製備旋光性氰醇的方法
2023-06-05 18:18:31 1
專利名稱：製備旋光性氰醇的方法
技術領域：
本發明涉及一種高效製備旋光性氰醇，更具體地說是旋光性N-(被保護)-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁腈(下文有時稱作「旋光性AHPBN」)的方法，能有很高的收率。
按照本發明的旋光性AHPBN是一種重要的化合物，用作bestatin(一種抗癌藥)、血管緊張肽原酶抑制劑(一種降壓藥物)、HIV-處理藥等的中間體。
背景技術：
在「四面體快報」(Tetrahedron Letts.)29卷，3295頁(1988)中述及的方法能作為選擇性合成旋光性AHPBN的方法。
但是，該方法的缺點是選擇性合成旋光性AHPBN需要昂貴的試劑，且要在-20℃或更低的極低溫反應條件下進行，因此該方法不適宜工業化。另一方面，一種包括將N-(被保護)-L-苯丙氨醛與亞硫酸氫鈉和氰化鉀反應的方法(EP-A-211580)能在常溫下實施，但該方法對旋光性反應產物的選擇性卻很差，且未發現能只將旋光性反應產物簡易分離的工業方法，因此，只能以極低的收率得到旋光性反應產物。作為一種獲得旋光性反應產物的方法，該方法也不可避免有費用昂貴的缺點。
本發明公開內容我們對這些問題做了認真的調查研究，因而發現了如下情況。通過在胺和有機溶劑存在下，對AHPBN的非對映異構體處理，能夠使2位碳原子的構型轉變，引起異構化反應，且通過將低溶解性的旋光物質取出，能使異構化反應連續進行，這樣就能以高收率獲得低溶解性旋光物質。當旋光性物質如(2R,3S)型AHPBN從含有AH-PBN非對映異構體的下述溶劑(a)和(b)中析出時，就能以很高的收率選擇性析出所需的(2R,3S)型(a)一種單一醚溶劑，或一種醚溶劑和脂肪烴溶劑的混合溶劑，(b)一種芳烴溶劑和脂肪烴溶劑的混合溶劑。此外，還可通過將上述兩種方法並用，較單獨使用一種方法，獲得更高收率的旋光性AHPBN。這樣，本發明得以完成。
也就是說，本發明涉及下述方法(1)到(14):(1)一種製備下列通式(1)所示的旋光性氰醇的方法
其中R1和R2各自是氫原子或氨基保護基團，且*2位和*3位碳原子的構型如下當*2位的碳原子為R構型時，*3位碳原子為S構型，而當*2位碳原子為S構型時，*3位碳原子為R構型，該方法包括在胺和有機溶劑存在下，對N-(被保護)-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁腈的非對映異構體進行處理。(2)按上述方法(1)的方法，其中胺的用量，基於N-(被保護)-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁腈的摩爾數，為0.1到10mol％，且處理溫度範圍從0℃到回流溫度。(3)按上述方法(1)的方法，其中有機溶劑為單一醚溶劑，醚溶劑和脂肪烴溶劑的混合溶劑，單一芳烴溶劑，或芳烴溶劑和脂肪烴溶劑的混合溶劑。(4)按上述方法(3)的方法，其中醚溶劑與脂肪烴溶劑和芳烴與脂肪烴溶劑的混合比各自是1∶0-6。(5)按上述方法(3)的方法，其中醚溶劑是異丙醚，脂肪烴溶劑是正庚烷，芳烴溶劑是甲苯。(6)按上述方法(1)到(3)的方法，其中胺為叔胺。(7)按上述方法(6)的方法，其中胺為三乙胺。(8)按上述方法(1)的方法，其中通式(1)中的R1或R2基團是一個取代的或未取代的苄氧羰基，而另一個則是氫原子。(9)一種製備旋光性氰醇的方法，包括在胺和有機溶劑存在下，對(2S,3S)-或(2R,3R)-N-(被保護)-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁腈進行處理，分別得到相應的(2R,3S)型或(2S,3R)型。(10)一種製備(2R,3S)-N-(被保護)-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁腈的方法，包括在胺和混合比為1∶2-6的芳烴溶劑和脂肪烴溶劑的混合溶劑存在下，對(2RS,3S)-N-(被保護)-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁腈進行處理。(11)一種製備(2R,3S)-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁酸的方法，包括在胺和有機溶劑存在下，對(2RS,3S)-N-(被保護)-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁腈進行處理，得到(2R,3S)-N-(被保護)-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁腈，然後將此化合物水解。(12)按上述方法(11)的方法，其中的水解反應是在50℃到回流溫度下，每份重量(2R,3S)-N-(被保護)-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁腈，用3到20份體積10到40％無機酸水溶液來實施的。(13)一種製備(2R,3S)-N-(被保護)-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁腈的方法，包括從含有N-(被保護)-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁腈非對映異構體的溶劑中，選擇性析澱出(2R,3S)型，所述溶劑(a)是單一醚溶劑或醚溶劑與脂肪烴溶劑的混合溶劑，或(b)芳烴溶劑與脂肪烴溶劑的混合溶劑。(14)按上述方法(13)的方法，包括選擇性析澱出(2R,3S)型後，經過濾收集析澱出的晶體，並在濾液中加入胺，由濾液中進一步得到(2R,3S)型。本發明最佳實施模式下面進一步詳細解釋本發明。
按照本發明，為了以高收率獲得式(1)的旋光性氰醇，即蘇型(2R,3S)-或(2S,3R)-N-(被保護)-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁腈，有效方法是將N-(被保護)-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁腈(下文有時稱作氰醇)的非對映異構體混合物用胺和有機溶劑處理。關於處理方法，如下文所詳述，是將非對映異構體混合物與胺和有機溶劑接觸，優選懸浮於胺和有機溶劑中。這樣析出的旋光性氰醇晶體可用常規方法如過濾來收集。
(2RS,3R)型或(2RS,3S)型均可用作本發明所用的氰醇非對映異構體混合物，但優選(2RS,3S)型。通過本文所述方法，(2RS,3R)型和(2RS,3S)型非對映異構體可分別由D-苯丙氨醛和L-苯丙氨醛獲得。可以採用任何比例作為各自對應旋光性物質的起始非對映異構體的混合比。只要是通過常規氰醇製備方法得到的任何混合物都可作為非對映異構體混合物。非對映異構體可以是溼晶體或幹晶體。
不僅可以用上述混合物，在某些場合，也可用純(2S,3S)或(2R,3R)型。(2S,3S)或(2R,3R)型也可分別由L-苯丙氨醛或D-苯丙氨醛製備，萃取後作為所需化合物。
非對映異構體混合物製備方法的實例如下所述。
(D或L)-N-(被保護)-苯丙氨醛溶解於滷代溶劑(如二氯甲烷，氯仿等)或酯溶劑(如乙酸乙酯等)，然後，在其中加入亞硫酸氫鈉水溶液。冷卻得到的溶液，然後將水和氫氰酸金屬鹽，如氰化鈉、氰化鉀等加入，從而在室溫下合成出相應的氰醇。
反應完成後，分出有機層，用水洗滌，然後濃縮。在這種情況下，合成後的氰醇會結晶。若結晶困難，則可通過引入氰醇晶體的晶種，使結晶容易。這樣，結晶後的氰醇可經過濾分離。氰醇能以溼晶體使用，或可以用常規方法乾燥後，以幹晶體使用。
在上述反應方法中，亞硫酸氫鈉和氫氰酸金屬鹽的各自用量通常按每摩爾起始(D或L)-N-(被保護)-苯丙氨醛使用約1.0-1.2摩爾。
起始苯丙氨醛按「有機合成」(Org.Syn.),69,212-219或「四面體快報」(Tetra.Lett.),33,5029(1992)中所述方法，由苯丙氨醇合成。
在通式(1)中，氨基保護基團R1和R2不做特別限定，可以用所有熟知的氨基保護基團。氨基保護基團的優選實例是醯基型保護基團(包括氨酯型保護基團)，例如(1)低碳烷基(1-6個碳原子)-羰基，可以用1到多個滷原子取代，如乙醯基、三氟乙醯基等，(2)芳基羰基，如取代的[取代基硝基、1到6個碳原子的低碳烷基、滷原子等]或未取代的苯甲醯基、鄰苯二甲醯基等，和(3)1到12個碳原子的醯基型保護基團，如取代的(取代基硝基、1到6個碳原子的低碳烷基、滷原子等)或未取代的苄氧羰基、1到6個碳原子的烷氧羰基，成氨酯型醯基保護基團[例如環(5到6個碳原子)-烷醯氧羰基等]，和類似物。其它保護基團，例如可以是苄基、取代的[取代基硝基，1到6個碳原子的低碳烷基，滷原子等]或未取代的芳基磺醯基、鄰硝基苯磺醯基、三苯甲基等。氨基保護基團更優選的實例是1到8個碳原子的氨酯型保護基團，如叔丁氧羰基等。其中特別優選的是取代的[取代基硝基，1到6個碳原子的低碳烷基，滷原子等]和未取代的苄氧羰基基團。
儘管本發明中進行處理的方法可以是液浸法、懸浮法等，只要此方法能將起始氰醇非對映異構體混合物與存在胺的有機溶劑接觸，但優選懸浮法。處理時間不做特別限定，但優選30分鐘或更長時間，因時間過短，則旋光性物質的純度不能有效改進，處理時間更優選為1到10個小時。
至於處理溫度，通常是在0℃到回流溫度下進行處理，優選室溫到70℃。
至於胺的用量，按每摩爾氰醇非對映異構體混合物計，提供0.1到10mol％，優選0.5到8mol％，最優選1.0到5mol％的量。
雖然對所用胺種類不做特別限定，但優選有一到三個1到6個碳原子的低碳烷基取代基的一、二或三取代胺。胺的具體實例是伯胺如甲胺、乙胺、丙胺、丁胺等；仲胺如二甲胺、二乙胺、二丙胺、二異丙胺等；和叔胺如三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺等。用三個1到4個碳原子烷基取代的叔胺，如三乙胺等，因其易於處理，所以特別優選。
醚溶劑或芳烴溶劑可以單獨用作本發明處理過程所用的有機溶劑，但優選使用這類溶劑與另外溶劑組成的混合溶劑。優選脂肪烴溶劑作為與其混合的另外溶劑。
醚溶劑的具體優選實例是低碳烷基(C1-C4)醚如異丙醚、乙醚、叔丁基甲基醚等。特別優選異丙醚。
脂肪烴溶劑包括C5-C10脂肪烴溶劑，如正己烷、正庚烷、正辛烷等，且特別優選正庚烷。芳烴溶劑包括甲苯、二甲苯、苯型溶劑(未取代苯或者C1-C6低碳烷基或滷取代苯)等，優選甲苯。
特別優選的混合溶劑是異丙醚與正庚烷的混合溶劑或甲苯與正庚烷的混合溶劑，最優選甲苯與正庚烷的混合溶劑。
醚溶劑與脂肪烴溶劑的混合比通常為1∶0-6(體積)，優選約1∶1-2(體積)。芳烴溶劑與脂肪烴溶劑的混合比通常為1∶0-6(體積)，優選1∶2-6(體積)，更優選約1∶4(體積)。單獨使用醚溶劑、使用它的混合溶劑、單獨使用芳烴溶劑、或使用它的混合溶劑時，其用量按每份重量氰醇非對映異構體混合物優選用1到10份體積。
在本發明中，可通過將氰醇非對映異構體混合物加入到上述醚溶劑、醚溶劑與脂肪烴溶劑的混合溶劑、或芳烴溶劑與脂肪烴溶劑的混合溶劑，不需用胺就能製備式(1)的旋光性氰醇，且能選擇性析出旋光性氰醇，例如(2R,3S)型。這樣的方法可採用與上述使用胺和有機溶劑方法相同的方式實施。
此外，也可以是下述方法，在採用前述方法，通過選擇性析出得到旋光性氰醇後，回收結晶的旋光性氰醇，再向留下的濾液中加入胺，按前述相同方法實施，從而自留下的濾液中進一步獲得旋光性氰醇晶體。
通過本發明方法的處理，能獲得在有機溶劑如醚溶劑中溶解度較低的旋光性物質，其純度比起始氰醇非對映異構體混合物中相應非對映異構體的純度要高。例如，當起始化合物是(2RS,3S)型時，可得到高純度(2R,3S)型，按照需要，還可通過反覆重複按本發明的處理過程，獲得90％或更高純度的(2R,3S)型，優選97％或更高，更優選99％或更高。
旋光性蘇型(2R,3S)-或(2S,3R)-3-(被保護)-氨基-2-羥基-4苯基丁酸可以通過將上述方式得到的即蘇型(2R,3S)型或(2S,3R)型式(1)旋光性氰醇例如按GB-A-1510477所述方法進行水解來合成，也就是說，在室溫至回流溫度下，優選50℃到回流溫度下，按每份重量旋光性氰醇使用1到30份體積，優選3到20份體積酸水溶液，優選無機酸水溶液(例如鹽酸，硫酸等)，可以單獨使用酸水溶液，也可有有機溶劑(例如二噁烷，四氫呋喃等)作為混合溶劑，將旋光性氰醇水解的方法。通常，酸水溶液的濃度約為5-50％，優選10-40％。
下面將參照參考實施例和實施例，對本發明作具體說明，但並不受其限制。參考實施例合成苄氧羰基-苯丙氨醛45.6g(160mmol)L-苄氧羰基-苯丙氨醇和10mg TEMPO(2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧自由基)溶解於480ml氯甲烷中，向其中加入16.5g溴化鈉於80ml水中的溶液。39.2g碳酸氫鈉和100.64g 12％次氯酸鈉水溶液加入到水中，使其完全溶解，在0-10℃下，將得到的溶液滴加入上述水溶液。在0-10℃下，進行反應1小時後，將反應溶液靜置，分出有機層，用208ml 1.33g碘化鉀於10％硫酸氫鉀溶液中的溶液、107ml 10％硫代硫酸鈉溶液和100ml水洗滌，然後濃縮。濃縮液可用於後續反應，或者在濃縮液中加入500ml正庚烷，使苄氧羰基-苯丙氨醛結晶，得到晶體。
乾燥晶體44.66g，收率92％。1H NMR(CDCl3)δ3.15(d,2H),4.52(q,1H),5.12(s,2H),5.24(d,1H),7.12-7.35(m,10H),9.65(S,1H).參考實施例2合成氰醇非對映異構體混合物47.19(147.2mmol)L-苄氧羰基-苯丙氨醛溶解於520ml乙酸乙酯中，向其加入19.96g亞硫酸氫鈉於160ml水中的溶液。得到的溶液冷卻至0-10℃，然後滴加9.08g氰化鈉於160ml水中的溶液。滴加完畢後，將得到的混合物回溫至室溫，進行反應6至8小時。反應完成後，分出有機相，然後用150ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉脫去水份。濾出硫酸鈉，並濃縮濾液。濃縮液可直接用於後續反應。通過在濃縮液中加300ml異丙醚和100ml正庚烷，將氰醇結晶。過濾收集晶體，減壓和室溫下乾燥。
乾燥晶體41.35g按苯丙氨醛計的收率90.5％由HPLC分析結果發現，得到的晶體是(2R,3S)型(蘇型)和(2S,3S)型(赤型)以65∶35比例的混合物。
20D=-69.9°(C=1,CH3OH)參考實施例3合成氰醇非對映異構體混合物將11.4g焦亞硫酸氫鈉於100ml水中的溶液，於室溫下加入到28.3gN-苄氧羰基-L-苯丙氨醛於100ml乙酸乙酯中的溶液中，並攪拌1小時。然後滴加4.9g氰化鈉於40ml水中的溶液，在室溫下進行反應2小時。反應完成後，分出有機層，用60ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥。濾出硫酸鈉，濾液減壓下濃縮，得到濃縮殘留物3-(苄氧羰基)氨基-2-羥基-4-苯基丁腈。由HPLC分析結果發現，得到的混合物是(2R,3S)型(蘇型)和(2S,3S)型(赤型)以64∶36比例的混合物。實施例1合成(2R,3S)旋光性氰醇ⅰ)在37.2g參考實施例2得到的蘇-赤型混合物(蘇型∶赤型=65∶35)中，加入335g異丙醚，得到的懸浮液於45℃恆溫5小時。將懸浮液冷卻至室溫，析出的晶體經過濾收集，用異丙醚洗滌。室溫和減壓下乾燥晶體。
乾燥晶體22.44g(收率55.0％)。
由HPLC分析結果發現，得到的晶體是蘇型和赤型以98∶2比例的混合物。
20D=-80.5°(C=1,CH3OH)ⅱ)當在濾液中加入0.09g三乙胺且將得到的混合物於50℃下攪拌10小時時，有晶體緩慢析出。混合物冷卻至室溫後，過濾收集晶體，用異丙醚洗滌，室溫下減壓乾燥晶體。
乾燥晶體7.85g(按ⅰ)和ⅱ)計的總收率76.0％由HPLC分析發現，得到的晶體是93∶7比例的蘇型和赤型混合物。
20D=-79.8°(C=1,CH3OH)實施例2合成(2R,3S)-旋光性氰醇在13.0g參考實施例2得到的蘇-赤型混合物(蘇型∶赤型=65∶35)中，加入39g異丙醚和0.11g三乙胺，得到的懸浮液於50℃恆溫5小時。將懸浮液冷卻至室溫，析出的晶體經過濾收集，用異丙醚洗滌。室溫和減壓下乾燥晶體。
乾燥晶體10.58g(收率76.8％)。
由HPLC分析結果發現，得到的晶體是蘇型和赤型以98∶2比例的混合物。
20D=-80.6°(C=1,CH3OH)實施例3合成(2R-3S)-旋光性氰醇在5.0g參考實施例2得到的蘇-赤型混合物(蘇型∶赤型=65∶35)中，加入15g異丙醚、15g正庚烷和0.04g三乙胺，得到的懸浮液於50℃恆溫43小時。將懸浮液冷卻至室溫，析出的晶體經過濾收集，用異丙醚洗滌。室溫和減壓下乾燥晶體。
乾燥晶體4.34g(收率86.8％)。
由HPLC分析結果發現，得到的晶體是蘇型和赤型以99∶1比例的混合物。
20D=-81.0°(C=1,CH3OH)200 MHz1H NMR (CDCl3)δ3.01(m,2H),4.04(b,1H),4.49(b,1H),4.56(b,1H),5.06(s,2H),5.30(d,1H),7.16-7.35(m,10H).實施例4合成(2R,3S)-旋光性氰醇在參考實施例3得到的非對映異構體混合物(蘇型∶赤型=64∶36)中，加入40ml甲苯，再加入160ml正庚烷，並攪拌。然後加入0.5g三乙胺，得到的混合物於45-50℃攪拌下加熱2小時。析出的晶體經過濾收集，用正庚烷洗滌，然後乾燥，得到27.9g(收率90％)所需化合物(2R,3S)-3-(苄氧羰基)氨基-2-羥基-4-苯基丁腈，為白色晶體。由HPLC分析結果發現，得到的晶體為95∶5比例的蘇型和赤型混合物。M.p.109-110℃.[α]20D=-80.2°(C=1,CH3OH).
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)3.01(m,2H),4.04(b,1H),4.49(b,1H),4.56(b,1H),5.06(s,2H),5.30(d,1H),7.16-7.35(m,10H).
如上所示，分析結果與實施例3得到的數據一致。實施例5合成(2R,3S)-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁酸在10.0g採用與實施例3相同步驟得到的(2R,3S)-旋光性氰醇(蘇型∶赤型=99∶1)中，加入85ml二噁烷和85ml 35％鹽酸，然後於80℃下，加熱處理7小時。反應完成後，將反應混合物冷卻至室溫，加入100ml異丙醚，並攪拌。然後，分出水層，濃縮至幹，然後加入55ml水，得到的混合物用28％氨水調節至PH6。混合物於室溫下攪拌6小時後，析出的晶體經過濾收集，用水洗滌。於50℃下減壓乾燥晶體。
乾燥晶體6.01g(收率95.54％)由HPLC分析結果發現，得到的晶體是99.7∶0.3比例的蘇型和赤型混合物。
20D=-31.7°(C=1,AcOH)工業應用本發明使高收率高效生產旋光性氰醇成為可能。按本發明得到的旋光性氰醇是一種重要化合物，用作合成bestatin(一種抗癌藥物)、血管緊張肽原酶抑制劑(一種降壓藥物)、HIV-治療藥等的中間體。
權利要求
1．一種製備下列通式(1)所示的旋光性氰醇的方法
其中R1和R2各自是氫原子或氨基保護基團，且*2位和*3位碳原子的構型如下當*2位的碳原子為R構型時，*3位碳原子為S構型，而當*2位碳原子為S構型時，*3位碳原子為R構型，該方法包括在胺和有機溶劑存在下，對N-(被保護)-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁腈的非對映異構體進行處理。
2．按權利要求1的方法，其中胺的用量，基於N-(被保護)-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁腈的摩爾數，為0.1到10mol％，且處理溫度範圍從0℃到回流溫度。
3．按權利要求1的方法，其中有機溶劑為單一醚溶劑，醚溶劑和脂肪烴溶劑的混合溶劑，單一芳烴溶劑，或芳烴溶劑和脂肪烴溶劑的混合溶劑。
4．按權利要求3的方法，其中醚溶劑與脂肪烴溶劑和芳烴與脂肪烴溶劑的混合比各自是1∶0-6。
5．按權利要求3的方法，其中醚溶劑是異丙醚，脂肪烴溶劑是正庚烷，芳烴溶劑是甲苯。
6．按權利要求1到3任一項的方法，其中胺為叔胺。
7．按權利要求6的方法，其中胺為三乙胺。
8．按權利要求1的方法，其中通式(1)中的R1或R2基團是一個取代的或未取代的苄氧羰基，而另一個則是氫原子。
9．一種製備旋光性氰醇的方法，包括在胺和有機溶劑存在下，對(2S,3S)-或(2R,3R)-N-(被保護)-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁腈進行處理，分別得到相應的(2R,3S)型或(2S,3R)型。
10．一種製備(2R,3S)-N-(被保護)-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁腈的方法，包括在胺和混合比為1∶2-6的芳烴溶劑和脂肪烴溶劑的混合溶劑存在下，對(2RS,3S)-N-(被保護)-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁腈進行處理。
11．一種製備(2R,3S)-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁酸的方法，包括在胺和有機溶劑存在下，對(2RS,3S)-N-(被保護)-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁腈進行處理，得到(2R,3S)-N-(被保護)-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁腈，然後將此化合物水解。
12．按權利要求11的方法，其中的水解反應是在50℃到回流溫度下，每份重量(2R,3S)-N-(被保護)-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁腈，用3到20份體積10到40％無機酸水溶液來進行的。
13．一種製備(2R,3S)-N-(被保護)-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁腈的方法，包括從含有N-(被保護)-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁腈非對映異構體的溶劑中，選擇性析澱出(2R,3S)型，所述溶劑(a)是單一醚溶劑或醚溶劑與脂肪烴溶劑的混合溶劑，或(b)芳烴溶劑與脂肪烴溶劑的混合溶劑。
14．按權利要求13的方法，包括選擇性析澱出(2R,3S)型後，經過濾收集析澱出的晶體，並在濾液中加入胺，由濾液中進一步得到(2R,3S)型。
全文摘要
下面通式(1)所示的旋光性氰醇,其中R1和R2各自是氫原子或氨基保護基團,且*2位*3位碳原子的構型如下:當*2位的碳原子為R構型時,*3位碳原子為S構型,而當*2位碳原子為S構型時,*3位碳原子為R構型,通過將其中一種旋光性氰醇結晶,同時在胺和有機溶劑存在下,對氰醇非對映異構體處理來改變2位碳原子的構型,引起異構化反應的方法來高效製備式(1)氰醇。
文檔編號C07C255/43GK1205003SQ97191386
公開日1999年1月13日 申請日期1997年2月7日 優先權日1996年2月8日
發明者宮澤嘉延, 腰越太一, 大川幸一, 關根丈司, 佐伯真一郎 申請人:日本化藥株式會社