑使用。還可以將本發明新化合物冷凍乾燥，並將所得凍乾物用於例如製備注射劑。所述製劑可以是滅菌的和/或包含輔助劑例如潤滑劑、防腐劑、穩定劑和/或潤溼劑、乳化劑、調節滲透壓的鹽、緩衝物質、著色劑和矯味劑和/或多種另外的活性組分例如一種或多種維生素。
式I化合物及其生理可接受鹽可用於治療或預防血栓栓塞性病症例如血栓形成、心肌梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、心絞痛、血管成形術後的再狹窄、間歇性跛行、腫瘤、腫瘤疾病和/或腫瘤轉移。
一般情況下，本發明化合物優選以每個劑量單位約1-500mg、特別是5-100mg的劑量給藥。日劑量優選為約0.02-10mg/kg體重。然而，對於每名患者，具體劑量取決於多種因素例如所用的特定化合物的效力、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥時間和方法、排洩速度、聯合用的藥物以及所治療的特定疾病的嚴重程度。口服給藥是優選的。
本發明還涉及藥物，其中包含至少一種式I化合物和/或其可藥用衍生物、溶劑化物和立體異構體，包括其所有比例的混合物，和至少一種另外的藥物活性組分。
本發明還涉及藥盒，所述藥盒由下列組分的獨立的包裝構成(a)有效量的式I化合物和/或其可藥用衍生物、溶劑化物和立體異構體，包括其所有比例的混合物，和(b)有效量的另外的藥物活性組分。
本發明藥盒包括合適的容器例如盒子、獨立的瓶、包或安瓿。本發明藥盒可例如包括獨立的安瓿，每個安瓿包含溶解或凍幹形式的有效量的式I化合物和/或其可藥用衍生物、溶劑化物和立體異構體，包括其所有比例的混合物，和有效量的另外的藥物活性組分。
本發明還涉及式I化合物和/或其可藥用衍生物、溶劑化物和立體異構體，包括其所有比例的混合物與至少一種另外的活性組分聯合在製備用於治療下列病症的藥物中的應用血栓形成、心肌梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、心絞痛、血管成形術後的再狹窄、間歇性跛行、腫瘤、腫瘤疾病和/或腫瘤轉移。
在上下文中，所有溫度都是以℃給出的。在下列實施例中，「常規後處理」是指，根據終產物的組成，如果需要的話加入水，並且如果需要的話將pH調節至2-10，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物，分離各相，用硫酸鈉將有機相干燥並蒸發，通過矽膠色譜和/或通過結晶純化產物。Rf值是指在矽膠上的值；洗脫劑乙酸乙酯/甲醇9∶1。質譜(MS)EI(電子碰撞電離)M+FAB(快速原子轟擊)(M+H)+ESI(電子噴霧電離)(M+H)+實施例1如下述反應方案所示製備2-(3-脒基苯氧基)-N-(4-嗎啉-4-基苯基)戊醯胺
1.將380g(1.17mol)碳酸銫加到200g(1.135mol)3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-苯酚在2.5升乙腈內的溶液中。然後加入190ml(1.15mol)2-溴戊酸乙酯在0.5升乙腈中的溶液。將該反應混合物在室溫攪拌24小時，然後過濾，將濾液蒸發，獲得了2-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]戊酸乙酯，為淡黃色油狀物；ESI305。
2.將2.1升1N氫氧化鈉溶液加到347g(1.14mol)2-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]戊酸乙酯在1.4升甲醇內的溶液中，將該混合物在室溫攪拌2 4小時。用1升水將該混合物稀釋，用叔丁基甲基醚萃取2次(每次1升)。用濃鹽酸將水相酸化至pH2，並用叔丁基甲基醚萃取2次(每次1升)。將合併的有機相蒸發，將殘餘物用100ml甲苯重結晶獲得了2-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]戊酸，為無色晶體，熔點為98-100℃。
3.將3.50g(12.7mmol)2-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]戊酸溶解在10ml亞硫醯氯中，將該混合物在油浴中加熱2小時。將該反應混合物蒸發，將殘餘物置於甲苯中，再將該溶液蒸發，獲得了2-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]戊醯氯，為淡黃色固體。
4.將200mg在聚苯乙烯上的4-二甲基氨基吡啶加到100mg(0.339mmol)2-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]戊醯氯和60.4mg(0.339mmol)4-嗎啉-4-基苯胺在6ml二氯甲烷內的溶液中，並將該混合物在室溫攪拌18小時。將該反應混合物過濾，將濾液蒸發，獲得了N-(4-嗎啉-4-基苯基)-2-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]戊醯胺，為無色固體，ESI 437。
5.將200mg用水潤溼的阮內鎳和0.25ml乙酸加到140mg(0.321mmol)N-(4-嗎啉-4-基苯基)-2-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]戊醯胺在6ml甲醇內的溶液中，將該混合物在大氣壓下於室溫氫化18小時。將該反應混合物過濾，將殘餘物蒸發，獲得了2-(3-脒基苯氧基)-N-(4-嗎啉-4-基苯基)戊醯胺乙酸鹽，ESI 397；IC50(Xa)＝3×10-7M；IC50(VIIa)＝4.9×10-7M。
以類似方法獲得了下述化合物
2-(3-脒基-苯氧基)-N-(4-嗎啉-4-基苯基)-2-苯基乙醯胺二乙酸鹽，ESI 431；IC50(Xa)＝9.0×10-8M；IC50(VIIa)＝6.0×10-8M。
實施例2如下述反應方案所示製備2-(3-脒基苯基氨基)-N-(4-嗎啉-4-基苯基)-2-苯基乙醯胺 1.將14.3g(44.0mmol)碳酸銫加到8.6g(40.2mmol)N-(3-氰基苯基)-2，2，2-三氟乙醯胺在200ml乙腈內的溶液中。然後加入7.2ml(44.4mmol)2-溴-2-苯基乙酸甲酯。將該反應混合物在油浴中於攪拌下加熱3小時，然後過濾，將濾液蒸發，通過矽膠柱色譜純化殘餘物，用二氯甲烷/石油醚洗脫，獲得了(3-氰基苯基氨基)-2-苯基乙酸甲酯，為無色油狀物；ESI 267。
2.將50ml 1N氫氧化鈉溶液加到9.5g(35.6mmol)(3-氰基苯基氨基)-2-苯基乙酸甲酯在150ml甲醇內的溶液中，將該混合物在室溫攪拌21小時。將該反應混合物蒸發，用25％HCl將殘餘物酸化至pH1，過濾出所得沉澱，獲得了(3-氰基苯基氨基)-2-苯基乙酸，為無色晶體，熔點為159-162℃。
3.將87μl(0.793mmol)4-甲基嗎啉加到200mg(0.793mmol)(3-氰基苯基氨基)-2-苯基乙酸、141mg(0.793mmol)4-嗎啉-4-基苯胺、152mg(0.793mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(DAPECI)和121mg(0.793mmol)羥基苯並三唑水合物(HOBt)在3ml DMF內的溶液中，將該混合物在室溫攪拌48小時。將該反應混合物置於水中，過濾出沉澱，獲得了2-(3-氰基苯基氨基)-N-(4-嗎啉-4-基苯基)-2-苯基乙醯胺，為無色固體；ESI 413。
4.將149mg(2.15mmol)羥基胺鹽酸鹽、0.30ml(2.15mmol)三乙胺和幾粒0.3nM分子篩加到295mg(0.715mmol)2-(3-氰基苯基氨基)-N-(4-嗎啉-4-基苯基)-2-苯基乙醯胺在5ml甲醇內的溶液中，將該混合物在70℃加熱18小時。將該反應混合物過濾，將濾液蒸發，將殘餘物置於水中。過濾出所得沉澱，獲得了2-[3-(N-羥基脒基)苯基氨基]-N-(4-嗎啉-4-基苯基)-2-苯基乙醯胺，為無色固體；ESI 446。
5.將500mg用水潤溼的阮內鎳和0.1ml乙酸加到150mg(0.337mmol)2-[3-(N-羥基脒基)苯基氨基]-N-(4-嗎啉-4-基苯基)-2-苯基乙醯胺在5ml甲醇內的溶液中，將該混合物在大氣壓下於室溫氫化18小時。將該反應混合物過濾，將殘餘物蒸發，獲得了2-(3-脒基苯基氨基)-N-(4-嗎啉-4-基苯基)-2-苯基乙醯胺三乙酸鹽，ESI 430；IC50(Xa)＝3.4×10-8M；IC50(VIIa)＝2.2×10-8M。
以類似方法獲得了下述化合物2-(3-脒基苯基氨基)-N-(4-二甲基氨基苯基)-4-甲基-戊醯胺二乙酸鹽，ESI 368；IC50(Xa)＝1.6×10-7M；
IC50(VIIa)＝2.1×10-8M。
實施例3如下述反應方案所示製備2-(3-脒基-苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺 1.將11.5g(33.5mmol)碳酸銫和7.67g(35.2mmol)2-溴-2-苯基乙酸甲酯加到5.90g(33.5mmol)3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯酚在50ml乙腈內的溶液中。將該反應混合物在室溫攪拌24小時，然後過濾，將濾液蒸發，獲得了[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]-2-苯基乙酸甲酯，為淡黃色油狀物；ESI 325。
2.將30ml 1N氫氧化鈉溶液加到10.1g(31.0mmol)[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]-2-苯基乙酸甲酯在30ml甲醇內的溶液中，將該混合物在80℃加熱3小時。將該反應混合物蒸發，加入1N HCl，用乙酸乙酯萃取該混合物。將有機相干燥並蒸發，將殘餘物用乙醚重結晶，獲得了[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]-2-苯基乙酸，為無色晶體；ESI 311。
3.將35μl(0.322mmol)4-甲基嗎啉加到100mg(0.322mmol)[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]-2-苯基乙酸、61.3mg(0.322mmol)1-(4-氨基苯基)-哌啶-2-酮(通過使用阮內鎳作為催化劑氫化而由1-(4-硝基苯基)-哌啶-2-酮製得的)、61.7mg(0.322mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(DAPECI)和49.3mg(0.322mmol)羥基苯並三唑水合物(HOBt)在3ml DMF內的溶液中，將該混合物在室溫攪拌48小時。將該反應混合物置於碳酸鈉水溶液中，過濾出沉澱，獲得了2-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，為無色固體；ESI 483。
4.將200mg用水潤溼的阮內鎳和0.2ml乙酸加到122mg(0.253mmol)2-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺在5ml甲醇內的溶液中，將該混合物在大氣壓下於室溫氫化18小時。將該反應混合物過濾，將殘餘物蒸發，獲得了2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺乙酸鹽(EMD 388547)，ESI 443；IC50(Xa)＝3.2×10-8M；IC50(VIIa)＝1.4×10-8M；以類似方法獲得了下述化合物2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺乙酸鹽，ESI 429；IC50(Xa)＝6.5×10-8M；IC50(VIIa)＝3.9×10-8M；2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊醯胺乙酸鹽，ESI 409；IC50(Xa)＝7.0×10-8M；IC50(VIIa)＝3.3×10-8M；2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]戊醯胺乙酸鹽，ESI 395；
IC50(Xa)＝1.3×10-7M；IC50(VIIa)＝8.3×10-8M；2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代-1 H-吡啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(4-氧代-1H-吡啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-(N-羥基脒基)苯氧基)-N-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2，6-二氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(3-氧代-2H-哌嗪-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[2-氟-4-(2-氧代-1H-吡啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[5-(2-氧代哌啶-1-基)吡啶-2-基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代-1H-吡啶-1-基)苄基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苄基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)丁基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(3-氧代-2H-噠嗪-2-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[2-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-(4-二甲基氨基苄基)-2-苯基乙醯胺，ESI 403；2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-(嗎啉-4-基)丙基]-2-苯基乙醯胺，ESI397；
2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-(哌啶-1-基)丙基]-2-苯基乙醯胺，ESI381；2-(3-脒基苯氧基)-N-(4-二甲基氨基苯基)-2-苯基乙醯胺，ESI 389。
用[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基氨基]-2-苯基乙酸和1-(4-氨基苯基)哌啶-2-酮，2-(嗎啉-4-基)乙基胺，4-二甲基氨基苄基胺，3-(嗎啉-4-基)丙基胺，3-(哌啶-1-基)丙基胺進行類似反應，然後氫化，獲得了2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-脒基苯基氨基)-N-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-脒基苯基氨基)-N-(4-二甲基氨基苄基)-2-苯基乙醯胺，2-(3-脒基苯基氨基)-N-[3-(嗎啉-4-基)丙基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-脒基苯基氨基)-N-[3-(哌啶-1-基)丙基]-2-苯基乙醯胺。
用[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]-2-戊酸和2-(嗎啉-4-基)乙基胺，4-二甲基氨基苄基胺，3-(嗎啉-4-基)丙基胺，3-(哌啶-1-基)丙基胺進行類似反應，然後氫化，獲得了2-(3-脒基苯氧基)-N-[2-(嗎啉-4-基)乙基]戊醯胺，ESI 349；2-(3-脒基苯氧基)-N-(4-二甲基氨基苄基)戊醯胺，ESI 369；2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-(嗎啉-4-基)丙基]戊醯胺，ESI 363；2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-(哌啶-1-基)丙基]戊醯胺，ESI 347。
實施例4按照類似於實施例1-3的方法，將(3-氰基苯氧基)-2-苯基乙酸和1-(4-氨基苯基)哌啶-2-酮，2-(嗎啉-4-基)乙基胺，
4-二甲基氨基苄基胺，3-(嗎啉-4-基)丙基胺，3-(哌啶-1-基)丙基胺進行反應，然後用氫氧化鈉水溶液水解，獲得了2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，ESI 444；2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-(4-二甲基氨基苄基)-2-苯基乙醯胺，2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-[3-(嗎啉-4-基)丙基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-[3-(哌啶-1-基)丙基]-2-苯基乙醯胺。
實施例5按照類似於實施例1的方法獲得了下列化合物2-(3-脒基苯氧基)-N-(4-嗎啉-4-基苄基)戊醯胺二乙酸鹽，ESI 411；2-(3-脒基苯氧基)-N-(4-嗎啉-4-基苄基)-2-苯基乙醯胺二乙酸鹽，ESI 445；2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-2-苯基乙醯胺乙酸鹽，ESI 445；2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺乙酸鹽，ESI 443；2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺乙酸鹽，ESI 457；(2R)-2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊醯胺乙酸鹽，ESI 409；2-(3-脒基苯氧基)-N-[2-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺乙酸鹽，ESI 461；2-(3-脒基苯氧基)-N-[2-氟-4-(2-己內醯胺-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺乙酸鹽，ESI 475；2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-己內醯胺-1-基)苯基]戊醯胺乙酸鹽，ESI 437；2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊醯胺乙酸鹽，ESI 423；
2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊醯胺乙酸鹽，ESI 427；2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]乙醯胺乙酸鹽，ESI 367；2-(2-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺乙酸鹽，ESI 443；2-(4-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺乙酸鹽，ESI 443；3-(3-脒基苯基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]丙醯胺，ESI 365；2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，ESI 461；3-(3-脒基苯基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]丙醯胺，ESI379；(2S)-2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊醯胺乙酸鹽，ESI 427；2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-己內醯胺-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺乙酸鹽，ESI 471；2-(3-脒基苯基甲基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊醯胺乙酸鹽，ESI 407；2-(3-脒基苯基甲基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊醯胺乙酸鹽，ESI 421；2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌嗪-1-基)苯基]戊醯胺二乙酸鹽，ESI 410；(2S)-2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-己內醯胺-1-基)苯基]戊醯胺乙酸鹽，ESI 423；(2S)-2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊醯胺乙酸鹽，ESI 423；2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-甲基戊醯胺乙酸鹽，ESI 437；2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-甲基戊醯胺乙酸鹽，ESI 423；(2R)-2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊醯胺乙酸鹽，ESI 409；2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]丙醯胺乙酸鹽，ESI 381；2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]丙醯胺乙酸鹽，ESI 395；2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]丁醯胺乙酸鹽，ESI 395；2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]丁醯胺乙酸鹽，ESI 409；(2S)-2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-己內醯胺-1-基)苯基]戊醯胺乙酸鹽，ESI 437；2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代吡啶-1-基)苯基]戊醯胺乙酸鹽，ESI 405；2-(3-脒基苯氧基)-N-[2，5-二甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊醯胺乙酸鹽，ESI 437；2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺乙酸鹽，ESI 443；2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]戊醯胺乙酸鹽，ESI 409；2-(3-脒基苯氧基)-N-[2-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊醯胺乙酸鹽，ESI 423；2-(3-脒基苯氧基)-N-(2-氧代-3，4，5，6-四氫-2H-1，2′-聯吡啶-5′-基)戊醯胺二乙酸鹽，ESI 410
2-(3-脒基苯氧基)-N-[2-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺乙酸鹽，ESI 457；2-(3-脒基苯氧基)-N-(2-氧代-3，4，5，6-四氫-2H-1，2′-聯吡啶-5′-基)-2-苯基乙醯胺二乙酸鹽，ESI 444；2-[(3-N-甲氧基羰基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊醯胺，ESI 467；2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-氟-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]戊醯胺乙酸鹽，ESI 413；2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-氟-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺乙酸鹽，ESI 447；2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]己醯胺乙酸鹽，ESI 423；2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]丁醯胺乙酸鹽，ESI 381；2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-3-甲基丁醯胺乙酸鹽，ESI 409；2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-乙基-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]戊醯胺乙酸鹽，ESI 423；2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-氟-4-(2-己內醯胺-1-基)苯基]戊醯胺乙酸鹽，ESI 441；2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-氟-4-(2-己內醯胺-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺乙酸鹽，ESI 475；2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2，6-二氧代哌啶-1-基)苯基]戊醯胺，ESI423；3-(3-脒基苯基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基丙醯胺乙酸鹽，ESI 441；3-(3-脒基苯基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基丙醯胺乙酸鹽，ESI 455；2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-甲氧基-4-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)苯基]戊醯胺乙酸鹽，ESI 439；2-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]-N-[4-(2，6-二氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，ESI 497；
2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2，6-二氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，ESI 457；2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-三氟甲基-4-(2，6-二氧代哌啶-1-基)苯基]戊醯胺，ESI 491；2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-氯-4-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)苯基]戊醯胺乙酸鹽，ESI 443；2-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]-N-[3-三氟甲基-4-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-戊醯胺，ESI 517；2-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]-N-[3-氯-4-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-戊醯胺，ESI 483；2-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]-N-[3-甲氧基-4-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-戊醯胺，ESI 479；2-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]-N-[4-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-戊醯胺，ESI 449；3-(3-脒基苯氧基)-N-[3-氯-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺乙酸鹽，ESI 477；3-(3-脒基苯氧基)-N-[3-氯-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊醯胺乙酸鹽，ESI 443；3-(3-脒基苯氧基)-N-[3-氯-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]丁醯胺乙酸鹽，ESI 429。
實施例5a依據下述反應方案製備1-{4-[2-(3-脒基苯氧基)戊基氨基]苯基}哌啶-2-酮二乙酸鹽，ESI 395
按照類似方法製得了下列化合物1-{4-[2-(3-脒基苯氧基)戊基氨基]-2-甲基苯基}哌啶-2-酮二乙酸鹽，ESI 409；1-{4-[2-(3-脒基苯氧基)-2-苯基乙氧基]苯基}哌啶-2-酮乙酸鹽，ESI 430。
實施例5b依據下述反應方案製備2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-(2-氧代哌啶-1-基)丙基]-2-苯基乙醯胺乙酸鹽，ESI 409 實施例5c依據下述反應方案製備2-[(3-N-乙氧基羰基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊醯胺，ESI 481
按照類似方法製得了下列化合物2-[(3-N-甲氧基羰基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，ESI 501；2-[(3-N-乙氧基羰基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，ESI 515。
實施例6按照類似於實施例2的方法製得了下列化合物2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-甲基戊醯胺二乙酸鹽，ESI 422；2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺二乙酸鹽，ESI 442；2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-4-甲基戊醯胺二乙酸鹽，ESI 408；2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺二乙酸鹽，ESI 428；2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙醯胺乙酸鹽，ESI 460；2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]乙醯胺乙酸鹽，ESI 366；(2S)-2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-己內醯胺-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺乙酸鹽，ESI 456；(2S)-2-(3-脒基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺乙酸鹽，ESI 456；(2S)-2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺二乙酸鹽，ESI 442；2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]己醯胺乙酸鹽，ESI 422；2-(3-脒基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙醯胺二乙酸鹽，ESI 474；(2S)-2-(2-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺乙酸鹽，ESI 442；
(2R)-2-(2-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺乙酸鹽，ESI 442；(2S)-2-(3-脒基苯基氨基)-N-[3-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，ESI 460；2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(3-氟苯基)乙醯胺乙酸鹽，ESI 460；2-(3-脒基苯基氨基)-N-[3-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(3-氟苯基)乙醯胺乙酸鹽，ESI 478；(2R)-2-(3-脒基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-甲基戊醯胺，ESI 436；2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊醯胺二乙酸鹽，ESI 408；(2R)-2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-甲基戊醯胺乙酸鹽，ESI 422；(2R)-2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-己內醯胺-1-基)苯基]-4-甲基戊醯胺乙酸鹽，ESI 436；2-(3-脒基苯基氨基)-N-[3-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙醯胺乙酸鹽，ESI 478；2-(3-脒基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-己內醯胺-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙醯胺乙酸鹽，ESI 488；(2R)-2-(3-脒基苯基氨基)-N-[3-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-甲基戊醯胺，ESI 440；2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-三氟-3-甲基丁醯胺乙酸鹽，ESI 462；(2S)-2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苄基]-2-苯基乙醯胺乙酸鹽，ESI 456；(2S)-2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(3-氧代-2-氮雜二環[2.2.2]辛-2-基)苯基]-2-苯基乙醯胺乙酸鹽，ESI 468；2-(3-脒基苯基氨基)-N-[3-三氟甲基-4-(3-氧代-2-氮雜二環[2.2.2]辛-2-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，ESI 536；2-(3-脒基-4-氟苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺二乙酸鹽，ESI 460。
實施例6a依據下述反應方案製備2-(3-脒基苯基氨基)-N-甲基-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺乙酸鹽，ESI 456 實施例7按照類似於實施例4的方法製得了下列化合物
2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊醯胺，ESI410；2-(3-氨基羰基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，ESI 443；2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-[4-(2-氧代-1 H-吡啶-1-基)苄基]-2-苯基乙醯胺，ESI 454；2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-[4-(2-己內醯胺-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，ESI 457；2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-[4-(2-己內醯胺-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，ESI 458；2-(3-氨基羰基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙醯胺，ESI 461；3-(3-氨基羰基苯基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]丙醯胺，ESI366；2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-[4-(2-氧代-1H-吡啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，ESI 440；2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，ESI 458；2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-[4-(4-氧代-4H-吡啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，ESI 458；2-(3-氨基羰基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]乙醯胺，ESI 367；(2S)-2-(3-氨基羰基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，ESI 457；(2S)-2-(3-氨基羰基苯基氨基)-N-[4-(2-己內醯胺-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，ESI 457；(2R)-2-(3-氨基羰基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，ESI 443；(2S)-2-(3-氨基羰基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，ESI 443；2-(3-氨基羰基苯基氨基)-N-[4-(2-己內醯胺-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙醯胺，ESI 475；
2-(3-氨基羰基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-噻吩基)乙醯胺，ESI 449；2-(4-氨基羰基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，ESI 444；2-(2-氨基羰基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，ESI 444；2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-[2-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，ESI 462；2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-[2-氟-4-(2-己內醯胺-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，ESI 475；(2S)-2-(2-氨基羰基苯基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，ESI 443；(2R)-2-(2-氨基羰基苯基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，ESI 443；2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-己內醯胺-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，ESI 472；(2S)-2-(3-氨基羰基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代吡啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，ESI 439；2-(3-氨基羰基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊醯胺，ESI 409；2-(3-氨基羰基-4-氟苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，ESI 461；2-(3-氨基羰基苯基氨基)-N-[3-三氟甲基-4-(3-氧代-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-2-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，ESI 537。
實施例7a依據下述反應方案製備2-(3-N，N-二乙基氨基羰基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，ESI 500
實施例7b依據下述反應方案製備2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌嗪-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，ESI 445
實施例8按照類似於實施例2的方法製得了下列化合物2-[3-(N-羥基脒基)苯基氨基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，ESI 458；
2-[3-(N-羥基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，ESI 459；2-[3-(N-羥基脒基)苯基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]丙醯胺，ESI 381；2-[3-(N-羥基脒基)苯基氨基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]乙醯胺，ESI 382；2-[3-(N-羥基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊醯胺，ESI 425；(2R)-[2-(3-(N-羥基脒基)苯基氨基]-N-[4-(2-己內醯胺-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，ESI 472；2-[3-(N-羥基脒基)苯基氨基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-三氟甲基苯基)乙醯胺，ESI 526；2-[3-(N-羥基脒基)苯基氨基]-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙醯胺，ESI 490；2-[3-(N-羥基脒基)苯基氨基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-噻吩基)乙醯胺，ESI 464；2-[3-(N-羥基脒基)苯氧基]-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊醯胺，ESI 439；(2S)-2-[3-(N-羥基脒基)苯基氨基]-N-[3-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，ESI 476；3-[3-(N-羥基脒基)苯基]-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]丙醯胺，ESI 395；(2S)-2-[3-(N-羥基脒基)苯基氨基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-甲基戊醯胺，ESI 438；2-[3-(N-羥基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊醯胺，ESI 439；2-[3-(N-羥基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代-1H-吡嗪-1-基)苯基]戊醯胺，ESI 422；(2S)-2-[3-(N-羥基脒基)苯基氨基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺鹽酸鹽，ESI 458；(2R)-2-[3-(N-羥基脒基)苯基氨基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-甲基戊醯胺，ESI 439；
2-[3-(N-羥基脒基)苯基氨基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊醯胺，ESI 424；2-[3-(N-羥基脒基)苯基氨基]-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-甲基戊醯胺，ESI 452；2-[3-(N-羥基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代吡啶-1-基)苯基]戊醯胺，ESI 421；(2R)-2-[3-(N-羥基脒基)苯基氨基]-N-[4-(2-己內醯胺-1-基)苯基]-4-甲基戊醯胺，ESI 452；(2R)-2-[3-(N-羥基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊醯胺，ESI 425；(2S)-2-[3-(N-羥基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊醯胺，ESI 425；2-[3-(N-羥基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-甲基戊醯胺，ESI 439；2-[3-(N-羥基脒基)苯基氨基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-3-甲基-4-三氟丁醯胺，ESI 478；(2S)-2-[3-(N-羥基脒基)苯基氨基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苄基]-2-苯基乙醯胺，ESI 472；(2S)-2-[3-(N-羥基脒基)苯基氨基]-N-[4-(3-氧代-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-2-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，ESI 484 2-[3-(N-羥基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]丁醯胺，ESI 411；2-[3-(N-羥基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]丙醯胺，ESI 397；
2-[3-(N-羥基脒基)苯基氨基]-N-[3-三氟甲基-4-(3-氧代-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-2-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，ESI 552；3-[3-(N-羥基脒基)苯基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基丙醯胺，ESI 457；3-[3-(N-羥基脒基)苯基]-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基丙醯胺，ESI 471；2-[3-(N-羥基脒基)苯氧基]-N-[3-乙氧基羰基甲氧基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，ESI 561；2-[3-(N-羥基脒基)苯氧基]-N-[3-乙氧基羰基甲氧基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊醯胺，ESI 561；實施例8a按照下述反應方案製備1-{4-[2-(3-(N-羥基脒基)苯氧基)-2-苯基乙氧基]苯基}哌啶-2-酮，ESI 446
實施例8b按照下述反應方案製備2-[3-(N-乙氧基羰基氧基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊醯胺，ESI 483
按照類似方法製得了下列化合物2-[3-(N-乙氧基羰基氧基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊醯胺，ESI 497；(2S)-2-[3-(N-乙氧基羰基氧基脒基)苯基氨基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-甲基戊醯胺，ESI 494。
實施例9按照下述反應方案製備2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙醯胺
1.將6.5g(47.0mmol)碳酸鉀和597mg(3.10mmol)碘化亞銅(I)加到5.70g(31.3mmol)3-溴苄腈和5.30g(31.3mmol)2-氟-d1-α-苯基甘氨酸在30ml N，N-二甲基乙醯胺內的溶液中，將該混合物在90℃攪拌48小時。然後將該反應混合物倒入80ml 1N Hcl中，並用乙醚萃取2次。用1N NaOH將合併的有機相萃取2次(每次50ml)。將兩份鹼性水相合併，用25％HCl酸化，並用乙醚萃取2次(每次80ml)。將這兩份有機相合併，用硫酸鈉乾燥，然後蒸發，獲得了(3-氰基苯基氨基)-2-氟苯基乙酸，為淡黃色固體；ESI 270。
2.將225μl(2.22mmol)4-甲基嗎啉加到600mg(2.22mmol)(3-氰基苯基氨基)-2-氟苯基乙酸、453mg(2.22mmol)1-(4-氨基-2-甲基苯基)哌啶-2-酮、426mg(2.22mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(DAPECl)和300mg(2.22mmol)羥基苯並三唑水合物(HOBt)在1ml DMF內的溶液中，將該混合物在室溫攪拌24小時。將該反應混合物置於水中，過濾出沉澱，獲得了2-(3-氰基苯基氨基)-2-(2-氟苯基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]乙醯胺，為無色固體；ESI 456。
3.將300mg用水潤溼的阮內鎳和2.0ml氨的甲醇溶液加到660mg(1.45mmol)2-(3-氰基苯基氨基)-2-(2-氟苯基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]乙醯胺在6ml甲醇內的溶液中，將該混合物在60℃和5巴壓力下氫化18小時。將該反應混合物過濾，將濾液蒸發，獲得了2-(3-氰基苯基氨基)-2-(2-氟苯基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]乙醯胺為無色固體，ESI 460；4.將1.87ml 0.1N Hcl在2-異丙醇中的溶液加到86mg(0.187mmol)2-(3-氰基苯基氨基)-2-(2-氟苯基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]乙醯胺中，將該混合物於室溫靜置2小時。將該反應混合物蒸發，然後冷凍乾燥，獲得了2-(3-氰基苯基氨基)-2-(2-氟苯基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]乙醯胺鹽酸鹽，為無色固體，ESI 460。
按照類似方法製得了下列化合物2-(3-氨基甲基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺鹽酸鹽，ESI 430；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙醯胺，ESI 447；3-(3-氨基甲基苯基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]丙醯胺，ESI352；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]乙醯胺，ESI 353；2-(3-氨基甲基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊醯胺，ESI396；(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-己內醯胺-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，ESI 443；(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]乙醯胺，ESI 443；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-三氟甲基苯基)乙醯胺，ESI 497；(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，ESI 429；(2R)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，ESI 429；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-甲基苯基)乙醯胺，ESI 443；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-己內醯胺-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙醯胺，ESI 461；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-甲基苯基)乙醯胺，ESI 457；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙醯胺，ESI 461；2-(3-氨基甲基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊醯胺，ESI 410；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-噻吩基)乙醯胺，ESI 435；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(3-氟苯基)乙醯胺，ESI 465；(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，ESI 447；(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺鹽酸鹽，ESI 443；(2S)-2-(2-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，ESI 429；2-(2-氨基甲基苯基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]乙醯胺，ESI338；2-(2-氨基甲基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，ESI 430；2-(4-氨基甲基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，ESI 430；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(3-氟苯基)乙醯胺，ESI 447；2-(3-氨基甲基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-己內醯胺-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，ESI 458；(2R)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-己內醯胺-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，ESI 457；(2R)-2-(2-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，ESI 429；(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-己內醯胺-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，ESI 457；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-環己基乙醯胺，ESI 435；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-環己基乙醯胺，ESI 449；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-己內醯胺-1-基)苯基]-4-甲基戊醯胺，ESI 423；(2R)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺鹽酸鹽，ESI 443；(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代吡啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，ESI 425；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊醯胺，ESI 395；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-甲基戊醯胺，ESI 409；(2R)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-甲基戊醯胺，ESI 423；(2R)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-甲基戊醯胺，ESI 427；(2R)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-己內醯胺-1-基)苯基]-4-甲基戊醯胺，ESI 423；(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[2，5-二甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺鹽酸鹽，ESI 457；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙醯胺鹽酸鹽，ESI 465；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-己內醯胺-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙醯胺鹽酸鹽，ESI 475；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2，4-二氟苯基)乙醯胺鹽酸鹽，ESI 479；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2，4-二氟苯基)乙醯胺鹽酸鹽，ESI 465；(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺鹽酸鹽，ESI 429；(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-甲基戊醯胺，ESI 423；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-甲基-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，ESI 443；2-(3-氨基乙基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺鹽酸鹽，ESI 443；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙醯胺鹽酸鹽，ESI 447；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-三氟-3-甲基丁醯胺鹽酸鹽，ESI 449；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苄基]-2-苯基乙醯胺，ESI 443；(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(3-氧代-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-2-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，ESI 455；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-氟-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙醯胺鹽酸鹽，ESI 451；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺鹽酸鹽，ESI 415；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙醯胺鹽酸鹽，ESI 433；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-乙基-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，ESI 443；(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲氧基-4-(3-氧代-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-2-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，ESI 485；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-氟-4-(2-己內醯胺-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙醯胺，ESI 479；(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-氟-4-(2-己內醯胺-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，ESI 461；(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-三氟甲基-4-(3-氧代-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-2-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，ESI 523；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(3-氧代-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-2-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，ESI 469；(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲氧基-4-(3-氧代-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-2-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，ESI 485；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-三氟甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，ESI 497；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲氧基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，ESI 459；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(3-氧代-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-2-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙醯胺，ESI 487；2-(3-氨基甲基-4-氟苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，ESI 447；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(3-氧代-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-2-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙醯胺鹽酸鹽，ESI 487；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-氯-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙醯胺鹽酸鹽，ESI 467；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲氧基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙醯胺，ESI 477；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-三氟甲基-4-(3-氧代-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-2-基)苯基]-2-苯基乙醯胺鹽酸鹽，ESI 523；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-三氟甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺鹽酸鹽，ESI 497；3-(3-氨基甲基苯基)-N-[4-(2-己內醯胺-1-基)苯基]-2-苯基丙醯胺鹽酸鹽，ESI 456；2-(3-氨基甲基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙醯胺鹽酸鹽，ESI 448；3-(3-氨基甲基苯基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基丙醯胺鹽酸鹽，ESI 428；2-(3-氨基甲基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-己內醯胺-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙醯胺鹽酸鹽，ESI 476；3-(3-氨基甲基苯基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基丙醯胺鹽酸鹽，ESI 442；2-(3-氨基甲基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙醯胺鹽酸鹽，ESI 448；2-(3-氨基甲基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙醯胺鹽酸鹽，ESI 462；3-(3-氨基甲基苯基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-苯基丙醯胺鹽酸鹽，ESI 428；(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(5，5-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，ESI 443；(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代-1，3-噁嗪烷-3-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，ESI 445；(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯基]-2-苯基乙醯胺鹽酸鹽，ESI 431；3-(3-氨基甲基苯基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)丙醯胺鹽酸鹽，ESI 460；3-(3-氨基甲基苯基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)丙醯胺鹽酸鹽，ESI 446；3-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-氯-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙醯胺鹽酸鹽，ESI 481；3-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-氯-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺鹽酸鹽，ESI 463；3-(3-氨基甲基苯氧基)-N-[3-氯-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙醯胺鹽酸鹽，ESI 482；3-(3-氨基甲基苯基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)丙醯胺鹽酸鹽，ESI 446；3-(3-氨基甲基苯基)-N-[3-氯-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)丙醯胺鹽酸鹽，ESI 480；3-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2，6-二氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺三氟乙酸鹽，ESI 443；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-氯-4-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺雙三氟乙酸鹽，ESI 463；2-(3-氨基甲基-4-氟苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(3-氧代-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-2-基)苯基]-2-苯基乙醯胺鹽酸鹽，ESI 487；2-[3-(N-叔丁氧基羰基氨基甲基)苯基氨基]-N-[3-氯-4-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，ESI 563；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(3-氧代-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-2-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙醯胺鹽酸鹽，ESI 487；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙醯胺鹽酸鹽，ESI 449；3-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲氧基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙醯胺鹽酸鹽，ESI 477；3-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-氯-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺鹽酸鹽，ESI 449；2-(3-氨基甲基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(3-氧代-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-2-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙醯胺鹽酸鹽，ESI 488；3-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(5，5-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙醯胺鹽酸鹽，ESI 461；3-(3-氨基甲基苯氧基)-N-[4-(5，5-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙醯胺鹽酸鹽，ESI 462；2-(3-氨基甲基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙醯胺鹽酸鹽，ESI 450；3-(3-氨基甲基苯氧基)-N-[3-甲氧基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙醯胺鹽酸鹽，ESI 478。
實施例9a按照下述反應方案製備(2S)-2-(3-氨基乙基苯基氨基)-N-[4-
(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺鹽酸鹽，ESI 443 實施例10按照類似於實施例3的方法獲得了下述化合物2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌嗪-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺二甲酸鹽，ESI 444。
實施例10a按照下述反應方案製備2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-羧基甲氧基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺

按照類似方法製得了下列化合物2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-乙氧基羰基甲氧基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺乙酸鹽，ESI 545；2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-乙氧基羰基甲氧基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊醯胺乙酸鹽，ESI 511；3-(3-脒基苯氧基)-N-[3-羧基甲氧基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊醯胺乙酸鹽，ESI 483；3-(3-脒基苯氧基)-N-[3-羧基甲氧基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺乙酸鹽，ESI 517。
11.製備中間體的實施例11.1 1-(4-氨基苯基)-1H-吡嗪-2-酮 11.2 1-(4-氨基-2，5-二甲基苯基)哌啶-2-酮
11.3 1-(4-氨基-3-甲基苯基)哌啶-2-酮 11.4 1-(5-氨基吡啶-2-基)哌啶-2-酮 11.5 1-(4-氨基甲基苯基)哌啶-2-酮
11.6 2-(4-氨基苯基)-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3-酮 11.7 1-(3-氨基-6-乙基苯基)吡咯烷-2-酮
11.8 2-(4-氨基-2-三氟甲基苯基)-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3-酮 11.9 1-(4-氨基-3-氯苯基)吡咯烷-2-酮
11.11 1-(4-氨基-2-三氟甲基苯基)哌啶-2-酮 11.12 3-(4-氨基-2-甲基苯基)-1，3-噁嗪烷-2-酮
11.13 4-(4-氨基苯基)嗎啉-3-酮 11.14 1-(4-氨基苯基)吡啶-2-酮 11.15 1-(4-氨基-2-甲基苯基)哌啶-2-酮
11.16 1-(4-氨基苯基)-1H-吡啶-4-酮 11.17 1-(4-氨基苯基)-4-叔丁氧基羰基哌嗪-2-酮 11.18 1-(3-氨基苯基)哌啶-2-酮
11.19 1-(4-氨基苯基)-2-己內醯胺 11.20 1-(4-氨基-3-氟苯基)哌啶-2-酮 11.21 1-(4-氨基-2-氟苯基)哌啶-2-酮
11.22 1-(4-氨基-2-氟)-2-己內醯胺 11.23 2-(2-氟苯基)-3-(3-氰基苯基)丙酸 下列實施例涉及藥物製劑實施例A瓶裝注射劑用2N鹽酸將100g式I活性組分和5g磷酸氫二鈉在3升雙蒸餾水中的溶液調節至pH6.5，無菌過濾，轉移到注射瓶中，在無菌條件下冷凍乾燥，並在無菌條件下密封。每個注射瓶含有5mg活性組分。
實施例B栓劑將20g式I活性組分與100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，倒入模子中，並讓其冷卻。每粒栓劑含有20mg活性組分。
實施例C溶液製備1g式I活性組分、9.38g NaH2PO4.2H2O、28.48gNa2HPO4.12H2O和0.1g苯扎氯銨在940ml雙蒸餾水中的溶液。將pH調節至6.8，把溶液補足至1升，通過輻照進行滅菌。該溶液可以以滴眼劑的形式使用。
實施例D膏劑將500mg式I活性組分與99.5g凡士林在無菌條件下混合。
實施例E片劑將1kg式I活性組分、4kg乳糖、1.2kg馬鈴薯澱粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸鎂的混合物以常規方式壓製成片劑，使每片含有10mg活性組分。
實施例F包衣片劑按照類似於實施例E的方法壓製成片，然後通過常規方式用蔗糖、馬鈴薯澱粉、滑石粉、西黃蓍膠和染料的包衣將所得片劑包衣。
實施例G膠囊將2kg式I活性組分以常規方式填充到硬明膠膠囊中，使得每粒膠囊含有20mg活性組分。
實施例H安瓿劑將1kg式I活性組分在60升雙蒸餾水中的溶液無菌過濾，轉移到安瓿內，在無菌條件下冷凍乾燥，並在無菌條件下密封。每個安瓿含有10mg活性組分。
權利要求
1.式I化合物及其可藥用衍生物、溶劑化物和立體異構體，包括其所有比例的混合物， 其中R1是CN、CON(R3)2、-[C(R4)2]nN(R3)2、-C(＝NH)-NH2，所述-C(＝NH)-NH2未取代或者被C(＝O)R3、COOR3、OR3、OCOR3、OCOOR3或常規氨基保護基單取代，或者R1是 或 R2是H、Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、-[C(R4)2]n-Ar、-[C(R4)2]n-Het或-[C(R4)2]n-環烷基，R3是H、A、-[C(R4)2]n-Ar、-[C(R4)2]n-Het或-[C(R4)2]n-環烷基，R4是H或A，W是-C(R3)2-、-[C(R3)2]2-、-OC(R3)2-或-NR3C(R3)2-，X是CONR3、CONR3C(R4)2-、-C(R4)2NR3-、-C(R4)2NR3C(R4)2-、-C(R4)2O-或-C(R4)2OC(R4)2-，Y是亞烷基、亞環烷基、Het-二基或Ar-二基，T是OR3、N(R3)2或具有1-4個N、O和/或S原子的單環或二環、飽和、不飽和或芳族雜環基，所述基團未取代或者被下列基團單取代、二取代或三取代Hal、A、-[C(R4)2]n-Ar、-[C(R4)2]n-Het、-[C(R4)2]n-環烷基、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、COR3、SO2NR3、S(O)mA和/或羰基氧，A是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中有一個或兩個CH2基團可被O或S原子和/或-CH＝CH-替代，和/或，另外，有1-7個H原子可被F替代，Ar是苯基、萘基或聯苯基，所述基團各自未取代或被下列取代基單取代、二取代或三取代Hal、A、OR4、N(R4)2、NO2、CN、COOR4、CON(R4)2、NR4COA、NR4SO2A、COR4、SO2NR4、S(O)mA、-[C(R4)2]n-COOR3或O-[C(R4)2]o-COOR3，Het是具有1-4個N、O和/或S原子的單環或二環、飽和、不飽和或芳族雜環基，所述基團未取代或者被下列基團單取代、二取代或三取代Hal、A、-[C(R4)2]n-Ar、-[C(R4)2]n-Het′、-[C(R4)2]n-環烷基、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、COR3、SO2NR3、S(O)mA和/或羰基氧，Het′是具有1-4個N、O和/或S原子的單環或二環、飽和、不飽和或芳族雜環基，所述基團未取代或者被下列基團單取代或二取代Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、COR3、SO2NR3、S(O)mA和/或羰基氧，Hal是F、Cl、Br或I，m和n分別彼此獨立地為0、1或2，o是1、2或3。
2.根據權利要求1的化合物及其可藥用衍生物、溶劑化物和立體異構體，包括其所有比例的混合物，其中R2是H。
3.根據權利要求1的化合物及其可藥用衍生物、溶劑化物和立體異構體，包括其所有比例的混合物，其中R1是未取代或被OH單取代的-C(＝NH)-NH2，或者是 或
4.根據權利要求1的化合物及其可藥用衍生物、溶劑化物和立體異構體，包括其所有比例的混合物，其中Ar是苯基，所述苯基未取代或者被Hal、A、OR4或O-[C(R4)2]o-COOR3單取代或二取代。
5.根據權利要求1的化合物及其可藥用衍生物、溶劑化物和立體異構體，包括其所有比例的混合物，其中Het是具有1-2個N和/或O原子的單環或二環、飽和、不飽和或芳族雜環基，所述雜環基未取代或者被A和/或羰基氧單取代或二取代。
6.根據權利要求1的化合物及其可藥用衍生物、溶劑化物和立體異構體，包括其所有比例的混合物，其中W是-OC(R3)2-或-NR3C(R3)2-。
7.根據權利要求1的化合物及其可藥用衍生物、溶劑化物和立體異構體，包括其所有比例的混合物，其中W是-OC(R3)2-或-NR3C(R3)2-，R3是H、A或-(CH2)n-Ar，Ar是苯基，所述苯基未取代或者被Hal、A、OR4或O-[C(R4)2]o-COOR3單取代或二取代，n是0或1。
8.根據權利要求1的化合物及其可藥用衍生物、溶劑化物和立體異構體，包括其所有比例的混合物，其中W是-OCHR3-或-NHCHR3-，R3是H、A或-(CH2)n-Ar，Ar是苯基，所述苯基未取代或者被Hal、A、OR4或O-[C(R4)2]o-COOR3單取代或二取代，n是0或1。
9.根據權利要求1的化合物及其可藥用衍生物、溶劑化物和立體異構體，包括其所有比例的混合物，其中X是CONH或CONH(CH2)2-。
10.根據權利要求1的化合物及其可藥用衍生物、溶劑化物和立體異構體，包括其所有比例的混合物，其中Y是亞烷基或Ar-二基，Ar是苯基，所述苯基未取代或者被Hal、A、OR4或O-[C(R4)2]o-COOR3單取代或二取代。
11.根據權利要求1的化合物及其可藥用衍生物、溶劑化物和立體異構體，包括其所有比例的混合物，其中T是N(R3′)2具有1-2個N和/或O原子的單環或二環、飽和、不飽和或芳族雜環基，所述雜環基未取代或者被A和/或羰基氧單取代或二取代，R3′是H或A。
12.根據權利要求1的化合物及其可藥用衍生物、溶劑化物和立體異構體，包括其所有比例的混合物，其中R1是未取代或被OH單取代的-C(＝NH)-NH2，或者是 或 R2是H，R3是H、A或-(CH2)n-Ar，R4是H或A，W是-OC(R3)2-或-NR3C(R3)2-，X是CONH或CONH(CH2)2，Y是亞烷基或Ar-二基，T是N(R3′)2或具有1-2個N和/或O原子的單環或二環、飽和、不飽和或芳族雜環基，所述雜環基未取代或者被A和/或羰基氧單取代或二取代，R3′是H或A，Ar是苯基，所述苯基未取代或者被Hal、A、OR4或O-[C(R4)2]o-COOR3單取代或二取代，A是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中有1-7個H原子可被氟替代，n是0或1。
13.根據權利要求1的化合物及其可藥用衍生物、溶劑化物和立體異構體，包括其所有比例的混合物，其中R1是未取代或被OH單取代的-C(＝NH)-NH2，或者是 或 R2是H，R3是H、A或-(CH2)n-Ar，R4是H或A，W是-OC(R3)2-或-NR3C(R3)2-，X是CONH或CONH(CH2)2，Y是亞烷基或Ar-二基，T是二甲基氨基、二乙基氨基、嗎啉-4-基、2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、5，5-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代嗎啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基、2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3-酮-2-基或3-氧代-2H-噠嗪-2-基，Ar是苯基，所述苯基未取代或者被Hal、A、OR4或O-[C(R4)2]o-COOR3單取代或二取代，A是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中有1-7個H原子可被F替代，n是0或1。
14.根據權利要求1的化合物及其可藥用衍生物、溶劑化物和立體異構體，包括其所有比例的混合物，其中R1是CN、NH2、CONA2、CH2NH2、CH2CH2NH2、-C(＝NH)-NH2，所述-C(＝NH)-NH2未取代或者被OH、COOR3、OCOA或OCOOA單取代，或者R1是 或 R2是H或F，R3是H、A或-(CH2)n-Ar或噻吩基，R4是H或A，W是-C(R3)2-、-OC(R3)2-或-NR3C(R3)2-，X是CONH、CONH(CH2)、CONH(CH2)2、CH2O-或CH2OCH2，Y是亞烷基、Ar-二基或吡啶二基，T是二甲基氨基、二乙基氨基、嗎啉-4-基、2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、5，5-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代嗎啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基、3-氧代-2H-噠嗪-2-基、2-己內醯胺-1-基、2-氧代-1，3-噁嗪烷-3-基或2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3-酮-2-基，Ar是苯基，所述苯基未取代或者被Hal、CF3、A、OA、甲氧基羰基甲氧基、乙氧基羰基甲氧基或羧基甲氧基單取代或二取代，A是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中有1-7個H原子可被F替代，n是0或1。
15.根據權利要求1的化合物，其中所述化合物選自2-(3-脒基苯氧基)-N-(4-嗎啉-4-基苯基)戊醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-(4-嗎啉-4-基苯基)-2-苯基乙醯胺，2-(3-脒基苯基氨基)-N-(4-二甲基氨基苯基)-4-甲基戊醯胺，2-(3-脒基苯基氨基)-N-(4-嗎啉-4-基苯基)-2-苯基乙醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]戊醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代-1H-吡啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(4-氧代-1H-吡啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-(N-羥基脒基)苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2，6-二氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(3-氧代-2H-哌嗪-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[2-氟-4-(2-氧代-1H-吡啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[5-(2-氧代哌啶-1-基)吡啶-2-基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代-1H-吡啶-1-基)苄基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苄基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)丁基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(3-氧代-2H-噠嗪-2-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[2-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-(4-二甲基氨基苄基)-2-苯基乙醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-(嗎啉-4-基)丙基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-(哌啶-1-基)丙基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-(4-二甲基氨基苯基)-2-苯基乙醯胺，2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-脒基苯基氨基)-N-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-脒基苯基氨基)-N-(4-二甲基氨基苄基)-2-苯基乙醯胺，2-(3-脒基苯基氨基)-N-[3-(嗎啉-4-基)丙基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-脒基苯基氨基)-N-[3-(哌啶-1-基)丙基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[2-(嗎啉-4-基)乙基]戊醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-(4-二甲基氨基苄基)戊醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-(嗎啉-4-基)丙基]戊醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-(哌啶-1-基)丙基]戊醯胺，2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-(4-二甲基氨基苄基)-2-苯基乙醯胺，2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-[3-(嗎啉-4-基)丙基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-[3-(哌啶-1-基)丙基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-(4-嗎啉-4-基苄基)戊醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-(4-嗎啉-4-基苄基)-2-苯基乙醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺；(2R)-2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[2-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[2-氟-4-(2-己內醯胺-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-己內醯胺-1-基)苯基]戊醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]乙醯胺，2-(2-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(4-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，3-(3-脒基苯基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]丙醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，3-(3-脒基苯基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]丙醯胺，(2S)-2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-己內醯胺-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-脒基苯基甲基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊醯胺，2-(3-脒基苯基甲基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌嗪-1-基)苯基]戊醯胺，(2S)-2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-己內醯胺-1-基)苯基]戊醯胺，(2S)-2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-甲基戊醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-甲基戊醯胺，(2R)-2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]丙醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]丙醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]丁醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]丁醯胺，(2S)-2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-己內醯胺-1-基)苯基]戊醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代吡啶-1-基)苯基]戊醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[2，5-二甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]戊醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[2-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-(2-氧代-3，4，5，6-四氫-2H-1，2′-聯吡啶-5′-基)戊醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[2-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-(2-氧代-3，4，5，6-四氫-2H-1，2′-聯吡啶-5′-基)-2-苯基乙醯胺，2-[(3-N-甲氧基羰基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-氟-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]戊醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-氟-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]己醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]丁醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-3-甲基丁醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-乙基-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]戊醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-氟-4-(2-己內醯胺-1-基)苯基]戊醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-氟-4-(2-己內醯胺-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺乙酸鹽，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2，6-二氧代哌啶-1-基)苯基]戊醯胺，3-(3-脒基苯基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基丙醯胺，3-(3-脒基苯基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基丙醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-甲氧基-4-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)苯基]戊醯胺，1-{4-[2-(3-脒基苯氧基)戊基氨基]苯基}哌啶-2-酮，1-{4-[2-(3-脒基苯氧基)戊基氨基]-2-甲基苯基}哌啶-2-酮，1-{4-[2-(3-脒基苯氧基)-2-苯基乙氧基]苯基}哌啶-2-酮，2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-(2-氧代哌啶-1-基)丙基]-2-苯基乙醯胺，2-[(3-N-乙氧基羰基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊醯胺，2-[(3-N-甲氧基羰基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-[(3-N-乙氧基羰基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-甲基戊醯胺，2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-4-甲基戊醯胺，2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙醯胺，2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]乙醯胺，(2S)-2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-己內醯胺-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，(2S)-2-(3-脒基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，(2S)-2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]己醯胺，2-(3-脒基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙醯胺，(2S)-2-(2-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，(2R)-2-(2-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，(2S)-2-(3-脒基苯基氨基)-N-[3-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(3-氟苯基)乙醯胺，2-(3-脒基苯基氨基)-N-[3-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(3-氟苯基)乙醯胺，(2R)-2-(3-脒基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-甲基戊醯胺，2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊醯胺，(2R)-2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-甲基戊醯胺，(2R)-2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-己內醯胺-1-基)苯基]-4-甲基戊醯胺，2-(3-脒基苯基氨基)-N-[3-氟-4-(2-氧代哌啶-]-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙醯胺，2-(3-脒基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-己內醯胺-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙醯胺，(2R)-2-(3-脒基苯基氨基)-N-[3-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-甲基戊醯胺，2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-三氟-3-甲基丁醯胺，(2S)-2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苄基]-2-苯基乙醯胺，(2S)-2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(3-氧代-2-氮雜二環[2.2.2]辛-2-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-脒基苯基氨基)-N-[3-三氟甲基-4-(3-氧代-2-氮雜二環[2.2.2]辛-2-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-脒基苯基氨基)-N-甲基-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-]-基)苯基]戊醯胺，2-(3-氨基羰基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-]-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-[4-(2-氧代-1H-吡啶-1-基)苄基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-[4-(2-己內醯胺-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-[4-(2-己內醯胺-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-氨基羰基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙醯胺，3-(3-氨基羰基苯基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]丙醯胺，2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-[4-(2-氧代-1H-吡啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-[4-(4-氧代-4H-吡啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-氨基羰基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]乙醯胺，(2S)-2-(3-氨基羰基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，(2S)-2-(3-氨基羰基苯基氨基)-N-[4-(2-己內醯胺-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，(2R)-2-(3-氨基羰基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，(2S)-2-(3-氨基羰基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-氨基羰基苯基氨基)-N-[4-(2-己內醯胺-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙醯胺，2-(3-氨基羰基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-噻吩基)乙醯胺，2-(4-氨基羰基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(2-氨基羰基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-[2-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-[2-氟-4-(2-己內醯胺-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，(2S)-2-(2-氨基羰基苯基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，(2R)-2-(2-氨基羰基苯基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-己內醯胺-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，(2S)-2-(3-氨基羰基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代吡啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-氨基羰基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊醯胺，2-(3-氨基羰基-4-氟苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-氨基羰基苯基氨基)-N-[3-三氟甲基-4-(3-氧代-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-2-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-N，N-二乙基氨基羰基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌嗪-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-[3-(N-羥基脒基)苯基氨基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-[3-(N-羥基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-[3-(N-羥基脒基)苯基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]丙醯胺，2-[3-(N-羥基脒基)苯基氨基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]乙醯胺，2-[3-(N-羥基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊醯胺，(2R)-[2-(3-(N-羥基脒基)苯基氨基]-N-[4-(2-己內醯胺-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-[3-(N-羥基脒基)苯基氨基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-三氟甲基苯基)乙醯胺，2-[3-(N-羥基脒基)苯基氨基]-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙醯胺，2-[3-(N-羥基脒基)苯基氨基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-噻吩基)乙醯胺，2-[3-(N-羥基脒基)苯氧基]-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊醯胺，(2S)-2-[3-(N-羥基脒基)苯基氨基]-N-[3-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，3-[3-(N-羥基脒基)苯基]-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]丙醯胺，(2S)-2-[3-(N-羥基脒基)苯基氨基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-甲基戊醯胺，2-[3-(N-羥基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊醯胺，2-[3-(N-羥基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代-1H-吡嗪-1-基)苯基]戊醯胺，(2S)-2-[3-(N-羥基脒基)苯基氨基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，(2R)-2-[3-(N-羥基脒基)苯基氨基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-甲基戊醯胺，2-[3-(N-羥基脒基)苯基氨基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊醯胺，2-[3-(N-羥基脒基)苯基氨基]-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-甲基戊醯胺，2-[3-(N-羥基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代吡啶-1-基)苯基]戊醯胺，(2R)-2-[3-(N-羥基脒基)苯基氨基]-N-[4-(2-己內醯胺-1-基)苯基]-4-甲基戊醯胺，(2R)-2-[3-(N-羥基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊醯胺，(2S)-2-[3-(N-羥基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊醯胺，2-[3-(N-羥基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-甲基戊醯胺，2-[3-(N-羥基脒基)苯基氨基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-3-甲基-4-三氟丁醯胺，(2S)-2-[3-(N-羥基脒基)苯基氨基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苄基]-2-苯基乙醯胺，(2S)-2-[3-(N-羥基脒基)苯基氨基]-N-[4-(3-氧代-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-2-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-[3-(N-羥基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]丁醯胺，2-[3-(N-羥基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]丙醯胺，2-[3-(N-羥基脒基)苯基氨基]-N-[3-三氟甲基-4-(3-氧代-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-2-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，3-[3-(N-羥基脒基)苯基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基丙醯胺，3-[3-(N-羥基脒基)苯基]-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基丙醯胺，1-{4-[2-(3-(N-羥基脒基)苯氧基)-2-苯基乙氧基]苯基}哌啶-2-酮，2-[3-(N-甲氧基羰基氧基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊醯胺，2-[3-(N-乙氧基羰基氧基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊醯胺，(2S)-2-[3-(N-乙氧基羰基氧基脒基)苯基氨基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-甲基戊醯胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙醯胺，2-(3-氨基甲基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，鹽酸鹽，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙醯胺，3-(3-氨基甲基苯基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]丙醯胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]乙醯胺，2-(3-氨基甲基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-]-基)苯基]戊醯胺，(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-己內醯胺-]-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]乙醯胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-三氟甲基苯基)乙醯胺，(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，(2R)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-甲基苯基)乙醯胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-己內醯胺-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙醯胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-甲基苯基)乙醯胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙醯胺，2-(3-氨基甲基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊醯胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-噻吩基)乙醯胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(3-氟苯基)乙醯胺，(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，(2S)-2-(2-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(2-氨基甲基苯基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]乙醯胺，2-(2-氨基甲基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(4-氨基甲基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(3-氟苯基)乙醯胺，2-(3-氨基甲基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-己內醯胺-]-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，(2R)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-己內醯胺-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，(2R)-2-(2-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-]-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-己內醯胺-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-環己基乙醯胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-環己基乙醯胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-己內醯胺-1-基)苯基]-4-甲基戊醯胺，(2R)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺鹽酸鹽，(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代吡啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊醯胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-甲基戊醯胺，(2R)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-甲基戊醯胺，(2R)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-甲基戊醯胺，(2R)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-己內醯胺-1-基)苯基]-4-甲基戊醯胺，(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[2，5-二甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙醯胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-己內醯胺-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙醯胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2，4-二氟苯基)乙醯胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2，4-二氟苯基)乙醯胺，(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-甲基戊醯胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-甲基-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-氨基乙基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺鹽酸鹽，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙醯胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-三氟-3-甲基丁醯胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苄基]-2-苯基乙醯胺，(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(3-氧代-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-2-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-氟-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙醯胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙醯胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-乙基-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲氧基-4-(3-氧代-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-2-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-氟-4-(2-己內醯胺-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙醯胺，(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-氟-4-(2-己內醯胺-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-三氟甲基-4-(3-氧代-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-2-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(3-氧代-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-2-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲氧基-4-(3-氧代-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-2-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-三氟甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲氧基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(3-氧代-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-2-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙醯胺，2-(3-氨基甲基-4-氟苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(3-氧代-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-2-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙醯胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-氯-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙醯胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲氧基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙醯胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-三氟甲基-4-(3-氧代-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-2-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-三氟甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，3-(3-氨基甲基苯基)-N-[4-(2-己內醯胺-1-基)苯基]-2-苯基丙醯胺，2-(3-氨基甲基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙醯胺，3-(3-氨基甲基苯基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基丙醯胺，2-(3-氨基甲基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-己內醯胺-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙醯胺，3-(3-氨基甲基苯基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基丙醯胺，2-(3-氨基甲基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙醯胺，2-(3-氨基甲基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙醯胺，3-(3-氨基甲基苯基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-苯基丙醯胺，(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(5，5-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代-1，3-噁嗪烷-3-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，(2S)-2-(3-氨基乙基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌嗪-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]-N-[4-(2，6-二氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2，6-二氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-三氟甲基-4-(2，6-二氧代哌啶-1-基)苯基]戊醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-氯-4-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)苯基]戊醯胺，乙酸鹽，2-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]-N-[3-三氟甲基-4-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-戊醯胺，2-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]-N-[3-氯-4-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-戊醯胺，2-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]-N-[3-甲氧基-4-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-戊醯胺，2-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]-N-[4-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-戊醯胺，3-(3-脒基苯氧基)-N-[3-氯-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，3-(3-脒基苯氧基)-N-[3-氯-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊醯胺，3-(3-脒基苯氧基)-N-[3-氯-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]丁醯胺，2-(3-脒基-4-氟苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，3-(3-氨基甲基苯基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)丙醯胺，3-(3-氨基甲基苯基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)丙醯胺，3-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-氯-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙醯胺，3-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-氯-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，3-(3-氨基甲基苯氧基)-N-[3-氯-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙醯胺，3-(3-氨基甲基苯基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)丙醯胺，3-(3-氨基甲基苯基)-N-[3-氯-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)丙醯胺，3-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2，6-二氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，三氟乙酸鹽，ESI 443；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-氯-4-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-氨基甲基-4-氟苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(3-氧代-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-2-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-[3-(N-叔丁氧基羰基氨基甲基)苯基氨基]-N-[3-氯-4-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-羧基甲氧基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-乙氧基羰基甲氧基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-乙氧基羰基甲氧基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊醯胺，3-(3-脒基苯氧基)-N-[3-羧基甲氧基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊醯胺，3-(3-脒基苯氧基)-N-[3-羧基甲氧基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-[3-(N-羥基脒基)苯氧基]-N-[3-乙氧基羰基甲氧基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-[3-(N-羥基脒基)苯氧基]-N-[3-乙氧基羰基甲氧基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊醯胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(3-氧代-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-2-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙醯胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙醯胺，3-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲氧基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙醯胺，3-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-氯-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-苯基乙醯胺，2-(3-氨基甲基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(3-氧代-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-2-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙醯胺，3-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(5，5-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙醯胺，3-(3-氨基甲基苯氧基)-N-[4-(5，5-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙醯胺，2-(3-氨基甲基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙醯胺，3-(3-氨基甲基苯氧基)-N-[3-甲氧基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙醯胺，和它們的可藥用衍生物、溶劑化物和立體異構體，包括其所有比例的混合物。
16.製備權利要求1的式I化合物及其可藥用鹽和溶劑化物的方法，其特徵在於a)以下述方式通過用溶劑分解或氫解劑處理將其從一種其官能衍生物中釋放出來i)通過氫解或溶劑分解將脒基從其羥基、噁二唑或噁唑烷酮衍生物中釋放出來，ii)通過用溶劑分解或氫解劑處理用氫置換常規氨基保護基，或釋放出通過常規保護基保護的氨基，或者b)將氰基轉化成脒基，或者c)將式II化合物Z-Y-TII其中Z是HNR3-或HNR3C(R4)2-，且R3、R4、Y和T如權利要求1所定義，與式III化合物反應 其中R1是可被下列基團單取代的-C(＝NH)-NH2C(＝O)R3、COOR3、OR3或常規氨基保護基，或者R1是 或 Q是-CO-L或-C(R4)2-L，L是Cl、Br、I或游離或反應性官能團修飾的OH基團，且R2、R3、R4和W如權利要求1定義，和/或d)將式I的鹼或酸轉化成一種其鹽。
17.用作凝血因子Xa抑制劑的按照權利要求1-15當中一項或多項的式I化合物。
18.用作凝血因子VIIa抑制劑的按照權利要求1-15當中一項或多項的式I化合物。
19.藥物，其中包含至少一種按照權利要求1-15當中一項或多項的式I化合物和/或其可藥用衍生物、溶劑化物和立體異構體，包括其所有比例的混合物，以及如果需要的話，賦形劑和/或輔助劑。
20.藥物，其中包含至少一種按照權利要求1-15當中一項或多項的式I化合物和/或其可藥用衍生物、溶劑化物和立體異構體，包括其所有比例的混合物，和至少一種另外的藥物活性組分。
21.按照權利要求1-15當中一項或多項的化合物和/或其生理可接受鹽以及溶劑化物在製備用於治療下列病症的藥物中的應用血栓形成、心肌梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、心絞痛、血管成形術後的再狹窄、間歇性跛行、腫瘤、腫瘤疾病和/或腫瘤轉移。
22.由下列組分的獨立包裝構成的藥盒(a)有效量的按照權利要求1-15當中一項或多項的式I化合物和/或其可藥用衍生物、溶劑化物和立體異構體，包括其所有比例的混合物，和(b)有效量的另外的藥物活性組分。
23.按照權利要求1-15當中一項或多項的式I化合物和/或其可藥用衍生物、溶劑化物和立體異構體，包括其所有比例的混合物與至少一種另外的藥物活性組分聯合在製備用於治療下列病症的藥物中的應用血栓形成、心肌梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、心絞痛、血管成形術後的再狹窄、間歇性跛行、腫瘤、腫瘤疾病和/或腫瘤轉移。
24.式I-I中間體化合物及其鹽 其中R1是NO2、CN、NHA、NHCOA、NACF3、NH2或(CH2)nNH2，R2和R3分別彼此獨立地為H、Hal、A、OA或CF3，A是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，Het2是具有1-4個N、O和/或S原子的單環或二環、飽和、不飽和或芳族雜環基，所述基團未取代或者被下列基團單取代、二取代或三取代Hal、A、OA、CN、COOA、CONH2、NHCOA、NHSO2A、S(O)mA和/或羰基氧，n是0、1、2或3。
25.根據權利要求24的化合物，其中所述化合物選自1-(3-氟-4-硝基苯基)哌啶-2-酮，1-(4-氨基-3-氟苯基)哌啶-2-酮，4-(4-硝基苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯，4-(4-氨基苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯，1-(4-硝基苯基)氮雜環庚烷-2-酮，1-(4-氨基苯基)氮雜環庚烷-2-酮，1-(3-氟-4-硝基苯基)氮雜環庚烷-2-酮，1-(4-氨基-3-氟苯基)氮雜環庚烷-2-酮，1-(2-甲基-4-硝基苯基)氮雜環庚烷-2-酮，1-(4-氨基-2-甲基苯基)氮雜環庚烷-2-酮，1-(4-硝基苯基)-1H-吡嗪-2-酮，1-(4-氨基苯基)-1H-吡嗪-2-酮，1-(2，5-二甲基-4-硝基苯基)哌啶-2-酮，1-(4-氨基-2，5-二甲基苯基)哌啶-2-酮，2，2，2-三氟-N-甲基-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]乙醯胺，1-(4-甲基氨基苯基)哌啶-2-酮，1-(3-甲基-4-硝基苯基)哌啶-2-酮，1-(4-氨基-3-甲基苯基)哌啶-2-酮，5′-硝基-3，4，5，6-四氫-1，2′-聯吡啶-2-酮，5′-氨基-3，4，5，6-四氫-1，2′-聯吡啶-2-酮，2-(4-硝基苯基)-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3-酮，2-(4-氨基苯基)-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3-酮，2-(4-硝基-2-三氟甲基苯基)-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3-酮，2-(4-氨基-2-三氟甲基苯基)-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3-酮，2-(2-甲基-4-硝基苯基)-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3-酮，2-(4-氨基-2-甲基苯基)-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3-酮，2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3-酮，2-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3-酮，1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-2-酮，1-(4-氨基-2-甲氧基苯基)哌啶-2-酮，1-(4-硝基-2-三氟甲基苯基)哌啶-2-酮，1-(4-氨基-2-三氟甲基苯基)哌啶-2-酮，3-(2-甲基-4-硝基苯基)-1，3-噁嗪烷-2-酮，3-(4-氨基-2-甲基苯基)-1，3-噁嗪烷-2-酮，1-(2-氯-4-硝基苯基)吡咯烷-2-酮，1-(4-氨基-2-氯苯基)吡咯烷-2-酮，1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)吡咯烷-2，5-二酮，1-(4-氨基-2-甲氧基苯基)吡咯烷-2，5-二酮，5，5，-二甲基-1-(4-硝基苯基)吡咯烷-2-酮，1-(4-氨基苯基)-5，5-二甲基吡咯烷-2-酮，3-(2-甲基-4-硝基苯基)噁唑烷-2-酮，3-(4-氨基-2-甲基苯基)噁唑烷-2-酮，1-(2-氟-4-硝基苯基)氮雜環庚烷-2-酮，1-(4-氨基-2-氟苯基)氮雜環庚烷-2-酮，4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苄腈，1-(4-氨基甲基苯基)-1H-吡啶-2-酮，1-(4-氨基甲基苯基)哌啶-2-酮，1-(2-乙基-5-硝基苯基)吡咯烷-2-酮，1-(5-氨基-2-乙基苯基)吡咯烷-2-酮，1-(4-氨基苯基)哌啶-2，6-二酮，和它們的鹽。
全文摘要
其中W、X、Y、T、R
文檔編號C07D207/408GK1518541SQ01823061
公開日2004年8月4日 申請日期2001年12月5日 優先權日2001年1月19日
發明者D·多爾施, W·梅德爾斯基, C·察克拉基迪斯, B·策贊尼, J·格萊茨, C·巴內斯, D 多爾施, 弈, 死 纖, 炒, 謁, 露 夠 申請人:默克專利股份公司