藥物反應的增效作用的製作方法

2023-06-05 06:46:46

專利名稱：藥物反應的增效作用的製作方法
技術領域：
本發明涉及藥理、醫學和醫用化學領域，並且提供了一種用於增加服用氟苯氧丙胺、芬拉可新(venlafaxine)、米那西蘭(milnacipran)或度洛可賽停(duloxetine)的病人大腦中5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺有效性的方法及組合物。
在過去的二十多年中，藥理科學一直集中於對人腦中含單胺的神經元的生理學研究。該領域中的發現一個接著一個，目前已揭示5-羥色胺、去甲腎上腺和多巴胺與腦中的大量受體發生作用，並控制或影響調節許多身體器官和功能的過程。特別是，發現5-羥色胺是在生理和心理功能中表現出的大量過程中的關鍵因素。
或許最近在醫用化學中最富戲劇性的發現是氟苯氧丙胺，一種5-羥色胺再攝取抑制劑，它可以非常有效地治療抑鬱症。作為一種再攝取抑制劑，它可以通過減少5-羥色胺攝取載體對5-羥色胺的攝取來增加突觸中的5-羥色胺有效性。由於過量攝取引起的5-羥色胺神經元的功能障礙可引起抑鬱症，以及其他中樞神系統病理狀態。氟苯氧丙胺不僅對抑鬱症特別有效，而且還可以有效地治療許多其他疾病。
下一代藥物是度洛可賽停，它是一種5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取抑制劑。目前正在對度洛可賽停對抑鬱症和尿失禁的治療進行後期臨床試驗，並且它是一種非常有效的藥物。芬拉可新和米那西蘭也是5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取抑制劑。
儘管氟苯氧丙胺的主要活性是抑制5-羥色胺的再攝取，但腦中單胺級聯反應將5-羥色胺與去甲腎上腺素和多巴胺聯繫在一起。因此，5-羥色胺含量的增加也可以引起去甲腎上腺素和多巴胺有效性的增加。同樣，由度洛可賽停以及芬拉可新和米那西蘭對5-羥色胺和去甲腎上腺素攝取的抑制，也增加了多巴胺的有效性。
本發明提供了一種用於增加5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺有效性的方法，這種增加即使與氟苯氧丙胺、芬拉可新、米那西蘭和度洛可賽停引起的正常有效性增加相比還有所增加，該方法是通過這些藥物的增效作用實現的。
本發明提供了一種使選自氟苯氧丙胺、芬拉可新、米那西蘭和度洛可賽停中的第一組份在增加腦中5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺有效性方面的作用增強的方法，包括將第一組份與選自下面一組的第二組份聯合給藥，該第二組份由心得舒、WAY100135、螺環哌啶酮、心得樂、(S)-UH-301、環戊丁心安，心得安、tertatolol和下式化合物或其可藥用鹽組成


R1是任意在三個相鄰碳原子之一上取代的甲基;
R2是H，C1-C4烷基，三氟甲基，羥基，(C1-C4烷基)-O-，(C1-C4烷基)-S(O)p-，或滷素;
R3是C3-C8環烷基或下式的雙環烷基 其中a和c分別是1-5，b是0-5，且(a+c)大於2;
Z是直鏈或支鏈的C4-C10鏈烷基、鏈烯基或炔基;用C1-C4烷基或苯基隨意取代的(C4-C8環烷基);下式的雙環烷基 其中a和c分別是1-5，b是0-5，且(a+c)大於2;任意地苯基取代的C2-C10烷基，其中苯基可以被如前所定義的R2任意取代;或(C1-C4亞烷基)-T-(C1-C4烷基)，其中T是-O-、-S-、-SO-或-SO2-;
其中每個G分別是一個鍵或C1-C4亞烷基;
X是-H，-COY，-CN，或C1-C4烷基;
Y是-OH，-O-(C1-C4烷基)，或-NH2;
Ra和Ra′分別是H或C1-C3烷基，或者Ra和Ra′與它們所連結的碳原子一起形成一個C3-C8環烷基環;
p是0、1或2;
A是-O-，-S-，-NH-，或-NCH3-;和m是0、1、2或3。
本發明還提供了藥物組合物，它包括如上述定義的聯合使用的第一組份和第二組份。而且，本發明提供了一種治療因5-羥色胺、多巴胺或去甲腎上素有效性降低引起或依賴性的病理狀態的方法，它包括給需要這種治療的病人施用一種含有第一組份和一種上述化合物的輔助治療劑。
本發明還提供了上述藥物組合對第一組份化合物的增效作用，以及上述藥物組合物在製備相同作用的藥物中的應用。另外，還提供了該組合物用於治療因5-羥色胺、去甲腎上腺素或多巴胺有效性降低引起的或依賴性的病理狀態的用途，和製備具有這種作用的藥物的應用。
而且，本發明提供了一種實施上述輔助治療方法的優選方式，其中第二種組份的給藥方式可以提供該第二組份的基本恆定的血液濃度，該血液濃度足以提供基本恆定水平的對第一組份的增效作用。還提供了適用於實施本發明優選給藥方式的組合物。
本說明書中，除另有說明以外，所有溫度是以攝氏溫度描述的，以及所有量、量的比率和濃度是以重量單位描述的。
氟苯氧丙胺，N-甲基-3-(對三氟甲基苯氧基)-3-苯丙胺，是以其鹽酸鹽的形式出售的，並且是其兩種對映體的外消旋混合物。美國專利4，314，081是關於該化合物的早期文獻。Robertson等人[J.Med.Chem.31，1412(1988)]報導了氟苯氧丙胺的R和S對映體的分離，並且指出它們作為5-羥色胺攝取抑制劑的活性彼此相似。本說明書中，所用詞語「氟苯氧丙胺」是指任何酸加成鹽或游離鹼，並且包括R和S對映體的外消旋混合物或它們中的任何一種。
度洛可賽停，N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺，通常是以鹽酸鹽和(+)對映體的形式給藥。第一次報導見美國專利4，956，388，它指出了該藥物的高效能。所用述語「度洛可賽停」在這裡是指該分子的任何酸加成鹽或游離鹼。
芬拉可新在現有技術中是已知的，並且美國專利4，761，501報導了它的合成方法以及它作為5-羥色胺和去甲腎上腺素攝取抑制劑的活性。在該專利中芬拉可新即為化合物A。
米那西蘭(N，N-二乙基-2-氨基甲基-1-苯環丙烷甲醯胺)記載於美國專利4，478，836，該專利在其實施例4製備了米那西蘭。該專利將該化合物描述為抗抑制藥。Moret等人在Neuropharmocology24，1211-19(1985)中描述了其藥理活性。
已知度洛可賽停和氟苯氧丙胺以及其它第一組份增加5-羥色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和去甲腎上腺素(NE)的有效性，並且第二組份藥物可增強該有價值活性。第二組份藥物的共同特性是為5-羥色胺1A受體的拮抗劑。
(S)-UH-301((S)-5-氟-8-羥基-2-二丙氨基-四氫化萘)對藥理學家和藥物化學家來說是熟知的。Hillver等人在J.Med.Chem.33，1541-44(1990)中報導了它的合成，而Moreau等人在BrainRes.Bull.29，901-04(1992)中提供了關於該化合物的值得參考的體內數據。
心得舒(1-(1-甲基乙基)氨基-3-[2-(2-丙烯基)-苯氧基]-2-丙醇)公開於Brandstrom等人的美國專利3，466，325中，實施例5描述了該化合物的製備。
WAY100135(N-(叔丁基)-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-苯丙醯胺)公開於Abou-Gharbia等人的美國專利4，988，814中，它教導了該化合物對5-HT1A受體有親合性。Cliffe等人在J.Med.Chem.36，1509-10(1993)中指出該化合物是一種5-HT1A拮抗劑。
螺環哌啶酮(8-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-1-苯基-1，3，8-三氮雜螺[4，5]癸-4-酮)是一種公知的化合物，記載於美國專利3，155，669和3，155，670。Middlemiss等人在Neurosci.and Biobehav.Rev.16，75-82(1992)中指出了該化合物作為5-HT1A拮抗劑的活性。
Tertatolol(8-(3-叔丁基氨基-2-羥基丙基氧)-二氫苯並噻喃)公開於Malen等人的美國專利3，960，891，它教導了該化合物是心臟β-腎上腺素能受體的阻滯劑。自從最初專利出現以來，已經發現了它的其他許多活性，包括目前使用的5-HT1A拮抗劑活性。
心得安(1-異丙基氨基-3-(1-萘基氧)-2-丙醇)作為類似於Tertatolol的β-阻滯劑公布於Crowther等人的美國專利3，337，628中。而且，它的其他特性對於藥理學家也是熟知的。
環戊丁心安(1-(叔丁基氨基)-2-羥基-3-(2-環戊基-苯氧基)丙烷)公開於Ruschig等人的美國專利3，551，493中，該專利指出它是一種β-阻滯劑。環戊丁心安的(-)和(+)對映體都是有意義的;對於本發明的優選(-)對映體，但其兩種對映體和外消旋混合物都包括在本說明書中的「環戊丁心安」一詞中。
心得樂(4-(2-羥基-3-異丙基氨基丙氧基)-吲哚)公開於Troxler等人的美國專利3，471，515中，它指出此化合物也是一種β-阻滯劑。該化合物通常以外消旋混合物的形式給藥，但已分離出兩種對映體，如果在指定的使用中需用單一異構體產物，則優選(-)對映體。兩種對映體和外消旋混合物都包括在本說明書的詞語「心得樂」中。
Beedle等人在美國專利5，013，761中報導了式Ⅰ的化合物，本文引用了該文獻作為參考。在該專利中還指出了該化合物的合成及特徵，包括5HT1A拮抗劑活性。
特別優選的式Ⅰ化合物包括，例如，下列單一化合物。應當理解的是下列化合物是式Ⅰ化合物的代表性化合物，而該類化合物包括如前述美國專利中所述的許多其他有價值的化合物。還應當進一步理解的是儘管在下面提到的是單一的鹽，(和在某些情況下)提到的是對映體，並且它們是特別有意義的，但是其他的鹽和對映體、非對映體及外消旋體同樣是有價值的，並且作為本發明的試劑包括在式Ⅰ中。
1-(4-吲哚基氧基)-3-環己基氨基-2-丙醇，馬來酸鹽;
順-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-苯基環己基-氨基)-2-丙醇，草酸鹽;
1-(4-吲哚基氧基)-3-(2-苯基乙基氨基)-2-丙醇，草酸鹽;
1-(4-吲哚基氧基)-3-(3-苯基丙基氨基)-2-丙醇，草酸鹽;
1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-苯基丁基氨基)-2-丙醇，草酸鹽;
1-(4-吲哚基氧基)-3-環戊基氨基-2-丙醇，草酸鹽;
1-(4-吲哚基氧基)-3-環庚基氨基-2-丙醇;
(S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-環己基氨基-2-丙醇，馬來酸鹽;
(+)-1-(4-吲哚基氧基)-3-環己基氨基-2-丙醇，馬來酸鹽;
1-(4-吲哚基氧基)-3-(3-甲基環己基氨基)-2-丙醇;
1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-甲基環己基氨基)-2-丙醇;
1-(4-吲哚基氧基)-3-(5-苯基戊基氨基)-2-丙醇，草酸鹽;
1-(4-吲哚基氧基)-3-(6-苯基己基氨基)-2-丙醇，草酸鹽;
1-(4-吲哚基氧基)-3-(2，3-二甲基環己基-氨基)-2-丙醇，草酸鹽;
(+-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(3-戊基氨基)-2-丙醇;
(R)-(+)-1-(4-吲哚基氧基)-3-環己基氨基-2-丙醇，丁二酸鹽;
(R)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-環己基氨基-2-丙醇，丁二酸鹽;
1-(2-三氟甲基-4-苯並咪唑基)-3-(4-苯基丁基氨基)-2-丙醇;
(外)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(降冰片基氨基)-2-丙醇;
(內)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(降冰片基氨基)-2-丙醇;
1-(1-萘基氧基)-3-環庚基氨基-2-丙醇，草酸鹽;
1-(2-環戊基苯氧基)-3-環庚基氨基-2-丙醇，草酸鹽;
1-(2-環己基苯氧基)-3-環辛基氨基-2-丙醇，草酸鹽;
1-(2-環庚基苯氧基)-3-(1，2，3-三甲基-2-丙氨基)-2-丙醇，草酸鹽;和1-(2-環丙基苯氧基)-3-(1，1-二甲基丁基-氨基)-2-丙醇，草酸鹽。
式Ⅰ中Ar基團是吲哚基或取代的吲哚基的一組式Ⅰ化合物構成一類更優選的5-HT1A拮抗劑;而式Ⅰ中Z是用C1-C4烷基或苯基任意取代的(C4-C8環烷基)、或Z代表任意苯基取代的C2-C10烷基且其中的苯基可任意地被R2取代的式Ⅰ化合物構成進一步特別優選的用於本發明用途的一類化合物。
上述的與本發明所用化合物相關的所有美國專利作為參考文獻被本文所引用。
儘管第一組份與第二組份化合物的全部組合都是有用和有價值的，但某些組合是特別有價值和優選的，它們是氟苯氧丙胺/心得樂度洛可賽停/心得樂氟苯氧丙胺/環戊丁心安度洛可賽停/環戊丁心胺氟苯氧丙胺/心得安度洛可賽停/心得安氟苯氧丙胺/tertatolol度洛可賽停/tertatolol氟苯氧丙胺/4-(2-羥基-3-環己基氨基丙氧基)-吲哚度洛可賽停/4-(2-羥基-3-環己基氨基丙氧基)-吲哚一般來說，用氟苯氧丙胺或度洛可賽停作為第一組份的治療方法和藥物組合是優選的。
技術熟練的讀者應當明白本發明所使用的所有化合物都能夠形成鹽，而且通常使用鹽形式的藥物，這常常是因為它們比游離鹼更容易結晶和純化。在所有情況下，本說明書中認為上述藥物以鹽的形式使用，並且常常是優選的，而且全部化合物的可藥用鹽都包括在它們的名稱內。
在最終分析中本發明所使用的藥物劑量必須由主管醫生確定，可以利用藥物知識，在臨床試驗中確定的藥物組合特性以及病人的特徵，包括除醫生正在治療的疾病以外的疾病。總的劑量方案以及某些優選的劑量能夠而且將在本文中給出。本文將分別給出某些藥物的指導使用劑量;以便產生任何所需組合的指導劑量，對於每種組份藥物人們可以選擇這種指導劑量。
氟苯氧丙胺約1至約80mg，一次/天;優選，約10至約40mg一次/天;對於治療食慾過盛和強迫觀念與行為疾病，優選約20至約80mg一次/天;
度洛可賽停約1至約30mg一次/天;優選約5至約20mg一次/天;
芬拉可新約10至約150mg，1-3次/天;優選，約25至約125mg，三次/天;
米那西蘭約10至約100mg，1-2次/天;優選約25至約50mg，二次/天;
心得樂約1至約60mg，1-3次/天;優選約5至約60mg，1-3次/天;還優選，約1至10mg，二次/天;
環戊丁心安約2至約80mg，一次/天;優選約10至約80mg，一次/天;還優選，約2至約20mg，一次/天;
心得安約10至約240mg，1-2次/天;優選約10至約120mg，二次/天;還優選，約40至約240mg，1-2次/天;
4-(2-羥基-3-環己基氨基丙氧基)吲哚約1至約50mg，1-2次/天;優選，約1至約10mg，2次/天。
以更概括的語言講，人們可以通過選擇一種根據上述指導劑量精神的第一組份化合物劑量和選擇一種在約1至約250mg/單位劑量的一般範圍內的第二組份化合物劑量來產生本發明的藥物組合。根據化合物的不同，更為優選的劑量可以是約1至約100mg/單位劑量，而且在約1至約50mg/單位劑量的範圍內、理想的是在大約1至約25mg/單位劑量的範圍內，甚至可以發現更優選的劑量。
實施本發明輔助治療的方法是以任何能夠使兩種化合物在體內相同時間達到有效濃度的方式將第一組份與第二組份一起給藥。所有涉及的化合物都可以口服，而且一般是口服給藥，並且這種輔助聯合口服給藥是優選的。它們可以以單次劑量形式同時給藥，或者分開給藥。
儘管如此，口服給藥不是僅有的或者甚至僅僅優選的給藥途徑。例如，對於那些忘記口服藥物或性情急躁的病人來說透皮給藥是非常需要的。該藥物中的一種可以通過一種途徑給藥，如口服，而在特定情況下，其他藥物可以經過透皮、經皮、靜脈內、肌肉內、鼻內或直腸內途徑給藥。受藥物物理性質和病人和護理者方便的限制，給藥途徑可以以任何方式變化。
不過，對於所給藥的輔助組合來說，特別優選的是一種單一的藥物組合物，而且這種結合有第一組份和第二組份化合物的藥物組合物是本發明的重要實施方案。這種組合物可以是任何藥物學上可接受的物理形式，但適用於口服的藥物組合物是特別優選的。這種輔助藥物組合物含有效量的每種化合物，該有效量與所給藥化合物的日劑量有關。每種輔助劑量單位可以含有日劑量的兩種化合物，或可以含有日劑量的一部分，如該劑量的1/3。或者，每個劑量單位可以含有一種化合物的全部劑量和一部分劑量的其他化合物。在這種情況下，病人可以每天服用一個組合劑量單位，和一個或幾個只含有其他化合物的劑量單位。在每種劑量單位中所含的每種藥物的量取決於選擇用於治療的藥物特性，和其他因素如這種輔助治療給藥的適應症。
第二組份化合物，作為一類藥，在體內的作用時間較短，因此，在每個劑量之後只能提供短時間的活性。例如，現有技術中心得樂通常每天給藥兩次，甚至更為經常地給藥。在本發明說明書中，優選第二組份化合物的給藥方式是能夠在病人體內提供基本恆定血液濃度的第二組份，且達到足夠高的濃度以提供一種對第一組份的基本恆定程度的增效作用。
當然，這裡並不是說本發明或任何人體治療方法能夠提供一種真正恆定的血液濃度和增效程度。生物過程總是在變化，而且不會有精確恆定的結果。該述語「基本恆定」在本文用來指給藥後產生的血液濃度和增效程度是這樣的情形，即與第一組份化合物單獨的效率相比，其恆定程度足以能夠在一治療日內提供連續的改進效率。另一種考慮基本恆定增效的方式是比較病人腦中5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺的有效性。用該述語「基本恆定」是指一種狀態，在這種狀態下上述有效性的峰值和谷值的差異在一天的療程內不超過約2個因子。「基本恆定」的另一種考慮方式是指一種狀態，在這種狀態下峰值和谷值的差異不超過約1.5個因子;或它們的差異不超過約1.5至約3的範圍。
第二組份的給藥可以按藥物學家已知的方式給藥。例如，第二組份的總日劑量可以以這樣的形式配製，即它可以給病人提供基本恆定的化合物流量。只就心得樂而言，至少下述的文獻中教導了持續釋放製劑德國專利3632201，膠囊;瑞士專利634990，片劑;德國專利3237945，頰帶;德國專利2732335，美國專利5260066，冷凝膠;歐州專利公開361894，脂質體;日本專利84-66710。透皮貼。在現代實踐中藥物科技工作者已熟知對持續釋放製劑的調整方法，以提供特定化合物的所需給藥速度，而且可以按照本文作為第二組份的化合物藥物領域的技術製備這種製劑。
第二組份化合物的這種製劑可以和所選擇的第一組份化合物一起結合到單次劑型中。例如，第二組份的小片劑或小丸劑(配製成可以提供恆定有效的該化合物)，可以與第一組份化合物在例如膠囊中結合使用。或者，也可以製成一種透皮貼，它對第一組份有相對快的釋放區域，而對第二組份有相對慢的釋放區域。而且，還可以製備一種混懸液，其中第一組份以純化合物顆粒存在，而第二組份的顆粒進行包衣以提供體內的持續釋放。在這種情況下，可以調節第二組份的有效性以提供所需的基本恆定的血液濃度，以及之後，提供基本恆定的對第一組份的增效作用。適合於提供對第一組份基本恆定增效作用的組合物是本發明的優選組合物。
除了含有第一組份和第二組份的結合物外，該輔助藥物組合物的惰性成份和製劑方式是慣用的。在藥物學中常用的製劑方法可以在本發明中使用。該組合物的所有常用劑型都可以使用，包括片劑、咀嚼片、膠囊、溶液、非腸道溶液、鼻內噴霧劑或粉末、錠劑、栓劑、透皮貼和混懸液。一般來說，根據所用組合物的劑型和所需劑量，該組合物可以含有佔總量約0.5%至約50%的化合物。儘管如此，化合物的量最好定義為有效量，即能夠給需要這種治療的病人提供所需劑量的每種化合物的量。該輔助結合物的活性不取決於組合物的性質，因此該組合物的選擇及製劑只是為了方便和經濟。任何結合可以製備成該組合物的任何所需製劑形式。下面將以代表性的製劑對不同組合物進行討論。
通過將化合物和一種合適的稀釋劑混合，再將適量的混合物裝膠囊而製成膠囊劑。常用的稀釋劑包括惰性粉狀物質，如許多不同種類的澱粉、粉狀纖維素(尤其是晶狀和微晶纖維素)、糖如果糖、甘露糖醇和蔗糖、穀類麵粉和類似可食用粉末。
可通過溼法制粒、或幹法制粒、直接壓片製備片劑。它們的配方中通常結合有稀釋劑、粘結劑、潤滑劑和崩解劑以及該化合物。典型的稀釋劑包括，例如，各種類型的澱粉、乳糖、甘露糖醇、高嶺土、磷酸鈣或硫酸鈣、無機鹽如氯化鈉和沙糖。也可以使用粉狀纖維素衍生物。典型的片劑粘結劑是例如澱粉、明膠和糖類(如乳糖、果糖、葡萄糖)等物質。天然和合成樹膠也是方便的，包括阿拉伯膠、藻酸鹽、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等。聚乙二醇、乙基纖維素和石蠟也可以作為粘結劑。
在片劑中潤滑劑是必需的，它可以防止片子和打片機在模子中粘結。潤滑劑選自潤滑的固體物質如滑石粉、硬脂酸鎂和硬脂酸鈣、硬脂酸和氫化植物油。
片劑崩解劑是指當溼潤後能夠膨脹使片劑崩解且釋放出化合物的物質。它們包括澱粉、粘土、纖維素、藻糖和樹膠。特別是，也可以使用例如玉米和土豆澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、木纖維素、粉狀天然海綿、陽離子交換樹脂、藻酸、瓜耳膠、柑桔果漿和羧甲基纖維素，以及十二烷基硫酸鈉。
通常使用腸溶製劑以防止胃中強酸成分對活性成份的破壞。可以用一層聚合物薄膜對固體劑型包衣，以製備這種劑型，該聚合物膜在酸性環境不溶，而在鹼性環境下溶解。可列舉的薄膜是鄰苯二甲酸醋酸纖維素，鄰苯二甲酸聚乙酸乙烯酯，鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素和乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素。優選製備成度洛可賽停和含度洛可賽停的結合物的腸溶組合物，而且更優選的是將其製備成腸溶丸。
優選的度洛可賽停腸溶製劑是一種小丸劑，包含a)一種由度洛可賽停和藥物賦形劑組成的芯;b)一種可選擇性的分離層;c)含有乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)和可藥用賦形劑的一種腸溶層;d)一種可選擇性的完善層。下列實施例說明了這種優選製劑的製備。
實施例10mg度洛可賽停基質/膠囊原料清單小珠蔗糖-澱粉糖粒，20-25目60.28mg度洛可賽停層度洛可賽停11.21羥丙基甲基纖維素3.74分離層羥丙基甲基纖維素2.51蔗糖5.00滑石粉，500目10.03腸溶層HPMCAS，LF級，Shin-Etsu25.05化學公司，東京，日本枸椽酸三乙酯5.00滑石粉，500目7.52完善層羥丙基甲基纖維素8.44二氧化鈦2.81滑石粉微量141.60mg
把度洛可賽停懸浮於4%w/w的羥丙基甲基纖維素水溶液中，並用一種MS-12型號的CoBall磨(FrymaMashinenAG，Rheinfelden，Switzerland)研磨，製備度洛可賽停層。使用一種帶Wurster柱的流化床乾燥器製備這種產品，每批的量為1.0kg。加入於4%w/w羥丙基甲基纖維素水溶液中的分離層，該溶液中還溶解有蔗糖。
為了製備腸溶包衣混懸液，將純化水冷卻至10℃，加入聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯、枸椽酸三乙酯和矽酮乳液並使之分散或溶解。然後加入HPMCAS和滑石粉，攪拌直至達到均勻，加入氫氧化銨使HPMCAS完全中和直至該聚合物溶液形成。向這種混懸液中加入羧甲基纖維素水溶液(0.5%W/W)，充分混合。在包衣過程中使腸溶混懸液保持在20℃。然後以大約15ml/分鐘的噴霧速度將腸溶混懸液噴到Wurster柱子中的部分完成的小丸上，保持入口空氣溫度在50℃。在腸溶混懸液全部加完之後於50℃在Wurster中乾燥產品，然後於60℃下在乾燥室中在盤上乾燥3小時。然後加上由4.5%w/w的含有二氧化鈦的羥丙基甲基纖維素溶液和作為增塑劑的聚乙二醇組成的完善層。在流化床乾燥器中完全乾燥小丸，然後裝入3號明膠膠囊。
通常用糖作為調味劑和密封劑包衣片劑，或用成膜保護劑包衣以改變片劑的溶解特性。也可以如下將該化合物製備成咀嚼片即在製劑中使用大量的有良好味道的物質如甘露糖醇，目前對此已有完善的實踐經驗。現在也常使用速溶片類製劑以確保病人使用這種劑型，並避免吞咽固形物的困難給病人帶來的煩惱。
如果希望這種結合物以栓劑形式給藥，可以使用常用基質。可可脂是一種傳統的栓劑基質，可以加入蠟而改變其特性，以使其熔點略有上升。特別是含有各種分子量的聚乙二醇的水可混合栓劑基質也被廣泛地使用。
最近透皮貼比較流行。典型的是它們含有一種樹脂組合物，藥物可溶於或部分溶於其中，通過一層膜將其固定在皮膚上，保持與皮膚接觸並保護該組合物。最近在此領域中出現了許多專利。而且也可以使用其他更為複雜的膏貼組合物，尤其是那種具有許多穿孔膜的貼劑，通過滲透作用可以經孔吸收該藥物。
下面的典型製劑為藥物學者提了信息和益處。
製劑1用下列組份製備硬明膠膠囊量(mg/膠囊)氟苯氧丙胺鹽酸鹽，消旋的20mg心得樂30幹澱粉200硬脂酸鎂10總計260mg
製劑2用下列組份製備片劑量(mg/膠囊)氟苯氧丙胺鹽酸鹽，消旋的10(-)-環戊丁心安40微晶纖維素400煅制的二氧化矽10硬脂酸5總計465mg將各組份混合併壓製成片，每片重465mg。
製劑3製備含有下列組份的氣溶膠溶液重量(+)-度洛可賽停鹽酸鹽10心得樂10乙醇25.75推進劑22(氯二氟甲烷)70.00總計115.75將活性化合物與乙醇混合，將混合物加入到一部分推進劑22中，冷卻至-30℃，並轉移到填充設備中。然後將所需量裝入到不鏽鋼容器中，並用剩餘的推進劑稀釋。然後在容器上安置閥門機構。
製劑4如下所述製備每片含有80mg活性組份的片劑(+)-度洛可賽停鹽酸鹽20mg(-)-環戊丁心安60mg澱粉45mg微晶纖維素35mg聚乙烯吡咯烷酮(10%水溶液)4mg羧甲基澱粉鈉4.5mg硬脂酸鎂0.5mg滑石粉1mg總計170mg使活性組份、澱粉和纖維素通過45號美國篩，並充分混合。將所得粉末與含有聚乙烯吡咯烷酮的水溶液混合，然後使混合物通過14號美國篩。在50℃下乾燥如此製備的顆粒，然後過18號美國篩。將預先過60號美國篩的羧甲基澱粉鈉、硬脂酸鎂和滑石粉加入到顆粒中，混合之後，在壓片機上壓片，製得每片重170mg的片劑。
製劑5如下所述製備每粒含250mg活性成份的膠囊氟苯氧丙胺鹽酸鹽，消旋的30mg心得安100mg澱粉59mg微晶纖維素59mg硬脂酸鎂2mg總計250mg將活性成份、纖維素、澱粉和硬脂酸鎂混合，過45號美國篩，按250mg量裝入硬明膠膠囊。
製劑6如下所述製備含有45mg活性成份的栓劑(+)-度洛可賽停鹽酸鹽5mg心得安40mg飽和脂肪酸甘油酯2，000mg總計2，045mg使活性成份過60號美國篩，並使之懸浮於預先以最低必需熱量熔化的飽和脂肪酸甘油酯中。然後將混合物倒入標明2g容量的栓劑模具中使之冷卻。
製劑7如下所述製備每5ml劑量含70mg活性成份的混懸液氟苯氧丙胺鹽酸鹽，消旋的10mg心得安60mg羧甲基纖維素鈉50mg糖漿1.25ml苯甲酸溶液0.10ml調味劑適量著色劑適量純化水加至總量5ml使活性成份過45號美國篩，並與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合形成均勻的膏狀。用一部分水稀釋苯甲酸溶液、調味劑和著色劑並在攪拌下加入。然後加入足夠的水製得所需體積。
製劑8如下所述製備靜脈內製劑(+)-度洛可賽停鹽酸鹽10mg心得安20mg等滲鹽水1，000ml如上所述，本發明的優點是它能夠使因第一組份化合物引起的5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺有效性的增加加強，以而改善其治療下面詳述的各種疾病的活性。5-羥色胺有效性的增加尤為重要，而且是本發明的優選方面。而且，本發明提供了一種比通常單獨使用氟苯氧丙胺或度洛可賽停治療更快速發生的作用。下面的實驗數據清楚地說明了快速發生作用以及單胺類有效性的增加。
以本發明輔助治療方法治療的優選病理狀態包括抑鬱症、強迫觀念與行為疾病。對包括優選度洛可賽停而且還有芬拉可新和米那西蘭的結合物具有更好特異性的其他優選疾病是尿失禁。
最近各種變化的抑鬱症比以前更加引起一般公眾的關注。目前它被認為是一種嚴重損壞性疾病，是一種給相當令人驚奇數目的人群帶來折磨的疾病。自殺是抑鬱症的最嚴重症狀，但是數以百萬計的人群並不是如此被折磨，而是生活的很悲慘和部分或全部喪失勞動力，並且他們的痛苦影響到它們的家庭。氟苯氧丙胺的問世是抑鬱症治療的一個突破，而且現在比僅僅十年前對抑鬱症更加容易診斷和治療。度洛可賽停治療抑鬱症處於臨床試驗階段，並且有可能發展成為治療此病的商品藥物。
抑鬱症通常與其他疾病和病理狀態有關，或因這種病理狀態而發。例如，它與帕金森氏症有關，與愛滋病病毒有關;與阿爾茨海默症有關，並且與促蛋白合成類固醇的濫用有關。抑鬱症也會與任何物質的濫用有關，或者與因腦損傷、精神發育遲緩或中風引起或並發的行為問題有關。各種變化情況的抑鬱症是本發明輔助治療方法和組合物的優選治療對象。
強迫性觀念與行為疾病表現為各種不同的程度和症狀，一般表現為病人無法控制的迫切去做不需要的、行式上的事情。請求、命名、清洗等行為超過了任何合理的需要或常理，這些行為是這種病的外在特徵。嚴重受影響的病人除了完成疾病要求完成的行式外不能做任何事情。氟苯氧丙胺在美國和其他國家被許可用於治療強迫性觀念與行為疾病，並且發現是有效的。
肥胖症在美國人群中是常見病。業已發現氟氧苯丙胺可以使肥胖病人減肥，從而改善病人的循環系統和心臟狀況，以及一般精神狀態和精力。
尿失禁一般分為壓迫性尿失禁或緊迫性尿失禁，這主要取決於尿失禁的根本原因是括約肌不能保持控制還是膀胱肌的過度興奮。度洛可賽停控制兩種類型的尿失禁，或同時控制兩種尿失禁，因此對於許多患有這種尷尬而能力喪失疾病的人來說此藥是重要的。
本發明也可以用於治療下面列舉的許多其他疾病、紊亂和病態。在許多情況下，本文所述疾病是按照《疾病國際分類法》第9版(ICD)或根據《精神疾病診斷和統計手冊》第三修訂版(美國心理學協會(DSM)出版)進行分類的。在這種情況下，為了方便讀者，下面提供了ICD或DSM的代碼號。
抑鬱症，ICD296.2＆296.3，DSM296，294.80，293.81，293.82，293.83，310.10，318.00，317.00偏頭痛疼痛，部分神經病理性疼痛食慾過盛，ICD307.51，DSM307.51經前期綜合症或後期黃體期綜合症，DSM307.90酒精中毒，ICD305.0，DSM305.00＆303.90吸菸過量，ICD305.1，DSM305.10＆292.00恐慌疾病，ICD300.01，DSM300.01＆300.21
焦慮症，ICD300.02，DSM300.00外傷後遺症，DSM309.89記憶力喪失，DSM294.00老年性痴呆，ICD290社會恐怖症，ICD300.23，DSM300.23注意力渙散多動症，ICD314.0精神分裂症，ICD312衝動控制疾病，ICD312，DSM312.39＆312.34邊緣人格紊亂，ICD301.83，DSM301.83慢性疲勞綜合症早洩，DSM302.75陽萎，DSM302.72神經性厭食症，ICD307.1，DSM307.10失眠，ICD307.4孤獨症啞症拔毛髮癖在清醒實驗動物中對本發明的有代表性結合物進行了測試，而該試驗的驚人結果說明了本發明的優點。按下述進行測試。
在水合氯醛/戊巴比妥麻醉下(腹膜內按170和36mg/kg量以30%丙二醇、14%乙醇溶液形式給藥)給重270-300克的Sprague-Dawley大鼠(Harlan或CharlesRiver)手術埋植微量分析探針(Perry和Fuller，Effectoffluoxetineonserotonin and dopamine concentration in rat hypcthalamus after administration of fluoxetine plus L-5-hydroxytryptophan，Life Sci.，50，1683-90(1992))。用一種David Kopf定向性設備在單下丘腦坐標位置是嘴側-1.5mm，外側-1.3mm和腹側-9.0mm處埋植探針(Paxinos and Watson，1986)。48小時恢復期過後，將大鼠置於一個安裝有一液體旋轉系統(CMA/120系統，可用於自由活動的動物，是一種生物分析系統，West Lafayette，IN)的大塑料滾筒中。將過濾的人工腦脊髓液(CSF)(150mMNaCl，3.0mM KCl，1.7mM CaCl2，和0.9mM MgCl2)以1.0μl/分鐘的速度通過探針灌注。將輸出透析液管線連接到一個帶有20μl環的十孔HPLC閥門上。在每個30分鐘樣本周期末，將在環處收集的透析液注射到一個分析柱上(Spherisorb 3μ oDs2，2×150mm，Keystone Scientific)。
用於測定單胺類的方法如Perry和Fuller(1993)所述。總的來說，檢測在20μl環處收集的透析液中的5-HT、NE和DA。將20μl透析液注射到一個帶流動相能解析NE、DA和5-HT的柱子上75mM醋酸鉀，0.5mM乙二胺四乙酸，1.4mM辛磺酸鈉和8%甲醇，PH4.9。用於胺測定柱的流動相以一個可程控流動泵傳遞，起始流速是0.2ml/分鐘，在5分鐘增加到0.3ml/分鐘，然後在26分鐘時降回到0.2ml/分鐘，總運行時間30分鐘。用流動程序在25分鐘時間期限內洗脫5-HT。將用於胺柱的電化學測定儀(EG＆G，400型)設定為電壓400mV和敏感性0.2nA/V。收集數據並用一種Hewlett-PackardHP1000色譜系統分析，它可以測定峰高和計算樣本濃度。在給藥前測定基礎水平至少90分鐘。在過濾的去離子水中製備藥物，並以下述結果中所示劑量給藥(體積0.25-0.3ml)。
通過將峰高與50pmole標準品峰高比較計算微量透析液中胺的細胞外濃度。正好在給藥前的四次樣本平均值作為每個試驗的基礎水平，並將數據轉換成基礎水平的百分數。用配對t-檢驗比較恰好在給藥時的基礎水平平均值和之後每個時間點的平均值。
數據均已規整，以便使趨勢更為直觀。
測試1在這個測試中，結合治療包括鹽酸鹽形式的氟苯氧丙胺消旋物和4-(2-羥基-3-環己基氨基丙氧基)吲哚馬來酸鹽。按上述製備大鼠，並在試驗開始之後100分鐘以3mg/kg的量皮下給藥。在實驗開始之後210分鐘以10mg/kg的劑量腹膜內施用氟苯氧丙胺，並同時以3mg/kg的劑量第二次施用該吲哚。此處報告的每一數據點均代表單個動物。
在施用吲哚時透析液中測量的5-HT含量下降到基礎水平的約50%，並且在210分鐘時是基礎水平的約80%。在施用氟苯氧丙胺時它迅速上升，並在240分鐘時測得含量為基礎水平的約410%，在270分鐘時為基線的約450%，在300分鐘時約為460%，而在330分鐘時為基線的約390%。
在施用吲哚時NE水平可增高到基線的約180%，而在210分鐘時幾乎降至基線。在施用氟苯氧丙胺時，在240分鐘時它可增加至基線的約500%，而在270、300和330分鐘時分別降至基線的約340%，280%和200%。
同樣，DA水平在120分鐘時增加至基線的約210%，而在210分鐘時降至接近基線。氟苯氧丙胺的給藥可以在240分鐘時使DA水平增加至基線的約1430%，在270分鐘時增至基線的約840%，在300分鐘時增至基線的約530%，而在330分鐘時增至基線的約330%。
測試2在這個測試中，使用的藥物是(+)-度洛可賽停的鹽酸鹽，給藥劑量為4mg/kg，和(-)-心得樂，劑量為5mg/kg。按照測試1的相同方式進行該測試，在試驗開始後120分鐘首先施用(-)-心得樂，然後在210分鐘施用度洛可賽停，並以5mg/kg的劑量同時施用第二劑(-)-心得樂。在實驗開始後的不同時間得到的結果以三種單胺基線的百分數表示於下表。每個數值點代表了三隻或更多隻動物的平均值。
時間5-HTNEDA120分鐘80%90%90%150901009018011012070210100110100240240350230270340230170300360210140330---230150360330170150
測試3按測試1中所述進行本試驗，在120分鐘時以3mg/kg的量施用4-(2-羥基-3-環己基氨基丙氧基)吲哚馬來酸鹽，並且在270分鐘時以4mg/kg的量施用(+)-度洛可賽停鹽酸鹽，並同時第二次以3mg/kg的量施用該吲哚。按上述測試2的方式報告結果。5-HT結果是三隻動物的平均值，而其他結果是4隻動物的平均值。
時間5-HTNEDA120分鐘90%100%70%150130160150180130140130210801401102409013010027080150110300650580410330670390280360590450240390490320210420440290200
權利要求
1.一種組合物在製備具有增效作用的藥物中的應用，該藥物可以使選自氟苯氧丙胺、芬拉可新、米那西蘭和度洛可賽停中的第一組份在增加腦中5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺有效性方面的作用增強，這種組合物是第一組份和選自心得舒、WAY100135、螺環哌啶酮、心得樂、(S)-UH-301、環戊丁心安、心得安、tertatolol及下式化合物或其可藥用鹽中的第二組份的組合 其中Ar是 R1是任意在三個相鄰碳原子之一上取代的甲基；R2是H，C1-C4烷基，三氟甲基，羥基，(C1-C4烷基)-O-，(C1-C4烷基)-S(O)p-，或滷素；R3是C3-C8環烷基或下式的雙環烷基 其中a和c分別是1-5，b是0-5，且(a+c)大於2；Z是直鏈或支鏈的C4-C10鏈烷基、鏈烯基或炔基；用C1-C4烷基或苯基隨意取代的(C4-C8環烷基)；下式的雙環烷基 其中a和c分別是1-5，b是是0-5，且(a+c)大於2；任意的苯基取代的C2-C10烷基，其中苯基可以被如前所定義的R2任意取代；或(C1-C4亞烷基)-T-(C1-C4烷基)，其中T是-O-、-S-、-SO-或-SO2-；其中每個G分別是一個鍵或C1-C4亞烷基；X是-H，-COY，-CN，或C1-C4烷基；Y是-OH，-O-(C1-C4烷基)，或-NH2；Ra和Ra′分別是H或C1-C3烷基，或者Ra和Ra′與它們所連結的碳原子一起形成一個C3-C8環烷基環；p是0、1或2；A是-O-，-S-，-NH-，或-NCH3-；和m是0、1、2或3。
2.權利要求1的用途，其中第一組份是度洛可賽停。
3.權利要求1的用途，其中第一組份是氟苯氧丙胺。
4.權利要求1-3的任一用途，其中第二組份選自心得樂、環戊丁心安、心得安、tertatolol，和4-(2-羥基-3-環已基氨基丙氧基)吲哚。
5.選自氟苯氧丙胺、苯拉可新、米那西蘭和度洛可賽停的第一組份，與選自心得舒、WAY100135、螺環哌啶酮、心得樂、(S)-UH-301、環戊丁心安、心得安、tertatolol及下式化合物或其可藥用鹽中的第二組份組合，在製備用於治療因5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺有效性降低引起或依賴性的病理狀態的藥物中的應用 R1是任意在三個相鄰碳原子之一上取代的甲基;R2是H，C1-C4烷基，三氟甲基，羥基，(C1-C4烷基)-O-，(C1-C4烷基)-S(O)p-，或滷素;R3是C3-C8環烷基或下式的雙環烷基 其中a和c分別是1-5，b是0-5，且(a+c)大於2;Z是直鏈或支鏈的C4-C10鏈烷基、鏈烯基或炔基;用C1-C4烷基或苯基隨意取代的(C4-C8環烷基);下式的雙環烷基 其中a和c分別是1-5，b是0-5，且(a+c)大於2;任意的苯基取代的C2-C10烷基，其中苯基可以被如前所定義的R2任意取代;或(C1-C4亞烷基)-T-(C1-C4烷基)，其中T是-O-、-S-、-SO-或-SO2-;其中每個G分別是一個鍵或C1-C4亞烷基;X是-H，-COY，-CN，或C1-C4烷基;Y是-OH，-O-(C1-C4烷基)，或-NH2;Ra和Ra′分別是H或C1-C3烷基，或者Ra和Ra′與它們所連結的碳原子一起形成一個C3-C8環烷基環;p是0、1或2;A是-O-，-S-，-NH-，或-NCH3-;和m是0、1、2或3。
6.權利要求5的用途，其中第一組份是氟苯氧丙胺。
7.權利要求5的用途，其中第一組份是度洛可賽停。
8.權利要求5-7的任何之一的用途，其中第二組份是心得樂、環戊丁心安、心得安、tertatolol或4-(2-羥基-3-環己基氨基丙氧基)吲哚。
9.一種藥物組合物，它含有選自氟苯氧丙胺、苯拉可新、米那西蘭和度洛可賽停的第一組份，並結合有選自心得舒、WAY100135、螺環哌啶酮、心得樂、(S)-UH-301、環戊丁心安、心得安、tertatolol和下式的一種化合物或其可藥用鹽中的第二組份 R1是任意在三個相鄰碳原子之一上取代的甲基;R2是H，C1-C4烷基，三氟甲基，羥基，(C1-C4烷基)-O-，(C1-C4烷基)-S(O)p-，或滷素;R3是C3-C8環烷基或下式的雙環烷基 其中a和c分別是1-5，b是0-5，且(a+c)大於2;Z是直鏈或支鏈的C4-C10鏈烷基、鏈烯基或炔基;用C1-C4烷基或苯基隨意取代的(C4-C8環烷基);下式的雙環烷基 其中a和c分別是1-5，b是0-5，且(a+c)大於2;任意的苯基取代的C2-C10烷基，其中苯基可以被如前所定義的R2任意取代;或(C1-C4亞烷基)-T-(C1-C4烷基)，其中T是-O-、-S-、-SO-或-SO2-;其中每個G分別是一個鍵或C1-C4亞烷基;X是-H，-COY，-CN，或C1-C4烷基;Y是-OH，-O-(C1-C4烷基)，或-NH2;Ra和Ra′分別是H或C1-C3烷基，或者Ra和Ra′與它們所連結的碳原子一起形成一個C3-C8環烷基環;p是0，1或2;A是-O-，-S-，-NH-，或-NCH3-;和m是0、1、2或3。
10.一種如權利要求9的組合物，其中含有度洛可賽停。
11.一種如權利要求9的組合物，它含有氟苯氧丙胺。
12.權利要求9-11中任何之一的組合物，其中第二組份選自心得樂、環戊丁心安、心得安、tertatolol和4-(2-羥基-3-環己基氨基丙氧基)吲哚。
13.權利要求1的用途，其中該藥物的生產方式可以使得該藥物提供基本恆定的第二組份血液濃度，該血液濃度足以提供對第一組份作用的基本恆定程度的增效作用。
14.一種如權利要求9的組合物，它提供基本恆定的第二組份血液濃度，該血液濃度足以提供對第一組份作用的基本恆定程度的增效作用。
全文摘要
通過與一種5-羥色胺1A受體拮抗劑聯合給藥可以加強氟苯氧丙胺、芬拉可新、米那西蘭和度洛可賽停在增加5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺，特別是5-羥色胺有效性方面的作用。
文檔編號A61K31/495GK1113436SQ94119338
公開日1995年12月20日 申請日期1994年10月27日 優先權日1994年6月16日
發明者王大維, J·I·奧奎沙 申請人:伊萊利利公司