可經皮輸送的心臟瓣膜及相關製備方法

2023-06-01 12:16:16

專利名稱：可經皮輸送的心臟瓣膜及相關製備方法
技術領域：
本發明涉及醫療器械領域，更具體地，涉及一種可經皮輸送的心臟瓣膜和製備可經皮輸送的心臟瓣膜的方法。
背景技術：
心臟瓣膜疾病是一種常見的衰退狀態，其會損害生理功能，引起限制症狀並危及生活在世界各地的數百萬患者的生命。有各種不同的根本原因，但心臟瓣膜故障時終極原因，表現為由於解剖學的通路變窄(狹窄)而使得通過瓣膜平面的血液傳導不足，或由於關閉機能不全而使血液通過瓣膜再次返回，從而減少了血液通過瓣膜的(不全或返流)有效正向傳導。這些血流動力學狀態導致，I)心輸出量缺乏症；和2)心臟泵送室的不利的負載，這兩個均導致患者功能損害並往往過早的死亡，除非得到有效糾正。
決定性的心臟瓣膜疾病的矯正治療是常規的開胸手術技術，其中直觀地調整，修理，或使用人工瓣膜更換心臟瓣膜。儘管每年世界各地進行成千上萬的心臟瓣膜手術，但還是承受高的成本，發病率和死亡率，特別是在易感患者，其可能是老人或其他由併發症而生理受到損害的患者。此外，外科器械企業的成本和資源需求限制世界各地更多的患者進行心臟瓣膜置換術。尋求心臟瓣膜手術的替代技術，在過去的十年裡，大量的發展計劃帶來了經皮、導管植入的人工心臟瓣膜，其在歐盟(EU)進入商業應用，和在美國進入關鍵的臨床測試。歐盟的初步臨床經驗目標是主動脈瓣狹窄的患者，但其被認為具有不可接受開放式心臟瓣膜置換術的高風險。在幾千個這種情況中，利用球囊擴張和自我擴張的兩個不同的方案設計，經皮心臟瓣膜置換(PHVR)被證明是可行的，與選定患者的手術效果競爭，其12-18個月死亡率約 25%。Grube E. , et al. , Progress and Current Status of PercutaneousAortic Valve Replacement: Results of Three Device Generations of the Core ValveRevalving System, Circ. Cardiovasc Intervent. 2008;1:167-175.迄今為止的應用PHVR要挑戰的技術困難是植入次序，尤其是在主動脈瓣位置。採用可用裝置的技術受限於這些設備和它們的輸送導管的大尺寸；通常，如果在一些小動脈可以完全做到，插入18-24弗倫奇(6-8毫米直徑)系統需要股骨動脈的開放式外科曝光和管理，並且在中央動脈內他們的龐大的尺寸可對輸送次序(delivery sequence)的安全造成威脅。此外，進入位置出血併發症等形成所述程序的不良事件的重要部分。通常情況下，目前的PHV設計包括生物膜，其形成瓣膜的操作瓣葉，附著在金屬框架內，然後將其折起到一個輸送導管或球囊，然後約束在外護套內。在患病瓣膜初始擴大(initial dilation)具有大氣囊之後，這個組件前進到瓣膜平面並經過自膨脹或球囊擴張而展開。瓣膜輸送系統的有效尺寸由每個同軸地安裝的組件的總體積確定。PHV本身體積由框架的直徑和厚度，剛度，以及形成瓣膜操作瓣葉的內部膜的特別安排確定。目前PHV膜的特徵厚度是PHV的最終輸送(delivery profile)的限制因素。反過來，這樣的膜的特徵厚度是在它的加工方法以及最終輸送方法的結果。通常情況下，採用戊二醛固定(蛋白質交聯)動物組織以製造合適的供載入的生物膜。強度和耐用性的要求已經確定了組織厚度和交聯最有用的範圍雖然通常抵消剛度和脆性。隨後在合適的溶液中水合以提高這些性質，但採用這種方式的水合膜也增加厚度。PHV設計的明顯的要求之一是該瓣膜在高的直接展開能力(competenceimmediately on deployment)下起效，由於患者的血流動力學存活依賴於它。為此,部分，類似手術的瓣膜假體，目前PHV設計為在一罐溶液中於水合狀態下完成，運輸，並輸送使用。在使用中，市售的手術以及經皮植入的生物心臟瓣膜在使用前以「溼」的狀態清洗並製備。更具體地，市售的人工心臟瓣膜在導管插入術實驗室(catheterization lab)中漂洗，捲曲，並安裝。因此，目前市售的人工心臟瓣膜的問題包括時間，成本和與必要的在導管插入術實驗室中衝洗，捲曲，並安裝相關的變異性(variability)。也就是說，當前在導管插入術實驗室中安裝人工心臟瓣膜會有一個或多個延遲，成本，技術負擔和可能出現的錯誤的問題。避免這些問題中的一個或多個將是有利的。此外，現行的「溼」瓣膜設計在折起瓣膜上施加額外輪廓(profile)。水合膜，雖然具有期望且必要的靈活性，以便可靠地進行直接展開操作，但該組裝的和安裝的瓣膜也有很大一部分的危及其輸送能力的的厚度。 擴大針對一些上述問題，使用目前的在導管插入術實驗室中的PHVs需要一些預備行為，其是潛在的麻煩，並會在程序的關鍵階段延長輸送序列。由於PHVs以「溼」態在防腐劑溶液中輸送使用，它們必須在插入之前進行一系列的清潔和水合方案。一旦完成這一操作，PHVs必須安裝在輸送導管上。例如，在球囊擴張的Edwards Sapien瓣膜情況下,需要特別的捲曲和安裝工具。因此，存在解決上面討論的缺點的需求。發明簡介應該理解，本發明包括了各種不同版本或實施方案，發明簡介並不意味著要限制或包括所有。本發明簡介提供了部分實施方案的一些一般性描述，但也可包括其他實施例中的一些更具體的描述。在至少一個實施方案中，提供基本上「幹」膜PHV系統，其中組織材料在乾燥狀態下製備和摺疊以形成組織瓣葉組件(tissue leaflet assembly)。此後,組織瓣葉組件被連接到框架，以形成可植入的人工心臟瓣膜，隨後被預先安裝在集成的導管輸送系統。包括人工心臟瓣膜的導管輸送系統然後在組織瓣葉組件基本上保持乾燥的狀態下進行包裝和運輸。人工心臟瓣膜可拆封后直接使用。因此，它可以插入身體而無需水合，捲曲或安裝工具，或其他預備行為。即，形成人工心臟瓣膜的組織瓣葉組件的組織可以經過處理和乾燥，然後，同時保持乾燥，摺疊進入組織瓣葉組件。此後，組織瓣葉組件是至少部分地再水合，然後附著在框架內，如支架，以形成可植入的人工心臟瓣膜。然後，人工心臟瓣膜的組織瓣葉組件允許乾燥。此後，在人工心臟瓣膜的組織瓣葉組件保持乾燥的條件下，人工心臟瓣膜可以接著進行包裝，輸送和運輸。而後人工心臟瓣膜可植入患者。因此，PHV系統簡化動脈插入，並且，由於在乾燥條件下，也賦予較低的體積和輪廓，即便不能消除，程序的操作和相關的併發症也可以減少。此外，本發明的一個或多個實施方案拓寬了小動脈需要PHV過程的患者的選擇範圍。作為一個附加的好處，本發明的至少一個實施例允許在最關鍵的階段縮短植入時間(under shorten elapsed times)。在至少一個實施方案中，提供膜PHV系統，其中在乾燥狀態下製備和摺疊組織材料以形成組織瓣葉組件，並且進一步的，其中所述組織瓣葉組件隨後至少部分水合併連接到框架，隨後被預先安裝在集成的導管輸送系統。在至少一個實施方案中，提供膜PHV系統，其中在乾燥狀態下製備和摺疊組織材料以形成組織瓣葉組件，並且進一步的，其中所述組織瓣葉組件至少部分水合併連接到框架以形成人工心臟瓣膜。此後，乾燥人工心臟瓣膜，並接著預先安裝在集成的導管輸送系統，之後使人工心臟瓣膜的組織瓣葉組件保持乾燥，系統然後在組織瓣葉組件保持乾燥的狀態下包裝以運輸。在至少一個實施方案中，提供膜PHV系統，其中在乾燥狀態下製備和摺疊組織材料以形成組織瓣葉組件，並且進一步的，其中所述組織瓣葉組件至少部分水合併連接到框架以形成人工心臟瓣膜。此後，乾燥人工心臟瓣膜，並接著預先安裝在集成的導管輸送系統，之後人工心臟瓣膜的組織瓣葉組件至少部分地水合併包裝以運輸。在至少一個實施方案中，提供適於經導管(trans-catheter)輸送到患者體內的 器件，其包括人工心臟瓣膜，其進一步包括連接到框架的已處理組織，其中所述已處理的組織包含的水分含量小於約50%時，基於已處理的組織的切片的重量，所述已處理的組織包括約50至500微米的厚度和大於約15兆帕的極限抗張強度抗張強度。應當指出，這裡所描述的已處理組織的抗張強度高於其它已知製備的組織的抗張強度，無論在水合的或幹的狀態。在至少一個實施方案中，已處理組織的水含量小於約40%，基於已處理組織的重量。在至少一個實施方案中，最終的抗張強度大於約20兆帕。在至少一個實施方案中，已處理組織不包括已暴露在聚合物滲透物的基體。在至少一個實施方案中，已處理組織包括已處理的心包組織。在至少一個實施方案中,所述方法進一步包括使組織切片(section)暴露在光能量中持續曝光一段時間，曝光持續時間持續到組織切片的暴露面不再有可見的脂滴(lipiddroplets)分離。在至少一個實施方案中，光能量至少相當於使組織切片暴露於25-100瓦的光源，更優選的是，暴露於50瓦的白熾燈光源15分鐘，其中暴露表面距離平面輻射面約10釐米。在至少一個實施方案中，所述方法進一步包括(d)，在後固定期，用蒸餾水和異丙醇漂洗組織切片不少於約7天；其中步驟(d)步驟在步驟(C)之後發生。在至少一個實施方案中，提供適於在患者體內植入的器件，其中包括人工心臟瓣膜，其進一步包括連接到框架的已處理組織，其中，已處理組織的水含量小於約60%，基於已處理組織的重量。在至少一個實施方案中，已處理組織包括心包組織切片，其具有大於約12兆帕的極限抗張強度。在至少一個實施方案中，已處理組織的切片包括約50至300微米之間的厚度。在至少一個實施方案中，已處理組織中的水含量小於約40 %，基於已處理組織的重量。本文中，術語「幹的」(或「基本上乾燥」)，當其指構成經皮心臟瓣膜的心臟瓣膜的組織狀態時，意味著水分含量小於當組織在患者體內完全再水合時組織的水分含量。通常，根據本文的一個或多個實施方案處理的心包組織在充分水合時，含有約70重量％的水。乾燥到小於40重量％的水有效地改變摺疊和縫合組織時的操作性。本領域中技術人員將理解，乾燥時組織的水分含量可能會發生變化。例如，摺疊和乾燥時組織的水分含量可能不同於在導管輸送系統中預安裝狀態下乾燥和運輸時組織中的水分含量。優選地，一項或多項本發明的至少一個實施方案涉及人工心臟瓣膜，其被安裝到瓣膜輸送系統且存儲在無菌包中。因此，在至少一個實施方案中，提供一種組件，其中包括:人工心臟瓣膜，其包括框架；組織瓣葉組件，其連接到該框架；可經皮插入瓣膜的輸送機構，其中，人工心臟瓣膜可拆卸地安裝到所述可經皮插入瓣膜輸送機構；以及無菌包裝，其含有可拆卸地安裝到所述可經皮插入瓣膜的輸送機構的人工心臟瓣
膜。 在至少一個實施方案中，可經皮插入瓣膜的輸送機構包括氣囊導管。在至少一個實施方案中，所述氣囊導管是12至14弗倫奇的導管。在至少一個實施方案中，氣囊導管是小於約12弗倫奇。在至少一個實施方案中，氣囊導管在約5至12弗倫奇之間。在至少一個實施方案中，可經皮插入瓣膜的輸送機構包括軸柄(mandrel)。在至少一個實施方案中，形成無菌包裝內的組織瓣葉組件的組織是水合的和非基本上乾燥中的至少一種。在至少一個實施方案中，形成無菌包裝內的組織瓣葉組件的組織是基本上乾燥的。在至少一個實施方案中，所述框架包括支架。在至少一個實施方案中，形成組織瓣葉組件的組織包括已處理的心包組織。一項或多項本發明的至少一個實施方案包括一種用於植入在患者體內的人工心臟瓣膜。因此，提供備好(ready for)的植入患者體內的預先包裝的可經皮、經導管輸送的人工心臟瓣膜，其中包括框架；以及組織瓣葉組件，其連接到該框架，所述組織瓣葉組件包括基本上乾燥的組織。在至少一個實施方案中，基本上乾燥的組織包括已處理的心包組織。在至少一個實施方案中，框架以及附著到框架的組織瓣葉組件與12至14弗倫奇的氣囊導管可操作地關聯。在至少一個實施方案中，框架以及附著到框架的組織瓣葉組件與小於約12弗倫奇的尺寸的氣囊導管可操作地關聯。在至少一個實施方案中，框架以及附著到框架的組織瓣葉組件與約5至12弗倫奇的尺寸的氣囊導管可操作地關聯。在至少一個實施方案中，所述基本上乾燥的組織包含小於約40%的水分含量，基於基本上乾燥的組織的重量。在至少另一個實施方案中，提供用於患者的組件，其中包括密封的無菌包裝，其包括輸送系統，用於在患者體內經皮地展開心臟瓣膜，所述心臟瓣膜包括框架，其在密封的無菌包裝內可拆卸地安裝在所述輸送系統；組織瓣葉組件，其安裝到框架。在至少一個實施方案中，組織瓣葉組件包括心包組織。在至少一個實施方案中，提供方法，其包括部分壓縮並安裝人工心臟瓣膜到輸送導管，所述人工心臟瓣膜包括組織；允許所述組織至少部分地乾燥；進一步壓縮和安裝人工心臟瓣膜至輸送導管；並且滅菌和包裝人工心臟瓣膜和輸送導管。
在至少一個實施方案中，所述方法進一步包括運輸所述滅菌和包裝的人工心臟瓣膜以及輸送導管。在至少一個實施方案中，所述組織包括已處理的心包組織。在至少一個實施方案中，在部分壓縮和安裝人工心臟瓣膜到輸送導管之前，所述組織至少是(a)非基本上乾燥的和(b)至少部分水合中的至少一種。對於這裡所描述的各種實施方案中，包括組織瓣葉組件的人工心臟瓣膜包括除心包組織以外的膜組織。在至少一個實施方案中，提供方法，其中包括附著心包組織到框架；部分壓縮和安裝附著組織後的框架至輸送導管；以及允許組織至少部分地乾燥； 進一步壓縮和安裝附著組織後的框架至輸送導管；滅菌和包裝所述框架和輸送導管，其具有附著在其上的組織。在至少一個實施方案中，在部分壓縮並安裝框架之前，所述組織是(a)非基本上乾燥的，和(b)至少部分水合中的至少一種。在至少一個實施方案中，所述方法進一步包括運輸所述滅菌和包裝的框架到外科手術或醫療設施，所述框架具有所附著的組織，安裝在輸送導管上。在至少一個實施方案中，在組織附著到框架之前，摺疊組織以形成組織瓣葉組件。在至少一個實施方案中，組織瓣葉組件包括至少一個袖口狀瓣(cuff)和至少一個褶(pleat)。在至少一個實施方案中，提供可經皮、經導管人工心臟瓣膜的製備方法，該方法包括 提供來自有機體的膜組織；用至少一種化學物質處理所述膜組織以產生已處理的膜組織；乾燥已處理的膜組織直到形成基本上乾燥的組織；附著基本上乾燥的組織到框架上；再水合附著在框架內的基本上乾燥的組織，以形成再水合的組織；折起附著有再水合的組織的框架；以及乾燥折起的框架內的再水合的組織直到它是基本上乾燥的組織。在至少一個實施方案中，所述方法進一步包括壓縮和安裝框架到輸送導管，所述框架上附著有基本上乾燥的組織。在至少一個實施方案中，所述方法進一步包括滅菌和包裝框架，所述框架上附著有基本上乾燥的組織，並安裝在輸送導管上。在至少一個實施方案中，所述處理包括將附著有基本上乾燥的組織的框架暴露於環氧乙烷、質子束和Y射線輻射中的至少一個以滅菌。在至少一個實施方案中，所述方法進一步包括運輸所述已滅菌的和已包裝的框架到手術或醫療設施，所述框架上附著有基本上乾燥的組織，並安裝在輸送導管上。在至少一個實施方案中，在附著步驟之前，不摺疊所述乾燥的組織以提供一種袖口狀瓣(cuff)和/或裙(pleat)。在至少一個實施方案中，在附著步驟之前,摺疊所述乾燥的組織以形成組織瓣葉組件。在至少一個實施方案中，組織瓣葉組件包括至少一個袖口狀瓣(cuff)和至少一個裙(pleat)。在至少一個實施方案中，所述可經皮、經導管人工心臟瓣膜的製備方法進一步包括在患者體內植入附著基本上乾燥組織的框架。在至少一個實施方案中，該框架包括支架。在至少一個實施方案中，所述方法進一步包括將所述框架和其上附著的組織瓣葉組件安裝至12至14弗倫奇的氣囊導管。在至少一個實施方案中，所述方法進一步包括將所述框架和其上附著的組織瓣葉組件安裝至尺寸小於約12弗倫奇的氣囊導管。在至少一個實施方案中，所述方法進一步包括將所述框架和其上附著的組織瓣葉組件安裝至尺寸在約5至12弗倫奇之間的氣囊導管。在至少一個實施方案中，所述方法進一步包括將所述框架和其上附著的組織瓣葉組件安裝在軸柄上。在至少一個實施方案中，所述可經皮、經導管人工心臟瓣膜的製備方法進一步包括將膜組織浸入緩衝或無緩衝1-37. 5%福馬林中約3天 3周。在至少一個實施方案中，所述可經皮、經導管人工心臟瓣膜的製備方法進一步包括將膜組織浸入緩衝或無緩衝1-37. 5%福馬林中約3天 5周。在至少一個實施方案中，所述處理包括將膜組織浸入100%的甘油中超過3周。在至少一個實施方案中，所述處理包括將膜組織浸入O. 1-25%戊二醛中約3天 3周。在至少一個實施方案中，所述處理包括將膜組織浸入O. 1-25%戊二醛中約3天 5周。在至少一個實施方案中，所述處理包括將膜組織浸入低聚過濾的O. 1-25%戊二醛中約3天 3周。在至少一個實施方案中，所述處理包括將膜組織浸入低聚過濾的O. 1-25%戊二醛中約3天 5周。在至少一個實施方案中，所述處理包括將膜組織浸入上述的福馬林，戍二醒,或低聚過濾(oligomericfiltered)的戊二醛溶液，其中添加游離胺基酸賴氨酸和/或組氨酸。在至少一個實施方案中，所述處理不包括接觸和/或暴露於聚合物中以滲透和/或封裝(encapsulate)組織的組織纖維。在至少一個實施方案中，提供可經皮、經導管人工心臟瓣膜的製備方法，該方法包括提供來自哺乳動物生物體的組織切片(a section oftissue);以及通過用蒸餾水進行多次清洗所述組織切片以引起該組織切片滲壓休克。在至少一個實施方案中，所述方法進一步包括在多個時間間隔期間，用蒸餾水水合所述組織切片。在至少一個實施方案中，組織切片包括心包組織。在至少一個實施方案中，所述方法進一步包括不使用鹽水(saline)以引起所述組織滲壓休克和水合中至少一種。在至少一個實施方案中，所述方法進一步包括在與異丙醇，戊二醛和福馬林中的一種或多種接觸之前，使用甘油預處理所述組織切片。在至少一個實施方案中，所述方法進一步包括使用甘油預處理後，使所述組織切片接觸含有福馬林的溶液。在至少一個實施方案中，所述方法進一步包括使用甘油預處理後，使所述組織切片接觸含有戊二醛的溶液。在至少一個實施方案中，所述方法進一步包括在與無論是戊二醛還是福馬林接觸之前，用異丙醇預處理所述組織切片。在至少一個實施方案中，所述方法進一步包括使用異丙醇預處理後，使所述組織切片與含有福馬林的溶液接觸。在至少一個實施方案中，所述方法進一步包括使用異丙醇預處理後，使所述組織切片與含有戊二醛的溶液接觸。在至少一個實施方案中，所述方法進一步包括暴露所述組織切片於光能量中一段時間，直到所述組織切片的暴露面(exposedsurface)不再有可見的脂滴分離。在至少一個實施方案中，光能量是至少相當於使組織切片暴露於50瓦的白熾燈光源約15分鐘,其中暴露面距離平面福射面(flat radiant face)約10釐米。 關於輸送特性，這裡所述的使用相對薄的組織成分的可植入人工心臟瓣膜的另一個顯著優點是，相對於市售的人工心臟瓣膜，該可植入的人工心臟瓣膜提供了相對小的填充體積(packing volume)。其結果是,所述可植入的人工心臟瓣膜提供相對小的導管輸送輪廓，從而能夠植入有相對小直徑的血管系統的患者。根據一個或多個實施方案，乾燥的組織膜基本上比溼膜的質量小。例如，由本發明的實施方案中的一個或多個製備的基本上乾燥的心包組織為溼的心包組織質量的約30%，並且輪廓和填充體積顯著減少，從而實現了相對小的輪廓，並使其適用於植入大量的，尤其是那些具有小直徑血管系統的患者。此外，乾燥的人工心臟瓣膜不需要在防腐劑中存儲和運輸。幹的人工心臟瓣膜可以在其產地安裝到輸送導管，其允許預包裝集成的輸送系統。與相對小的輪廓(profile) —起，由於所述可植入的人造心臟瓣膜被預先安裝到輸送導管並形成預先包裝包裝的輸送系統的一部分，實施方案中的可植入的人工心臟瓣膜從而提供可靠性和便利性。此外，乾燥的人工心臟瓣膜不需要在導管插入術實驗室中漂洗，再水合，或安裝到輸送導管。因此，乾燥的人工心臟瓣膜，可以在過程的關鍵時刻由包裝直接插入人體中。有利的是，這樣就避免了過程時間(procedure time),操作以及安裝,壓接(crimping)和定嚮導管和鞘(sheaths)時會發生的錯誤。一旦在手術設施/現場，乾燥的人工心臟瓣 膜插入並以標準方式在患病瓣膜平面通過氣囊導管膨脹輸送，乾燥的人工心臟瓣膜立即開始發揮作用，即使是在乾燥狀態的或不完全再水合狀態(因為一些再水合發生在導管衝洗時，其中該導管具有安置在其中的人工心臟瓣膜)，使組織膜在體內自然地完成再水合。各種組件在本文中被稱為「可操作地關聯」。本文所用的「可操作地關聯」是指處於可操作的方式連接在一起的組件，並包括組件直接連接的實施方案，在兩個相連的組件之間設置額外組件的實施方案。如本文所用，「至少一個」，「一個或多個」和「和/或」是開放式的表述，其在操作即是連接性的也是分離性的。例如,表達式「A，B和C中的至少一個」，「A，B，或C的至少一個」，「一個或多個A，B,和C」，「一個或多個A，B或C 「和」 A，B，和/或C 「是指單獨的A，單獨的B,單獨的C，A和B，A和C，B和C，或A，B和C。如本文所用，「一段時間」是指在某些模糊的或不確定的時間點。因此，例如，如這裡所使用的，「之後的一段時間」是指跟隨，不論緊隨或在先前的動作之後在某些模糊的或不確定的時間點。本發明的各種實施方案在附圖中以本文所提供的發明詳述中闡明，並由權利要求書體現。然而，應當理解，本發明簡介並不包含一個或多個本發明的所有方面和實施方案，並不意味著要限制或以任何方式的限制，並且，應當理解，本文中所公開的發明，包括那些本領域普通技術人員對其明顯的改進和修改。從下面的討論中，在本發明的另外的優點將變得顯而易見的，尤其是當與附圖一起。


為了進一步澄清的一個或多個本發明的上述以及其它的優點和特性，通過參照在附圖中示出的特定實施方案，呈現一個或多個本發明更具體的描述。可以理解，這些附圖僅示出一個或多個本發明的典型實施方案，並不因此被認為是限制其範圍。所述一個或多個本發明，通過使用附圖以額外的特性和細節進行描述和解釋，其中圖I是本發明的至少一個實施方案相關聯的方法的流程圖；圖2A-2B是表示組織製備基本原理(elements)的流程圖3是表示乾燥和調整尺寸的基本原理的流程圖；圖4是表示在框架上附著組織膜瓣葉的瓣膜構造基本原理的流程圖；圖5是表示安裝瓣膜到輸送系統的基本原理的流程圖；圖6是表示入鞘(ensheathing),滅菌和包裝基本原理的流程圖；圖7是表示輸送瓣膜到患者的基本原理的流程圖；圖8A是摺疊之前的單件組織切片的視圖；圖SB是摺疊後(詳見下文)兩(三)個分離的組織片視圖；圖SC是兩片圖SB所示的組織在摺疊後(詳見下文)形成的褶處縫合在一起的視圖； 圖8D是使用虛線指示主摺疊線的組織坯料(blank)視圖；圖SE是沿著主摺疊線摺疊的組織坯料(blank)的透視圖；圖8F是2部分的視圖，示出了褶的摺疊線和摺疊後的褶；圖8G是示於圖8F的單一的褶的詳細透視圖；圖8H是摺疊和縫接的組織瓣葉組件的立體示意圖；圖81是框架的立體示意圖；圖8J是其上附著有圖8H的組織瓣葉組件的圖81的框架的立體示意圖；圖8K是圖8J中所示的裝置的側視圖；圖8L是框架以及附著到其上的組織瓣葉組件的端部示意圖；圖9是示出了根據至少一個實施方案製備的五個組織樣本的實際應力-應變測試(stress-strain test)結果的曲線圖；圖10是在其上安裝了可經皮輸送心臟瓣膜的導管一部分的示意圖；圖IlA是可植入的人工心臟瓣膜的照片，該瓣膜包括附著在框架內的組織瓣葉組件，其中組織位於部分開放的方向；圖IlB是可植入的人工心臟瓣膜圖，該瓣膜包括附著在框架內的組織瓣葉組件，其中組織位於閉合的方向；圖IlC是可植入的人工心臟瓣膜一側的剖視圖，該瓣膜包括附著在框架內的組織瓣葉組件，其中組織位於閉合的方向；圖IlD是可植入的人工心臟瓣膜另一側的剖視圖，該瓣膜包括附著在框架內的組織瓣葉組件，其中組織位於閉合的方向；圖12是在通過30，000，000次泵送循環測試之後的瓣膜組織照片，其模擬人類心臟條件，照片顯示了平滑均勻的表面；圖13是外科醫生拿著預先安裝的可經皮輸送心臟瓣膜的圖，其中該心臟瓣膜和導管相關聯以及位於無菌包裝內；圖14是簡化的人的心臟的剖視圖，包括心臟瓣膜，其根據目標接收可植入的人工心臟瓣膜；圖15是人主動脈的示意圖，該主動脈接收其上安裝有可植入的人工心臟瓣膜的導管；以及圖16是人主動脈的示意圖，其中該主動脈具有在原始患病的主動脈瓣膜位置植入的可植入人工心臟瓣膜。
這些附圖不必按比例繪製。發明詳述本文描述的一個或多個本發明的實施方案包括一個或多個設備，組件和/或與人工心臟瓣膜相關的方法。根據本發明的至少一個實施方案中的人工心臟瓣膜可以通過外科手術植入，例如可經皮、經導管輸送，植入患者體內的植入位點。本文所述的人工心臟瓣膜的一個或多個實施方案應用於至少主動脈和肺動脈瓣的位置，包括用於結構缺陷和患病瓣膜。在至少一個實施方案中，生物相容性材料附著在框架內以形成可植入的人工心臟瓣膜，然後在稍後的時間，所述可植入的人工心臟瓣膜被植入到患者體內，例如通過可經皮、經導管輸送機構。一旦植入，人工心臟瓣膜用於調節患者的心臟血流，允許前向血流， 基本上防止了倒流或瓣膜關閉不全(valvular regurgitation)。現在參照圖I，其是一個流程圖，示出了至少一個實施方案的人工心臟瓣膜製備和輸送方法100。所述人工心臟瓣膜製備和輸送方法100 —般包括多個過程，包括組織製備200，乾燥300，組織瓣葉組件構造和附著到框架400以形成可植入人工心臟瓣膜，安裝人工心臟瓣膜(即，具有組織瓣葉組件的框架)到輸送系統500，入鞘(ensheathing)，滅菌和包裝包括人工心臟瓣膜的輸送系統600，並最終，輸送人工心臟瓣膜到患者體內700。下面詳細描述人工心臟瓣膜製備和輸送方法100。本文描述的至少一個或多個實施方案包括相對薄的組織組件。通過示例而非限制的方式，在至少一個實施方案中，所述組織的厚度為約50-150微米，並進一步具有柔韌性和耐植入後I丐化(resistance to calcification after implantation)的特性。用於可植入的人工心臟瓣膜的所述組織的相對薄的性質助其具有生物相容性。此外，相對薄的組織組件從而具有相對小的質量。其結果是，使用該組織的可植入人工心臟瓣膜具有符合要求的功能，其可以使每分鐘的心率加速到相對高的數值。適用於本文描述的一個或多個人工心臟瓣膜和/或一個或多個組件的組織是比較薄的，並且通常是一種膜。本領域技術人員理解，天然的和合成的兩種類型的材料都可用於形成人工心臟瓣膜的瓣葉組件。因此，應當理解，雖然已處理的心包組織被描述為適用於本文中描述的一個或多個實施方案中的人工心臟瓣膜的瓣葉組件的材料，可以使用異種移植組織膜之外的其它材料，並且確實，可以使用心包組織以外的異種移植組織膜。更具體地，合成材料可以包括，但不限於，PTFE、PET、滌綸和尼龍。此外，心包組織以外，異種移植組織膜可包括，但不限於，取自腸，肺和大腦的膜材料。合適的材料還可以包括同種異體移植體的材料，即，來自人的來源的材料。列舉可能的材料是為了示範的目的，不得被視為限制。現參考圖2，描述了和製備與上面提到的特性相一致的生物相容性組織的方法相關的過程。在至少一個實施方案中，採集心包組織204，如豬或牛的心包組織，然後加工成用於和框架相關聯的生物相容性組織，如通過附著在框架內。因此，在採集204後，心包組織被清潔和脫細胞208。更具體地，在至少一個實施方案中，所述組織最初採用柔和摩擦和流體壓力用蒸餾水清潔208以去除粘附的非心包和非膠原組織。在至少一個實施方案中，通過使用相對較弱的液體流噴灑所述組織來提供流體壓力208，以去除至少一些與組織相關聯的非膠原材料。所述清洗208通過滲壓休克實現對心包組織有效脫細胞。典型的，在清潔的條件下，組織的厚度變化從約50至500微米，這取決於原料組織的來源。優選地，清潔持續直到沒有可見的粘附的非心包或非膠原組織。繼續參考圖2A，在組織被清潔和脫細胞208後，所述組織然後可選地額外地去除脂類220，以進一步處理組織以防止免疫反應和鈣化。更具體地，所述組織首先在放置在平坦表面(例如，丙烯酸類板)上時任選地經歷100%的甘油預處理224，在這之後的組織變得幾乎透明。任選地,所述組織經歷「(熱光化)thermophotonic」過程228。在至少一個實施方案中，任選地將該組織暴露光能中以額外地除去 脂類和初始膠原交聯。通過示例的方式，而不是限制，在至少一個實施方案中，採用25-100瓦的白熾燈的光源，並且更優選的是，採用具有距離組織表面約10釐米的平面輻射面的50瓦的白熾燈光源，在進一步可見的脂滴從組織分離停止之前，通常需要15分鐘的曝光(exposure)。仍然參照圖2A，所述組織然後在二次清潔232時被再次清潔。更具體地，組織再次用蒸餾水清洗236。此後，所述組織用25%的異丙醇清洗幾個小時到數天至數周240，這取決於所需的組織的柔韌性和抗張強度。通過示例而非限制的方式，經過7天的25%異丙醇清洗成功地製備了組織，以及本文所描述的進一步的處理步驟後，提供的極限抗張強度大於25兆帕。這裡，尋求組織的柔韌性和抗張強度的組合，以生產具有適合身體(physically)操控的性能的材料，以形成組織瓣葉組件或其他適於附著到框架的結構，而同時提供一旦植入能夠正常操作的組織材料。這些技術的目的是保護和保存膠原纖維，最小化組織損傷，改善組織的性能。相對之前常規的技術，該製備和固定技術可以生產組織膜材料，其可以更小的厚度提供和使用。更薄的膜會更柔軟，但使用常規的製備技術會犧牲組織的抗張強度。有利的是，相對現有技術的商用產品，本文所述的製備技術產生的膜的抗張強度高達三倍。所實現的這種強度，使得提供具有適當的耐久性的組織瓣葉組件，其具有小的輪廓，即使在基本上乾燥的狀態下。更具體地，所述組織具有相對高的抗張強度。通過示例而非限制的方式，測試表明，根據本文所述製備的組織的實施方案提供的組織具有相對現有的心包瓣膜組織約為3倍的抗張強度，例如約25兆帕，從而提供的瓣膜組織的生理負荷強度(physiologic load strength)為約2000倍。此外,採用根據本文所述而製備的組織製成的可植入人工心臟瓣膜的實施方案在大於約250mmHg的靜荷載(staticload)下測試，顯示小於約14%的洩漏，其中，這樣的結果通常被認為優於外科組織瓣膜假體(prostheses)。在至少一個實施方案中，異丙醇為清洗劑，乙醇可作為替代物，儘管得到的組織的特性可能會發生變化。參照圖9，示出了根據一個實施方案製備的5個不同的組織樣本的應力-應變曲線(stress-strain curve)結果。對於所示的測試結果,安裝固定在線性力測試儀中的端部的組織帶，並以0. 3毫米/秒增加長度，記錄所得的力(張力)，直到材料破壞或徹底分離，得到屈服應力或極限抗拉強度；然後將這些測量用於計算圖9所示的應力-應變曲線。如圖所示，不同組織樣品的屈服應力或極限抗張強度的變化範圍從約30到約50兆帕。更具體地，對於每條圖9所示的曲線，測試過程是相同的。即，所示的每條曲線分別屬於經歷同樣的測試的單獨的組織片段(Piece of tissue)。結果顯示出最小的極限抗張強度為30兆帕，其範圍可達50兆帕。因此，示出的測試結果表明針對該組織處理過程的極限抗張強度的結果具有一致性。
返回參考圖2A，該組織用蒸餾水清洗244，作為最後的清潔步驟並再水合。現在參照圖2B，在用蒸餾水清洗244後，繼續處理組織。更具體地，固定以使膠原質交聯248，其通過執行以下操作中的至少一個來實現a.在約4至37°C，將組織浸潰在1_37. 5%的福馬林，理想的緩衝溶液，約3天 5周，以及更優選的是，約3天 4周，並且更優選的是，約3周 4周，和更優選的是，在20°C溫度時，10%的福馬林中6天，248a ;或b.在4至37°C之間，將組織浸入100%的甘油中多達6周，並且更優選地，在20°C，將組織浸潰在100%的甘油中約3周，248b ;或c.在O至37°C，將組織浸潰在O. 1-25%的戊二醛中約3天 5周，和更優選的是，約3天至4周，更優選的是，約3周 4周，並且更優選地，在4°C，將組織浸在O. 25%的戊二醛中7天，248c ;或
d.在O至37°C，將組織浸潰在O. 1-25%戊二醛(過濾以限制低聚物含量)中約3天 5周，和更優選的是，約3天至4周，更優選的是，約3周 4周，並且更優選地，在4°C，將組織浸在O. 25%的戊二醛中7天，248d ;或e.將組織浸潰在加入胺基酸、賴氨酸和/或組氨酸的上述福馬林，戊二醛，或低聚過濾的戊二醛溶液中，其中所述的胺基酸的濃度，L-賴氨酸或組氨酸，其用作固定劑的添加劑，是約100-1000毫摩爾的範圍，優選值是約684mM，248e。除了上述情況，可以採用以上所列過程的組合，包括步驟a之後跟著步驟b ;步驟a之後跟著步驟c ；以及步驟a之後跟著步驟d。正如本領域技術人員將理解的，對組織樣本進行熱收縮測試以測試蛋白質交聯的有效性。這裡，一個或多個組織樣本的熱收縮測試結果表明，該組織的收縮溫度(shrinktemperature)為90°C,所述組織樣本根據至少一個實施方案使用福馬林製備。這有利地和使用戊二醛製備的樣品進行比較，其收縮溫度為80°C。因此，福馬林是合適的固定的變量(variant of fixation)。值得指出的是,在本領域,福馬林通常被拋棄,主要是由於材料的性能是不利的，因為不充足的或不穩定的蛋白質交聯。通過本文所述的預處理已克服了這些問題，允許以較薄的膜生產具有強度，柔韌性和耐用性的組織。在用於可經皮輸送心臟瓣膜(本文中也稱為「人工心臟瓣膜」)時，由該組織製備過程賦予的組織特性有利於形成具有相對小的輪廓的構造，這也從而促進了人工心臟瓣膜的乾燥的包裝。相同的優點，也能夠在使用戊二醛過程進行預處理時實現。仍參照圖2B，固定膠原質交聯248後，優選地進行醇後固定處理252，其通過在蒸餾水中清洗組織256，然後，在約O至37°C，在25%異丙醇清洗組織約30分鐘到14天或以上260，更優選地，在20°C清洗至少約7天。所述組織經蒸餾水清洗264。根據至少一個實施方案中，組織的處理，包括從收集時到植入或移植(grafting)時，不包括接觸和/或暴露於聚合物中的滲透和/或封裝組織的組織纖維。現在參看圖I和圖3，所述乾燥過程300在組織製備200之後進行。因此，根據至少一個實施方案，在載荷(load)下乾燥組織。更具體地，對於乾燥組織304，該組織以最小延伸平面(minimally stretched flat)(即，拉伸只是足以消除可見的皺和氣泡)被放置在平坦表面(例如，聚合物或丙烯酸系片材)上308，並在其邊緣處進行固定312。可選的，結合的組織和下面的薄板然後設置輕微的彎曲。在乾燥時，該張力使組織保持基本上平坦的結構，從而減輕或防止過度的收縮，起皺，和/或邊緣處的捲曲，並且也因為板和所述組織之間的表面張力使組織的整個表面乾燥更均勻。可替代地，組織壓縮在丙烯酸板之間被乾燥。乾燥該組織時，將溫度保持在約4至37°C之間，更優選的是，約20至37°C (S卩，約室溫至人體正常體溫)之間，並且更優選的是，在約20°C。所述乾燥過程在基本上黑暗的條件下(即，基本上沒有可見光)進行約6小時至5天，並且更優選的是，約72小時314。通過示例，組織是在溫度約20°C在黑暗條件下乾燥約6小時至5天之間，並且更優選的是，約72小時。本領域中的技術人員理解，當組織壓縮在板之間時，組織的乾燥需要一段較長的時間。在至少一個實施方案中，乾燥後，檢查組織堆(lot) 316，例如通過立體顯微鏡，以識別和丟棄那些有缺陷的或纖維基體不連續的組織。此外，每一片段的優選的纖維方向被識別，以確定將形成瓣膜瓣葉的片段的自由邊緣的所需取向。根據製備的組織的尺寸(即，面積)，以及給定的瓣膜所需的組織尺寸，該組織可被修整或以任選的尺寸調整尺寸320，如通過切割組織形成適當大小和形狀的瓣膜。優選地，組織膜的切割進行取向，使得所得的瓣葉的自由邊緣平行於組織膜的優選纖維方向。任選地，所述的瓣葉的自由邊緣也可能被切割成拋物線或其他的曲線輪廓，以補償從合縫瓣葉(commissural leaflet)的附著點 到中央的接合點(central coaptation point)的下降角(downward angle),以及增加接合瓣葉(coapting leaflet)之間的總接觸表面。這種方法可以減少在瓣葉組件的經營利潤方面受關注的弱點，以及有利的分配沿膠原纖維長軸方向操縱瓣膜的主要負載力(Thisapproach minimizes focal weaknesses in the operating margins of the leafletassembly and advantageously distributes the principal loading forces of theoperating valve along the long axis of the collagen fibers)。其結果是，該組織是耐表面斷裂和磨損的。如圖3所示，在乾燥304和檢查316後可選地調整尺寸(sizing) 320。現在參考圖4，進一步說明了和形成組織瓣葉組件並附著到框架上以形成人工心臟瓣膜400相關的實施方案。應當理解的是，本文描述的一個或多個組織製備過程製備的組織可用於各種設備或用途，並且在人工心臟瓣膜中利用該組織，僅僅是一個可能的應用。例如，該組織可用於分流器(shunt)，或作為移植材料以修復或修正一個或更多的人體器官，包括心臟及其血管。通過進一步的實施例，該組織可用作心包膜的補丁(patch)修復先天性心臟缺陷。該組織也用作腱和韌帶置換的假體組織，及用於傷口管理的組織產品。此夕卜，用於人工心臟瓣膜時，組織可能以各種不同的方式配置，並以各種不同的方式附著到框架。通過示例的方式，而不是限制，在至少一個實施方案中，通過摺疊組織408，所製備的組織形成為組織瓣葉組件404，優選的，所述組織在乾燥狀態下，以形成至少部分組織瓣葉組件。在這裡，本領域技術人員將會理解，完整的組織瓣葉組件可以由單個的組織片段800形成，如在圖8A中所示的，或者，如圖SB和SC所示，它可以由多個可操作地關聯的組織片段802形成，例如通過沿著接縫(seam) 804 一起膠合或縫製組織片段。如圖8C所示，接縫804優選的位於多個組織片段802的褶832的重疊部分。本領域中的技術人員進一步理解，可以使用單個的組織片段800或多個的組織片段802，以形成人工心臟瓣膜，其中所述組織瓣葉組件是不摺疊的構造。通過示例的方式，而不是限制，多個獨立的組織片段均可以附著到框架(例如通過縫合(suturing))，以形成人工心臟瓣膜。此後，無論人工心臟瓣膜由摺疊的組織瓣葉組件或附著到框架的多個獨立的組織片段製成，所得到的人工心臟瓣膜隨後均可進一步操作以乾燥的人工心臟瓣膜進行輸送。在一個備選實施方案中，本文所描述的一個或多個組織製備過程生成的組織可用來形成人工心臟瓣膜，其包括框架，並且可由「經心尖(trans-apical) 」的方法植入，其中人工心臟瓣膜如外科手術般的通過胸壁和心尖插入。在又一替代實施方案中，本文所描述的一個或多個組織製備過程生成的組織可用來形成人工心臟瓣膜，其不包括框架，且不是通過導管輸送，而是，通過患者的胸部開口手術植入。在這樣的情況下，人工心臟瓣膜可作為幹的人工心臟瓣膜包裝輸送。在又一替代的實施方案中，本文所描述的一個或多個組織製備過程生成的組織可用來形成人工心臟瓣膜，其包括框架，但不是經由導管輸送，而是，通過患者的胸部開口手術植入。在這樣的情況下，人工心臟瓣膜可作為幹的人工心臟瓣膜包裝輸送。·如本文所描述的另一替代形式的實施方案，組織可以「溼」或水合狀態植入。例如，利用根據本文所述製備的組織的人工心臟瓣膜可能會作為水合人工心臟瓣膜包裝輸送。因此，組織製備過程的一部分，可以包括乾燥該組織，以便它可以更容易地被操控，組織可以在植入之前的一較後的時間點時水合以及該組織可以保持在水合條件下包裝、輸送並直到植入患者體內。與使用摺疊的組織瓣葉組件相關聯的優點包括，摺疊結構允許使用相對薄的膜，通過避免加載的，動態的有效表面的縫合(suture)。因此，非縫合的瓣葉組件保持長期的完整性。然而，可以理解的是，本文描述的一個或多個實施方案包括人工心臟瓣，其不包含摺疊的組織瓣葉組件。現在參考圖8D-8L，並根據至少一個實施方案，對於包括由摺疊的組織膜形成的組織瓣葉組件的人工心臟瓣膜，示出組織的摺疊順序以配置組織成完整的組織瓣葉組件。更具體地，組織坯料808示於圖8D，其中，所述組織坯料808是單個的組織片段800。根據給定的組織瓣葉組件的尺寸要求，主摺疊線或摺疊線812 (以虛線示出)可見於組織坯料808。如圖8D所示，通過沿摺疊線812將組織坯料808的底部邊緣816朝著頂部邊緣820摺疊而實現主摺疊814，但沿著組織坯料808的上部828留下袖口狀瓣(cuff)部分824。這裡，應當指出，頂部和底部的方向上彼此相對，並用於方便地說明摺疊次序，其中這樣的方向對應於附圖頁面的方向。有利的是，圖8D-8L的摺疊幾何形成袖口狀瓣824，其是瓣葉的連續部分，從而減少了主動脈瓣關閉不全或洩漏的風險。現在參考圖8F。沿摺疊線812摺疊所述組織坯料808形成主摺疊814後，通過沿其長度方向摺疊以形成褶。對於圖8F中所示的實施方案，示出了 832a，832b，832c三個褶。圖8G示出詳圖，其是代表褶832a-c中其中一個的單個的褶832。在圖8G中，以瓣竇(valvesinus) 840和合縫裙皺(commissure folds) 844的形式示出了內瓣葉層自由邊緣836。再次參照圖4以及圖8H，摺疊的組織被縫合以形成摺疊的組織瓣葉組件412。更具體地，圖8H示出了組織瓣葉組件848的示意性立體圖，其中，示於圖8F的下半部分褶式組織構造(pleated tissue construct)被縫合,如沿著接縫850,以形成基本上為管狀的結構。在組織瓣葉組件附著到框架之前，摺疊的組織瓣葉組件848保持乾燥或使其部分水合416。組織瓣葉組件848然後附著到框架內420，如在圖81所示的框架852。如示意性透視圖8J，側視圖8K以及圖IlA中的照片和圖IlB所示，附著到框架852內的組織瓣葉組件848形成可植入人工心臟瓣膜860。圖8K示出了可能的縫合點(suture point) 864，組織瓣葉組件848可以縫合到框架852。也就是說，組織瓣葉組件848可附著在框架852內，如通過縫合組織瓣葉組件848的外層到框架。在前述句子中，如本文中所使用的，應當注意，雖然在人工心臟瓣膜860操作期間，內瓣葉層自由邊緣836能夠容易地移動，術語「附著」意味著組織瓣葉組件848固定到框架852上。現在參照圖11C，其示出了人工心臟瓣膜860的剖面側視圖，該人工心臟瓣膜包括框架852，其中組織瓣葉組件848附著到其中。組織膜瓣葉組件848同軸地設置在框架852內。如圖中IlC中所示，瓣膜860在閉合位置，瓣葉自由邊緣836至少部分地彼此接觸。瓣葉自由邊緣836 (剖視圖的平面外)的弧1112與組織瓣葉組件848的徑向邊緣的褶832是連續的，並且可以在備選視圖8L中可見。再次的如圖8L所示，組織膜瓣葉組件848沿軸向取向膜褶832附著到框架852上。伸出的袖口狀瓣層沿圓周附著到框架852的遠側邊緣1104。通過示例的方式，而不是限制，可以使用連續縫合附著1108使伸出的袖口狀瓣層附著到遠側邊緣1104。現在參照圖IlD中，示出一個實施方案，其中，所述的袖口狀瓣層沒有向遠側延伸到框架852的遠側邊緣1104。如圖IlD中所示，袖口狀瓣層的遠側邊緣沿圓周附著到框架 852的內面，例如沿圖8K所示的那些可能的縫合點864。其結果是，框架852的遠側部分1116不包括組織瓣葉組件848的任何部分，比如袖口狀瓣層。然而，在閉合位置的瓣膜860瓣葉自由邊緣836還至少部分地彼此接觸。現在參考圖8L，所示為人工心臟瓣膜的端視圖。如圖8L所示，褶832作為組織瓣葉組件848的部分以附著到框架852。如圖8L中可見，外部袖口狀瓣層附著到框架852的框架部件。當人工心臟瓣膜860被關閉時，內瓣葉層所形成的尖點(cusps)868 —般位於圖8L所示的位置。圖12是經過30，000, 000次循環測試以模擬人類心臟條件之後的人工心臟瓣膜的組織瓣葉的照片。在測試中，人工心臟瓣膜860演示其自然開放梯度(naturalopening gradient)約 5mmHg0本領域中技術人員將理解，本文描述和所示的組織瓣葉組件848的一個可能的構造是形成流控制機制，其可以附著到框架以在展開後調節患者的血管系統的血液流動。也就是說，所示的組織瓣葉組件848是通過示例的方式，而不是限制，且絕不應被解釋為限制可用於調節流體流動的膜瓣葉組件的幾何形狀。因此，權利要求包含其他瓣葉配置和結構，其指向或包括預安裝的可經皮輸送瓣膜。本領域中的技術人員將理解，框架852可以是支架或類似支架的結構。框架852基本上用作組織瓣葉組件848的支撐機構，然後可以經皮插入到患者體內，其中，所述的框架852作為錨固摺疊的組織瓣葉組件848至患者的血管部分(例如，在原位動脈組織)的途徑。因此，組織瓣葉組件848被插入到框架852中424。更具體地，框架852可以包括氣囊-可膨脹的框架424a，或者，可以使用自膨脹的框架424b。組織瓣葉組件被插入到框架中後，摺疊組織瓣葉組件848附著到框架852上428，如圖8L中所示的，例如通過縫合組織瓣葉組件848到框架852形成可植入人工心臟瓣膜860。在至少一個實施方案中，在組織瓣葉組件848附著到框架852內和連接組織瓣葉組件848到框架852以形成可植入的人工心臟瓣膜860後，人工心臟瓣膜860進行完全水合432以檢查和測試。此後，完全構造的可植入的人工心臟瓣膜860可以在基本上幹的條件下乾燥並保持。因此，本領域中的技術人員理解，本發明描述的一個或多個實施方案中提供適合植入人體的組織800，其中，所述可植入的組織允許在植入之前乾燥，或者可以在植入前水合。此外，組織800是適合用於形成人工心臟瓣膜用的組織瓣葉組件848，其包括可植入人工心臟瓣膜860，該瓣膜可在乾燥狀態下與其組織瓣葉組件一起植入，或與它的組織瓣葉組件一起在部分或完全水合狀態下植入。本文所描述的一個或多個實施方案的組織瓣葉組件可以使用球囊-可膨脹的框架或自膨脹框架被植入到患者體內。可膨脹的框架通常是輸送到氣囊導管(ballooncatheter)上的目標瓣膜的部位。為了插入，可膨脹的框架以壓縮的結構沿輸送裝置定位，例如捲曲到氣囊導管的氣囊上，其是輸送裝置的一部分，擬用於在導絲(guidewire)上同軸安裝。在可膨脹的框架定位在瓣膜平面上後(After the expandable frame ispositioned across the plane of the valve),可膨脹的框架由輸送裝置膨脹。對於自膨脹的框架，通常鞘縮回，以允許自膨脹框架膨脹。在至少一個實施方案中，該框架包括金屬合金框架，其具有高應變設計公差，其 可壓縮至相對小的直徑。通過提供具有小輪廓的設備，可植入的人工心臟瓣膜860，無手術切開或全身麻醉的情況下，允許經股動脈插入進行標準逆行主動脈輸送(standardretrograde arterial aortic delivery)。這是通過提供附有組織瓣葉組件或基本上乾燥狀態下的組織膜構造的預先安裝的輸送系統上的人工心臟瓣膜來實現的。根據一個或多個實施方案中，比起溼膜，乾燥的組織膜具有基本上較小的質量。通過示例的方式，本發明中一個或多個實施方案製備的基本上乾燥的心包組織的質量約為溼的心包組織的質量的30%，並具有顯著減少的輪廓以及填充體積，從而實現了相對小的輪廓，並使其適用於植入大量的患者，尤其是那些具有小直徑血管系統的患者。此外，乾燥的人工心臟瓣膜不需要在防腐劑中存儲和運輸。幹的人工心臟瓣膜可以在生產場地安裝在輸送導管上，這使得可以形成預包裝的集成輸送系統。在上文中，應當注意的是，術語「安裝」意味著人工心臟瓣膜860暫時與輸送導管相關聯。連同其相對小的輪廓，實施方案的人工心臟瓣膜，因此提供可靠性和便利性，因為可植入的人工心臟瓣膜860預先安裝到它的輸送導管上並形成預先包裝的輸送系統的一部分。此外，乾燥的人工心臟瓣膜不需清洗，再水合，或在導管插入術實驗室中(catheterization lab)安裝。因此,乾燥的人工心臟瓣膜可以在過程的關鍵時刻由包裝直接插入到患者的體內。有利的是，這樣就避免了過程時間，操作以及安裝，壓接和定嚮導管和鞘時會發生的錯誤。一旦在手術設施/現場，乾燥的人工心臟瓣膜通過氣囊導管膨脹以標準方式在目標瓣膜的平面插入並輸送，即使沒有使心臟瓣膜的組織膜部分從乾燥狀態再水合的具體的步驟，幹的人工心臟瓣膜也立即開始運作，其組織膜的水合隨後迅速且自然地在體內發生。更具體地，組織膜部分的水合迅速發生，並從簡單地用鹽水預衝洗導管開始。此後，水合隨著設備插入和停留到中央血管時繼續，並在患者體內展開後自然地完成。可植入的人工瓣膜的小的輪廓對具有相對小的直徑的血管系統的患者是特別有利的。表I提供了主動脈瓣和肺動脈瓣假體尺寸。表I:主動脈瓣和肺動脈瓣假體尺寸
權利要求
1.組件，其包括 人工心臟瓣膜，其包括框架；以及附著到該框架的組織瓣葉組件； 可經皮插入的瓣膜輸送機構，其中，所述人工心臟瓣膜可拆卸地安裝到所述可經皮插入的瓣膜輸送機構；和 無菌包裝，含有可拆卸地安裝到所述可經皮插入的瓣膜輸送機構的所述人工心臟瓣膜。
2.如權利要求I所述的組件，其中所述可經皮插入的瓣膜輸送機構包括氣囊導管。
3.如權利要求2的組件，其中所述氣囊導管是12至14弗倫奇的氣囊導管。
4.如權利要求2的組件，其中所述氣囊導管小於約12弗倫奇。
5.如權利要求2的組件，其中所述氣囊導管在約5至12弗倫奇之間。
6.如權利要求I的組件，其中所述可經皮插入的瓣膜輸送機構包括軸柄。
7.如權利要求I的組件，其中形成所述無菌包裝內的組織瓣葉組件的組織，是水合的和非基本上乾燥中的至少一個。
8.如權利要求I的組件，其中形成所述無菌包裝內的組織瓣葉組件的組織，是基本上乾燥的。
9.如權利要求I的組件，其中所述框架包括支架。
10.如權利要求I的組件，其中形成組織瓣葉組件的組織包括已處理的心包組織。
11.備好的植入患者的預包裝的可經皮、經導管輸送人工心臟瓣膜，包括 框架；以及 組織瓣葉組件，其附著到該框架，所述組織瓣葉組件包括基本上乾燥的組織。
12.如權利要求11所述的預包裝的可經皮、經導管輸送人工心臟瓣膜，其中所述基本上乾燥的組織包括已處理的心包組織。
13.如權利要求11所述的預包裝的可經皮、經導管輸送人工心臟瓣膜，其中所述基本上乾燥的組織包括的水分含量小於約40%，基於基本上乾燥組織的重量。
14.如權利要求11所述的預包裝的可經皮、經導管輸送人工心臟瓣膜，其中所述框架和附著到其上的組織瓣葉組件與12至14弗倫奇的氣囊導管可操作地相關聯。
15.如權利要求11所述的預包裝的可經皮、經導管輸送人工心臟瓣膜，其中所述框架和附著到其上的組織瓣葉組件與尺寸小於約12弗倫奇的氣囊導管可操作地相關聯。
16.如權利要求11所述的預包裝的可經皮、經導管輸送人工心臟瓣膜，其中所述框架和附著到其上的組織瓣葉組件與尺寸在約5至12弗倫奇之間的氣囊導管可操作地相關聯。
17.供患者使用的組件，其包括 密封的無菌包裝，其包含用於在患者體內經皮展開的心臟瓣膜的輸送系統，所述心臟瓣膜包括 框架，其可拆卸地安裝在密封的無菌包裝內的輸送系統；和 附著到該框架的組織瓣葉組件。
18.如權利要求17的組件，其中所述組織瓣葉組件包括已處理的心包組織。
19.如權利要求17的組件，其中所述輸送系統包括可經皮插入的氣囊導管。
20.如權利要求19的組件，其中所述氣囊導管是12至14弗倫奇的氣囊導管。
21.如權利要求19的組件，其中所述氣囊導管小於約12弗倫奇。
22.如權利要求19的組件，其中所述氣囊導管在約5至12弗倫奇之間。
23.如權利要求17的組件，其中所述輸送系統包括可經皮插入的軸柄。
24.如權利要求17的組件，其中所述密封的無菌包裝內的組織瓣葉組件是部分水合的和非基本上乾燥中的至少一種。
25.如權利要求17的組件，其中所述密封的無菌包裝內的組織瓣葉組件是基本上乾燥的。
26.如權利要求17的組件，其中所述框架包括支架。
27.適於植入患者體內的製品，其包括 人工心臟瓣膜，其進一步包括附著到框架的已處理的組織，其中所述已處理的組織包括的水分含量小於約60%，基於所述已處理的組織的重量。
28.如權利要求27的製品，其中所述已處理的組織包括已處理的心包組織切片，其具有大於約12兆帕的極限抗張強度。
29.如權利要求28的製品，其中所述心包組織切片包括約50至300微米之間的厚度。
30.如權利要求27的製品，其中所述已處理的組織中的水分含量小於約40%，基於已處理的組織的重量。
31.適於經導管輸送到患者體內的製品，其包括 人工心臟瓣膜，所述人工心臟瓣膜還包括附著到框架的已處理的組織，其中所述已處理的組織包含的基於已處理的組織重量的水分含量小於約50%時，包括約50至500微米的厚度和大於約15兆帕的極限抗張強度。
32.如權利要求31的製品，其中所述已處理的組織包括已處理的心包組織。
33.如權利要求31的製品，其中所述已處理的組織中的水分含量小於約40%，基於已處理的組織的重量。
34.如權利要求31的製品，其中所述的極限抗張強度大於約20兆帕。
35.如權利要求31的製品，其中所述已處理的組織不包括已暴露在聚合物滲透物的基體。
36.一種方法,其包括 部分壓縮和安裝人工心臟瓣膜到輸送導管，所述人工心臟瓣膜包括組織； 允許所述組織至少部分地乾燥； 進一步壓縮和安裝所述人工心臟瓣膜到輸送導管；且 滅菌和包裝所述人工心臟瓣膜和輸送導管。
37.根據權利要求36的方法，其中還包括運輸已滅菌和包裝的人工心臟瓣膜和輸送導管。
38.根據權利要求36的方法，其中所述組織包括已處理的心包組織。
39.根據權利要求36的方法，其中在部分壓縮和安裝所述人工心臟瓣膜到輸送導管之前，所述組織是(a)非基本上乾燥和(b)至少部分水合中的至少一種。
40.一種方法，其包括 附著組織到框架； 部分壓縮和安裝附著組織後的所述框架到輸送導管； 允許組織至少部分地乾燥；進一步壓縮和安裝附著組織後的所述框架到輸送導管；和 滅菌和包裝所述框架和輸送導管，其具有附著到其上的組織。
41.如權利要求40的方法，其中在部分壓縮並安裝所述框架之前，所述組織是(a)非基本上乾燥的和(b)至少部分水合中的至少一種。
42.如權利要求40的方法，其中還包括運輸所述已滅菌和包裝的框架到外科手術或醫療設施，所述框架具有附著到其上的組織，以及已安裝到輸送導管。
43.如權利要求40的方法，其中在所述組織附著到所述框架之前，摺疊所述組織以形成組織瓣葉組件。
44.如權利要求43的方法，其中所述組織瓣葉組件包括至少一個袖口狀瓣和至少一個褶。
45.如權利要求40的方法，其中所述組織包括已處理的心包組織。
46.製備可經皮、經導管的人工心臟瓣膜的方法，其包括 提供取自有機體的膜組織； 使用至少一種化學物質處理所述膜組織以產生已處理的膜組織； 乾燥所述已處理的膜組織，直到它是基本上乾燥的組織； 附著所述基本上乾燥的組織到框架； 再水合附著到所述框架的所述基本上乾燥的組織以形成再水合的組織； 折起其上附著有再水合組織的所述框架；以及 乾燥所述再水合的組織，其附著到已折起的框架，直到它是基本上乾燥的組織。
47.如權利要求46的製備可經皮、經導管的人工心臟瓣膜的方法，其還包括壓縮和安裝其上附著有組織的所述框架到輸送導管。
48.如權利要求47的製備可經皮、經導管的人工心臟瓣膜的方法，其還包括滅菌和包裝其上附著有基本上乾燥的組織的所述框架，其已安裝到所述輸送導管。
49.如權利要求48的製備可經皮、經導管的人工心臟瓣膜的方法，其還包括以下的至少一種運輸和/或載運所述已滅菌和包裝的框架到外科或醫療設施，所述框架上附著有基本上乾燥的組織以及已安裝到輸送導管。
50.如權利要求49的製備可經皮、經導管的人工心臟瓣膜的方法，其中還包括在患者體內植入其上附著有基本上乾燥的組織的框架。
51.如權利要求46的製備可經皮、經導管的人工心臟瓣膜的方法，其中所述框架包括支架。
52.如權利要求46的製備可經皮、經導管的人工心臟瓣膜的方法，其中在所述附著步驟之前，所述乾燥的組織不摺疊有袖口狀瓣和褶。
53.如權利要求46的製備可經皮、經導管的人工心臟瓣膜的方法，其中在所述附著步驟之前，摺疊所述乾燥的組織以形成組織瓣葉組件。
54.如權利要求53的製備可經皮、經導管的人工心臟瓣膜的方法，其中所述組織瓣葉組件包括至少一個袖口狀瓣和至少一個褶。
55.如權利要求53的製備可經皮、經導管的人工心臟瓣膜的方法，其中還包括安裝所述框架和其上附著的組織瓣葉組件到12到14弗倫奇的氣囊導管。
56.如權利要求53的製備可經皮、經導管的人工心臟瓣膜的方法，其中還包括安裝所述框架和其上附著的組織瓣葉組件到尺寸小於約12弗倫奇的氣囊導管。
57.如權利要求53的製備可經皮、經導管的人工心臟瓣膜的方法，其中還包括安裝所述框架和其上附著的組織瓣葉組件到尺寸在約5至12弗倫奇之間的氣囊導管。
58.如權利要求53的製備可經皮、經導管的人工心臟瓣膜的方法，其中還包括安裝所述框架和其上附著的組織瓣葉組件到軸柄上。
59.如權利要求46的製備可經皮、經導管的人工心臟瓣膜的方法，其中還包括滅菌其上附著有基本上乾燥的組織的所述框架，通過使其暴露於環氧乙烷、質子束和Y射線輻射中的至少一個進行滅菌。
60.如權利要求46的製備可經皮、經導管的人工心臟瓣膜的方法，其中所述處理包括浸潰所述膜組織在緩衝或無緩衝1-37. 5%的福馬林溶液中約3天 3周。
61.如權利要求46的製備可經皮、經導管的人工心臟瓣膜的方法，其中所述處理包括浸潰所述膜組織在緩衝或無緩衝1-37. 5%的福馬林溶液中約3天 5周。
62.如權利要求46的製備可經皮、經導管的人工心臟瓣膜的方法，其中所述處理包括浸潰所述膜組織在緩衝或無緩衝1-37. 5%的福馬林溶液中約3天 3周，所述福馬林溶液含有下述游離胺基酸中的至少一種(a)賴氨酸和(b)組氨酸。
63.如權利要求46的製備可經皮、經導管的人工心臟瓣膜的方法，其中所述處理包括浸潰所述膜組織在緩衝或無緩衝1-37. 5%的福馬林溶液中約3天 5周，所述福馬林溶液含有下述游離胺基酸中的至少一種(a)賴氨酸和(b)組氨酸。
64.如權利要求46的製備可經皮、經導管的人工心臟瓣膜的方法，其中所述處理包括浸潰所述膜組織在100%的甘油中超過約3周。
65.如權利要求46的製備可經皮、經導管的人工心臟瓣膜的方法，其中所述處理包括浸潰所述膜組織在O. 1-25%戊二醛溶液中約3天 3周。
66.如權利要求46的製備可經皮、經導管的人工心臟瓣膜的方法，其中所述處理包括浸潰所述膜組織在O. 1-25%戊二醛溶液中約3天 5周。
67.如權利要求46的製備可經皮、經導管的人工心臟瓣膜的方法，其中所述處理包括浸潰所述膜組織在O. 1-25%戊二醛溶液中約3天 3周，其中戊二醛溶液含有下述游離胺基酸的至少一種(a)賴氨酸和(b)組氨酸。
68.如權利要求46的製備可經皮、經導管的人工心臟瓣膜的方法，其中所述處理包括浸潰所述膜組織在O. 1-25%戊二醛溶液中約3天 5周，其中戊二醛溶液含有下述游離胺基酸的至少一種(a)賴氨酸和(b)組氨酸。
69.如權利要求46的製備可經皮、經導管的人工心臟瓣膜的方法，其中所述處理包括浸潰所述膜組織在低聚過濾的O. 1-25%戊二醛溶液中約3天 3周。
70.如權利要求46的製備可經皮、經導管的人工心臟瓣膜的方法，其中所述處理包括浸潰所述膜組織在低聚過濾的O. 1-25%戊二醛溶液中約3天 5周。
71.如權利要求46的製備可經皮、經導管的人工心臟瓣膜的方法，其中所述處理包括浸潰所述膜組織在低聚過濾的O. 1-25%戊二醛溶液中約3天 3周，其中戊二醛溶液含有下述游離胺基酸的至少一種(a)賴氨酸和(b)組氨酸。
72.如權利要求46的製備可經皮、經導管的人工心臟瓣膜的方法，其中所述處理包括浸潰所述膜組織在低聚過濾的O. 1-25%戊二醛溶液中約3天 5周，其中戊二醛溶液含有下述游離胺基酸的至少一種(a)賴氨酸和(b)組氨酸。
73.如權利要求46的製備可經皮、經導管的人工心臟瓣膜的方法，其中所述膜組織包括已處理的心包組織。
全文摘要
可通過導管植入而不需外科手術的人工心臟瓣膜包括基本上「幹」的膜或組織材料。在至少一個實施方案中，在乾燥的狀態下摺疊所述組織以形成組織瓣葉組件，然後將其附著到框架，以形成可植入的人工心臟瓣膜。可選地，一個或多個組織瓣葉可操作地關聯到框架，以形成可植入的人工心臟瓣膜。所述可植入的人工心臟瓣膜隨後預先安裝到集成的導管輸送系統。包括可植入的人工心臟瓣膜的導管輸送系統然後在組織保持乾燥的情況下，包裝和運輸。該可植入的人工心臟瓣膜，保持基本上是乾燥的，然後可以植入到有需求的患者。
文檔編號A61F2/24GK102869320SQ201180022155
公開日2013年1月9日 申請日期2011年3月1日 優先權日2010年3月1日
發明者R.D.菲什, D.帕尼亞瓜 申請人:科利柏心臟瓣膜有限責任公司