皂角苷配基的立體定向合成方法

2023-06-01 07:41:16

專利名稱：：皂角苷配基的立體定向合成方法
技術領域：
：本發明涉及皂角苷配基的立體定向合成方法。
背景技術：
：有人曾指出，某些皂角苷配基與它們的衍生物(更具體地說，含有5卩氫原子的皂角苷配基，尤其是含有3-羥基與5(3氫原子的化合物，如菝葜皂角苷酉己基(sarsasapogenin)、表菝葜皂角苷配基(episarsasapogenin)、異菝葜皂角苷配基(smilagenin)和表異菝葜皂角苷配基(epismilagenin)可用於治療認知障礙等病症。對這種活性的描述參見例如WO99/48482、WO99/48507、WO01/49703、WO02/079221與WO01/23406，以上說明書的公開內容均以參照的形式引入本文。本發明中用於命名所述的環狀系統與碳原子位置的示意圖與這些在先出版物提供的示意圖相同。文獻中描述了3-羥基甾族化合物與3-羥基甾族皂角苷配基的合成方法。例如，通過使用在四氫呋喃與甲醇中的硼氫化鈉或使用在二乙醚中的氫化鋰鋁，已經實施了從相應的3-酮-5a-H甾族化合物合成3p-羥基-5a-H甾族化合物的方法(Helv.Chim.Acta,66,192-217(1983))。專利號為3，875，195(1975)的美國專利(其公開內容以參照的形式引入本文)描述了在加壓條件下在低級羧酸中用蘭尼鎳(Raneynickel)與氫氣將3-酮-5(3-H甾族化合物催化還原成3j3-羥基-5p-H甾族化合物的方法。其研究人員指出，經米爾文-龐道夫-汶爾萊還原反應(MPV)得到了3a-羥基甾族化合物與3P-羥基甾族化合物以等比例存在的混合物。據報導這種混合物很難分離。最初於1970年代早期引入了常稱為Selectrides⑧的高受阻三垸基氫化硼系列還原劑(Brown等人，J.Am.Chem.Soc.94,7159-7161(1972)，自那以來，出現了大量出版物，其中提到將這些還原劑應用於某些甾醇的合成方法中。例如，在Steriods，36，299-303(1980);Steriods,45，39-51(1985);J.Chem.Soc,Commun.1239-1240(1982);Tetrahedron,40,851-854(1984);Helv.Chim.Acta,66,192-217(1983);美國專利第6,150,336號(2000);以及Tetrahedron,45，3717-3730(1989)(以上公開內容均以參照的形式引入本文)中，述及將特定的3-酮-5卩甾族化合物與3-酮-5a甾族化合物經立體定向選擇性還原為相應的3p-羥基，5|3-H甾醇與3a-羥基，5a-H甾醇。關於甾族皂角苷配基，現有技術中述及了異菝葜皂角苷配基的合成方法在異丙醇中，用異丙氧基鋁還原菝葜酮而得到，即MPV還原反應(Marker等人，J.Amer.Chem.Soc.，62,2525(1940))。Marker曾經報導，菝葜皂角苷酮發生MPV還原反應生成的產物是由菝葜皂角苷配基與表菝葜皂角苷配基組成的混合物(Marker和Rohrmann，J.Amer.Chem.Soc.，61,943(1939))。這些出版物中的公開內容均以參照的形式引入本文。現有技術也曾報導了某些催化加氫反應，具體例子是Blunden報導的用惕告精酮(tigogenone)製得表惕告吉寧(epitigogenin)的製備法，該方法是在含2%鹽酸的冰醋酸中，使用亞當斯催化劑(氧化鉑(IV))使惕告精酮發生加氫反應來製備表惕告吉寧(J.Nat.Prod.42，478-482(1979);OnderstepoortJ.Vet.Res"61,351-359(1994))。Marker曾報導過在乙醇中用亞當斯催化劑使菝葜皂角苷酮發生氫化作用獲得表菝葜皂角苷配基的方法(Marker和Rohrmann,J.Amer.Chem.Soc.,61，943(1939))。現有技術也曾報導過硼氫化鈉的還原作用，其具體例子是Miles報導的用硼氫化鈉從菝葜皂角苷酮製得表菝葜皂角苷配基的製備法(J.Agric.FoodChem.,41,914-917(1993))。現有技術還曾報導過氫化鋰鋁的還原作用，其具體例子是Djerassi報導的從異菝葜皂角苷酮製得表異菝葜皂角苷配基的製備法(J.Am.Chem.Soc.,74，422-424,(1952))，以及Lajis報導的從菝葜皂角苷酮製得表菝葜皂角苷配基的製備法(Steroids,58,387-389(1993))。這些出版物中的公開內容均以參照的形式引入本文。美國專利第5,703,052號(1997)、第5,807,834(1998)與第5，939，398號(1999)(其公開內容均以參照的形式引入本文)報導了在低溫下使用K-Selectride⑧製取3a-羥基-5a-H皂角苷配基的合成方法。在WO02/079221(2002年10月10日公開)的實施例6中，述及了使用三叔丁氧基氫化鋰鋁還原菝葜皂角苷酮以合成表菝葜皂角苷配基的方法。但此出版物並非在所有國家均屬於現有技術。本發明致力於提供一種較好的立體定向合成3-羥基-5(3-H甾族皂角苷配基的方法，所述的3-羥基-5(3-H甾族皂角苷配基更優選是上述WO99/48482、WO99/48507、WO01/49703、WO02/079221與WO01/23406中所定義並描述的3(3-羥基-5p-H皂角苷配基以及它們的衍生物，諸如可用作前藥的相應的皂苷類以及例如鹽類與酯類等其它生理學上可接受的形式。在最優選的實施方案中，本發明致力於提供一種合成以下物質的高效的立體定向合成方法菝葜皂角苷配基、異菝葜皂角苷配基、表菝葜皂角苷配基、表異菝葜皂角苷配基與它們的前藥，及其它生理學上可接受的形式。
發明內容在本發明的第一方面，提供了一種立體定向製備3-羥基鄰-H甾族皂角苷配基或其衍生物的方法，該方法包括使用還原劑來還原3-酮-5p-H甾族皂角苷配基的步驟，所使用的還原劑包括受阻有機硼烷或有機鋁氫化物。先由上述立體定向還原方法得到3-羥基-5p-H甾族皂角苷配基，隨後可利用例如現有技術已知的衍生化技術將其轉化為所需的衍生物形式。上述的轉化過程可就地進行或在不同的反應體系中進行，並且可與所述還原反應同時進行或在所述還原反應之後進行。此處所用的"受阻有機硼垸"一詞特指三垸基鹼金屬硼氫化物還原劑或三芳基鹼金屬硼氫化物還原劑，如三仲丁基硼氫化鋰，三戊基硼氫化鋰或三苯基硼氫化鋰，或鋰被鉀或鈉取代後的相應的還原劑。所述垸基優選包含17個碳原子，進一步優選包含37個碳原子。所述芳基優選包含612個碳原子，且可具有垸基作為取代基。這些還原劑有時被統稱為"Selectride"還原齊lj，但是，這裡用術語"Sdectride"不是為了要將本發明限制到只能從任何特定製造商或來源地得到還原劑，應當理解的是，來自任何製造商和來源地的此類還原劑均可使用。更詳細的討論可參考J.Seyden-Penne(VCH出版公司)所編寫的"有機合成中鋁氫化物和硼氫化物的還原作用(ReductionsbytheAlumino-andBorohydridesinOrganicSynthesis)"。在本發明中使用的受阻有機硼烷優選三仲丁基硼氫化鋰(L-Selectride)、三仲丁基硼氫化鉀(K-Selectride)、三仲丁基硼氫化鈉(N-Selectride)、三戊基硼氫化鋰(LS-Selectride)、三戊基硼氫化鉀(KS-Selectride)、三苯基硼氫化鉀和三苯基硼氫化鋰。在本發明中，"有機鋁氫化物"特指任何包括鋁和氫化物部分及有機基團(如烷基或垸氧基，優選是包含17個碳原子的垸基或垸氧基)的還原劑，如二-(2-甲氧基乙氧基)鋁氫化鈉(Red-A1⑧)、二異丁基鋁氫化物(DIBAL)或三叔丁氧基鋁氫化鋰(LTBA)。更詳細的討論可參考由J.Seyden-PenneCVCH出版公司)所編寫的"有機合成中鋁氫化物和硼氫化物的還原作用"。在本發明中優選使用的有機鋁氫化物是Red-Al、DIBAL禾口LTBA。在本發明中，與皂角苷配基相關的"衍生物"一詞特指可作為前藥的相應的皂角苷和例如鹽和酯等其它生理學上可接受的形式。皂角苷配基與其衍生物之間的互變很容易通過現有技術中眾所周知的反應進行。皂角苷配基的衍生物形式可在分子的一個或多個位置上帶上衍生基團。例如，皂角苷和它的酯衍生物可在A環的3位上攜帶衍生基團。"皂角苷配基"這一表述在此包括了其所有的衍生物形式，除非從上下文能明顯得出相反的結論。與本發明的第三方面(將在隨後討論)相關聯的"衍生物"一詞是特指皂角苷配基的活性衍生物，該衍生物在該反應中是有用的。通過選用合適的還原劑，本方法可利用市售的或易於製備的起始原料以較高或極高的總產率(例如，約高於80%的轉化率)製備一系列3a-羥基，5(3-H皂角苷配基和3(3-羥基，5p-H皂角苷配基和它們的衍生物，所獲得的產物呈實質上的純態或為至少以立體異構純為主的形態。該方法通常可避免難度較大的異構體混合物分離。在本發明以前，未曾將受阻有機硼垸或有機鋁氫化物還原劑用於還原3-酮-5f3-H甾族皂角苷配基。表菝葜皂苷配基的Miles製備法(見J.Agric.FoodChem,41,914-917(1993))(其公開內容以參照的形式引入本文)使用硼氫化鈉作為還原劑，儘管報導此研究工作時，選擇性更好的試劑LTBA己為人知。當還原劑是相對高受阻的有機硼垸(有機基團的碳原子數大於約2)時，得到的皂角苷配基應主要是3(3-羥基，5p-H皂角苷配基。當還原劑是相對低受阻的有機硼烷(有機基團的碳原子數最多約為2)時，得到的皂角苷配基應主要是3a-羥基，5p-H皂角苷配基。當還原劑是有機鋁氫化物時，得到的皂角苷配基應主要是3a-羥基,5P-H皂角苷配基。在此，使用3-酮,5(3-H皂角苷配基這一表述是為了方便起見，其指的是用於還原反應的起始原料，但並不一定意味著在分子的其它部分(如在A環以外)均已飽和或沒有酮基存在，如果必要的話，只要適當保護分子中其它部分存在的任何不需要的活性點即可。起始原料3-酮,5(3-H皂角苷配基與所需的最終產物可在分子中除A環的3位外的多個位置有所不同；此時，應採用本領域技術人員所熟知的方式進行必要的轉化，以這種轉化作為獲得所需最終產物的全合成路線的一部分。起始原料3-酮,5p-H甾族皂角苷配基可通過氧化相應的3-羥基皂角苷配基得到。例如，如Miles所述，通過吡啶鑰重鉻酸鹽進行氧化已製得菝葜皂角苷酮C/^gWcFoodC7zem.,41,914-917(1993));或者採用Blunden0/42,478-482(1979))及WO-98/07741中所述的Jones氧化反應製得菝葜皂角苷酮；以上公開內容均以參照的形式引入本文。利用a,p不飽和酮的雙鍵的還原反應，己由薯蕷皂苷酮(本身由薯蕷皂苷配基氧化得到)製得異菝葜皂角苷酮(Marker等人，Jj附.C&m.2525(1940),Irismetov&Goryaev，/zv.J^7diVm^i^z.5"5"尺A%/w.，2，47-52(1981》。本發明的一個優選的具體實施方案為起始原料3-酮，5P-H甾族皂角苷配基可由相應的A4，3-酮甾族皂角苷配基(如薯蕷皂苷酮)通過多相催化加氫過程製備。多相催化加氫使A4，3-酮甾族皂角苷配基主要轉化為相應的5(3-H3-酮產物，例如異菝葜皂角苷酮，然後按照本發明的第一方面所述將其還原。多相催化加氫過程可適當地使用氫氣和鈀催化劑在有機溶劑中進行。鈀催化劑優選負載在硫酸鋇、碳酸鈣、石墨或碳等載體上。優選的鈀為預還原態。以薯蕷皂苷酮為起始原料，催化加氫後用受阻有機硼垸還原劑還原異菝葜皂角苷酮，得到的產物是異菝葜皂角苷配基。以薯蕷皂苷酮為起始原料，催化加氫後用有機鋁氫化物還原劑還原異菝葜皂角苷酮，得到的產物是表異菝葜皂角苷配基。本發明在第二方面提供了將3a-羥基-5p-H甾族皂角苷配基及其衍生物轉化為3(3-羥基-5(3-H甾族皂角苷配基及其衍生物的方法，該方法包括，在適於在3-位發生伴隨有反轉的親核取代反應的條件下，使3a-羥基-5l3-H甾族皂角苷配基的3-羥基活化衍生物與親核試劑接觸，隨後可根據需要選擇性地調整所需3-取代基。該反應按SN2反應機理進行，生成所需的反轉產物。可特別提到的一個反應方法是三信(Mitsonobu)反應(Hughes,OrganicReactions,42，337-400(1992))。當這樣一個反應方法應用到皂角苷配基上時，3-羥基皂角苷配基經由它的3-羥基活化態成為相應的3-酯，同時3位上發生反轉。所用的試劑是二烷基偶氮二羧酸酯、三芳基膦以及與所期望得到的酯對應的合適的有機酸或其鹽。術語"烷基"優選含17個碳原子的烷基。術語"芳基"優選含612個碳原子的芳基，這樣的芳基可選擇性地具有烷基作為取代基。另一可供選擇的反應方法可包括能夠參與親核取代反應的皂角苷配基的活化衍生物的初始製備，如3-0位上磺化的有機磺化衍生物，例如3-甲磺酸酯衍生物或3-甲苯磺酸酯衍生物。根據本發明的第二方面，當上述反應中所使用的有機酸含有例如氨基等基團時，如不希望其參與反應，可用傳統的方式對此基團加以適當的保護。綜上所述，本發明提供了從易於獲得的原料如薯蕷皂苷配基來合成有用的甾族皂角苷配基如異菝葜皂角苷配基或表異菝葜皂角苷配基的一種方法，該方法使用選擇性還原反應來控制立體化學，該方法由以下的這些特定的化合物表示complexformulaseeoriginaldocumentpage11本發明的方法可用於製備3-羥基5|3-H甾族皂角苷配基，如菝葜皂角苷配基、異菝葜皂角苷配基、表菝葜皂角苷配基和表異菝葜皂角苷配基及它們的衍生物。皂角苷配基的前藥及其它生理學上可接受的形態可用傳統的方式從所述的3-羥基化合物獲得，此內容在下面有詳細描述。具體實施例方式皂角苷配基最終產物本發明的方法優選用於製備選自由下列通式表示的化合物的皂角苷配基最終產物complexformulaseeoriginaldocumentpage12其中，R!、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Rs和R9彼此相互獨立，並且是H、Cm院基、OH或011(此處11=(36.12芳基或Cl4院基)；或R5和R6可一起表示=0(羰基)或被保護的羰基，在碳中心3位(g卩，A環上與基團Ru)相連的碳)的立體化學性既可為R構型也可為S構型，而且R10可以是羥基、0-違接的糖基團或任何有機酯基(包括脂肪酸酯和胺基酸酯)。除了上述通式中用楔形線與虛線習慣表示法標明的位置，及立體專一性是本發明的特徵外，該通式中的立體化學是非特定性的，它包括了所有的立體異構體與異構體混合物。在這裡使用的"生理學上可接受的前藥"一詞指的是本發明中的那些有用化合物的符合以下條件的前藥，以及在可能的情況下本發明中的化合物的兩性離子形式在可靠的醫學診治範圍內，可用於與人體及低等動物的組織接觸使用，而無不適當的毒性、刺激性、過敏反應等；這些前藥與合理的收益/風險比相匹配，且對於其預期用途是有效的。術語"前藥"是指在活體內可迅速轉化產生由上述通式表示的母體化合物的化合物，如通過血液裡的水解作用產生所述母體化合物。以下文獻中提供了前藥的詳盡討論DesignofProdrugs,H.Bundgaard，Ed.,Elsevier,1985;MethodsinEnzymology，K.Widder等人，Ed"AcademicPress,42，p.309-396，1985;ATextbookofDrugDesignandDevelopment,Krogsgaard-Larsen禾QH.Bundgaard,Ed.,Chapter5;DesignandApplicationsofProdrugs,p.113-193,1991;AdvancedDrugDeliveryReviews,H.Bundgaard,8,p.1-38(1992);JournalofPharmaceuticalSciences,77，p.285(1988);Chem.Pharm.Bull.，N.Nakeya等人，32，p.692(1984);Pro-drugsasNovelDeliverySystems,T.Higuchi禾卩V.Stella，Vol.14oftheA.C.S.SymposiumSeries,以及BioreversibleCarriersinDrugDesign,EdwardB.Roche,Ed.,AmericanPharmaceuticalAssociation禾口PergamonPress,1978,以上文獻均以參照的形式引入本發明。"生理學上可接受的鹽"是指由本發明中的化合物形成的相對無毒性的無機酸加成鹽、有機酸加成鹽與鹼加成鹽。這些鹽可在化合物的最終分離和純化過程中就地製備或單獨與經純化的化合物反應得到。例如參見S.M.Berge等人，PharmaceuticalSalts,J.Pharm.Sci.,66:p.1-19(1977)，此文獻以參照的形式引入本發明。這裡所用的術語"有機酯"是指由R1Q為羥基的這種化合物與能成酯的有機酸發生反應所形成的任何酯或其活化衍生物。舉例說來，該有機酸可以是脂肪族羧酸或胺基酸。該有機酯基可非限制性地選自例如cathylate(乙氧基羰氧基)、醋酸酯、琥珀酸酯、丙酸酯、正丁酸酯、異丁酸酯、戊酸酯、異戊酸酯、正己酸酯、異己酸酯、二乙基醋酸酯、辛酸酯、癸酸酯、月桂酸酯、肉豆蔻酸酯、棕櫚酸酯、硬脂酸酯、苯甲酸酯、苯乙酸酯、苯基丙酸酯、肉桂酸酯、鄰苯二醯、甘氨酸酯、丙氨酸酯、纈氨酸酯、苯基丙氨酸酯、異亮氨酸酯、甲硫氨酸酯、精氨酸酯、天冬氨酸酯、半胱氨酸酯、穀氨酸酯、組氨酸酯、賴氨酸酯、脯氨酸酯、絲氨酸酯、蘇氨酸酯、色氨酸酯、酪氨酸酯、富馬酸酯、馬來酸酯；具有取代基的脂肪族，如氯代醋酸酯、甲氧基醋酸酯；受保護的胺基酸酯基團，如Boc-氨基甘氨酸酯(Boc^叔丁氧羰基)、Boc-氨基纈氨酸酯、CBZ-氨基甘氨酸酯(CBZ:苄氧基羰基)、CBZ-氨基纈氨酸酯；和具有取代基的芳香酯基，如，對溴代苯甲醯氧基、間溴代苯甲醯氧基、對甲氧基苯甲醯氧基；氯代苯甲酸酯，如，對氯代苯甲醯氧基；二氯苯甲酸酯，如2，4-二氯苯甲醯氧基；硝基苯甲酸酯，如，對硝基苯甲醯氧基或3,5-二硝基苯甲醯氧基等。這裡所用的術語"糖"特指單糖、二糖或三糖與它們的醯化物形式。對這樣的糖不予限制，例如，它可以是具有5個或6個碳原子的單醛糖或酮糖，優選以環化呋喃糖或吡喃糖形式存在，可為a端基異構體或(3端基異構體，並具有D型或L型光學異構性。優選的糖的實例有葡萄糖、甘露糖、果糖、半乳糖、麥芽糖、纖維二糖、蔗糖、鼠李糖、木糖、阿拉伯醣、巖藻糖、雞納糖、芹菜糖、乳糖、半乳糖-葡萄糖、葡萄糖-阿拉伯醣、巖藻糖-葡萄糖、鼠李糖-葡萄糖、葡萄糖-葡萄糖-葡萄糖、葡萄糖-鼠李糖、甘露糖-葡萄糖、葡萄糖-(鼠李銜-葡萄糖、葡萄糖-(鼠李糖)-鼠李糖、葡萄糖-(葡萄銜-葡萄糖、半乳糖-(鼠李銜-半乳糖和它們的醯化(如乙醯化)衍生物。發明的第一方面在本發明第一方面的製備所需的皂角苷配基的反應步驟中，作為該步驟的起始原料，3-酮,5p-H甾族皂角苷配基的分子中優選除3-位基團外所有部位均與所需的皂角苷配基的所有部位相一致。但如果必要或需要的話，為了進行還原可使用適當的保護基團，然後脫除這些保護基團以得到所需的皂角苷配基。這裡所用的術語"保護基團"是指用來保護如羥基或羧基等活性官能團的基團，當它們是最終產物所期望具有的基團時，就需避免它們不必要地參與反應。可按標準操作使用傳統的保護基團，具體實例可見T.W.GreenandP.G.M.Wuts在"ProtectiveGroupsinOrganicChemistry"JohnWileyandSons,1991;J.F.WMcOmiein"ProtectiveGroupsinOrganicChemistry"PlenumPress,1973。已經發現大量的試劑對反應的選擇性有影響，從而既可生成異菝葜皂角苷配基也可生成表異菝葜皂角苷配基，如下表1所列(選擇性百分比指的是組分佔粗產物的百分比)。我們驚奇地發現，使用K-Sdectride⑧、L-Selectride⑧或N-Selectride⑧(三仲丁基硼氫化鉀、三仲丁基硼氫化鋰或三仲丁基硼氫化鈉)或相應的三苯基硼氫化物，可使3(3-羥基皂角苷配基)(如異菝葜皂角苷配基)以高立體選擇方式形成。而使用低受阻三乙基硼氫化鋰還原劑，可使3a-羥基皂角苷配基(如表異菝葜皂角苷配基)以高立體選擇方式形成。同樣我們還驚奇地發現，使用有機鋁氫化物如LTBA也可使3a-羥基皂角苷配基(如表異菝葜皂角苷配基)以高立體選擇方式形成。根據本發明，在3-酮，5(3-H甾族皂角苷配基的立體選擇性還原反應中，我們發現，在得到的最終產物中，可以得到主要產物3-羥基甾族化合物與另一3-差向異構體的摩爾比至少約為10:1，例如至少約為15:1。表l在異菝葜皂角苷酮的還原反應中的選擇性_complextableseeoriginaldocumentpage15complextableseeoriginaldocumentpage16*=對比反應；tBu:叔丁基；Et:乙基；Ph:苯基我們驚奇地發現，低溫(如-78'C左右)並不是本發明方法必不可少的條件。該還原反應通常可在-10(TC25"C間進行，優選反應溫度為-4(TC25°C，最優選的反應溫度為約-l(TCl(TC;優選的溶劑為四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃(MTHF)、甲苯、1,4-二氧雜環己垸、叔丁基甲基醚及這些溶劑的混合物，最優選的溶劑為四氫呋喃(THF)。在優選實施方案中，起始原料3-酮,5(3-H甾族皂角苷配基(如異菝葜皂角苷酮)可由相應的A4,3-酮甾族皂角苷配基(如薯蕷皂苷酮)通過多相催化加氫反應製備得到。該A4，3-酮甾族皂角苷配基(如薯蕷皂苷酮)其本身優選使用相應的A5，3-羥基甾族皂角苷配基(如薯蕷皂苷配基)經氧化製得，從而生成a卩不飽和酮。應當注意的是，用碳載鈀作為催化劑直接還原薯蕷皂苷配基得到的主要產物為5a-產物，即惕告吉寧。Marker(Marker等人，J.Am.Chem.Soc.，62,2525(1940)已證實，在醚溶液中採用鈀-硫酸鋇催化劑在氫氣氛圍下可將薯蕷皂苷酮還原為異菝葜皂角苷酮。低濃度(500體積；正常處理體積在530體積範圍內)和高催化劑裝載量(1000%;正常的催化劑裝載量範圍是1%20%)使所述過程在大規模生產時既不可行也不經濟。另外，從安全因素考慮，醚是不適用於大規模生產的。其他人員也曾經研究過將薯蕷皂苷酮還原成異菝葜皂角苷酮的反應。Djerassi在常壓下在乙醇(450ml)中、在預還原的10。/。Pd-C(0.8g)上還原了薯蕷皂苷酮。粗異菝葜皂角苷酮可通過以下方法分離用水沉澱，再用氯仿/甲醇重結晶以得到純異菝葜皂角苷酮(7.2g，72%)，其熔點為179。C183"C。在存在氫氧化鉀(3g)的條件下進行反應時不會影響反應的產量。分析純樣品的熔點是186°C188°C(Djerassi，Yashin和Rosenkranz,J.Am.Chem.Soc.,74，422(1952))。因為薯蕷皂苷酮在乙醇中的溶解度較低，這個方法存在濃度低(lowdilution)的缺點。在孕垸系列中，Suvorov曾發現吡啶對加氫反應的產量有顯著影響。在此研究工作中典型的是，選用的催化劑是10°/。的負載在碳酸鈣上的鈀(Pd-CaC03)。在這種情況下，即使添加腐蝕劑，其選擇性也顯著高於在醇類溶劑中的反應(Suvorov禾BYaroslavtseva，Steroids,1270(1961))。該項研究中所用的工序還包括用稀鹽酸溶液淬滅(quench)，將產物萃取到氯仿內。將有機萃取物用稀鹽酸、8%碳酸氫鈉水溶液與水清洗直至對石蕊顯中性。該類方法產生大量需要處理的內含吡啶和滷化溶劑的水性廢棄物，從而增加了處理成本。Irismetov曾證實，在將薯蕷皂苷酮還原為異菝葜皂角苷酮的過程中可獲得高選擇性。在此研究中，薯蕷皂苷酮(lg)的氫化反應是在常壓下，以5。/。Pd-CaC03(lg)為催化劑，在吡啶(30ml)中進行的。過濾除去催化劑並蒸發溶劑後，將殘餘物從醇類中重結晶出來，得到熔點為209°C211°C的固體。產量未見報導(Irismetov和Goryayev，Izv.Akad.NaukKaz.SSR,Ser.Khim.，2，47(1982))。對於大規模生產來說，該研究的不足在於高催化劑裝載量(100%)與稀溶液。吡啶是有毒溶劑，其更為常見的是在大規模生產中按化學計量用作酸的清除劑。美國專利第736,818號要求保護以下的還原方法採用鈀催化劑，在無機鹼和無水介質中將3-酮-A、甾族化合物還原為5P-H甾族化合物。優選溶劑為甲醇，優選的鹼為氫氧化鉀。沒有提供有關薯蕷皂苷酮的實例。我們發現薯蕷皂苷酮在醇類(尤其是乙醇)中溶解度很低，這將導致該方法的反應濃度過稀。此方法也需要萃取工序。美國專利第736,301號提到，在還原3-酮-厶4-甾族化合物過程中，利用鹼(即氫氧化鈉或氫氧化鉀)來增加5P-H產物的量。該專利具體要求保護三乙胺在這種情況下的應用。在選用的溶劑中，列舉了乙醇、乙醚、醋酸乙酯和甲基環己垸，優選溶劑為1,4-二氧雜環己垸。我們驚喜地發現，在適宜的溶劑中使用負載在載體(如硫酸鋇或碳酸鈣)上的鈀(如Pd-BaS04或Pd-CaC03)作為催化劑可得到一種既經濟且規模可變的方法。具體地說，我們發現了可在使用低催化劑裝載量的同時，以經濟可行的濃度進行操作的方法。而且，我們驚奇地發現這些催化劑的還原態要比它們的未還原態更具選擇性，如表2所示。表2:常規篩選研究〈table>Complextableseeoriginaldocumentpage18注(r)表示催化劑的還原態，(u)表示催化劑的未還原態。50/oPd/石墨(JohnsonMatthey450型)禾。10%Pd/C(JohnsonMatthey39型)也是該方法中適用的催化劑。優選的溶劑可選自四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃、甲苯、1，4-二氧雜環己烷、醋酸乙酯、甲基異丁基酮；最優選的溶劑為THF。發現這些溶劑均優於吡啶。以這些物質為溶劑，該方法的操作濃度可為150體積，優選為330體積，最優選為310體積。催化劑裝載量在1%25%範圍內，優選為1%10%，最優選為1%5%。我們驚奇地發現，增大壓力會導致該方法的選擇性下降。該反應優選在15巴的氫氣壓力下進行，最優選為12巴氫氣壓力。還發現溫度的升高同樣會降低選擇性。反應溫度優選為15°C75°C，更優選為20。C5(TC，最優選為20°C30°C。相比於乙醇及其它可能的醚替代溶劑(如二乙氧基甲垸和叔丁基甲基醚)而言，THF可增加薯蕷皂苷酮的溶解度。這提供了產出更高且更經濟的方法。與乙醇/氫氧化鈉水溶液體系相比，該方法提供了更為簡單的工序。該工序由濃縮反應混合物與分離異菝葜皂角苷酮組成。溶劑可任意循環使用。許多溶劑可用來有效地純化異菝葜皂角苷酮，包括環己烷、2-丁酮、丙酮、2-丙醇和甲醇；實例見以下表3所示表3粗異菝葜皂角苷酮的重結晶complextableseeoriginaldocumentpage19本發明的一個優選的方面是，可以將異菝葜皂角苷酮的THF溶液在氫化後直接用於本發明第一方面所述的還原反應。這避免了中間體異菝葜皂角苷酮的分離和乾燥工序，節省了時間並減少了設備的使用，因此可望降低生產成本。我們驚奇地發現，該方法產生的雜質(主要是表惕告吉寧和異菝葜皂角苷配基)可通過重結晶粗異菝葜皂角苷配基而除去。發明的第二方面本發明在第二方面提供了通過立體定向反轉反應將3a-羥基-5(3-H甾族皂角苷配基及其衍生物轉化為3(3-羥基-5(3-H甾族皂角苷配基及其衍生物(如酯類)的方法。例如，通過二異丙基偶氮二羧酸酯、三苯基膦和苯甲酸的作用即所謂的三信反應(Hughes,OrganicReactions,42，337-400(1992))，可順利地將表菝葜皂角苷配基轉化為新的化合物菝葜皂角苷配基苯甲酸酯。因此，菝葜皂角苷配基苯甲酸酯及其製備方法構成了本發明的進一步的特徵。用相類似的方式，可將表異菝葜皂角苷配基轉化為已知的酯即異菝葜皂角苷配基苯甲酸酯。本方法不限於製備苯甲酸酯，也能有效地用於製備脂肪酸酯，如醋酸酯、丙酸酯、正丁酸酯、異丁酸酯、正己酸酯、異己酸酯、棕櫚酸酯；具有取代基的脂肪酸酯，如氯代醋酸酯、甲氧基醋酸酯；受保護的氨基酯，如Boc-氨基甘氨酸酯、Boc-氨基纈氨酸酯、CBZ-氨基甘氨酸酯、CBZ-氨基纈氨酸酯；或具有取代基的芳香酯，如氯代苯甲酸酯、硝基苯甲酸酯與二氯代苯甲酸酯等。作為選擇，該反應方法也可包括先生成3a，5(3-皂角苷配基的活化形式，如甲烷磺酸酯(甲磺酸酯)或對甲苯磺酸酯(甲苯磺酸酯)。隨後以傳統方式使此活化形式與羧酸的陰離子鹽(如鈉鹽、銫鹽或鉀鹽)發生親核取代反應。所得化合物的回收本發明任一方面所製得的化合物均可通過傳統的方法從反應混合物中回收。例如，可從反應混合物中蒸出溶劑以回收該化合物，或如果必要的話，可在從反應混合物中蒸出溶劑後，將殘留物倒入水中，隨後用與水不混溶的有機溶劑萃取，再將該溶劑從萃取液中蒸發除去。另外，如果需要的話，可用各種眾所周知的技術對產物進一步純化，如採用重結晶、再沉澱或各種色譜技術，尤其是柱層析法或製備薄層色譜法。實施例以下實施例闡述了通過採用選擇性還原反應以控制立體化學性，從而合成得到表菝葜皂角苷配基、異菝葜皂角苷配基和表異菝葜皂角苷配基，但本發明並不局限於此。這些實施例也闡述了從3cc-羥基，5P-H皂角苷配基向3P-羥基，5P-H皂角苷配基及其衍生物作立體定向性轉化的方法。實施例l在-10°C用L-Selectride由異菝葜皂角苷酮合成異菝葜皂角苷配基將異菝葜皂角苷酮(657g)溶解在四氫呋喃(4000ml)中，用氮氣吹掃該溶液，並冷卻溶液至內部溫度約達-l(TC。用約50分鐘往溶液中加入L-Selectride(lM的THF溶液2400ml)且攪拌90分鐘。緩慢加入檸檬酸(600g)的水(2000ml)溶液，保持溫度在O'C以下。將該混合物升溫至室溫並攪拌30分鐘。分離水層，並用二氯甲烷(2000ml)萃取水層後再分層。水層用二氯甲烷(l500ml)萃取。合併的有機萃取液用水(4000ml)洗滌後用MgS04乾燥。蒸乾有機萃取液即得異菝葜皂角苷配基。實施例2在-15°C用K-Sdectride由異菝葜皂角苷酮合成異菝葜皂角苷配基在氮氣氣氛、溫度約-15"C的條件下，向異菝葜皂角苷酮(500g)的四氫呋喃(3500ml)溶液中加入K-Selectride⑧(1600ml，1M的THF溶液)。在該溫度下將反應混合物攪拌30分鐘。用檸檬酸水溶液(393g檸檬酸溶於1300ml水中)淬滅，保持內部溫度約為O"C。將該混合物升溫到室溫，並在常壓下讓THF蒸發直至固體沉澱。過濾固體並泵幹。將固體溶解在二氯甲烷(DCM)(6000ml)中，乾燥(用MgS04)並蒸發得到一白色固體，在異丙醇(IPA)(5000ml)中重結晶，得到異菝葜皂角苷配基。實施例3在-78°C用N-Selectride由異菝葜皂角苷酮合成異菝葜皂角苷配基在-78'C用10分鐘向異菝葜皂角苷酮(206mg)的四氫呋喃(10ml)溶液中加入N-Selectride⑧(0.64ml，1M的THF溶液)。攪拌混合物，並用10%檸檬酸水溶液(2g檸檬酸溶於20ml水中)淬滅，產物用DCM(2X50ml)萃取後，乾燥(用MgS04)並蒸發得到一無色油狀物。用丙酮(20ml)吸收該油狀物，然後加入水(50ml)。過濾收集沉澱，乾燥得到異菝葜皂角苷配基(200mg，97%)。實施例4由薯蕷皂苷酮合成異菝葜皂角苷酮在4(TC45"C將薯蕷皂苷酮(500g)溶解在四氫呋喃(THF)(2500ml)中，並用氮氣惰化該溶液。加入5。/。Pd-BaSO4(還原態)(100g);用氫氣吹掃該燒瓶，在氫氣氣氛下攪拌約6.5小時。冷卻燒瓶至室溫，通過Cdite(硅藻土)墊(50g)過濾除去催化劑。蒸發溶劑，得到固體殘留物，即粗異菝葜皂角苷酮。重複上述過程，將兩批所得的產物合併(902.8g)，並在室溫下，用環己烷(2260ml)在氮氣氣氛中再混漿約30分鐘。通過過濾以及在約4(TC的真空爐中乾燥過夜，得到純異菝葜皂角苷酮(749.1g，75%)。實施例5由薯蕷皂苷酮合成異菝葜皂角苷酮將薯蕷皂苷酮(700g)溶解在四氫呋喃(THF)(4500ml)中，並用氮氣惰化該溶液。用活性碳(35g)處理該混合物後，在25'C和2.5巴氫氣條件下，在5。/。Pd-BaS04(還原態)(35g)上發生氫化發應。過濾除去催化劑，並將混合物濃縮到約四分之一體積。在約30分鐘的時間內加入水(3000ml)，濾出所得的固體。用甲醇(560ml)洗滌固體，在40。C5(TC真空乾燥，即得異菝葜皂角苷酮(630g，90%)實施例6加氫反應與還原反應的套接將薯蕷皂苷酮(500g)溶解在四氫呋喃(THF)(2500ml)中，並用氮氣惰化該溶液。加入Pd-BaSO4(還原態)(100g);用氫氣吹掃該燒瓶，在氫氣氣氛下攪拌約5小時。通過Celite墊(20g)過濾除去催化劑。殘餘物用四氫呋喃(1000ml)洗滌，將該溶液直接用於下一步驟。在氮氣氣氛、溫度約-15。C的條件下，向來自以上步驟的異菝葜皂角苷酮(500g)的四氫呋喃溶液中加入K-Selectride⑧(1600ml，1M的四氫呋喃溶液)。在該溫度下將反應混合物攪拌30分鐘，用檸檬酸水溶液(393g檸檬酸溶於1300ml水中)淬滅，保持內部溫度約為0。C。將該混合物升溫至室溫，在常壓下蒸發四氫呋喃直至有固體沉澱。濾出該固體並泵幹。將該固體溶解在二氯甲烷(6000ml)中，乾燥(用MgS04)並蒸發得到一白色固體，用2-丙醇(5000ml)重結晶。用丙酮(5000ml)對固體進一步重結晶。用丙酮(3500ml)對固體進一步重結晶。將得到的固體在8(TC的真空爐中乾燥，即得純異菝葜皂角苷配基(154.5g)。熔點184,7187.0。C;[a]D20=-73.3。；IRvmax3456,2928,1451,1376，1050,979，896cm.1;ESI-MSm/z417[M+l]+;&NMR(CDC13，300MHz):特別是，54.39(1H,brq,/=8Hz)，4.10(1H,brs),3.46(1H,brdd,/=11Hz)，3.39(1H，t,/=11Hz),0.98(3H,s),0.97(3H，d，/=7Hz),0.79(3H,d，/=7Hz),0.76(3H，s)ppm;13C麗R(CDC13,126MHz):314.47,16.43,17.10，20.83,23.86，26,48，26.50，27.75，28.73，29.89，30.24,31.32,31.73,33.46，35.21，35.21,36.45，39.78，40.24，40.63，41.54，56.41,62.19，66.79，66.98，訓7，109.20ppm;C77.94%;H10.75%(C27H4403的理論值C77.84%;H10.64%).實施例7加氫反應與還原反應的套接在約-l(TC、氮氣氣氛下，向異菝葜皂角苷酮(156g)的四氫呋喃溶液(由薯蕷皂苷酮的加氫反應得至U)中加入L-Sdectride⑧(527ml，1M的四氫呋喃溶液)。在該溫度下將反應混合物攪拌30分鐘，再升溫至室溫後攪拌過夜。通過在該混合物中加入擰檬酸水溶液(311g溶於3800ml水中)和二氯甲垸(2200ml)的混合物進行淬滅，保持內部溫度低於30°C。水相分離後，用二氯甲烷(400ml)再萃取。將合併的有機萃取液用擰檬酸水溶液(160g溶於2200ml水中)加以洗滌，蒸餾至較少的體積。加入2-丙醇(3000ml)，將混合物再蒸餾至約1/2體積。再加入另外的2-丙醇(1500ml),將混合物蒸餾至約l/2體積。加熱回流混合物，再使之冷卻。進一步冷卻混合物至0l(TC，並過濾。在6(TC65"C的真空爐中乾燥固體，得到異菝葜皂角苷配基。產量為94.0g。實施例8將異菝葜皂角苷酮還原為表異菝葜皂角苷配基向異菝葜皂角苷酮(32.0g，77.2mmol)的四氫呋喃(800ml)溶液中滴加三叔丁氧基鋁氫化鋰(1M的四氫呋喃溶液，99ml)，其滴加速率應得以保持14"C16。C的溫度。滴加完成後，立即在室溫下繼續攪拌混合物2小時。小心加入氯化銨溶液(30g氯化銨溶於400ml水中)，以淬滅剩餘的還原劑。過濾混合物，用二氯甲烷(300ml)洗滌固體。蒸發合併的濾出液，在二氯甲烷(300ml)和水(300ml)之間區分殘留物。水層用二氯甲垸(2X300ml)進一步萃取。將合併的有機物乾燥(MgS04)，蒸發得到一白色固體(25.7g)。將該固體用丙酮(1250ml)重結晶，將得到的固體(19.0g)在4(TC的真空爐中乾燥過夜。通過加熱該固體的丙酮(1425ml)懸浮液進一步純化該固體。得到的固體在4(TC的真空爐中乾燥過夜。最後，在2-丙醇(300ml)中對固體進行重結晶以將其純化，然後通過溶液熱濾除去任何無機物。濾液冷卻後，濾出固體，並將該固體在6(TC的真空爐中乾燥過夜，即得表異菝葜皂角苷配基(9.0g)。熔點223227°C;[a]D25=-64。(c=5gCHC13);IRv醒(KBr)3392，2937,1451,1369,1051，982，864cm-1;ESI掘m/z417[M+l]+;'HNMR(CDC13，300MHz):特別是，S4.40(1H，br+8Hz)，3.62(1H,septet,/=10,10，5,5Hz)，3.48(1H,brdd，/=11Hz),3.37(1H，t，/=11Hz),0.97(3H,d，《/=7Hz),0.95(3H,s),0.79(3H,d,7Hz),0.75(3H,s)ppm;13CNMR(CDC13,75MHz)特別是S14.91,16.85,17.55,20.99，23.78，27.08,27.49,30.68，31.75,32.18,35.09，35.75,35.85,40.62，40.91，41.04,41.99,42.39,56.74,62.59,67.23，72.10,81.30，109.64ppm;C77.77%;H10.59%((:27114403理論值C77.84%;H10.64%)。實施例9由表異菝葜皂角苷配基合成異菝葜皂角苷配基苯甲酸酯將二異丙基偶氮二羧酸酯(0.81g，4.0mmol)的幹THF(2ml)溶液加入到經攪拌的表異菝葜皂角苷配基(0.83g，2.0mrno1)、三苯基膦(1.05g，4.0mmoL)與苯甲酸(0.49g，4.0mmol)的幹THF(20ml)溶液中。在室溫下攪拌混合物，用薄層色譜法(TLC)加以監測。2小時後，所有的起始原料均被消耗。真空去除溶劑後，將殘留的漿狀物溶解在乙醚(30ml)中，用飽和的碳酸氫鈉水溶液(25ml)洗滌該溶液。有機層用MgS04乾燥，並通過薄矽墊，用乙醚洗滌矽墊。將合併的洗滌液與濾液真空濃縮，即得白色固體狀的異菝葜皂角苷配基苯甲酸酯。實施例10由表菝葜皂角苷配基合成菝葜皂角苷配基苯甲酸酯將二異丙基偶氮二羧酸酯(0.81g，4.0mmol)的幹THF(2ml)溶液加入到經攪拌的表菝葜皂角苷配基(0.83g，2.0mmd)、三苯基膦(1.05g，4.0mmd)與苯甲酸(0.49g，4.0mmol)的幹THF(20ml)溶液中。在室溫下攪拌混合物，用薄層色譜法(TLC)加以監測。2小時後，所有的起始原料均被消耗。真空去除溶劑後，將殘留的漿狀物溶解在乙醚(30ml)中，用飽和的碳酸氫鈉水溶液(25ml)洗滌該溶液。有機層用MgS04乾燥，並通過薄矽墊，用乙醚洗滌矽墊。將合併的洗滌液與濾液真空濃縮，即得白色固體狀的菝葜皂角苷配基苯甲酸酯。熔點173175°C;!H麗R(500MHz,CDC13):S0.77(3H，s，18-CH3),1.00(3H,d，/=6.7Hz，21-CH3)，1.04(3H,s，19-CH3),1.08(3H，d,/=7.0Hz，27-CH3),1.1-2.1(27H，複雜多重譜線，脂肪族)，3.31(1H,br.d，/=10.9Hz,26畫OC朋)，3.96(IH，br.dd，J=10.9，2.0Hz,26-OC//H),4.42(1H,m,16畫0CH)，5.34(IH，br.s,H-3),7.44(2H，br.t，/=7.6Hz,芳香烴H)，7.55(1H,br,t,/=7.6Hz，芳香烴H)，8.05(1H,br.d，/=7.6Hz，芳香烴H)ppm;13C畫R(125.6MHz,CDC13):514.56,16.28,16.71，21.17，24.28,25.41，26.01，26.19，26.69，27.31，31.02,31.33，31.98，35.37,35,57，37.92,40.28,40.48，40.91，42.36，56.63(C-14)，62.33(C-17),65.36(C-26),71,54(C-3),81.22(C-16),109.94(C-22),128.54(芳香烴C),129.73(芳香烴C),131.39(芳香烴C),132.9(芳香烴C),166.13(羰基)ppm。實施例11由菝葜皂角苷酮合成表菝葜皂角苷配基在-23。C-30。C、乾燥的氮氣氣氛下，將三叔丁氧基鋁氫化鋰的四氫呋喃溶液(1M，41.71kg)加入到菝葜皂角苷酮(17.38kg)的幹THF(約70kg)攪拌溶液中(添加時間約為2小時)。用THF洗滌反應管路，在-23"C30"C攪拌混合物約3小時。將得到的溶液小心地用硫酸鈉水溶液(5.67kg硫酸鈉溶於28.67kg水中)淬滅。過濾去除無機鹽，並用THF(184kg)洗滌。加入水(63.18kg)，蒸餾除去大部分THF。再加水(126.44kg)，過濾分離產物。用水(2X17.38kg)和丙酮(4X13.73kg)洗滌產物。在35。C4(TC乾燥該產物，即得表菝葜皂角苷配基(14.48kg)。以上對本發明進行了寬泛的非限制性描述。對本領域中的普通技術人員來說顯而易見的變更與修正均包括在本申請及後續專利的範圍內。權利要求1.一種將3α-羥基-5β-H甾族皂角苷配基及其衍生物轉化為3β-羥基-5β-H甾族皂角苷配基及其衍生物的方法，該方法包括在適於在3位發生伴隨有反轉的親核取代反應的條件下，使3α-羥基-5β-H甾族皂角苷配基的3-羥基活化衍生物與親核試劑接觸，並選擇性地根據需要對所述3位取代基進行後續的調整。2.如權利要求l所述的方法，其中，所述反應按照三信反應法來進行，從而生成3p-羥基-5p-H甾族皂角苷配基的酯衍生物。3.如權利要求l所述的方法，其中，所述皂角苷配基的活化衍生物是有機磺化衍生物。4.如以上權利要求任一項所述的方法，其中，所述3a-羥基-5卩-H甾族皂角苷配基是表菝葜皂角苷配基。5.如以上權利要求任一項所述的方法，其中，所述3a-羥基-5卩-H甾族皂角苷配基是表異菝葜皂角苷配基。6.如以上權利要求任一項所述的方法，其中，所述3a-羥基-5(3-H甾族皂角苷配基的3-羥基活化衍生物通過以下方法製得使用還原劑來還原3-酮-5p-H甾族皂角苷配基，隨後將所得的3a-羥基-5(3-H甾族皂角苷配基轉化為3a-羥基-5p-H甾族皂角苷配基的3-羥基活化衍生物，所述還原劑包括含有具有至多兩個碳原子的有機基團的有機硼烷或有機鋁氫化物。7.如權利要求6所述的方法，其中，所述有機硼垸是三乙基硼氫化鋰。8.如權利要求6所述的方法，其中，所述有機鋁氫化物是三叔丁氧基鋁氫化鋰。9.如權利要求68中任一項所述的方法，其中，所獲得的主要皂角苷配基與另一3-差向異構體的摩爾比至少為10:1。10.如權利要求9所述的方法，其中，所述摩爾比至少為15:1。11.如權利要求610中任一項所述的方法，其中，所述還原在選自以下物質的有機溶劑中進行四氫呋喃、甲苯、叔丁基甲基醚、二乙氧基甲垸、1,4-二氧雜環己垸和2-甲基四氫呋喃。12.如權利要求ll所述的方法，其中，所述有機溶劑由四氫呋喃組成。13.如權利要求ll所述的方法，其中，所述有機溶劑由甲苯組成。14.如權利要求11所述的方法，其中，所述有機溶劑由1，4-二氧雜環己烷組成。15.如權利要求11所述的方法，其中，所述有機溶劑由2-甲基四氫呋喃組成。16.如權利要求615中任一項所述的方法，其中，所期望得到的皂角苷配基是由如下通式表示的化合物其中，R4、R2、R3、R4、R5、&、R7、Rs和R9是彼此獨立的，而且是H、Cm院基、OH或OR，此處R《w2芳基或CL4烷基；或者，Rs和R6—起表示=0即羰基或受保護的羰基，碳中心3位處的立體化學性為R構型或S構型，並且Rm代表羥基、O-連接的糖基團或任何有機酯基團。17.如權利要求616中任一項所述的方法，其中，在所述還原中製得的3a-羥基-5P-H甾族皂角苷配基及其衍生物選自表菝葜皂角苷配基、表異菝葜皂角苷配基以及它們的酯類。18.如權利要求117中任一項所述的方法，其中，在所述轉化中製得的3(3-羥基-5p-H甾族皂角苷配基及其衍生物選自菝葜皂角苷配基、異菝葜皂角苷配基以及它們的酯類。19.如權利要求617中任一項所述的方法，其中，所述起始原料3-酮,5p-H甾族皂角苷配基是通過相應的A3-酮甾族皂角苷配基的多相催化加氫反應製備的，所述多相催化加氫反應是將所述A3-酮甾族皂角苷配基中的至少大部分轉化為所述5(3-H，3-酮。20.如權利要求19所述的方法，其中，所述多相催化加氫反應是利用氫氣和鈀催化劑在有機溶劑中進行的。21.如權利要求20所述的方法，其中，所述鈀催化劑負載在載體上。22.如權利要求1416中任一項所述的方法，其中，所述A3-酮甾族皂角苷配基為薯蕷皂苷酮。23.如權利要求22所述的方法，其中，所述薯蕷皂苷酮是通過氧化薯蕷皂苷配基而獲得。24.如以上權利要求任一項所述的方法，其中，將所形成的皂角苷配基隨後轉化成它們的前藥或其它生理學上可接受的形式。全文摘要本發明涉及皂角苷配基的立體定向合成方法，該方法是將3α-羥基-5β-H甾族皂角苷配基及其衍生物轉化為3β-羥基-5β-H甾族皂角苷配基及其衍生物的方法，其包括在適於在3位發生伴隨有反轉的親核取代反應的條件下，使3α-羥基-5β-H甾族皂角苷配基的3-羥基活化衍生物與親核試劑接觸，並選擇性地根據需要對所述3位取代基進行後續的調整。本發明提供一種簡便的路線，從易得或易製備的起始原料(如用薯蕷皂苷配基製得的薯蕷皂苷酮)獲取有用的甾族皂角苷配基，如菝葜皂角苷配基、表菝葜皂角苷配基、異菝葜皂角苷配基、表異菝葜皂角苷配基及其酯類。文檔編號C07J71/00GK101195650SQ200710169938公開日2008年6月11日申請日期2003年4月28日優先權日2002年10月28日發明者彼得·戴維·蒂芬,菲利普·詹姆斯·岡寧申請人:植物藥物公共有限公司