一類組蛋白去乙醯化酶抑制劑及其應用的製作方法

2023-06-01 07:34:56 2

專利名稱：：一類組蛋白去乙醯化酶抑制劑及其應用的製作方法
技術領域：
：本發明涉及一類組蛋白去乙醯化酶抑制劑以及該類小分子化合物在治療惡性腫瘤及與分化和增殖相關疾病方面的應用。
背景技術：
：染色質的組蛋白乙醯化和去乙醯化是調節基因表達的關鍵環節之一，而異常的基因表達是腫瘤及一些遺傳和代謝疾病發生的分子生物學基礎。組蛋白的乙醯化程度，有組蛋白乙醯化酶(HAT)和組蛋白去乙醯化酶(HDAC)協調控制。當HDAC過度表達並被轉錄因子募集，就會導致特定基因的不正常抑制，從而導致腫瘤和其它疾病。據以下文獻報導，HDAC的活性與癌症、免疫性疾病、某些精神類、心血管類疾病的發生有關。實驗證明，HDAC抑制劑會使染色質組蛋白乙醯化水平提高，因此導致特定基因激活表達，相應的導致細胞的末端分化或癌細胞的調亡。初步的臨床研究表明，人類可以安全地通過抑制HDAC的活性來獲得組蛋白高乙醯化水平。因此，HDAC已成為目前腫瘤化療藥物研發領域最新、最熱門的靶標。文獻-(1)Sn.ft.WJbwma/q/T^annaco/ogy(2007),150(7),862-872..(2)t&C/^w&^y(2008),16(9),5254-5265.(3)rOM(U朋鄧67(2006)，103(5),1587-1592.(5)/owm"/o/6/owW"'"e^-(2-氮基-3-吡啶基)-4-V-16&(2-氨基-3-吡澱基)-4-V-17^(2-氮基-4-吡啶基)-4-V-181^-(2-氨基-4-吡啶基)-4-￥-19>1-(2-氨基-3-吡啶基)-4-V-20N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-^(2-氨基-3-吡啶基)-4-V-22^(2-氨基-4-吡啶基)-4-苄氧醯基氨甲基)苯甲醯胺、苄氧醯基氨甲基)苯甲醯胺、(4-甲基苄氧醯基)氨甲基]苯甲醯胺、(4-甲基節氧醯基)氨甲基]苯甲醯胺、(4-甲氧基苄氧醯基)氨甲基]苯甲醯胺、(4-甲氧基苄氧醯基)氨甲基]苯甲醯胺、(3，4，5-三甲氧基苄氧醯基)氨甲基]苯甲醯胺、(3，4，5-三甲氧基苄氧醯基)氨甲基]苯甲醯胺，(4-硝基苄氧醯基)氨甲基]苯甲醯胺、(4-氨基苄氧醯基)氨甲基]苯甲醯胺、(4-硝基苄氧醯基)氨甲基]苯甲醯胺、(4-氨基節氧醯基)氨甲基]苯甲醯胺、(4-氟苄氧醯基)氨甲基]苯甲醯胺、(4-氟苄氧醯基)氨甲基]苯甲醯胺、(4-苯基苄氧醯基)氨甲基]苯甲醯胺、(4-苯基苄氧醯基)氨甲基]苯甲醯胺、13甲氧醯基)氨甲基]苯甲醯胺、V-24N-(2-氨基-4-吡P定基)-4-[(2-萘甲氧醯基)氨甲基]苯甲醯胺、￥-25>^-(2-氨基-3-吡啶基)-4-(肉桂醯基氨甲基)苯甲醯胺、V-26N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-(肉桂醯基氨甲基)苯甲醯胺、V-27N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(4-甲基肉桂醯基)氨甲基]苯甲醯胺、V-28N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(4-甲基肉桂醯基)氨甲基]苯甲醯胺、V-29N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(4-甲氧基肉桂醯基)氨甲基]苯甲醯胺、V-30N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(4-甲氧基肉桂醯基)氨甲基]苯甲醯胺、V-31N-(2-羥基-5-吡啶基)-4-[(3，4，5-三甲氧基肉桂醯基)氨甲基]苯甲醯胺、V-32N-(2-吡啶基)-4-[(3，4，5-三甲氧基肉桂醯基)氨甲基]苯甲醯胺、V-33N-(3-吡啶基)-4-[(3，4，5-三甲氧基肉桂醯基)氨甲基]苯甲醯胺、V-34N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(3，4，5-三甲氧基肉桂醯基)氨甲基]苯甲醯胺、V-35N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(3，4，5-三甲氧基肉桂醯基)氨甲基]苯甲醯胺、V-36N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(4-硝基肉桂醯基)氨甲基]苯甲醯胺、V-37N-(2-氨基-4-吡啶萄-4-[(4-氨基肉桂醯基)氨甲基]苯甲醯胺、V-38N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(4-硝基肉桂醯基)氨甲基]苯甲醯胺、V-39N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(4-氨基肉桂醯基)氨甲基]苯甲醯胺、V-40N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(4-氟肉桂醯基)氨甲基]苯甲醯胺、V-41N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(4-氟肉桂醯基)氨甲基]苯甲醯胺、V-42N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(3-吡啶丙烯醯基)氨甲基]苯甲醯胺、V-43N-(2-氨基-4吡啶基)-4-[(3-吡啶丙烯醯基)氨甲基]苯甲醯胺、V-44N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-(4-苯基肉桂醯基氨甲基)苯甲醯胺、V-45N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-(4-苯基肉桂醯基氨甲基)苯甲醯胺、V-46N-(2-氨基-3-吡啶基:V-47N-(2-氨基-4-吡咬基:V-48N-(2-氮基-3-吡啶基:V-49N-(2-氨基-4-吡啶基:V-50N-(2-氨基-3-吡啶基:V-51N-(2-氨基-4-吡啶基:V-52N-(2-氨基-3-吡啶基:V-53N-(2-氨基-4-吡啶基:V-54N-(2-氨基-3-吡啶基:V-55N-(2-氨基-4-吡啶基:V-56N-(2-氨基-3-吡啶基:V-57N-(2-氨基-3-吡啶基;V-58N-(2-氨基-4-吡啶基;V-59N-(2-氨基-4-吡啶基:V-60N-(2-氨基-3-吡啶基;V-6lN-(2-氨基-4-吡啶基:V-62N-(2-氨基-3-吡啶基;V-63N-(2-氨基-4-吡啶基;V-64N-(2-氨基-3-吡啶基:V-65N-(2-氨基-4-吡啶基;V-66N-(2-氨基-3-吡啶基)V-67N-(2-氨基-4-吡啶基:V-68N-(2-氨基-3-吡啶基;4-(2-萘丙烯醯基氨甲基)苯甲醯胺、4-(2-萘丙烯醯基氨甲基)苯甲醯胺、4-[(3-苯丙醯基)氨甲基]苯甲醯胺、4-[(3-苯丙醯基)氨甲基]苯甲醯胺、4-[3-(4-甲基苯基)丙醯基氨甲基]苯甲醯胺、4-[3-(4-甲基苯基)丙醯基氨甲基]苯甲醯胺、4-[3-(4-甲氧基苯基)丙醯基氨甲基]苯甲醯胺、4-[3-(4-甲氧基苯基)丙醯基氨甲基]苯甲醯胺、4-[3-(3，4，5-甲氧基苯基)丙醯基氨甲基]苯甲醯胺、4-[3-(3，4，5-甲氧基苯基)丙醯基氨甲基]苯甲醯胺、4_[3-(4-硝基苯基)丙醯基氨甲基]苯甲醯胺、4-[3-(4-氨基苯基)丙醯基氨甲基]苯甲醯胺、4_[3-(4-硝基苯基)丙醯基氨甲基]苯甲醯胺、4-[3-(4-氨基苯基)丙醯基氨甲基]苯甲醯胺、4-[3-(4-氟苯基)丙醯基氨甲基]苯甲醯胺、4-[3-(4-氟苯基)丙醯基氨甲基]苯甲醯胺、4-[3-(3-吡啶)丙醯基氨甲基]苯甲醯胺、4-[3-(3-吡啶)丙醯基氨甲基]苯甲醯胺、4-[3-(4-苯基)苯丙醯基氨甲基]苯甲醯胺、4-[3-(4-苯基)苯丙醯基氨甲基]苯甲醯胺、4-[3-(2-萘基)丙醯基氨甲基]苯甲醯胺、4-[3-(2-萘基)丙醯基氨甲基]苯甲醯胺、4-[(3-苄基脲)甲基]苯甲醯胺、V-69N-(2-氨基-4-吡啶基)國4-l(3-苄基脲)甲基]苯甲醯胺、V-70N-(2-氨基-3-吡啶基)-4國|(4-甲氧基苄基脲)甲基]苯甲醯胺、V-71N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-|:(4-甲基苄基脲)甲基]苯甲醯胺、V-72N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-|:(4-甲氧基節基脲)甲基]苯甲醯胺、V-73N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-:(4-甲氧基苄基脲)甲基]苯甲醯胺、V-74N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-|:(3，4，5-三甲氧基苄基脲)甲基]苯甲醯胺、V-75N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-|:(3，4，5-三甲氧基節基脲)甲基]苯甲醯胺、V-76N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-|:(4-硝基苄基脲)甲基]苯甲醯胺、V-了7N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-|(4-氨基苄基脲)甲基]苯甲醯胺、V-78N-(2-氨基-4-吡啶基)-4國|(4-硝基苄基脲)甲基]苯甲醯胺、V-79N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(4-氨基苄基脲)甲基]苯甲醯胺、V-80N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(4-氟苄基脲)甲基]苯甲醯胺、V-81N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-|(4-氟苄基脲)甲基]苯甲醯胺、V-82N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-|(3-吡啶甲基脲)甲基]苯甲醯胺、V-83N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-|.(3-吡啶甲基脲)甲基]苯甲醯胺、V-84N-(2-氨基-3-吡啶基)-4國|:(3-聯苯基甲基脲)甲基]苯甲醯胺、V-85N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-|:(3-聯苯基甲基脲)甲基]苯甲醯胺、V-86N-(2-氨基-3-吡啶基)-4陽|>(2-萘基甲基)脲甲基]苯甲醯胺、V-87N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-|>(2-萘基甲基)脲甲基]苯甲醯胺、V-88N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-:(3，4，5-三甲氧基肉桂醯基)-l-氨乙基]苯甲醯胺、V-89N-(2-氮基-4-吡啶基〕-4-[(苯基哌嗪醯基)氨甲基]苯甲醯胺或V-90N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(3，4，5-三甲氧基肉桂醯基)-2-苯乙氨基]苯甲醯胺V-91N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(3-甲氧基肉桂醯基)氨甲基]苯甲醯胺、V-92N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[G-甲氧基肉桂醯基)氨甲基]苯甲醯胺、V-93N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(3,4-二甲氧基肉桂醯基)氨甲基]苯甲醯胺、V一4N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(3,4-二甲氧基肉桂醯基)氨甲基]苯甲醯胺、V-95N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(3-甲氧基苄氧醯基)氨甲基]苯甲醯胺、V-96N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(3，4-二甲氧基苄氧醯基)氨甲基]苯甲醯胺。其結構式如下編號結構V-l0AA義AAA0NH2V-20AAJlAAV-30AA丄AA[IJhu丄OV-40aaJLaaff^f^OK^T^H，2V-50aaaaV-60CH3V-7O^aJlaa(f^^0N^ff^iuNH2HH10^l^NV陽8Otableseeoriginaldocumentpage18tableseeoriginaldocumentpage19tableseeoriginaldocumentpage20tableseeoriginaldocumentpage21tableseeoriginaldocumentpage22V-63o0V-64oV-65oV-660V-670^V^V^^^^^Y^lunh2hh1V-680aa義aaV-690aaaa0V-700aaJLaarT^r^nn^rT^iunh2oV-710aaJlaaV-720aa義aaf^i^nn^if^iunh2oV-730aaJlaa、UHH23V-74Io0、OV-751oOaaJla0、0*i^NV-76O八aJlaa111HHl(丄H丄202N丫丫、NoV-770aaJlaa(f^V^N八N^^f^！uNH2JiJHHHJLM工20ll^JV-780aaJlaaHHL義R人0V-790aaJtaa上JHHLAR人oV-800aa1aa0V-810aa義aaV-820aaJla八V-830aaAaa0V-840aaJlaa24tableseeoriginaldocumentpage25tableseeoriginaldocumentpage260li^N本發明的化合物可採用如下的方法進行合成:通法一formulaseeoriginaldocumentpage26將化合物I(10mmol)、氯化亞碸(4.72g,40mmol)溶於10ml溶劑甲中，加熱回流4小時，減壓蒸出溶劑及未反應的氯化亞碸，將所得物在冰浴下滴加至化合物II(lOmmol)的和氫氧化鈉(10mllmol/L)的混合液中，滴加完畢繼續室溫攪拌5小時。停止反應，5N鹽酸調節pH到4.5左右，析出大量固體。過濾，乾燥得中間體III;將中間體III(lmmol)、化合物IV(lmmol)、O-(IH-苯並三唑-l-基)-N,N,N'，N'-四甲基異脲六氟化磷(簡稱HBTU)(0.379g,lmmol)依次加入10ml溶劑乙中，保持冰浴冷卻滴加三乙胺(2mmo1)，再於室溫繼續攪拌4小時。將反應液倒入冰水中，鹽酸調節pH到7-9左右，二氯甲烷萃取，無水硫酸鎂乾燥。過濾，濃縮有機相，剩餘物經柱層析純化得產品V。通法二formulaseeoriginaldocumentpage27將N,N-羰基二咪唑(1.62g,10mmol)溶於10ml無水四氫呋喃中，冰浴控制溫度在0-10°C。在10分鐘內分三次加入VI(10mmol)和10ml無水四氫呋喃混合液，保持0-10。C繼續反應1小時，反應液變澄清。將上述混合液滴加到II(10mmol)和氫氧化鈉水溶液(10mllmol/L)的混合液中，室溫繼續攪拌4小時，停止反應。5N鹽酸調節pH到4.5左右，反應液變澄清。減壓濃縮溶劑約15ml,大量固體析出，過濾、乾燥得中間體III。將中間體III(lmmol)、IV(lmmol)、HBTU(0.379g，lmmol)依次加入10ml溶劑乙中，保持冰浴冷卻，滴加三乙胺(2mmo1)，後恢復到室溫繼續攪拌4小時。將反應液倒入冰水中，鹽酸調節pH到7-9左右，二氯甲垸萃取，無水硫酸鎂乾燥。靜置、分液，濃縮有機相，剩餘物經柱層析純化得產品V。上述反應通法中的A、X、R^、R2、R3、Y、m、n同上所述；,其中，溶劑甲、乙為苯、甲苯、二氯甲垸、N，N-二甲基甲醯胺或氯化亞碸等。化合物I可釆用市售產品或參照《中國藥物化學雜誌》，1993，3(3)，211等文獻方法合成；化合物II，化合物VI和HBTU可以通過商業渠道購買；化合物IV參照文獻7/"eracyc//cC/^w.,23，669(1986)的方、法合成。藥理試驗表明，本發明所述的化合物或其鹽，不僅對組蛋白去乙醯化酶具有很強的抑制作用，而且對某些腫瘤細胞具有較強的誘導分化和抗增殖活性，可以用於治療癌症及與分化和增殖相關的疾病，尤其對血癌和實體瘤具有優異療效。本發明還涉及一種組合物，包括治療有效量的所述的化合物或其鹽和醫藥學上可接受的載體，所說的載體如香料、甜味劑、液體或固體填料或稀釋劑等常用載體物質，並採用本領域公知的方法，製成常見的藥用製劑，如片劑、膠囊、粉劑、糖漿、液劑、懸浮劑或針劑，製劑通常含有重量百分比為1-70%的有效成分，較佳重量含量為5-50%;本發明所說的化合物在臨床上可以通過口服或注射方式對哺乳動物(包括人)進行給藥，其中尤以口服方式最佳。用藥劑量為每日0.0001200mg/kg體重。最佳劑量視個體而定，通常開始時劑量較小，然後逐漸增加用量。動物試驗證明，本發明的化合物或其鹽，毒性較小。本發明優點在於，所述化合物及其藥用製劑對於治療基因表達異常而引起的疾病，如.-腫瘤、內分泌紊亂、免疫系統疾病、遺傳病和神經系統疾病有很好的療效。具婊實施方式下面結合實例進一步闡明本發明的內容，但單本發明的保護範圍並不局限於這些實例。本發明所述的百分比出特別註明外，均為重量百分比。實施例1V-lN-(2-氨基苄基)-4-[(3-吡啶甲氧醯基)氨甲基]苯甲醯胺N,N-羰基二咪唑(1.62g，10mmo1)、3-吡啶甲醇U.08g,10mmo1)、對氨甲基苯甲酸(1.52g,10mmo1)，按通法二中間體III的方法製備，得白色固體4-[(3-吡啶甲氧醯基)氨甲基]苯甲酸(中間體M-l)2.47g，收率86.2%。將鄰硝基甲苯(3.4g，25mmol)溶解於140ml乾燥的四氯化碳中，並加入過氧化二苯甲醯(0.290g，1.2mmo1)、N-溴代丁二醯亞胺(4.450g,25mmo1)，攪拌、加熱回流4小時至丁二醯亞胺完全上浮。冷卻後過濾，依次用冷的碳酸氫鈉水溶液、冰水各洗2次，無水硫酸鎂乾燥過夜。過濾、濃縮，產物經無水乙醇重結晶,得鄰硝基溴苄白色晶體，收率84.5%，熔點45-47°C。28鄰硝基溴苄(0.214g,lmmol)加入30ml7N的氨的甲醇溶液(自製)中，微波加熱100°C15分鐘。冷卻後，蒸乾甲醇，二氯甲烷重結晶，得鄰硝基苄胺氫溴酸鹽白色固體，收率95.7%。.M-l(0.286g，lmmo1)、鄰硝基節胺(0.152g,lmmo1)、HBTU(0.379g,l醒o1)、10ml二氯甲烷、三乙胺(0.202g,2mmol)按通法二產品V的方法製備,得黃色固體。將該黃色固體溶於甲醇中，加入二水合氯化亞錫(0.678g,3mmol)，回流2小時，濃縮甲醇，剩餘物倒入冰水中，飽和碳酸鉀溶液調pH到9，二氯甲烷萃取，無水硫酸鎂乾燥過夜。濃縮溶劑，產物用乙酸乙酯重結晶，得淡黃色固體，收率57.7%。MS(ES+):m/e391.17.^-NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm:4.22(2H,s，-CJfc),4.46(2H,s,-C&X5.34(2H,s,-CHi),6.34(IH，d,Ar-H)，6.53(lH,dd,Ar國g)，6.81(1H,d,Ar-出，6.96(1H，dd，Ar-H)，7.24(2H,d，Ar-H),7.42(1H,dd,Ar-H)，7.83(2H,d,Ar-H),7.卯(IH,d,Ar-H),8.33(1H,d，Ar-g),8.70(1H,s,Ar-H),9.60(1H，s,-C(=0)-NH-)，10.12(1H,s,-C(,-NH-),5.97(2H,s，-他)實施例2V-2N-(2-吡啶基)-4-[(3-吡啶甲氧醯基)氨甲基]苯甲醯胺M-l(0.286g，1醒ol)、2-氨基吡啶(0.094g,1麵ol)、HBTU(0.379g,1mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0.202g,2mmd)，按通法二產品V的方法製備得白色固體0.23lg，收率63.9%。MS(ES+):m/e363.14.iH-NMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm:4.24(2H,s,-Cgz),5.38(2H,s,-C^O,6.70(1H,d，Ar-H),6.75(1H,dd,Ar-出，7.24(2H,d,Ar-出,7.39(1H,dd,Ar-H),7.42(1H,dd,Ar-H)，7.83(2H,d,Ar-出，7.90(1H,d,Ar-H)，7.98(1H,d，Ar-H),8.33(1H,d，Ar-過)，8.70(1H,s，Ar陽H),9.56(1H,s,-C(O)-NH-)，10.07(1H,s,-C(=0)-NJi-),實施例3V-3N-(3-吡啶基)-4-[(3-吡啶甲氧醯基)氨甲基]苯甲醯胺M-l(0.286g，lmmo1)、3-氨基吡啶(0.094g,lmmo)、HBTU(0.379g，lmmol)、N，N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺((X202g，2mmol)，按通法二產品V的方法製備得白色固體0.2^5g，收率73.3%。MS(ES+):m/e363.14.iH-NMR(400MHz，DMSO-d6)S卯m:4.23(2H，s,-CHz),5.34(2H，s，-QiO,7.24(2H,d,Ar-H),7.41(1H,dd，Ar-H)，7.42(1H,dd,Ar-出，7.83(2H,d,Ar-H),7.90(1H，d，Ar-H)，7.92(1H,d:Ar-H),8.18(1H，d,Ar-出,8.33(lH,d,Ar-H)，8.70(1H,s,Ar-H)，8.93(1H,s，Ar-g),8.56(1H,s,-C(,-NH-),9.24(1H，s，-C(,竭-)。實施例4V-4N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(3-吡啶甲氧醯基)氨甲基]苯甲醯胺M-l(0.286g，l讓o1)、2,3隱二氨基吡啶(0.109g,l讓o1)、HBTU(0.379g，lmmol)、N，N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法二產品V的方法製備得白色固體0.216g，收率57.4%。MS(ES+):m/e378.14.'H-NMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm:4.32(2H,s,-Qi2)，5.34(2H，s,-CHa),6.64(1H,dd,Ar-H)，6.95(1H，d,Ar-H),7.24(2H，d，Ar-H),7.42(1H，dd,Ar-H),7.75(1H,d，Ar-g)，7.83(2H,d，Ar-H),7.90(1H,d,Ar-g),8.33(1H，d，Ar-H),8.70(1H,s,Ar-出,9.58(1H,s,-C(O)-NH-),10.24(1H,s,-C(:O)-NH-),5.83(2H,s，-順)實施例5V-5N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[G-吡啶甲氧醯基)氨甲基]苯甲醯胺-l(0.286g,lmmo1)、3,4-二氨基吡啶(0.109g,lmmo1)、HBTU(0.379g,lmmol)、N，N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0.202g,2mmo1)，按通法二產品V的方法製備得白色固體0.206g，收率54.7%。MS(ES+):m/e378.16.^-NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm:4.25(2H,s，-CH2),5.34(2H，s，-CEi),6.66(1H,dd,Ar-H)，7.24(2H，d,Ar-g),7.42(1H,dd,Ar-出，7.49(1H，d,Ar-H),7.83(2H，d，Ar-H),7.卯(lH,d,Ar-H),8.33(1H,d,Ar-H),8.38(1H，d,Ar-H)，8.70(1H,s,Ar-H),9.55(1H，s,-C(=0)-NH-)，9.78(1H,s,-C(O)-KH-),5.88(2H,s,-NJi)。實施例6V-8N-[l-(2-氨基苯萄乙基]-4-[(3-吡啶甲氧醯基)氨甲基]苯甲醯胺M-l(0.286g，l腿o1)、2-(l國氨乙基)苯胺(0.136g,lmmo1)、HBTU(0.379g,1mmol)、二氯甲垸(10ml)、三乙胺(0.202g,2mmo1)，按通法二產品V的方法製備得白色固體0.305g，收率78.0%。MS(ES+):m/e405.15.力-NMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm:1.58(3H,s,-賜)，4.32(2H,s,-CH2),5.00(1H，q,-CHCH3),5.38(2H,s，-CHi),6.41(1H,d,Ar-出,6.57(1H,dd，Ar-g)，6.87(1H,d,Ar-H),6.97(1H,dd,Ar-H)，7.24(2H,d,Ar-H),7.37(1H,dd,Ar-H),7.39(2H,d,Ar-出，7.42(1H,dd,Ar-g),7.85(2H,d,Ar-g),7.卯(lH,d,Ar-出，8.33(1H,d,Ar-g),8.70(1H,s,Ar國H)，10.11(1H,s,-C(-O)-Ng-),10.03(1H,s,-C(:O)-順-),5.79(2H,s,-啦)。實施例7￥^撲(2-氨基-4-吡啶基)-4-(苄氧醯基氨甲基)苯甲醯胺N，N-羰基二咪唑(1.62g,10mmo1)、無水四氫呋喃(10ml)、苯甲醇(1.08g,10mmo1)、對氮甲基苯甲酸(1.52g,10mmo1)、10mllmol/L的氫氧化鈉溶液，按通法二中間體III的方法製備得白色固體4-(苄氧醯基氨甲基)苯甲酸(中間體M-6)2.67g，收率93.8%。31將M-6(0.285g，lmmol)、3，4-二氨基吡啶(0.109g,lmmo1)、HBTU(0J79g,1mmol)、N，N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0.202g,2mmo1)，按通法二產品V的方法製備得淺粉色固體0.172g，收率45.7%。MS(ES+):m/e377.10.!H-NMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm:4.22(2H,s,-CHa),5.05(2H,s,-CH2),6.66(1H,d,Ar-U)，7.24(2H，d，Ar-H),7.33(2H,d，Ar國H),7.37(1H,dd,Ar-出，7.39(2H,dd,Ar-H),7.49(1H，d:Ar-H),7.83(2H,d,Ar-H),8.38(1H,d,Ar-H)，10.11(1H,s,-C(-O)-NH-),10.13(1H,s,-C(=0)-NH-),5.77(2H，s，-順)。實施例8￥-10]^-(2-氨基-3-吡啶基)-4-(苄氧醯基氨甲基)苯甲醯胺M-6(0.285g，lmmo1)、2,3-二氨基吡啶(0.109g,lmmo1)、HBTU(0.379g，lmmol)、N,N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0.202g,2mmo1)，按通法二產品V的方法製備得白色固體0.173g，收率46.0%。MS(ES+):m/e377.19.iH-NMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm:4.26(2H,s,-CH2),5.05(2H,s,-QJ2),6.64(1H,dd，Ar腳H),6.95(1H,d,Ar-H),7.33(2H，d，Ar國H),7.37(lH，dd,Ar國H),7.39(2H,dd,Ar-出，7.75(1H，d,Ar-H),7.83(2H，d,Ar-H)，9.58(1H,s,-C(K))-Ng-)，9.13(1H,s,-C(K))-NH-),5.44(2H，s,-,)。實施例9V-llN-(2-氨基-3-吡啶萄-4-[(4-甲基苄氧醯基)氨甲基]苯甲醯胺N,N-羰基二咪唑(1.62g，10mmo1)、對甲基苯甲醇(1.22g,10mmo1)、對氨甲基苯甲酸(1.52g,10mmo1)、10mllmol/L的氫氧化鈉溶液，按通法二化合物III的合成方法，製備得白色固體4-[(4-甲基苄氧醯基)氨甲基]苯甲酸(中間體M-7)2.86g，收率95.7%。M-7(0.299g，l腿o1)、2，3-二氨基吡啶(0.109g,lmmo1)、HBTU(0.379g，lmmo1)、N,N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0.202g,2mmo1)，按通法二產品V的方法製備得白色固體0.180g，收率46.2%。MS(ES+):m/e390.16.^-NMR(400MHz，DMSO-d6)Sppm:2.19(3H，s,-CH3),4.25(2H,s,-Cga),5.05(2H,s,-CH2),6.64(1H,dd,Ar隱H),6.95(1H,d,Ar-H),6.99(2H,d,Ar-H),7.07(2H,d,Ar-H)，7.24(2H,d，Ar-H),7.75(1H，d,Ar-g),7.83(2H,d,Ar-H),9.58(1H,s,-C(=0)-NH-)，9.13(1H,s，-C(=0)-NH-)，5.44(2H,s,實施例10V-12N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(4-甲基苄氧醯基)氨甲基]苯甲醯胺M-7(0.299g,lmmo1)、3,4-二氨基吡啶(0.109g,1mmol)、HBTU(0.379g,1mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0.202&211111101)，按通法二產品V的方法製備得白色固體0.172g,收率44.1%。,MS(ES+):m/e3卯.13.!H-NMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm:2.19(3H,s,-QJ3),4.33(2H，s，-CE2),5.05(2H，s，-CH2),6.66(1H,d,Ar-g)，7.00(2H,d，Ar-H),7.07(2H，d，Ar-H),7.37(2H,d，Ar-g),7.49(1H，d,Ar-H),7.83(2H,d,Ar-g),8.38(lH，s,Ar-E),10.00(1H,s,-C(-O)-NH-),9.76(1H，s,-C(=0)-Ng-)，5.46(2H,s,-啦)。實施例11V-13N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(4-甲氧基苄氧醯基)氨甲基]苯甲醯胺N,N-羰基二咪唑(1.62g,10mmo1)、對甲氧基苯甲醇(1.38g,10mmo1)、對氨甲基苯甲酸(1.52g,10mmo1)、10mllmol/L的氫氧化鈉溶液，按通法二合成化合物III的方法，製備得白色固體4-[(4-甲氧基苄氧醯基)氨甲基]苯甲酸(中間體M-8)2.96g，收率94.0%。33M-8(0.315g,l讓o1)、2,3-二氨基吡啶(0.109g，lmmo1)、HBTU(0.379g,lmmo1)、N,N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmo1)，按通法二產品V的方法製備得白色固體0.180g，收率44.3%。MS(ES+):m/e307.16.!H-畫R(400MHz,DMSO-d6)Sppm:3.91(3H,s,-OCgs),4.22(2H，s，-Qi2)，5.05(2H，s,-CHs),6.64(1H,dd,Ar-H),6.91(2H,d，Ar-g),6.95(1H,d，Ar-g)，6.99(2H,d，Ar-H),7.24(2H，d,Ar-H),7-75(lH,d,Ar國H)，7.83(2H，d,Ar國H),10.11(1H,s，-C(=0)-NH_),9.96(1H，s,-C(=0)-NH-)，5.78(2H，s,-順)。實施例12V-14N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(4-甲氧基苄氧醯基)氨甲基]苯甲醯胺V-ll(0.315g，l腿o1)、3,4-二氨基吡啶(0.109g,l讓o1)、HBTU(0.379g，lmmo1)、N,N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0.202&2mmol)，按通法二產品V的方法製備得白色固體0.180g，收率40.0%。MS(ES+):m/e307.13.'^隱NMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm:3.93(3H,s,-OCHs),4.28(2H,s,-CH2)，5.05(2H，s,-CH2),6.69(1H,d，Ar-H)，6.91(2H,d,Ar-g),6.99(2H,d,Ar-H)，7.24(2H,d,Ar-過)，7.49(1H，d，Ar-團，7.83(2H,d,Ar-H),8.38(lH,s,Ar-出，10.13(1H，s，-C(O)-NJi-),9.97(1H,s,陽C(,-NIi-),5.88(2H,s,實施例13V-15N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(3，4，5-三甲氧基苄氧醯基)氨甲基]苯甲醯胺N,N-羰基二咪唑(1.62g,10mmo1)、3,4,5-三甲氧基苯甲醇(1.98g,10mmo1)、對氨甲基苯甲酸(1.52g,10mmo1)、10mllmol/L的氫氧化鈉溶液，按通法二化合物III的合成方法，製備得白色固體4-[(3，4，5-三甲氧基苄氧醯基)氨甲基]苯甲酸(中間體M-9)3.15g，收率84.1%。M-9(0.375g,lmmol)、2,3-二氨基吡啶(0.109g,lmmo1)、HBTU(0.379g，lmmo1)、N，N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmo1)，按通法二產品V的方法製備得白色固體0.229g，收率49.2%。MS(ES+):m/e467.18.!H-NMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm:3.91(3H,s,-OCgs),3.92(6H,s，-OCHs),4.22(2H,s:-Qiz),5.34(2H，s,-CH2),6.15(2H，d,Ar-H),6.64(1H,dd,Ar-H)，6.95(1H,d,Ar-H)，7.24(2H,d，Ar-出，7.75(1H,d，Ar-g),7.83(2H,d,Ar-H),10.11(1H,s,-C(=0)-NH-),9.98(1H,s，-C(=0)-NH-)，5.84(2H,s,-,)°實施例14V-16N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(3，4，5-三甲氧基苄氧醯基)氨甲基]苯甲醯胺M-9(0.375g,lmmo1)、3，4-二氨基吡啶(0.109g,l腿o1)、HBTU(0.379g，l謹o1)、N,N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmo1)，按通法二產品V的方法製備得白色固體0.222g，收率47.6%。MS(ES+):m/e467.19.'H-NMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm:3.91(3H，s,-OCHa)，3.92(6H，s，-OCHs),4.27(2H，s,畫CH2)，5.05(2H,s,-QJ2),6.15(2H,d，Ar-H),6.66(1H,d,Ar-g),7.24(2H,d,Ar-H)，7.49(1H，d，Ar-H),7.83(2H,d,Ar陽H),8.38(lH,s，Ar-g),10.01(1H,s，-C(=0)-Ng-)，9.98(1H,s，-C(=0)-Ng-)，5.74(2H,s,-鵬)。實施例15V-17N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(4-硝基苄氧醯基)氨甲基]苯甲醯胺N，N-羰基二咪唑(1.62g,10mmo1)、對硝基苯甲醇(1.53g，10mmo1)、對氨甲基苯甲酸(1.52g，10mmo1)、1Omllmol/L的氫氧化鈉溶液，按通法二化合物III的合成方法，製備得淡黃色固體4-(硝基苄氧醯基氨甲基)苯甲酸(中間體M-10)2.90g，收率87.8%。V-l7(0.330g,lmmo1)、2,3-二氨基吡啶(0.109g,lmmo1)、HBTU(0.379g,lmmo1)、N，N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0.202g,2mmol)，按通法二產品V的方法製備，得白色固體0.197g，收率46.7%。MS(ES+):m/e422.10.'頭MR(400MHz,DMSO-d6)Sppm:4.24(2H,s,-CHz),5.05(2H,s,-CHz),6.64(1H,dd,Ar-H),6.95(1H,d，Ar陽H),7.24(2H,d,Ar-H)，7.58(2H,d,Ar-H)，7.75(1H,d,Ar層ii)，7.83(2H,d,Ar-H),8.22(2H，d,Ar-g)，10.00(1H，s,-C(=0)-Ng-)，9.90(1H,s,-C(K))-NH-),5.79(2H,s，-Ni)b)。實施例16V-18N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(4-氨基苄氧醯基)氨甲基]苯甲醯胺將V-17(0.421g，1mmol)溶於甲醇中，加入二水合氯化亞錫(0.678g，3mmol)，回流2小時，濃縮甲醇，剩餘物倒入冰水中，飽和碳酸鉀溶液調pH到9，二氯甲垸萃取，無水硫酸鎂乾燥過夜。濃縮溶劑，產物用乙酸乙酯重結晶，得淡黃色固體0,255g，收率65.3%。■MS(ES+):m/e392.16.'H-NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm:4.12(2H,s,-CH2),5.1(2H,s，-CJ^),6.39(2H，d,Ar-H)，6.64(1H，dd，Ar-H)，6.94(2H,d,Ar-H)，6.95(1H,d，Ar-旦)，7.24(2H，d，Ar-H)，7.75(1H，d,Ar-H),7.83(2H,d,Ar-g),10.19(1H，s，-C(-O)-NH腳)，9.97(1H,s,-C(=0)-NH-)，5.79(2H，s，-,)"5.89(2H,s,-Nii2)。實施例17V-19N-(2-氨基-4-吡啶萄-4-[(4-硝基苄氧醯基)氨甲基]苯甲醯胺,M-10(0.330g，l腿o1)、2，3-二氨基吡啶(0.109g,l麵o1)，HBTU(0.379g,lmmo1)、N，N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0,202g,2mmol)按通法二產品V的方法製備得淡黃色固體(U94g，收率46.0%。MS(ES+):m/e422.13.tH-NMR(400MHz，DMSO-d6)Sppm:4.29(2H,s,-CHa),5.15(2H,s,-C^),6.66(1H,d,Ar-H),7.29(2H,d,Ar-旦)，7.49(1H,d，Ar-出，7.58(2H,d,Ar-H),7.87(2H,d,Ar-g),8.27(2H，d,Ar-H),8.38(lH,s,Ar-H)，10.15(1H,s,-C(=0)-NH_),9.99(1H,s,-C(,-離),5.89(2H,s，-順)。實施例18V-20N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(4-氨基苄氧醯基)氨甲基]苯甲醯胺將V-19(0.421g，1mmol)溶於甲醇中，加入二水合氯化亞錫(0.678g，3mmol)，回流2小時，濃縮甲醇，剩餘物倒入冰水中，飽和碳酸鉀溶液調pH到9，二氯甲垸萃取，無水硫酸鎂乾燥過夜。濃縮溶劑，產物用乙酸乙酯重結晶，得淡黃色固體0.258g，收率66.0%。MS(ES+):m/e392.16.^-NMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm:4.34(2H,s,-CHi),5.05(2H,s,-CH2),6.39(2H，d，Ar-H),6.66(1H,d,Ar-H),6.94(2H，d，Ar國H)，7.24(2H,d，Ar國g)，7.49(1H,d,Ar-H),7.83(2H,d,Ar-出,8.38(lH，s,Ar-g),10.15(1H,s，-C(K))-NH-),9.99(1H，s,-C(K))-NH-),5.56(2H,s,-啦)，5.89(2H,s,-NH2)。實施例19V-21N-(2-氨基-3-吡啶萄-4-[(4-氟苄氧醯基)氨甲基]苯甲醯胺N,N-羰基二咪唑(1.62g,10mmo1)、對氟苯甲醇(1.26g,10mmo1)、對氨甲基苯甲酸(L52g，10mmo1)、10mllmol/L的氫氧化鈉溶液按通法二合成化合物III的方法，製備得4-(氟苄氧醯基氨甲基)苯甲酸(中間體M-ll)白色固體2.41g，收率79.5%。37M-ll(0.303g，lmmol)、2，3-二氨基卩比啶(0.109g,lmmo1)、HBTU(0.379g，lmmo1)、N，N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0.202g,2mmol)，按通法二產品V的方法製備得白色固體0.25g，收率57.0%。MS(ES+):m/e395.13.'H-NMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm:4.35(2H,s,-Cgi),5.12(2H,s,-Cgj),6.64(1H，dd，Ar隱H),6.90(2H,d,Ar-H),6.99(1H，d,Ar-g),7.17(2H,d,Ar-H),7.24(2H,d，Ar-出，7.75(1H,d，Ar-H)，7.83(2H,d，Ar-H),10,16(1H,s,-C(=0)-Ng-),10.29(1H,s，-C(=0)-NH-)，5.98(2H，s，-卿。實施例20V-22N-(2-氨基-4-吡啶萄-4-[(4-氟苄氧醯基)氨甲基]苯甲醯胺M-ll(0.303g，l醒o1)、3,4-二氨基吡啶(0.109g,lmmo1)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0.202g,2mmol)，按通法二產品V的方法製備得白色固體0.220g，收率55.8%。MS(ES+):m/e395.12.!H-NMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm:4.32(2H，s,-CHi),5.05(2H，s,-CH2),6.66(1H,d,Ar-H),6.卯(2H,d,Ar陽g),7.18(2H,d,Ar-出，7.24(2H,d，Ar-H)，7.49(1H,d，Ar-H),7.83(2H，d,Ar-H)，8.38(lH，s，Ar畫H),10.11(1H,s,國C(:O)畫NH-),10.29(1H，s，-C(=0)-Ng-)，5.98(2H，s，陽卿。實施例21V-23N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(4-苯基苄氧醯基)氨甲基]苯甲醯胺N，N-羰基二咪唑(I.62g,I0mmo1)、對苯基苯甲醇(1.84g，10mmo1)、對氨甲基苯甲酸(1.52g,10mmo1)、10mllmol/L的氫氧化鈉溶液按通法二化合物III的合成方法，製備得4-(苯基苄氧醯基氨甲基)苯甲酸(中間體M-12)白色固體2.87g，收率79.5%。M-12(0.36lg,l薩ol)、2,3-二氨基吡啶(0.109g,lmmo1)、HBTU(0.379g,l纖o1)、N,N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmo1)，按通法二產品V的方法製備得白色固體0.258g，收率57.0%。'MS(ES+):m/e453.18iH-NMR(400MHz，DMSO-d6)Sppm:4.27(2H,s，-CH2),5.05(2H,s,-CHa),6.64(1H,d,Ar-H)，6.95(1H,dd,Ar-g),7.24(2H,d,Ar-H),7.25(2H,d，Ar-H),7.38(2H，d，Ar-H),7.48(5H,s,Ar國H)，7.75(lH,d，Ar-出，7.83(2H，d,Ar國U),10.11(1H,s,-C(K))-NH-),10.29(1H，s，-C(,-旭-)，5.98(2H,s，-啦)。實施例22V-24N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(4-苯基苄氧醯基)氨甲基]苯甲醯胺'M-12(0.361g,lmmo1)、3，4-二氨基吡啶(0.109glmmo1)、HBTU(0.379g,lmmo1)、N,N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0.202&211111101)，按通法二產品V的方法製備得白色固體0.252g，收率55.8%。.MS(ES+):m/e453.17!H-NMR(400MHz,DMSO-d6)S卯m:4.22(2H,s，-QJa),5.05(2H,s,-Qi),6.66(1H,d，Ar-出，7.24(2H,d，Ar-H),7.25(2H,d,Ar-H),7.38(2H,d，Ar-g),7.48(5H,s,Ar-H),7.49(1H,d,Ar-H),7.83(2H，d,Ar-g)，8.38(lH,s，Ar-g),10.15(1H,s，-C(-O)-NH-),10.21(1H,s,化O)-旭-),5.78(2H,s,實施例23V-25N-(2-氮基-3-吡啶基)-4-[(2-萘甲氧醯基)氨甲基]苯甲醯胺N,N-羰基二咪唑(1.62g,10mmo1)、2-萘甲醇(1.58g,10mmo1)、對氨甲基苯甲酸(1.52g,10mmo1)、10mllmol/L的氫氧化鈉溶液按通法二合成化合物III的合成方法，製備得4-(2-萘甲氧醯基氨甲基)苯甲酸(中間體M-13)白色固體2.66g，收率79.5%。M-13(0.335g，lmmo1)、2，3-二氨基妣徒(0.109g,lmmo1)、HBTU(0.379g,lmmo1)、N,N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmo1)，按通法二產品V的方法製備得白色固體0.242g，收率57.0%。MS(ES+):m/e453.18'H-麗R(400MHz,DMSO-d6)Sppm:4.26(2H,s,-CH2),5.45(2H，s,-CHa),6.64(1H,d,Ar-Ii),6.95(1H，dd,Ar誦H),7.24(2H,d,Ar-]g),7.18(1H,d，Ar-H)，7.46(lH,s,Ar-g)，7.55(1H，dd,Ar-g),7.58(1H，dd,Ar-H),7.61(1H,d,Ar-g),7.64(1H,d，Ar-g)，8.02(1H，d,Ar-H),7.75(lH,d,Ar-H)，7.83(2H,d，Ar-g),10.16(1H,s，-C(O)-NH-),10.21(1H,s,-C(K))-NH-),5.78(2H，s,隱,。實施例24V-26N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(2-萘甲氧醯基)氨甲基]苯甲醯胺M-13(0.335g，lmmo1)、3,4-二氨基吡啶(0.109g,lmmo1)、HBTU(0.379g,lmmo1)、N,N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0.202g,2mmol)，按通法二產品V的方法製備得白色固體0.238g,收率55.8%。.MS(ES+):m/e453.17iH-NMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm:4.35(2H,s,-CH2),5.54(2H，s,-CHz),6.66(1H，d,Ar-H),7.49(1H,d,Ar-H),7.24(2H,d，Ar-jg),7.18(1H,d,Ar-g),7.46(lH,s,Ar-H),7.65(1H，dd,Ar-H),7.68(1H,dd,Ar-H),7.71(1H,d,Ar-g),7.74(1H，d，Ar-H),8.02(1H，d，Ar-H),8.38(lH,s,Ar-H)J.83(2H,d,Ar-H),10.18(1H,s,-C(O)-Ng-),10.21(1H，s,-C(=0)-NH-)，5.88(2H，s,順)。實施例25￥-27>1-(2-氨基-3-吡啶基)-4-(肉桂醯基氨甲基)苯甲醯胺40肉矽酸(1.48g,10mmo1)、氯化亞碸(4.72g,40mmo1)、二氯甲烷(10ml)、對氨甲基苯甲酸(1.52g,10mmo1)、10mllmol/L的氫氧化鈉，按通法一化合物III的合成方法，製備得4-(肉桂醯基氨甲基)苯甲酸(中間體M-14)，白色固體2.47g，收率87.9%。M-14(0.281g,lmmo1)、2,3-二氨基吡啶(0.109g,lmmo1)、HBTU(0.379g,l畫o1)、N,N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0.202&2mmol)，按通法一產物V的方法製備得白色固體0.203g，收率54.6%。MS(ES+):m/e373.12.iH-NMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm:4.29(2H，s,-C￡b),6.64(1H,dd，Ar-H)，6.84(lH，d，-CH=CH-)，6.95(1H，d,Ar切，7.24(2H,d,Ar-H),7.47(5H,s,Ar-H),7.55(1H,d，-CH-CH-),7.75(1H,d,Ar-H),7.83(2H,d,Ar-過)，10.28(1H,s,-C(=0)-Ng-)，10.22(1H,s，-C(,-NH-),5.89(2H,s,-順)。,實施例26V-28N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-(肉桂醯基氨甲基)苯甲醯胺M-14(0.281g,lmmo1)、3,4-二氨基吡啶(0.109g,lmmo1)、HBTU(0.379g,l薩o1)、N,N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法一產物V的方法製備得白色固體0.209g，收率56.P/。。MS(ES+):m/e373.14)H-NMR(400MHz,DMSO-d6)5卯m:4.22(2H，s，-CH2),6.66(1H,d,Ar-出，6.84(1H,d,-CH-CH-),7.24(2H,d,Ar-g),7.47(5H，s,Ar-H),7.49(1H,d,Ar-H),7.55(1H,d，-CH=CH-)，7.83(2H,d,Ar-出，8.38(1H,d,Ar曙H),10.28(1H,s,-C(=0)-NH-)，10.22(1H,s,國C(-O)-NH-),5.89(2H,s,-Ngb)。實施例27V-29N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(4-甲基肉桂醯基)氨甲基]苯甲醯胺對甲基肉矽酸(1.62g,10mmo1)、氯化亞碸(4.72g,40mmol)、二氯甲烷(10ml)、對氨甲基苯甲酸(1.52g,10mmo1)、10mllmol/L的氫氧化鈉，按通法一化合物III的合成方法，製備得4-[(4-甲基肉桂醯基)氨甲基]苯甲酸(中間體M-15)白色固體2.68g,收率91.0%。MS(ES+):m/e312.12.M-15(0.295g,lmmo1)、2,3-二氨基吡啶(0.109g,lmmo1)、HBTU(0.379g，lmmo1)、N，N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法一產物V的方法製備得白色固體0.197g,收率51.0%。MS(ES+):m/e387.18.iH-NMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm:2.43(3H，s，-CH3),4.29(2H,s,-CHa)，6.64(1H，dd,Ar-H),6.88(1H,d,國CH:CH國)，6.95(1H,d，Ar-H),7.19(2H,d,Ar國g),7.24(2H，d，Ar-H)，7.39(2H，d,Ar-H)，7.55(1H,d,-Cg=CH-),7.75(1H，d，Ar-g),7.83(2H,d,Ar-H)，10.28(1H，s，國C(:O)國NH-),10.22(1H,s,-C(K))曙NH-),5.79(2H,s,-順)。,實施例28V-30N-(2-氮基-4-吡啶基)-4-[(4-甲基肉桂醯基)氨甲基]苯甲醯胺M-15(0.295g，l腿o1)、3,4-二氨基吡啶(0.109g,lmmo1)、HBTU(0.379g,l薩o1)、N,N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0.202&211111101)，按通法一產物V的方法製備得白色固體0.192g，收率49.7%。MS(ES+):m/e387.17.iH腳NMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm:2.41(3H,s,-CHa),4.29(2H,s,-Cgz),6.66(1H，d，Ar-瓜6.84(1H,d,-CH=Cg-)，6.95(1H，d,Ar-H),7.18(2H，d,Ar-g),7.24(2H,d,Ar-g),7.39(2H,d,Ar-g),7.55(1H,d,-Cg=CH-)，7.83(2H,d,Ar-g),8.38(1H,d,Ar-H),10.28(1H,s，-C(K))陽NH-),10.22(1H,s,-C(,-NH-)，5.79(2H，s，-順)。實施例2942V-31N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(4-甲氧基肉桂醯基)氨甲基]苯甲醯胺對甲氧基肉矽酸(1.78g，10mmo1)、氯化亞碸(4.72g,40mmol)、二氯甲垸(10ml)、對氨甲基苯甲酸(1.52g,10mmo1)、10mllmol/L的氫氧化鈉，按通法一中間體m的方法製備得4-[(4-甲氧基肉桂醯基)氨甲基]苯甲酸(中間體M-16)白色固體2.80g，收率90.0%。M-16(0.311g，lmmo1)、2,3-二氨基吡啶(0.109g,lmmo1)、HBTU(0.379g,l麵o1)、N，N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0.202§,21701)按通法一產物￥的方法製備得白色固體0.197g，收率48.9%。MS(ES+):m/e403.18.丄H-NMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm:3.85(3H,s，-OQJs),4.22(2H,s,-Qi),6.64(1H，dd,Ar-H),6.84(m，d，-CH-CH-),6.95(1H,d,Ar-出,7.09(2H,d,Ar-H),7.24(2H,d,Ar-H),7.55(1H,d,-Qi=CH-),7.68(2H,d,Ar-H),7.75(1H，d，Ar-JJ),7.83(2H,d,Ar-H),10.30(1H，s,-C(:O)-NH-),10.35(1H，s,-C(-O)-地-),5.87(2H,s,-順)。實施例30V-32N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(4-甲氧基肉桂醯基)氨甲基]苯甲醯胺M-16(0.311g,l腿o1)、3,4-二氨基吡啶(0.109g,l謹o1)、HBTU(0.379g,l畫o1)、N,N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法一產物V的方法製備得白色固體0.192g，收率47.7%。MS(ES+):m/e403.17.iH-NMR(400MHz,DMSO-de)5ppm:3.85(3H,s,-OCiJs),4.32(2H,s，-Qfc),6.66(1H,d,Ar-H),6.90(1H,d，-CH=Qi-),6.95(1H,d,Ar-H)，7.09(2H,d,Ar-出，7.27(2H,d,Ar-H),7.57(1H,d,-CH-CH-),7.68(2H，d,Ar-H),7.83(2H，d,Ar-g),8.38(1H,d,Ar-H),10.30(1H,s,-C(=0)-Ng-)，10.43(1H,s，-C(=0)-Ng-)，5.87(2H,s，-N^2)。實施例31V-33N-(2-羥基-5-吡啶基)-4-[(3,4，5-三甲氧基肉桂醯基)氨甲基]苯甲醯胺3,4,5-三甲氧基肉矽酸(2.38g,10mmo1)、氯化亞碸(4.72g,40mmo1)、二氯甲烷(10ml)、對氨甲基苯甲酸(1.52g,10mmo1)、10mllmol/L的氫氧化鈉按通法一化合物III的合成方法，製備得4-[(3，4，5-三甲氧基肉桂醯基)氨甲基]苯甲酸(中間體M-17)白色固體3.39g，收率91.2%。M-17(0.371g,lmmo1)、3-氨基-4-羥基吡啶(0.110g，lmmo1)、HBTU(0.379g，lmmo1)、N^-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0.404g，4mmol)，按通法一產物V的方法製備得白色固體3.02g，收率63.4%。MS(ES+):m/e379.17iH-NMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm:3.71(3H,s，-OCHa)，3.83(6H,s,-OCHs),4.31(2H，s，-CH2),6.78(2H，s,Ar-H),6.84(1H,d,國CH-qH-),6.87(1H,d，Ar-H)，7.24(2H,d,Ar-g),7.57(1H,d，-CH:CH-),7.83(2H，d，Ar-出，8.06(1H，d,Ar-過)，8.36(1H,s，Ar-g),10.32(1H,s，-C(O)陽Ng國)，10.43(1H,s,-C(=0)-NH-)，9.89(2H，s,-NH2)。實施例32V-34N-(2-吡啶基)-4-[(3，4，5-三甲氧基肉桂醯基)氨甲基]苯甲醯胺M-l7(0.37lg,lmmol)、2-氨基吡啶(0.094g，1mmol)、HBTU(0.379g,l纖ol)、N,N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0,202g，2mmol)，按通法一產物V的方法製備得白色固體0.288g，收率64.5%。MS(ES+):m/e448.19.tH腳NMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm:3.71(3H，s，-OC^a),3.83(6H,s,-OCHa),4.21(2H，s,-CHs),6.70(1H,d,Ar-U),6.73(1H,dd,Ar-H),6.78(2H，s，Ar-H),6.84(1H,d,-CH=Cg-)，7.24(2H,d，Ar-g),7.39(1H,dd,Ar-g),7.55(1H，d,-CH=CH-)，7.83(2H，d,Ar-g),7.98(lH,d，Ar-g),10.32(1H,s,-C(=0)-N|i-)，10.43(1H,s,-C(O)-Nli-)。實施例33V-35N-(3-吡啶基)-4-[(3，4，5-三甲氧基肉桂醯基)氨甲基]苯甲醯胺M-17(0.371g，1mmol)、2國氨基吡啶(0.094g,1mmol)、HBTU0(.379g,lmmol)、N,N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0.202g,2mmol)，按通法一產物V的方法製備得白色固體0.288g，收率56.3%。MS(ES+):m/e448.16.iH-NMR(400MHz，DMSO-d6)Sppm:3.71(3H,s,-OCHa),3.83(6H,s，-OCHs),4.26(2H,s:-CH2),6.78(2H，s，Ar-H)，6.84(1H，d,-CH,-)，7.24(2H，d,Ar-H),7.41(1H,dd，Ar-H)，7.55(1H，d，-CH=CH-)，7.83(2H,d，Ar-過)，7.92(1H,d,Ar陽H),8.18(1H，d，Ar-H)，8.93(1H，d，Ar-H),10.32(1H,s,-C(K))-賜)，10.43(1H,s,-C(=0)-NH-)°實施例34V-36N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[G，4，5-三甲氧基肉桂醯基)氨甲基]苯甲醯胺M-17(0.311g,lmmo1)、2，3-二氨基吡啶(0.109g，lmmo1)、HBTU(0.379g,l腿o1)、N,N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0.202g,2mmol)，按通法一產物V的方法製備得白色固體0.2Q5g，收率44.3%。MS(ES+):m/e463.17.iH-NMR(400MHz，DMSO-d6)Sppm:3.71(3H,s,-OCg3),3.83(6H,s，-OCHa),4.27(2H，s:-Qib),6.64(1H,dd，Ar-g)，6.78(2H,s,Ar-H),6.84(1H,d,-CH=CH_),6.95(1H,d，Ar-H)，7.24(2H,d，Ar-H),7.55(1H,d,-Cg=CH-),7.75(1H，d,Ar-g)，7.83(2H，d，Ar陽出，10.32(1H,s,-C(=0)-NIi-)，10.43(1H,s,-C(喝國NH-),5.89(2H,s,-順)實施例35V-37N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(3，4，5-三甲氧基肉桂醯基)氨甲基]苯甲醯胺M-17(0.3llg,l薩ol)、2，3-二氨基吡啶(0.109g,l腿o1)、HBTU(0.379g，l證o1)、N，N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0.202g,2mmol)，按通法一產物V的方法製備得白色固體0.213g，收率46.1%。MS(ES+):m/e463.12.iH-NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm:3.71(3H,s,-OCH3),3.83(6H，s,-OCHs),4.25(2H,s,-CH2),6.66(1H,d,Ar-H),6.78(2H,s,Ar扁H)，6.84(1H，d,-CH=Cg-),7,24(2H，d,Ar隱H)，7.49(1H,d,Ar-H)，7.55(lH,d,-CH:CH-)，7.83(2H,d,Ar-g),8.38(1H,s,Ar-H),10.32(1H，s，-C(=0)-NIi-),10.43(1H,s,-C(=0)-NH-)，5.89(2H,s，誦順)。實施例36V-38N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(4-硝基肉桂醯基)氨甲基]苯甲醯胺對硝基肉桂酸(1.93g,10mmo1)、氯化亞碸(9.44g,80mmo1)、二氯甲垸(10ml)對氨甲基苯甲酸(1.52g,10mmo1)、10mllmol/L的氫氧化鈉，按通法一化合物III的合成方法，製備得4-[(4-硝基肉桂醯基)氨甲基]苯甲酸(M-18)黃色固體0.277g，收率85.1%。M-18(0.426g,lmmo1)、2,3-二氨基吡啶(0.109g,lmmo1)、HBTU(0.379g,l譲o1)、N,N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法一產物V的方法製備得黃色固體0.180g，收率43.2%。MS(ES+):m/e418.12.^-NMR(400MHz,DMSO-dg)5ppm:4.22(2H,s,-CHi),6.64(1H，dd,Ar-H),7.56(2H,d，Ar-H)，8.14(2H,d,Ar-g),6.95(1H,d,Ar-H),7.23(1H,d，-CH=Cg-)，7.24(2H,d,Ar-H),7.69(1H,d，-Qi=CH-),7.75(1H,d，Ar-H),7.83(2H,d，Ar-H),10.32(1H,s，-C(=0)-NH-)，10.43(1H，s,-C,5.89(2H,s,-順)。實施例37V-39N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(4-氨基肉桂醯基)氨甲基]苯甲醯胺'將V-38(0.419g,lmmol)溶於甲醇中，加入二水合氯化亞錫(0.678g,3mmol)，回流2小時，濃縮甲醇，剩餘物倒入冰水中，飽和碳酸鉀溶液調pH到9,二氯甲垸萃取，無水硫酸鎂乾燥過夜。濃縮溶劑，產物用乙酸乙酯重結晶，得白色固體0.253g，收率65.3%。MS(ES+):m/e388.18.^-NMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm:4.22(2H，s，-CHi),6.64(1H,dd,Ar-出，6.41(2H，d，Ar國g),7.06(2H,d,Ar-H),6.95(1H,d,Ar-H),7.24(2H,d,Ar-H),7.55(1H,d，-CH=CH-)，6.84(1H,d,-CH=CH-)，7.75(1H,d，Ar-g)，7.83(2H,d,Ar-g)，10.32(1H,s,-C(=0)-NH-)，10.43(1H,s,-C(-O)國NH-),5.89(2H,s，-順)，6.51(2H,s,-順)。實施例38V-40N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(4-硝基肉桂醯基)氨甲基]苯甲醯胺M-18(0.426g,lmmo1)、3，4-二氨基吡啶(0.109g,lmmo1)、HBTU(0.379g,l腿o1)、N，N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0.202g,2mmol)，按通法一產物V的方法製備得黃色固體0.176g，收率42.3%。MS(ES+):m/e418.14.^-NMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm:4.26(2H,s,-Qfc),6.66(1H,d,Ar-H),7.13(1H,d，-CH=Qi-)，7.24(2H,d，Ar-g),7.49(1H,d,Ar-H),7.56(2H,d,Ar國g)，7.69(1H,d，-CH=CH-)，7.83(2H,d,Ar國H),8.14(2H,d,Ar國g),8.38(1H,s，Ar-H),10.32(1H,s,-C(=0)-NJi-)，10.43(1H，s，-C(=0)-N|i-),5.89(2H,s,-順)。實施例39V-41N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(4-氨基肉桂醯基)氨甲基]苯甲醯胺將V-40(0.419g,1mmol)溶於甲醇中，加入二水合氯化亞錫(0.678g,3mmol)，回流2小時，濃縮甲醇，剩餘物倒入冰水中，飽和碳酸鉀溶液調pH到9，二氯甲烷萃取，無水硫酸鎂乾燥過夜。濃縮溶劑，產物用乙酸乙酯重結晶，得淡黃色固體0.249g，收率64.2%。47MS(ES+):m/e388.17.iH-NMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm:4.19(2H,s,-Cga),6.41(2H,d，Ar-H),6.66(1H，d，Ar-H)，6.84(1H，d,-CH=Cg-)，7.05(2H，d,Ar-H)，7.49(1H,d,Ar國H)，7.55(1H,d,-CH=CH-)，7.83(2H,d，Ar-H),8.14(2H，d,Ar-H),8.38(1H,s,Ar-g)，10.32(1H,s,-C(-O)-NH-),10.43(1H,s，-C(=0)-NH-)，5.89(2H,s,-,),5.97(2H，s,-順)。實施例40V-42N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(4-氟肉桂醯基)氨甲基]苯甲醯胺對氟肉桂酸(1.66g，10mmo1)、氯化亞碸(4.72g，40mmol)、二氯甲烷(10ml)、對氨甲基苯甲酸(1.52g,10mmo1)、1Omllmol/L的氫氧化鈉按通法二化合物III的合成方法，製備得4-[.(4-氟肉桂醯基)氨甲基]苯甲酸(中間體M-19)白色固體2.71g，收率90.5%。M-19(0.299g,l麵o1)、2,3-二氨基吡啶(0.109g,l腿o1)、HBTU(0.379g,lmmo1)、N,N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmo1),按通法一產物V的方法製備得白色固體1.83g，收率47.0%。MS(ES+):m/e391.12.^-NMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm:4.22(2H,s,-Clfc),6.64(1H,ddAr隱H)，6.84(1H，d,-CH=CH-)，6.95(1H,d,Ar-H)，7.24(2H,d,Ar-g),7.28(2H,d,Ar-g),7.40(2H，d,Ar-H)，7.55(1H,d,-CH=CH-)，7.75(1H,d,Ar-H),7.83(2H,d,Ar-JJ),10.32(1H，s,-C(=0)-NH_),10.43(1H,s，-C(K))隱Ng-),5.89(2H,s,國啦)。實施例41V43N-(2-氨基4-吡啶基)-4-[(4-氟肉桂醯基)氨甲基]苯甲醯胺M國19(0.299g，lmmo1)、3,4-二氨基吡啶(0.109g,lmmo1)、HBTU(0.379g,1mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0.202g,2mmo1)，按通法一產物V的方法製備得白色固體0.178g，收率45.7%。MS(ES+):m/e391.12.iH-NMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm:4.18(2H，s,-CH2),7.40(2H，d,Ar-H),6.66(1H，d，Ar-H),6.84(1H，d，-CH-QJ-),7.28(2H,d，Ar-H),7.24(2H,d,Ar必，7.49(1H,d,Ar-H)，7.55(1H,d，-CH=CH-),7.83(2H,d，Ar-H)，8.38(1H,s,Ar-出，10.32(1H,s,化0)-旭-)，10.43(1H，s,-C(:O)-NH-)，5.89(2H,s,-順)。實施例42V-44N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(3-吡啶丙烯醯基)氨甲基]苯甲醯胺將3-吡啶丙烯酸(1.49g，10mmo1)、HBTU(3.79g，10mmol)溶於10ml乙腈中，滴加三乙胺(2.02g,20mmol),常溫下攪拌30分鐘，得黃色粘稠液體。將對氨甲基苯甲酸(1.52g,10mmol)溶於10mllmol/L的氫氧化鈉水溶液中，60'C下滴加上述黃色粘稠液體，待侖加完畢，繼續保溫l小時反應完畢。反應液用濃鹽酸調節Ph值到7左右，析出大量固體，過濾，乾燥，得4-[(3-吡啶丙烯醯基)氨甲基]苯甲酸(中間體M-20)白色固體1.90g，收率67.6%。M-20(0.282g，lmmo1)、2,3-二氨基吡啶(0.109g,lmmo1)、HBTU(0.379g，lmmo1)、N,N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmo1)，按通法一產物V的方法製備得白色固體0.201g，收率53.7%。MS(ES+):m/e374.12.''H-NMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm:4.22(2H,s,-Q^),6.64(1H,dd，Ar-H)，6.84(1H,d，-CH=Cg-)，6.95(1H,d,Ar-H),7.24(2H,d,Ar-H),7.56(1H,dd,Ar-H),7.79(1H,d，Ar-H),7.55(1H，d,-CH-CH-),7.75(1H,d，Ar-H),7.83(2H,d，Ar-H),8.39(1H,d,Ar-出，10.32(1H,s，-C(:O)-NH-),10.43(1H,s，-C(=0)-NH-)，5.89(2H，s，-,)。實施例43V-45N-(2-氨基-4-吡啶萄-4-[(3-吡啶丙烯醯基)氨甲基]苯甲醯胺M-20(0.282g,lmmol)、3，4-二氨基吡啶(0.109g，lmmo1)、HBTU(0.379g,1mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmo1),按通法一產物V的方法製備得白色固體0.194g，收率52.1%。.MS(ES+):m/e374.15.!H-NMR(400MHz，DMSO-d6)Sppm:4.30(2H，s，-CHa),6.66(1H，dd，Ar-H)，6.84(1H,d,-CH=CH-)，7.24(2H,d,Ar-H),7.56(1H,dd，Ar-H),7.79(1H,d,Ar-H),7.55(1H,d,-CJi=CH-),7.49(1H，dd，Ar-H),7.83(2H,d,Ar-旦)，8.38(1H,s,Ar國H)，8.39(1H，d,Ar陽H)，10.32(1H，s,-C(=0)-NH-)，10.43(1H，s,-C(=0)-NH-)，5.89(2H，s,-N壓)。實施例44￥-46^(2-氨基-3-吡啶基)-4-(4-苯基肉桂醯基氨甲基)苯甲醯胺4-苯基肉矽酸(2.24g,10mmo1)、氯化亞碸(4.72g，40mmo1)、二氯甲垸(10ml)、對氨甲基苯甲酸(1.52g,10mmo1)、1Omllmol/L的氫氧化鈉，按通法二化合物III的合成方法，製備得4-(苯基肉桂醯基氨甲基)苯甲酸(中間體M-21)白色固體2.78g，收率77.9%。M-21(0.357g,lmmo1)、2，3-二氨基吡啶(0.109g,lmmo1)、HBTU(0.379g,lmmo1)、N，N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0,202g,2mmol)，按通法一產物V的方法製備得白色固體0.245g，收率54.6%。MS(ES+):m/e449.12.iH-NMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm:4.27(2H，s,-CHa),6.64(1H，dd,Ar-旦)，6.84(1H,d，-CH=CH-)，6.95(1H,d,Ar-出，7.24(2H,d，Ar-g),7.36(2H，d,Ar-H),7.48(5H，s,Ar扁H),7.59(2H，d，Ar-H)，7.55(1H,d，-CH=CH-)，7.75(1H，d，Ar-g)，7.83(2H，d，Ar-H),10.32(1H，s，-C(=0)-NH-)，10.43(1H,s,-C(,-Ng-),5.89(2H,s,-,)。實施例457-47>1-(2-氨基-4-吡啶基)-4-(4-苯基肉桂醯基氨甲基)苯甲醯胺50M國21(0.357g,l腿o1)、3,4-二氨基吡啶(0.109g，lmmo1)、HBTU(0.379g,lmmo1)、N,N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法一產物V的方法製備得白色固體0.229g，收率51.1%。MS(ES+):m/e449.14'!H-NMR(400MHz，DMSO-d6)Sppm:4.24(2H,s,-Qfc),6.66(1H,dd,Ar-H),6.84(lH,d,-CH=CH-)，7.24(2H,d,Ar-出，7.36(2H,d,Ar-H),7.47(5H，s，Ar-H)，7.49(1H,dd,Ar-H),7.55(1H,d，-CH=CH-)，7.59(2H,d，Ar-H),7.83(2H,d,Ar切，8.38(1H,s,Ar-g)，8.39(1H，d，Ar-H),10.32(1H,s,-C(K))-NH-)，10.43(1H,s，-C(-O)-NH-)，5.89(2H,s，-,)。實施例467-48!^-(2-氨基-3-吡啶基)-4-(2-萘丙烯醯基氨甲基)苯甲醯胺2-萘丙烯酸(1.98g，10mmo1)、氯化亞碸(4.72g，40mmo1)、二氯甲垸(10ml)、對氨甲基苯甲酸(1.52g,10mmo1)、10mllmol/L的氫氧化鈉，按通法一化合物III的合成方法，製備得4-(2-萘丙烯醯基氨甲基)苯甲酸(中間體M-22)白色固體2.78g，收率77.9%。M-22(0.331g,l讓o1)、2，3-二氨基吡啶(0.109g,lmmo1)、HBTU(0.379g,lmmo1)、N，N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法一產物V的方法製備得白色固體0.23lg，收率54.6%。MS(ES+):m/e423.12.'H-NMR(400MHz，DMSO-d6)S卯m:4.22(2H,s，-CHz),6.64(1H，dd,Ar-H),6.84(lH，d，-CH=CH-)，6.95(lH,d，Ar-g),7.24(2H,d,Ar-H),7.36(1H，d，Ar-g),7.55(1H，d,-Qi=CH-),7.58(1H,dd,Ar-H)，7.59(1H,dd,Ar-H),7.75(1H,d,Ar-g),7.71(lH,s，Ar-H)，7.67(lH,d,Ar-H)，7.75(1H,d,Ar-H),7.83(2H,d,Ar-出，8.01(lH,d,Ar-Ji)，10.32(1H,s,-C(O)-NH-)，10.43(1H，s,-C(K))-NH-)，5.89(2H,s,-,)。實施例47丫-49仏(2-氨基-3-吡啶基)-4-(2-萘丙烯醯基氨甲基)苯甲醯胺M-22(0.331g，lmmo1)、3,4-二氨基吡啶(0.109g,lmmo1)、HBTU(0.379g,l腿o1)、N,N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法一產物V的方法製備得白色固體0.216g，收率51.1%。MS(ES+):m/e423.14■'H-NMR(400MHz,DMSO-d6)S卯m:4.26(2H,s，-CHa),6.66(1H，d，Ar-出，6.84(1H,d，-CH=Qi-),7.24(2H,d,Ar-g),7.36(1H，d，Ar-H)，7.55(1H,d,-CH:CH-),7.58(1H,dd,Ar-出，7.59(1H，dd，Ar-H),7.49(1H,d,Ar-出，7.71(lH,s,Ar-出，7.67(1H，d，Ar-H),7.75(1H,d，Ar隱H),7.83(2H,d,Ar-H)，8.01(lH,d,Ar-出，8.38(1H，s，Ar-g),10.32(1H,s,-C(=0)-N|J-)，10.43(1H,s,化O)-NH-),5.89(2H,s,-NH2》實施例48V-50N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(3-苯丙醯基)氨甲基]苯甲醯胺'3-苯丙酸(1.50g，10mmo1)、氯化亞碸(4.72g,40mmol)、二氯甲垸(10ml)、對氨甲基苯甲酸(1.52g,10mmo1)、10mllmol/L的氫氧化鈉，按通法一化合物III的合成方法，製備得4-[(3-苯丙醯基)氨甲基]苯甲酸(中間體M-23)黃色固體2.73g,收率96.1%。M-23(0.283g，l腿o1)、2，3-二氨基吡啶(0.109g，lmmo1)、HBTU(0.379g，l讓ol)、N,N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0.202g,2mmol)，按通法一產物V的方法製備得白色固體0.199g，收率53.4%。MS(ES+):m/e375.12..!H-NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm:2.51(2H,t，-Cgs),2.80(2H，t，-CH2),4.24(2H，s,-QJ2),6.64(1H,dd,Ar-H),6.95(1H,d，Ar-H)，7.28(2H,d,Ar-出，7.30(5H，s，Ar陽H)，7.75(1H，d，Ar-H),7.83(2H,d，Ar-出，10.32(1H,s,-C(=0)-Ng-)，10.43(1H,s，-C(=0)-NH-)，5.89(2H，s,-卿。52實施例49V-51N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[G-苯丙醯基)氨甲基]苯甲醯胺M-23(0.283g，lmmol)、3,4-二氨基吡啶(0.109g,lmmo1)、HBTU(0.379g，lmmol)、N，N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法一產物V的方法製備得白色固體(X183g，收率49.0%。MS(ES+):m/e375.12.^-NMR(400MHz，DMSO-d6)Sppm:2.51(2H,t,-Cifc),2.80(2H，t,-CHa),4.24(2H，s,-CH2)，6.66(1H,d,Ar-H),7.24(2H,d，Ar-H),7.30(5H,s,Ar-出，7.49(1H,d,Ar-H)，7.83(2H,d,Ar-H),8.38(1H,s,Ar-g),10.32(1H,s，-C(O)-NH-),10.43(1H,s,-C(-O)-NH-),5.89(2H,s,-順)。實施例50￥-52>^-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[3-(4-甲基苯基)丙醯基氨甲基]苯甲醯胺對甲基苯丙酸(1.64g，10mmo1)、氯化亞碸(4.72g,40mmol)、二氯甲烷(10ml)、對氨甲基苯甲酸(1.52g，10mmo1)、10mllmol/L的氫氧化鈉，按通法一化合物III的合成方法，製備得4—[3-(4-甲基苯基)丙醯基氨甲基]苯甲酸(中間體M-24)白色固體2.68g，收率90.1%。M-24(0.297g，lmmol)、2,3-二氨基吡啶(0.109^111111101)、HBTU(0.379g,1mmol)、N，N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法一產物V的方法製備得白色固體0.199g，收率51.3%。MS(ES+):m/e389.12.iH-NMR(400MHz，DMSO-d6)S卯m:2.23(3H,s，-CH3),2.51(2H,t,-CH2),2.80(2H，t,-CH2),4.24(2H,s，-QiO,6.64(1H，dd,Ar墨g)，6.95(1H,d,Ar-H),7.24(2H,d,Ar-出，7.00(2H，d,Ar-H)，7.05(2H,d，Ar-H),7.75(1H,d,Ar-出，7.83(2H,d,Ar-H)，10.78(1H，s，陽C(O)-Ng-)，10.43(lH,s，-C(O)-NH-),5.66(2H,s,-啦)。實施例51￥-53>1-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[3-(4-甲基苯基)丙醯基氨甲基]苯甲醯胺M-24(0.297g，lmmo1)、3，4-二氨基吡啶(0.109g,lmmo1)、HBTU(0.379g，1mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0.202g,2mmo1)，按通法一產物V的方法製備得白色固體0.185g，收率47.9%。MS(ES+):m/e389.12.'H-NMR(400MHz,DMSO-d6)S卯m:2.19(3H，s,層CH3)，2.51(2H,t,-Q^),2.80(2H，t,-CH2),4.24(2H,s,-CHz),6.66(1H，d,Ar-出，7.24(2H，d,Ar-H)，7.00(2H,d，Ar國H),7.05(2H，d，Ar-H),7.49(1H,d，Ar-H),7.83(2H,d,Ar-H),8.38(1H,s，Ar-H)，10.32(1H,s，-C(-O)-NH-),10.43(1H，s,-C(=0)-NH-)，5.89(2H,s,-順)。實施例52￥-54>1-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[3-(4-甲氧基苯基)丙醯基氨甲基]苯甲醯胺對甲氧基苯丙酸(1.80g，10mmo1)、氯化亞碸(4.72g,40mmo1)、二氯甲垸(10ml)、對氨甲基苯甲酸(1.52g,10mmo1)、10mllmol/L的氫氧化鈉，按通法一化合物III的合成方法，製備得4-[3-(4-甲氧基苯基)丙醯基氨甲基]苯甲酸(中間體M-25)白色固體2.82g，收率M-25(0.313g,lmmo1)、2，3-二氨基吡啶(0.109g,l腿o1)、HBTU(0.379g,l腿o1)、N,N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0,202g,2mmol)，按通法一產物V的方法製備得白色固體0.208g，收率51.3%。MS(ES+):m/e405.12.!H-NMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm:2.51(2H,t，《壓)，2.80(2H，t,-CH2),3.84(3H,s，-OCH3)，4.24(2H,s,-CH2),6.64(1H，dd，Ar-g),6.95(1H,d,Ar-H),7.24(2H，d，Ar-iJ)，6.72(2H,d,Ar-H),7.05(2H,d,Ar-H),7.75(1H,d,Ar-g),7.83(2H，d，Ar-H)，10.32(1H，s,-C(喝-Ng-)，10.43(1H,s,-CC-NH-),5.89(2H,s，-順)。實施例53V-55N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[3-(4-甲氧基苯基)丙醯基氨甲基]苯甲醯胺M-25(0.313g,l纖o1)、3,4國二氨基吡啶(0.109g,lmmo1)、HBTU(0.379g,1mmol)、N，N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmo1)，按通法一產物V的方法製備得白色固體0.214g,收率52.9%。MS(ES+):m/e405.12.'H-NMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm:2.51(2H，t,-Cgb),2.80(2H，t，-Qi),3.84(3H,s，-OCH3),4.24(2H,s,-CH2)，6.66(1H,d,Ar-H),7.24(2H，d,Ar-H),6.72(2H,d,Ar-g)，7.05(2H,d,Ar-H),7.49(1H,d，Ar-H)，7.83(2H,d,Ar-H),8.38(1H,s,Ar-H),10.32(1H,s,-C(O)-離)，10.43(1H，s，-C(:O)-Ng國)，5.89(2H,s,-,)。實施例54￥-56&(2-氨基-3-吡啶基)-4-[3-(3，4，5-甲氧基苯基)丙醯基氨甲基]苯甲醯胺3，4,5-三甲氧基苯丙酸(2.40g,10mmo1)、氯化亞碸(4.72g,40mmol)、二氯甲烷(10ml)、對氨甲基苯甲酸(1.52g，10mmo1)、10mllmol/L的氫氧化鈉按通法一化合物III的合成方法，製備得4-[3-(3，4，5-甲氧基苯基)丙醯基氨甲基]苯甲酸(中間體M-26)白色固體3.04g，收率81.7%。將M-26(0.373glmmo1)、2,3-二氨基吡啶(0.109g，lmmo1)、HBTU(0.379g,lmmol)、N,N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法一產物V的方法製備得白色固體0.202g，收率43.5%。MS(ES+):m/e465.21.'H-NMR(400MHz，DMSO-d6)Sppm:2.51(2H,t,-CH2),2.80(2H,t，-CH2),3.84(3H，s,-OCH3),3.89(6H,s,-OCH3)，4.27(2H,s,-CM2),6.64(1H,dd,Ar-H),6.95(1H,d，Ar-H)，7.24(2H,d,Ar-H),6.33(2H,s，Ar-H),7.75(1H,d,Ar-H),7.83(2H，d,Ar-H)，10.32(1H,s,-C(=0)-NH-)，10.43(1H,s,-C(O)-NH-)，5.89(2H,s，-,)。實施例55V-57N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-0(3,4,5-甲氧基苯基)丙醯基氨甲基]苯甲醯胺將M-26(0.373g,lmmo1)、3,4-二氨基吡澱(0.109g,lmmo1)、HBTU(0.379g,1腿ol)、N，N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0.202g,2mmol)，按通法一產物V的方法製備得白色固體0.204g,收率44.0%。MS(ES+):m/e465.21.^-NMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm:2.51(2H,t，-Qi2)，2.80(2H,t,-CHa),3.84(3H，s,-0Qi3),3.89(6H,s,-OCHa),4.24(2H,s，-Qfc),6.66(1H,d,Ar-H),7.24(2H,d,Ar-H),6.33(2H,s，Ar-H),7.49(1H,d,Ar-g),7.83(2H,d，Ar-旦)，8.38(1H,s,Ar-H),10.32(1H,s,-C(=0)-NH_),10.43(1H,s,-C(K))-Ng-),5.89(2H,s，-NH2)。實施例56丫-58^(2-氨基-3-吡啶基)-4-[3-(4-硝基苯基)丙醯基氨甲基]苯甲醯胺對硝基苯丙酸(1.95g，10mmol)、氯化亞碸(9.44g，80mmol)、對氨甲基苯甲酸(1.52g,10mmo1)、10mllmol/L的氫氧化鈉按通法二化合物III的合成方法，製備得4-[3-(4-硝基苯基)丙醯基氨甲萄苯甲酸(中間體M-27)白色固體2.69g，收率82.0%。M-27(0.328g，lmmo1)、2,3-二氨基吡錠(0.109g,lmmo1)、HBTU(0.379g，lmmo1)、N,N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0.202^2皿01)，按通法一產物V的方法製備得黃色固體0.181g，收率43.2%。MS(ES+):m/e420.16.,H-NMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm:2.51(2H,t,-CHa),2.80(2H，t,-CHi),4.24(2H，s,-CH2),6.64(1H，dd,Ar-出，6.95(1H,d,Ar切，7.24(2H,d,Ar-g)，7.38(2H,d,Ar-H),7.75(1H,d，Ar-g),8.24(2H，d,Ar-過)，7.83(2H，d,Ar-瓜10.32(1H,s,-C(=0)-NH_)，10.43(1H,s，-C(-O)-順-)，5.89(2H,s，-NHi)。實施例57￥-^9>1-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[3-(4-氨基苯基)丙醯基氨甲基]苯甲醯胺V-58(0.419g，1mmol)溶於甲醇中，加入二水合氯化亞錫(0.678g,3mmol)，回流2小時，濃縮甲醇，剩餘物倒入冰水中，飽和碳酸鉀溶液調pH到9，二氯甲垸萃取，無水硫酸鎂乾燥過夜。濃縮溶劑，產物用乙酸乙酯重結晶，得淡黃色固體0,203g，收率52.1%。MS(ES+):m/e3卯.19.iH-NMR(400MHz，DMSO-d6)Sppm:2.51(2H,t,-CEb)，2.80(2H，t,-CHz),4.24(2H，s,-CH2),6.64(1H，dd，Ar-H)，6.87(2H,d,Ar-H),6.95(1H，d,Ar-g)，7.24(2H,d,Ar-H),6.41(2H,d，Ar-H),7.75(1H,d,Ar-出，7.83(2H，d,Ar-H),10.32(1H，s，陽C(O)-NH-),10.43(1H,s,-C(K))-Ng-)，5.89(2H,s，-順)，5.97(2H,s，-啦)。實施例58丫-60休(2-氨基-4-吡啶基)-4-[3-(4-硝基苯基)丙醯基氨甲基]苯甲醯胺M-27(0.328g,lmmo1)、3，4-二氨基吡澱(0.109g,l麵o1)、HBTU(0.379g,lmmo1)、N,N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0.202&211111101)，按通法一產物V的方法製備得白色固體0.179g，收率42.8%。MS(ES+):m/e420.12.!H-NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm:2.54(2H,t,-Qi),2.87(2H,t,-Qfc),4.29(2H，s，-CEO,6.66(1H,d,Ar-H)，7.24(2H,d,Ar-出，7.36(2H,d,Ar國H),8.29(2H,d，Ar-H),7.49(1H,d,Ar切，7.83(2H,d，Ar-H),8.38(1H,s,Ar-H)，10.68(1H,s,-C(:O)-N旦-),10.59(1H，s,-C(O)-NH-),5.89(2H,s,-順)。實施例59￥-61^(2-氨基-4-吡啶基)-4-[3-(4-氨基苯基)丙醯基氨甲基]苯甲醯胺57將V-60(0.419g,1mmol)溶於甲醇中，加入二水合氯化亞錫(0.678g，3mmol)，回流2小時，濃縮甲醇，剩餘物倒入冰水中，飽和碳酸鉀溶液調pH到9，二氯甲垸萃取，無水硫酸鎂乾燥過夜。濃縮溶劑，產物用乙酸乙酯重結晶，得淡黃色固體0.259g，收率66.6%。MS(ES+):m/e390.19.^-NMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm:2.51(2H,t，-Cgb),2.80(2H,t,-CHa),4.28(2H,s,-CH2),6,66(1H，d,Ar-H)，7.24(2H，d,Ar-H)，6.41(2H,d,Ar-H),6.87(2H，d，Ar國H)，7.49(1H,d，Ar-H)，7.83(2H,d,Ar-JJ)，8.38(1H，s,Ar-H),10.32(1H,s,-C(K))-NH-)，10.43(1H,s,國C(K))-NH-)，5.89(2H,s，-順)，5.96(2H,s，-,)。實施例60￥^2>^(2-氨基-3-吡啶基)-4-[3-(4-氟苯基)丙醯基氨甲基]苯甲醯胺對氟苯丙酸(1.68g,10mmol)、氯化亞碸(9.44g，40mmol)、對氨甲基苯甲酸(1.52g，10mmo1)、10mllmol/L的氫氧化鈉按通法一化合物III的合成方法，製備得4-[3-(4-氟苯基)丙醯基氨甲基]苯甲酸(中間體M-28)白色固體0.262g，收率87.0%。M-28(0.301g,lmmo1)、2,3-二氨基吡啶(0.109g,l腿o1)、HBTU(0.379g，l腿o1)、N,N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0,202g，2mmol)，按通法一產物V的方法製備得白色固體0.187g，收率47.8%。MS(ES+):m/e393.16.^-NMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm:2.51(2H,t，-CH2)，2.80(2H,t,-CH2)，4.32(2H,s,-CHi),6.64(1H,dd，Ar-JJ)，6.92(2H,d,Ar-H)，6.95(1H,d,Ar-旦)，7.10(2H,d,Ar-g),7.24(2H,d,Ar-H),7.75(1H,d,Ar-H),7.83(2H,d,Ar-出，10.34(1H，s,-C(=0)-NH-)，10.43(1H,s,-C(,-NH-)，5.77(2H,s，-順》實施例61￥-63^(2-氨基-4-吡啶基)-4-[3-(4-氟苯基)丙醯基氨甲基]苯甲醯胺M-28(0.301g,l讓o1)、2,3-二氨基吡啶(0.109g，lmmo1)、HBTU(0.379g,lmmo1)、N,N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0.202g,2mmo1)，按通法一產物V的方法製備得白色固體0.184g，收率46.9%。MS(ES+):m/e393.16.iH隱NMR(400MHz，DMSO-d6)Sppm:2.51(2H,t,-CH2)，2.80(2H,t，-CH2),4.24(2H,s,-CH2),6.66(1H，d,Ar國H)，7.24(2H，d，Ar-H),6.92(2H,d，Ar-出，7.10(2H，d，Ar-H)，7.49(1H,d,Ar-H),7.83(2H,d,Ar.H),8.38(1H,s,Ar-H),10.32(1H,s,-C(=0)-NIi-),10.43(1H，s，-C(=0)-NH-)，5.89(2H,s，-,)。實施例62￥-64^!-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[3-(3-吡啶)丙醯基氨甲基]苯甲醯胺'將M-20(5.64g，10mmol)溶於100ml甲醇中，加入10%的鈀碳0.3克，通入氫氣常溫攪拌3小時，過濾、濃縮除去甲醇，得4-[(3-吡啶丙醯基)氨甲基]苯甲酸(中間體M-29)白色固體5.45克，收率95.9%。M-29(0.284g,l讓o1)、2,3-二氨基吡錠(0.109g，lmmo1)、HBTU(0.379g,l腿o1)、N，N陽二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmo1)，按通法一產物V的方法製備得白色固體0.188g，收率50.1%。MS(ES+):m/e376.11.'!H陽NMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm:2.51(2H,t，陽CH2),2.83(2H，t,-Qi2),4.30(2H,s,-CH2),6.64(1H,dd,Ar-H),6.95(lH,d,Ar-g),7.24(2H,d，Ar-H),7.29(1H，dd,Ar-g),7.69(1H,d,Ar隱H)，7.75(1H,d,Ar-H),7.83(2H，d,Ar-出，8.35(1H,d,Ar-出，8.57(1H,s,Ar-g)，9.56(1H,s,-C(K))國Ng-)，9.43(1H,s，-C(力)-N過-)，5.73(2H，s,-,)。實施例63￥-65^(2-氨基-4-吡啶基)-4-[3-(3-吡啶)丙醯基氨甲基]苯甲醯胺M國29(0.284g,lmmo1)、3,4-二氨基吡啶(0.109g,lmmo1)、HBTU(0.379g,lmmo1)、N，N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol),按通法一產物V的方法製備得白色固體0.196g，收率52.3%。MS(ES+):m/e376.18.'H-NMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm:2.53(2H,t,誦CH2)，2.82(2H,t,-CHa),4.24(2H,s,國CH2),6.68(1H，d,Ar-H),7.24(2H,d,Ar-出，7.29(1H,dd,Ar國g)，7.69(1H,d,Ar-g),7.49(1H,d,Ar-H)，7.83(2H,d,Ar-出，8.38(1H,s,Ar-H),8.35(1H,d，Ar-H)，8.57(1H,s,Ar-H),10.66(1H,s，-C(=0)-NH-)，10,45(1H，s,-C(K))-Nii-),5.97(2H,s,-賜)。實施例64V-66N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[3-(4-苯基)苯丙醯基氨甲基]苯甲醯胺將M-21(7.14g，10mmol)溶於100ml甲醇中，加入10%的鈀碳0.3克，通入氫氣常溫攪拌3小時，過濾、濃縮除去甲醇，得4-[3-(4-苯基)苯丙醯基)氨甲基]苯甲酸(中間體M-30)白色固體7.05克，收率98.2%。M-30(0.359g,l腿o1)、2，3-二氨基吡啶(0.109g,lmmo1)、HBTU(0.379g,l腿o1)、N，N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0.202g,2mmo1)，按通法一產物V的方法製備得白色固體0.225g，收率50.1%。MS(ES+):m/e451.11.iH-NMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm:2.51(2H，t,隱C壓)，2.83(2H,t，-Q^),4.32(2H，s,-Qii),6.64(1H,dd,Ar陽H),6.95(lH,d,Ar-H),7.24(2H,d,Ar-H),7.18(2H,d，Ar-H),7.40(2H,d,Ar-H),7.50(5H,t,Ar-H)，7.75(1H,d,Ar-過)，7.83(2H,d,Ar-出，10.32(1H,s,-C(=0)-NH_)，10.43(1H,s，-C(=0)-NH-)，5.89(2H，s,-NH2)。實施例65￥-671^(2-氨基-4-吡啶基)-4-[3-(4-苯基)苯丙醯基氨甲基]苯甲醯胺M-30(0.359g,lmmo1)、3,4-二氨基吡啶(0.109g,lmmo1)、HBTU(0.379g,lmmo1)、N，N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法一產物V的方法製備得白色固體0.235g，收率52.3%。MS(ES+):m/e451.18..iH-NMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm:2.51(2H，t，-CHa),2.80(2H，t,-Cifc),4.24(2H，s，-CHz),6.66(1H，d，Ar-H)，7.24(2H,d,Ar-H),7.18(2H,d,Ar-出，7.40(2H,d,Ar-g),7.48(5H,s，Ar-H)，7.49(lH,d,Ar-H),7.83(2H,d,Ar-H),8.38(1H，s,Ar-g)，10.32(1H,s,-C(=0)-Ng-)，10.43(1H，s,-C(=0)-Ng-)，5.89(2H，s,實施例66V-68N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[3-(2-萘基)丙醯基氨甲基]苯甲醯胺將M-22(6.62g,10mmol)溶於100ml甲醇中，加入10%的鈀碳0.3克，通入氫氣常溫攪拌3小時，過濾、濃縮除去甲醇，得4-[3-(4-苯基)苯丙醯基)氨甲基]苯甲酸(中間體M-31)，白色固體6.59克，收率99.3%。M-31(0.333g,lmmo1)、2,3-二氨基吡啶(0.109g，l醒o1)、HBTU(0.379g，l讓o1)、N，N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0.202g,2mmol)，按通法一產物V的方法製備得白色固體0.225g，收率53.1%。MS(ES+):m/e425.11.!H-NMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm:2.51(2H,t，-Qi),2.94(2H，t,-CH2)，4.24(2H，s，-Cii2)，6.64(1H,dd,Ar-li),6.95(lH，d,Ar-H)，7.24(2H，d,Ar-H)，7.18(1H,d,Ar陽H),7.46(1H，s，Ar-H)，7.55(1H,dd,Ar-H),7.58(1H,dd，Ar陽旦)，7.61(1H,d，Ar-H),7.64(1H，d,Ar-H),8.02(1H,d,Ar-g),7.75(1H,d,Ar-H),7.83(2H,d,Ar隱出，10.32(1H,s,-C(=0)-NH-)，10.43(1H，s，-C(=0)-NJi-)，5.89(2H,s,-順)。61實施例67V-69N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[3-(2-萘基)丙醯基氨甲基]苯甲醯胺M-31(0.333g,lmmo1)、3，4-二氨基吡啶(0.109g，l讓o1)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0.202g,2mmo1)，按通法一產物V的方法製備得白色固體0.221g,收率52.3%。MS(ES+):m/e451.18..!H國NMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm:2.51(2H，t,-Qfc),2.93(2H，t,-Qfc),4.28(2H，s,-CHz)，6.66(1H,d,Ar-H),7.24(2H,d,Ar-H),7.18(1H,d，Ar陽瓜7.46(1H,s，Ar-H)，7.55(1H,dd:Ar-H)，7.58(1H,dd,Ar-g),7.61(1H，d，Ar-H),7.64(1H,d，Ar-g),8.02(1H,d,Ar-H),7.49(1H,d,Ar-出，7.83(2H，d,Ar-出，8.38(1H,s,Ar隱H),10.32(1H,s，-C(=0)-NH_),10.43(1H,s,-C(=0)-NH-)，5.89(2H,s,-順)。實施例68V-70N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(3-苄基脲)甲基]苯甲醯胺N,N-羰基二咪唑(L62g,10mmo1)、苄胺(1.07g,10mmo1)、對氨甲基苯甲酸(1.52g,10mmo1)、10mllmol/L的氫氧化鈉溶液按通法二化合物III的合成方法，製備得4-[(3-苄基脲)甲基]苯甲酸(中間體M-32)，白色固體2.65g，收率93.0%。M-32(0.284g,l腿o1)、2,3隱二氨基吡啶(0.109g,l腿o1)、HBTU(0.379g,lmmo1)、N,N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0.202&211111101)，按通法二產品V的方法製備得白色固體0.179g，收率47.8%。MS(ES+):m/e376.15.iH-NMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm:4.26(2H,s,-CMi),4.29(2H,s，-CHa),6.64(1H,dd，Ar-g)，6.98(1H,d,Ar-g),7.26(2H，d,Ar-H),7.30(5H，s,Ar-g),7.75(1H,d,Ar-H)，7.83(2H,d,Ar-旦)，11.02(1H,s,-C(=0)-N|i-),10.78(1H,s，-C(=0)-NH-)，5.89(2H，s,-NH2)。實施例69V-71N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(3-苄基脲)甲基]苯甲醯胺M-32(0.284g,lmmo1)、2,3-二氨基吡啶(0.109g、lmmol)、HBTU(0.379g，l薩ol)、N,N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法二產品V的方法製備得白色固體0.196g，收率52.1%。MS(ES+):m/e376.12.iH-NMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm:4.20(2H,s，-CHa),4.27(2H,s,-CHa),6.66(1H,d,Ar國H)，7.24(2H,d,Ar-出，7.30(5H,s,Ar-H),7.49(lH,d,Ar-H),7.83(2H,d，Ar-H),8.38(1H，s，Ar-H),10.32(1H，s,-C(K))-Nii陽)，10.43(1H,s,-C(=0)-NIi-)，5.89(2H,s,-NH2)。實施例70V-72N-(2-氨基-3-吡啶萄-4-[(4-甲氧基苄基脲)甲基]苯甲醯胺N，N-羰基二咪唑(1.62g，10mmo1)、對甲基苄胺(1.21g,10mmo1)、對氨甲基苯甲酸(1.52g，10mmo1)、10mllmol/L的氫氧化鈉溶液按通法二化合物III的合成方法，製備得4-[(4-甲基苄基脲)甲基]苯甲酸(中間體M-33)，白色固體2.83g，收率95.0%。M-33(0.298g,lmmo1)、2，3-二氨基吡啶(0.109g,lmmo1)、HBTU(0.379g,lmmo1)、N,N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0,202g,2mmol)，按通法二產品V的方法製備得白色固體0.184g，收率47.3%。MS(ES+):m/e390.18.ifl-NMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm:2.24(3H，s，-Qis),4.25(2H，s,-Qi),4.27(2H，s,-Qt),6.64(1H，dd,Ar-g),6.95(1H,d,Ar-H),7.24(2H,d,Ar-出，7.12(2H,d,Ar-H),7.19(2H,d，Ar-H),7.75(1H,d,Ar-H),7.83(2H,d,Ar-出，10.32(1H,s,-C(O)-Ng-)，10.43(1H,s，-C(=0)-Njg-)，5.89(2H，s，-,)。實施例71V-73N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(4-甲基苄基脲)甲基]苯甲醯胺'M-33(0.298g，lmmo1)、3,4-二氨基吡啶(0.109g,lmmo1)、HBTU(0.379g,lmmo1)、N,N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0.202g,2mmol),按通法二產品V的方法製備得白色固體0.168g，收率43.2%。MS(ES+):m/e390.17.iH-NMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm:2.26(3H,s,-CHa),4.24(2H,s,-Qfc),4.27(2H,s,-CH2)，6.66(1H,d,Ar-g),7.24(2H，d,Ar-H),7.12(2H，d,Ar-g)，7.19(2H,d,Ar-H),7.49(1H,d，Ar-H),7.85(2H,d,Ar-H),8.38(1H,s，Ar-H),10.32(1H,s,-C(=0)-NH-)，10.43(1H,s,化O)-NH-),5.89(2H,s,-順)。實施例72V-74N-(2-氨基-3-吡啶萄-4-[(4-甲氧基苄基脲)甲基]苯甲醯胺N,N-羰基二咪唑(1.62g,10mmo1)、對甲氧基苄(1.37g,10mmo1)、對氨甲基苯甲酸(1.52g，10mmo1)、10mllmol/L的氫氧化鈉溶液按通法二化合物III的合成方法，製備得4-[(4-甲氧基苄基脲)甲基]苯甲酸(中間體M-34)，白色固體2.98g，收率95.0%。MS(ES+):m/e315.12.M-34(0.314g，lmmo1)、2，3-二氨基吡啶(0.109g,lmmo1)、HBTU(0.379g，l腿o1)、N,N陽二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0.202§,211111101)，按通法二產品V的方法製備得白色固體0.192g，收率47.3%。MS(ES+):m/e406.18.丄H-NMR(400MHz,DMSO-d6)S卯m:3.82(3H,s,-OQfc),4.24(2H,s，-CHa),4.27(2H,s,-CH2)，6.64(1H,dd,Ar-g)，6.95(1H,d,Ar誦H)，6.69(2H,d，Ar-H),6.98(2H，d，Ar-H),7.19(2H，d，Ar-H),7.75(1H,d,Ar陽H),7.83(2H,d,Ar-出，10.33(1H,s，-C(K))-NH-),10.96(1H，s,-C(=0)-NH-)，5.66(2H,s，-啦)。實施例73V-75N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(4-甲氧基苄基脲)甲基]苯甲醯胺'M-34(0.314g,lmmo1)、3,4-二氨基吡啶(0.109g,lmmo1)、HBTU(0.379g,lmmo1)、N,N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmo1)，按通法二產品V的方法製備得白色固體0.175g，收率43.2%。MS(ES+):m/e楊.17.!H-NMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm:3.82(3H,s,-OCHs),4.24(2H,s,-QiO,4.27(2H，s，-CH2),6.66(1H,d，Ar-H)，7.24(2H,d,Ar-H),6.69(2H，d，Ar-H)，6.98(2H，d，Ar-H),7.49(lH，d,Ar-H)，7.83(2H，d,Ar-H),8.38(1H,s,Ar-出，10.32(1H,s,-C(-O)-NH-),10.43(1H,s,陽C(O)-NH-),5.89(2H,s,-,)。實施例74V-76N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(3，4，5-三甲氧基苄基脲)甲基]苯甲醯胺N，N-羰基二咪唑(1.62g,10mmo1)、3，4，5-三甲氧基苄胺(1.97g,10mmo1)、對氨甲基苯甲酸(1.52g,10mmo1)、10mllmol/L的氫氧化鈉，按通法二化合物III的合成方法，製備得4-[(3，4，5-三甲氧基苄基脲)甲基]苯甲酸(中間體M-35),白色固體3.54g，收率94.6%。M-35(0.374g，lmmo1)、2,3-二氨基吡啶(0.109g,lmmo1)、HBTU(0.379g，lmmo1)、N，N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0,202g，2mmol)，按通法二產品V的方法製備得白色固體0.201g，收率43.2%。MS(ES+):m/e楊.21.!H-NMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm:3.82(3H,s,-OCHs),3.85(6H,s,-OCHa),4.42(2H,s,-CH2),4.44(2H，s,-CH2),6.64(1H,dd,Ar-g),6.95(1H,d,Ar-j,6.59(2H，d，Ar-H)，7.24(2H,d,Ar-g),7.75(1H,d,Ar-H),7.83(2H，d，Ar-H)，10.32(1H,s,-C(=0)-Ng-)，10.43(1H，s,65-C(O)-NH國)，5.89(2H,s，-,)。實施例75V-77N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(3，4，5-三甲氧基苄基脲)甲基]苯甲醯胺'M-35(0.374g，lmmo1)、3,4-二氨基吡啶(0.109g,lmmo1)、HBTU(0.379g，l蘭o1)、N,N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法二產品V的方法製備得白色固體0.220g，收率47.2%。MS(ES+):m/e466.12.'H-NMR(400MHz，DMSO-d6)Sppm:3.82(3H,s,國OCH3)，3.85(6H，s,-OCHs),4.34(2H，s,陽CH2)，4.39(2H,s，-CH2),6.66(1H,d,Ar-出，7.24(2H,d,Ar-H),6.59(2H，d，Ar-H),7.49(1H,d,Ar-H),7.83(2H,d,Ar-H),8.38(1H，s,Ar-H),10.32(1H,s,-C(-O)-NH-)，10.43(1H，s,-C,5.89(2H，s，-順)。實施例76V-78N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(4-硝基苄基脲)甲基]苯甲醯胺N,N-羰基二咪唑(1.62g,10mmo1)、4-硝基苄胺(1.52g,10mmo1)、對氨甲基苯甲酸(1.52g,10mmo1)、10mllmol/L的氫氧化鈉溶液，按通法二化合物III的合成方法，製備得4-[(4-硝基苄基脲)甲基]苯甲酸(中間體M-36)，黃色固體2.49g，收率75.4%。M-36(0.329g，lmmo1)、2,3-二氨基吡啶(0.109g,lmmo1)、HBTU(0.379g，lmmo1)、N，N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0.202&2mmol)，按通法二產品V的方法製備得黃色固體0.198g，收率47.1%。MS(ES+):m/e421.12.^-NMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm:4.42(2H,s,-CHi),4.44(2H,s,-Qi),6.64(1H,dd,Ar-g)，6.95(1H，d,Ar國g),7.32(2H,d，Ar-g)，8.17(2H,d,Ar-H),7.24(2H,d，Ar國出，7.75(1H,d,Ar-出，7.83(2H，d,Ar-H),10.32(1H，s,-C(=0)-NH_),10.43(1H,s,-C(K))-NH-),5.89(2H,s,-,)。實施例77V-79N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(4-氨基苄基脲)甲基]苯甲醯胺將V-78(0.420g，1mmol)溶於甲醇中，加入二水合氯化亞錫(0.678g,3mmol)，回流2小時，濃縮甲醇，剩餘物倒入冰水中，飽和碳酸鉀溶液調pH到9，二氯甲烷萃取，無水硫酸鎂乾燥過夜。濃縮溶劑，產物用乙酸乙酯重結晶，得淡黃色固體0.203g，收率52.0%。MS(ES+):m/e391.18.H-NMR(400MHz，DMSO-d6)S卯m:4.42(2H，s,-CHi),4.44(2H,s,-CH2),6.64(1H，dd，Ar-H),6.95(1H,d,Ar-H),6.34(2H,d，Ar-g),6.81(2H，d,Ar-瓜7.24(2H,d，Ar-g),7.75(1H,d,Ar-H),7.83(2H，d，Ar-g)，10.46(1H，s，-C(二O)-NH-),10.97(1H，s，-C(K))陽NH-)，5.86(2H,s,-地)，5.99(2H,s,實施例78V-80N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(4-硝基苄基脲)甲基]苯甲醯胺M-36(0.329g,lmmo1)、3，4-二氨基吡啶(0.109g,l醒oi)、HBTU(0.379g,l腿o1)、N，N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0.202&2mmol)，按通法二產品V的方法製備得淡黃色固體0.211g，收率50.2%。MS(ES+):m/e421.12..!H-NMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm:4.34(2H,s,-CHi),4.39(2H,s，-C^b),6.66(1H，d,Ar隱H),7.24(2H,d,Ar-H),7.32(2H,d，Ar-g),8.17(2H，d，Ar-H),7.49(1H,d，Ar-出，7.83(2H,d,Ar-H),8.38(1H,s,Ar-g)，10.32(1H,s，-C(=0)-NH_),10.43(1H,s，-C(=0)-NH_),5.89(2H,s，實施例79V-81N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(4-氨基苄基脲)甲基]苯甲醯胺V-80(0.420g,1mmol)溶於甲醇中，加入二水合氯化亞錫(0.678g，3mmol)，回流2小時，濃縮甲醇，剩餘物倒入冰水中，飽和碳酸鉀溶液調pH到9，二氯甲烷萃取，無水硫酸鎂乾燥過夜。濃縮溶劑，產物用乙酸乙酯重結晶，得淡黃色固體0.194g，收率49.7%。MS(ES+):m/e391.12.!H-NMR(400MHz，DMSO-d6)Sppm:4.34(2H,s,-CHz),4.39(2H，s，-CH2),6.66(1H，d，Ar-出，7.24(2H，d,Ar-g),6.34(2H,d,Ar-H),6.81(2H,d，Ar-H),7.49(1H，d,Ar-H)，7.83(2H,d，Ar-H),8.38(1H，s,Ar-H),10.32(1H,s,-C(K))-NH陽)，10.43(1H,s，-C(=0)-NH_),5.89(2H，s，-NH2)，6.13(2H,s,-NHz)。實施例80V-82N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(4-氟苄基脲)甲基]苯甲醯胺'N，N-羰基二咪唑(1.62g，10mmo1)、4-氟苄胺(1.25g,10mmo1)、對氨甲基苯甲酸(1.52g，10mmo1)、10mllmol/L的氫氧化鈉溶液按通法二化合物III的合成方法，製備得4-["-氟苄基脲)甲基]苯甲酸(中間體M-37)，白色固體r72g，收率90.0%。.M-37(0.302g，l纖o1)、2,3-二氨基吡啶(0.109g,l薩o1)、HBTU(0.379g,1mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0.202&2mmol)，按通法二產品V的方法製備得白色固體2.27g，收率58.0%。MS(ES+):m/e393.15..'H-NMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm:4.42(2H，s，-Cga),4.44(2H,s，-CHi),6.64(1H,dd,Ar-H)，6.95(1H，d,Ar-H)，7.04(2H，d，Ar-g)，7.10(2H,d,Ar-H),7.24(2H，d,Ar-g),7.75(1H,d，Ar-H),7.83(2H,d,Ar-出，10.32(1H,s,-C(=0)-Nii-)，10.43(1H,s,-C(=0)-NH-)，5.89(2H，s,-卿。實施例81V-83N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(4-氟苄基脲)甲基]苯甲醯胺M-37(0.302g,l纖o1)、3,4-二氨基吡啶(0.109g，lmmo1)、HBTU(0.379g,lmmo1)、N,N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0.202§,2mmol)，按通法二產品V的方法製備得白色固體2.30g，收率58.6%。'MS(ES+):m/e393.16.^-NMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm:4.34(2H,s,《壓)，4.39(2H，s,-Q^),6.66(1H，d,Ar-出，7.24(2H,d,Ar-g)，7.04(2H，d，Ar-出，7.10(2H，d,Ar-出，7.49(1H,d，Ar-H),7.83(2H,d，Ar國H)，8.38(1H，s，Ar-出，10.32(1H,s,-C(=0)-NH-)，10.43(1H,s,-C(K))-NH-)，5.89(2H,s,-,)。實施例82V-84N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(3-吡啶甲基脲)甲基]苯甲醯胺.N，N-羰基二咪唑(1.62g,10mmo1)、3-氨甲基吡啶(1.08g,10mmo1)、對氨甲基苯甲酸(1.52g，10mmo1)、10mllmol/L的氫氧化鈉溶液按通法二化合物III的合成方法，製備得4-[G-吡啶甲基脲)甲基]苯甲酸(中間體M-38)，白色固體2.65g，收率93.3%。MS(ES+):m/e286.13.M-38(0.285g,l畫o1)、2，3-二氨基吡啶(0.109g,l纖o1)、HBTU(0.379g,l腿o1)、N,N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0.202g,2mmol)，按通法二產品V的方法製備得白色固體0.192g，收率51.0%。MS(ES+):m/e377.12.丄H-NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm:4.42(2H,s，-Cgi),4.49(2H,s,-CH2)，6.67(1H,dd，Ar-H),6.98(1H,d，Ar-g),7.42(1H,dd,Ar-H),7.88(1H,d,Ar-g),7.24(2H,d，Ar-出，7.75(1H，d,Ar-H),7.83(2H,d,Ar-H),8.39(1H,d,Ar-g),8.77(1H,s,Ar-g),9.97(1H,s,-C(K))-NH-)，10.66(1H,s，隱C(K))-NH陽)，5.89(2H,s,-,)。69實施例83V-85N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(3-吡啶甲基脲)甲基]苯甲醯胺M-38(0.285g，lmmo1)、2,3-二氨基吡啶(0.109g,1mmol)、HBTU(0.379g,1mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0.202g,2mmol)，按通法二產品V的方法製備得白色固體0.193g，收率51.3%。'MS(ES+):m/e377.12.Jfi匿NMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm:4.34(2H，s,-CH2),4.39(2H,s,-Cgz),6.66(1H,d,Ar-H),7.24(2H,d，Ar-H),7.42(1H，dd,Ar-H),7.88(1H,d,Ar-H)，7.49(1H,d,Ar-H)，7.83(2H,d,Ar-H)，8.38(1H，s,Ar-H),8.37(1H，d,Ar-H)，8.75(1H,s,Ar-出,10.32(1H,s，-C(K))國NH-),10.43(1H，s,-C(=0)-N|1-),5.89(2H，s,-順)。實施例84V-86N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(3-聯苯基甲基脲)甲基]苯甲醯胺■N,N-羰基二咪唑(1.62g，10mmo1)、4-氨甲基聯苯(1.83g，10mmo1)、對氨甲基苯甲酸(1.52g，10mmo1)、10mllmol/L的氫氧化鈉溶液按通法二化合物III的合成方法，製備得4-[G-聯苯基甲基脲)甲基]苯甲酸(中間體M-39)，白色固體3.36g，收率93.3%。M-39(0.360g,lmmo1)、2,3-二氨基吡啶(0.109g，l麵o1)、HBTU(0.379g，l麵o1)、N,N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0.202g,2mmol)，按通法二產品V的方法製備得白色固體0.230g，收率51.0%。MS(ES+):m/e452.20.,^-薩R(400MHz，DMSO-d6)5ppm:4.39(2H,s，隱CH2)，4.44(2H,s,-CHj),6.64(1H,dd,Ar-g),6.95(1H,d,Ar-H),7.12(2H，d,Ar-g),7.33(2H,d,Ar-g),7.48(5H，s，Ar-H),7.24(2H,d,Ar-H),7.75(lH，d,Ar-H)，7.83(2H,d,Ar-li),10.32(1H,s,-C(喝-NH-),10.40(1H,s，-C(,-NH-)，5.96(2H,s,-順)。實施例85V-87N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(3-聯苯基甲基脲)甲基]苯甲醯胺M-39(0.360g,lmmo1)、2，3-二氨基吡啶(0.109g,lmmo1)、HBTU(0.379g,lmmo1)、N，N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmo1)，按通法二產品V的方法製備得白色固體0.186g，收率41.3%。MS(ES+):m/e452.12.!H-NMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm:4.34(2H,s，-Cg2),4.39(2H,s,-CH2),6.66(1H，d，Ar-H),7.24(2H,d，Ar-H),7.12(2H,d,Ar-H),7.33(2H，d，Ar-H),7.48(5H,s，Ar-H)，7.49(1H，d，Ar-]i)，7.83(2H,d，Ar-Ii),8.40(1H,s，Ar-Ii)，10.32(1H，s,-C(=0)-NH_),10.43(1H，s,-C(=0)-NH-)，5.89(2H，s,-啦)。實施例86￥-881^(2-氨基-3-吡啶基)-4-[3-(2-萘基甲基)脲甲基]苯甲醯胺N,N-羰基二咪唑(1.62g，10mmo1)、2-氨甲基萘(1.57g，10mmo1)、對氨甲基苯甲酸(1.5'2g,10mmo1)、10mllmol/L的氫氧化鈉溶液按通法二化合物III的合成方法，製備得4-[3-(2-萘基甲基)脲甲基]苯甲酸(中間體M-40)，白色固體3.12g，收率93.3%。M-40(0.334g,l醒o1)、2，3-二氨基吡咬(0.109g,lmmo1)、HBTU(0.379g,lmmo1)、N，N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺0(.202&211111101)，按通法二產品V的方法製備得白色固體0.217g，收率51.0%。MS(ES+):m/e426.12.!H隱NMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm:4.44(2H，s，-CM2),4.47(2H,s,-Qfc),6.64(1H,dd，Ar-H),6.96(1H，d,Ar-出，7.20(1H，d,Ar-出，7.61(1H,d,Ar-出，7.46(1H,s,Ar-H),7.55(1H，dd，Ar-H)，7.58(1H,dd,Ar-旦),7.64(lH,d,Ar-出，8.02(lH,d，Ar陽H),7.24(2H,d,Ar-H),7.75(1H,d，Ar-H)，7.83(2H，d,Ar-H)，10.32(1H,s,-C(=0)-NH-)，10.43(1H,s,-C(K))-N過-)，5.89(2H，s,71-,。實施例877-891^-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[3-(2-萘基甲基)脲甲基]苯甲醯胺M-40(0.334g,l腿o1)、2，3-二氨基吡啶(0.109g,lmmo1)、HBTU(0.379g，lmmo1)、N,N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0.202&211111101)，按通法二產品V的方法製備得白色固體0.218g，收率51.3%。MS(ES+):m/e426.12.丄H-NMR(400MHz，DMSO-ds)Sppm:4.34(2H，s，-CHa),4.39(2H,s，-CHa),6.66(1H,d，Ar-旦)，7.24(2H,d,Ar-H)，7.18(1H,d，Ar-出，7.61(1H，d，Ar-H)，7.46(1H，s,Ar-出，7.55(1H，dd，Ar-H),7.58(1H,dd，Ar-H),7.64(lH,d，Ar-出，8.02(lH,d，Ar-H),7.49(1H，d，Ar-H)，7.83(2H,d,Ar陽H),8.38(1H,s，Ar-JJ)，10.32(1H,s，-C(力)-NH-),10.43(1H,s,-C(=0)-Ng-)，5.89(2H，s,-順)。實施例88V-90N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(3，4，5-三甲氧基肉桂醯基)-l-氨乙基]苯甲醯胺M-9(0.375g，lmmo1)、2-(l-氨乙基)苯胺(0.136g,lmmo1)、HBTU(0.379g，1薩ol)、N，N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0,202g，2mmol)，按通法二產品V的方法製備得白色固體0.222g，收率47.6%。MS(ES+):m/e481.19.'H-NMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm:1.58(3H，d,-CHCHs),3.91(3H,s，-OCHs),3.92(6H,s,-0CH3),5.05(2H,q,-CH2),5.34(2H，s,-CHi)，6.15(2H,d,Ar-g),6.66(1H,d，Ar-H),7.30(2H,d,Ar-H)，7.49(1H，d,Ar-H),7.90(2H,d，Ar-g),8.38(lH,s，Ar-H),10.32(1H,s，-CC-NH-),10.43(1H，s，-C(=0)-Ng-),5.89(2H,s，-,)。實施例89V-91N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(苯基哌嗪醯基)氨甲基]苯甲醯胺4-苯基哌嗪-l-甲酸(2.06g,10mmo1)、氯化亞碸(4.72g,40mmol)、二氯甲烷(10ml)、對氨甲基苯甲酸(1.52g,10mmo1)、10mllmol/L的氫氧化鈉按通法一化合物III的合成方法，製備得4-[(苯基哌嗪醯基)氨甲基]苯甲酸(中間體M-41)，白色固體3.09g，收率91.2%。M-41(0.371g,lmmo1)、3，4-二氨基吡啶(0.109g,lmmo1)、HBTU(0.379g,lmmo1)、N，N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0.404g，4mmol)，按通法一產物V的方法製備得白色固體0.270g，收率63.4%。MS(ES+):m/e431.17化NMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm:3.35(2H,d,-NCHz),3.39(2H，d，-NCH2CH2),4.22(2H,s，-CH2),6.66(1H，d,Ar-H)，6.94(2H,d,Ar-出，6.96(1H,dd,Ar-H)，7.21(2H,d,Ar-H)，7.24(2H，d,Ar-H),7.83(2H,d,Ar-H)，7.46(1H,d,Ar-H),8.38(1H，s，Ar-H),10.42(1H,s,-C(,-NH-),10.49(1H，s,-C(O)-NH-),5.89(2H,s,-,)。實施例90V-91N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(3，4，5-三甲氧基肉桂醯基)-2-苯乙氨基]苯甲醯胺3,4，5-三甲氧基肉矽酸(2.38g,10mmol)、氯化亞碸(4.72g，40mmol)、二氯甲烷(10ml)、4-(l-氨基-2-苯基乙基)苯甲酸(2.41g,10mmo1)、10mllmol/L的氫氧化鈉按通法一化合物ni的合成方法，製備得4-[(3，4,5-三甲氧基肉桂醯基)氨甲基]苯甲酸(中間體M-42)，白色固體4.20g，收率91.2%。M-42(0.371g，lmmo1)、3，4-二氨基吡啶(0.109g，lmmo1)、HBTU(0.379g,lmmo1)、N，N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0.404g,4mmol)，按通法一產物V的方法製備得白色固體0.347g，收率63.4%。'MS(ES+):m/e553.17頁'H-NMR(400MHz，DMSO-d6)Sppm:2.99(1H,dd，-CHQJz),3.22(1H,dd，-CHCIfc),3.71(3H,s,-OCHs),3.83(6H,s,-OCHs),5.26(1H，t,-CH),7.26(5H,s,Ar-H),6.66(1H，d，Ar墨H)，6.84(1H,d,-CH=CH-)，6.78(2H，s,Ar-H)，7.30(2H,d，Ar-g),7.55(1H,d,-CH=CH-)，7.90(2H,d:Ar-H)，7.46(1H,d,Ar-H)，8.38(1H,s,Ar-H),10.32(1H,s,-C(-O)-Ng-)，10.43(1H，s,-C(=0)-NH-)，5.96(2H，s，-,)。實施例91V-31N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(3-甲氧基肉桂醯基)氨甲基]苯甲醯胺3-甲氧基肉矽酸(1.78g,10mmo1)、氯化亞碸(4.72g，40mmol)、二氯甲垸(10ml)、對氨甲基苯甲酸(1.52g，10mmo1)、10mllmol/L的氫氧化鈉，按通法一中間體III的方法製備得4-[(3-甲氧基肉桂醯基)氨甲基]苯甲酸(中間體M-43)白色固體2.80g，收率90.0%。M-43(0.311g，l腿o1)、2,3-二氨基吡澱(0.109g,lmmo1)、HBTU(0.379g,lmmo1)、N，N-二甲基甲醯胺(1Oml)、三乙胺(0.202g，2mmo1)按通法一產物V的方法製備得白色固體0.197g，收率48.9%。MS(ES+):m/e403.18.'H-NMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm:3.73(3H，s，-OCHa),4.22(2H，s，-Cifc),6.64(1H，d,Ar-H),6.66(1H,d,Ar-H)，6.84(1H,d,-CH=CJi-)，6.86(1H,d,Ar-H),7.10(1H,dd，Ar-H),7.16(1H,s,Ar-H)，7.24(2H,d,Ar-H)，7.55(1H,d,-Cg-CH-),7.83(2H，d，Ar-H),8.08(1H,d,Ar切，8.38(1H，s，Ar-出,10.30(lH，s,-C(O)-NH-),10.35(1H,s,-C(=0)-NH-)，5.87(2H，s，-卿。實施例92V-32N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(3-甲氧基肉桂醯基)氨甲基]苯甲醯胺M-43(0.311g,lmmo1)、3,4-二氮基吡啶(0.109g，lmmo1)、HBTU(0.379g,l腿o1)、N，N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0.202g,2mmol)，按通法一產物V的方法製備得白色固體0.192g，收率47.7%。MS(ES+):m/e403.17.'^-NMR(400MHz，DMSO-d6)Sppm:3.85(3H,s，-OCHs),4.32(2H,s，-CH2)，6.66(1H,d,Ar國H),6.卯(lH,d,-CH=CH-)，6.95(1H,d,Ar-g),7.09(2H,d,Ar-H)，7.27(2H,d，Ar-g),7.57(1H,d,-CH=CH-)，7.68(2H,d,Ar-H),7.83(2H,d，Ar-g)，8.38(1H，d,Ar-旦)，10.30(1H，s,-C(K))-NH-),10.43(1H,s，-C(=0)-NH-)，5.87(2H，s,-,)。實施例93V-31N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(3，4-二甲氧基肉桂醯基)氨甲基]苯甲醯胺3，4-二甲氧基肉矽酸(2.08g,10mmo1)、氯化亞碸(4.72g,40mmol)、二氯甲烷(10ml)、對氨甲基苯甲酸(1.52g,10mmo)、1Omllmol/L的氫氧化鈉，按通法一中間體III的方法製備得4-[(3，4-二甲氧基肉桂醯基)氨甲基]苯甲酸(中間體M-44)白色固體3.07g，收率90.0%。M國44(0.341g,lmmo1)、2,3-二氨基吡啶(0.109g,l腿o1)、HBTU(0.379g,l謹o1)、N,N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0.202g,2mmol)按通法一產物V的方法製備得白色固體0.21lg，收率48.9%。MS(ES+):m/e433.18..'H-NMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm:3.83(3H,s，-OQfc),3.85(3H,s,-OCHa),4.22(2H,s，-QJ2)，6.64(m，dd，Ar-出，6.84(1H,d,-CH=Cg-)，6.93(1H，d,Ar-出,6.95(1H,d,Ar-H)，7.09(1H,d，Ar-g),7.24(2H,d，Ar-g),7.32(1H,d，-CH=CH-)，7.75(1H,d,Ar-H),7.83(2H,d,Ar-H),10.30(1H,s，-C(,-NH-),10.35(1H,s，-C(K))-NH-),6.11(2H，s，-賜)。實施例94V-32N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(3，4-二甲氧基肉桂醯基)氨甲基]苯甲醯胺M陽44(0.341g，lmmo1)、3,4-二氨基吡啶(0.109g，l腿o1)、HBTU(0.379g,lmmo1)、N,N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0.202g,2mmol)，按通法一產物V的方法製備得白色固體(X206g，收率47.7%。MS(ES+):m/e433.17.iH-NMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm:3.83(3H,s,.OCH3),3.85(3H,s，-OCHa),4.22(2H,s，-Qi2)，6.66(1H,d,Ar-H),6.90(1H,d,-CH=CH-)，6.95(1H,d,Ar-H),7.06(1H,d，Ar-g),7.22(1H,d，Ar-H),7.34(2H，d，Ar-H),7.57(lH,d，-CH=CH-)，7.83(2H,d,Ar-出，8.08(1H,d,Ar陽H),8.38(1H，s,Ar陽H),10.30(1H,s,-C(K))-NH-),10.43(1H,s，-C(力)-NH-),5.85(2H，s，-,。實施例95V-13N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(3-甲氧基苄氧醯基)氨甲基]苯甲醯胺'N,N-羰基二咪唑(1.62g,10mmo1)、3-甲氧基苯甲醇(1.38g,10mmo1)、對氨甲基苯甲酸(1.52g,10mmo1)、10mllmol/L的氫氧化鈉溶液，按通法二合成化合物III的方法，製備得白色固體4-[(3-甲氧基苄氧醯基)氨甲基]苯甲酸(中間體M-45)2.96g，收率94.0%。M-45(0.315g,lmmo1)、3，4-二氨基吡啶(0.109g,lmmo1)、HBTU(0.379g，lmmo1)、N,N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmo1)，按通法二產品V的方法製備得白色固體0.179g，收率44.3%。MS(ES+):m/e407.16.■'H-麗R(400MHz,DMSO-d6)Sppm:3.73(3H,s，-OCHa),4.22(2H,s，-Qij),5.35(2H，s，-032)，6.64(1H，s，Ar-H),6.66(1H,d，Ar-H)，6.70(1H,d,Ar-g),6.75(1H,d,Ar-H),7.08(1H,dd，Ar-ED,7.24(2H,d,Ar-H),7.75(1H，d,Ar-H)，7.83(2H，d,Ar-g)，8.08(1H,d,Ar-出，8.08(1H,s,Ar-H)，10.11(1H,s,-C(=0)-NH-)，9.96(1H,s，-C(O)-NH-),5.78(2H，s,-NH2)。實施例96V-14N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(3，4-二甲氧基苄氧醯基)氨甲基]苯甲醯胺N,N-羰基二咪唑(1.62g，10mmo1)、3，4-二甲氧基苯甲醇(1.68g，10mmo1)、對氨甲基苯甲酸(1.52g，10mmo1)、10mllmol/L的氫氧化鈉溶液，按通法二合成化合物III的方法，製備得白色固體4-[(3-甲氧基苄氧醯基)氨甲基]苯甲酸(中間體M-46)3.24g,收率94.0。/0。V-46(0.345g,lmmo1)、3，4-二氨基吡啶(0.109g,lmmo1)、HBTU(0.379g,lmmo1)、N，N-二甲基甲醯胺(10ml)、三乙胺((X202g,2mmol)，按通法二產品V的方法製備得白色固體0.174g，收率40.0%。MS(ES+):m/e437.13.'H-NMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm:3.75(3H，s,-OQfc),3.83(3H，s,-OCga),4.22(2H,s,-CH2),5.30(2H,s，-QL),6.59(1H,s，Ar-H)，6.66(1H,d，Ar-H)，6.70(1H,d,Ar-旦),6.91(lH，d,Ar-H)，7.24(2H,d,Ar-H),7.83(2H，d,Ar-H),7.08(1H，d,Ar-出,8.38(lH，s,Ar曙g),10.13(1H,s，-C(=0)-N|i-),9.97(1H,s,-C(=0)-NH-)，5.85(2H,s,國NH2)。實施例97化合物的組蛋白去乙醯化酶體外抑制活性測定螢光酶標檢測用96孔板(黑色)由美國Costar公司生產。組蛋白去乙醯化酶是將大鼠肝臟勻漿後提取所得。組蛋白去乙醯酶與小分子螢光底物MAL反應，使底物MAL脫掉乙醯基變成ML。通過萃取得到反應剩餘未參加反應的底物MAL，檢測其螢光值來計算酶的活性和化合物抑制酶的活性。'將待測化合物用200pLDMSO溶解，用PBS將待測化合物母液稀釋至工作液濃度。將組蛋白去乙醯化酶、MAL螢光底物和待測化合物混合37度水浴反應16個小時。待測化合物的終濃度分別為MS275及其類似化合物10、100nmo1/。乙酸乙酯抽提反應液。真空抽乾，加入110pL(40%甲醇)。取50pL/孔至96孔板。325/390nm螢光檢測。反應中未加組蛋白去乙醯化酶的陰性對照為100%抑制，僅含組蛋白去乙醯化酶而無任何抑制劑對照為本底(0%抑制)。待測品抑制率％=(檢測螢光值一本底)/(陰性對照螢光值一本底)><100%結果中的抑制率和標準差，為每組劑量中的每個平行孔的抑制百分率的平均數和標準差。表2化合物對組蛋白去乙醯化酶的體外抑制作用tableseeoriginaldocumentpage78實施例98化合物的組蛋白去乙醯化酶體外抑制活性測定參照HDAC抑制劑篩選試劑盒(Biovision公司/Catalog#K340-100)說明書進行。將待測化合物分別配製成2mM、200uM、40uM的溶液，檢測化合物在該濃度下的抑酶情況。結果如下表3試劑盒測試化合物對組蛋白去乙醯化酶的體外抑制作用tableseeoriginaldocumentpage78tableseeoriginaldocumentpage79實施例99化合物的腫瘤細胞體外抑制活性測定樣品對腫瘤細胞株的細胞毒性通過MTT法測得。實驗結果見表4:表4.化合物對各細胞株的體外增殖抑制作用樣品編號細胞活性(IC50，K562A549Hut78MS-2753.2024.420.15V-l>100>10012.50V-2>100>10076.21V-3>100>10038.76V-4>畫>1004.21V-5>100>1000.40V-246.237.110.30V-34>100>1006S.55V-35>100>10060.94V-36>100>10017.07V-37>100>1001.86V-47U512.240.11其中K562:人慢性髓原白血病細胞株，A549(人肺腺癌細胞)，Hut78(T淋巴細胞白血病細胞)。實施例100化合物的腫瘤細胞體外抑制活性測定'測定化合物在100pM和10下對Hut78T淋巴細胞白血病細胞、JurkatE6-l人T細胞淋巴瘤、PANC-1人胰腺癌細胞、A549人肺癌細胞、K562人慢性髓原白血病細胞、Hep3B2.1-7人肝癌細胞、MDA-MB-435s人乳腺癌細胞、Colo320人直腸癌細胞系、PC-3人前列腺癌、抑制率通過CCK-8法測得。具體結果如下表5.化合物對Hut-78、PANC-1細胞株的體外增殖抑制作用Hut-78(inhibition0/。)PANC-1(inhibition%)編號名稱100SD100nM10HMSD10nM100HMSD100nMSD10陽性藥MS-27585.36.561.86.731.64.012.47.31■V-467.214.636.01.965.43.840.23.12V-572.82.343.44.174.12.720.79.83V-772.91.918.28.05.511.35.79.54V國815.83.06.49.611.91.714.46.85.V-943.92.515.06.445.92.510.514.36V-1066.61.415.53.919.712.616.97.57V-ll60.34.810.74.835.20.0U8.48V-1283.61.717.56.234.96.1-1.83.59V-1324.01.910.81.426.41.222.36.910V-1447.52.18.14.019.01.513.04.711V-1524.63.828.51.621.16.124.03.612V-1762.51.712.59.521.97.515.85.113V-1954.07.619.82.036.89.126.09.214V-2091.12.422.05.815.75.3-2.89.315V-2310.40.920.72.70.53.97.25.916V-2420.72.126.21.27.80.88.00.517V-2553.54.123.41.725.110.312.08.018V-2682.32.439.94.323.93.70.91.519'V-2777.02.743.07.026.29.020.210.920V-2885.74.544.43.552.01.9-1.75.021V-2975.61.045.24.733.31.912.52.122V-3071.83.942.33.939.44.212.35.823V-3453.12.39.93.84.02.89.24.224V-3572.95.815.51.822.19.117.53.625V-3660.02.18.11.839.50.520.81.426V-3886.91.239.62.440.86.85.19.527V-4069.33.129.20.89.55.94.41.228V-4174.00.319.40.818.45.30.98.929V-4255.84.728.22.950.60.420.81.030V-4349.61.625.74.135.91.73.11.131V-4613.43.116.42.80.44.18.11.032V-4738.32.539.92.3-3.03.82.83.933V-4847.45.3-0,43.6-1.86.9-2.26.834V-4954.43.62.38.77.33.4-6.12.735V-5046.94.90.44.512.92.410.20.936V-5135.2U-0.51.4-6.17.31.45.837V-5250.84,06.52.817.71.213.34.538V-5345.72.1-0.33.95.10.55.40.739V-5410.65.20.93.211.70.315.60.440V-55-2.42.8-5.58.4-6.14.0-7.52.141V-6028.50.911.85.226.14.027.33.042V-6144.02.02.09.6-2.61.8-9.20.143V-9168.31.426.81.88.51.82.43.044V-9278.53.346.22.633.31.96.32.445V-9364.72.227.28.816.61.19.82.946,V-9466.73.812.91.527.33.86.012.047V-9558.00.48.04.748.70.57.01.248V-9641.72.5-0.46.364.860.3-0.413.5表6.化合物對JurkatE6-l、K562細胞株的體外增殖抑制作用JurkatE6-l(inhibition%)K562(inhibition%)100SD10010SD10100SD10010SD10編號名稱HMHMHMHMHMHMpMHM陽性藥MS-27596.10.889.51.574.62.166.21.51V-479.30.748.50.730.85.422.41.62V-585.90.358.52.164.43.721.08.03V-796.00.827.12.485.11.651.04.04V-823.76.25.45.538.16.9-1.36.65V-987.90.962.21.883.23.049.43.06V-1093.32.027.23.587.22.053.62.17V-ll91.00.326.43.782.61.329.73.38V-1296.30.236.42.294.51.056.93.09V-1322.81.20.93.230.31.8-2.87.210V-1472.84.325.37.362.11.545.02.711V-1526.33.518,61.732.30.220.46.812V-1787.42.325.07.969.82.849.32.213V-1977.82.419.12.765.10.725.01.814V-2096.50.223.84.388.71.434.08.415V-2313.94.233.73.211.98.627.20.816V-2422.13.037.26.329.72.042.82.317V-2580.21.520.31.972.42.333.64.218V-2695.70.276.61.887.52.558.57.119V-2780.92.058.32.285.81.754.32.620V-2889.41.684.81.592.91.664.34.921V-2989.70.449.32.985.22.052.22.522V-3088.21.383.11.783.43.160.94.023V-3452.73.54.72.361.21.412.82.324V-3591.42.330.73.775.32.8-1.77.325V-3683.32.212.50.764.84.534.13.526V-3895.10.876.91.488.22.154.03.827V-4087.60,731.62.175.03.545.02.628V-4196.21.751.53.383.81.857.43.629V-4293,70.362.40,967.71.527.92.330V-4396.81.069.10.960.80.313.81.631V-461.91,814.83.018.910.627.36.132V-4776.60.759.4U62.15.758.03.433V-4861.92.99.72.957.22.320.06.634V-4993.71.028,45.971.01.822.12.435V-5075.93.08.96.075.71.423.89.036V-5142.44.914.83.953.52.0-2.41.837V-5273.81.07.65.467.33.029.010.538V-5383.51.816.93.764.91.26.66.139V-545.84.12.95.413.110.612.710.840V-550.63.010.62.8-17.47.6-12.86.941V-6033.32.811.04.942.72.314.67.342V-6190.30.921.23.862.82.07.313.943V-9189.91.023.72.481.61.937.43.144V-9295.50.887.51.591.10.568.72.345V-9393.10.623.43.667.32.823.74.146V-9495.61.065.63.485.72.035.04.347V-9593.80.721.61.971.92.550.61.448V-9683.40.615.44.161.60.941.12.5表7.化合物對A549、MDA-MB-435s細胞株的體外增殖抑制作用編號'名稱100A549(inhibition%)SD10010jiMSD10100nM435s(inhibition%)SDlOOpMlOpMSDIOmM陽性藥MS-27592.30.358.911.259.35.32.76.01V-489.70.850.60.987.53.026.75.42V-584.81.165.61.686.91.835.81.93V-772.36.4-7.81.285.50.84.52.64V-8-19.438.8-43.950.0-10.44.7-20.77.65V-9-13.114.8-44.344.384.18.1-14.35.36V-1045.72.8-16.91.979.11.88.05.17V-ll24.914.0-7.413.485.49.2-16.52.88V-1238.060.8-5.92.794.50.514.24.99V-1342.33.224.610.811.86.0-11.92.810V-1440.10.3-4.40.682.91.49.410.111V-1512.96.115.38.542.41.230.67.212V-1755.11.5-9.03.777.24.55.711.513'V-1957.110.318.33.089.12.027.52.914V-2072.21,5-17.61.863.91.419.53.115V-233.55.04.75.021.04.121.62.116V-2465.70,248.710.950.43.249.82.617V-2567.93.029,85.373.33.732.58.118V-2679.10.59.51.581.42.522,75.619V-2737.34.16.32.977.07.733.05.520V-2941.33.30.05.357.84.817.07.621V-2896.40.417.13.688.811.725.25.922V-3069.91.321.81.681.46.618.04.623V-346.26.0-7.411.442.96.021.54.324V-3520.85.17.32.024.54.7-10.811.525V-3612.03.92.48.061.22.230.86.583tableseeoriginaldocumentpage8415V-231.211.616.37.58.64.610.94.716V-2413.58.524.82.03.41.45.111.217V-2545.70.418.49.367.14.741.87.118V-2675.12.413.85.272.23.945.21.919V-2749.96.925.49.561.02.950.22.020V-2860.06.323.55.275.50.548.12.621,V-2968.14.911.09.464.22.840.13.622V-3069.22.838.313.869.01.344.63.923V-3428.110.01.02.840.214.07.01.724V-3569.50.714.38.563.72.313.12.225V-3640.62.811.38.122.14.7-9.411.826V-3863.53.0]〗.77.252.60.28.77.027V-4168.30.8-12.35.659.93.243.85.828V-4360.54.022.56.694.50.588.00.829V-4051.726.7-5.00.438.89.16.37.830V-4258.81.521.23.189.40.781.40.331V-46-5.015.417.524.0-2.43.0-1.71.532V-4719.215.211.224.712.88.67.29.433V-4820.512.2-14.09.714.87.9-16.47.234V-4963.41.511.03.653.82.828.35.335.V-5023.526.4-0.519.0-3.81.45.52.036V-5278.69.219.02.724.76.0-7.42.637V-544.78.24.27.15.92.35,61.538V-5126.914.924.911.745.02.121.414.039V-5380.94.924.415.417.72.6-28.09.440V-557.21.321.71.210.91.813.39.841V-6031.72.99.911.48.111.21.01.142V-6172.70.125.03.958.71.722.34.843V-9163.61.47.80.224.24.57.93.244V-9280.50.920.23.573.8U41.05.745V-9326.83.74.96.480.60.841.65.246V-9469.43.04.517.087.80.754.25.947V-9572.06.116.712.280.00.530.618.948V-9635.27.2-0.927.553.34.927.85.8表9.化合物對Colo320細胞株的體外增殖抑制作用Colo320(inhibition%)編號名稱100|iMSD100nM10nMSD10|iM陽性藥MS-27561.60.518.04.61V-478.31.233.26.42V-592.912.439.6l.]3V-747.23.6-7.15.9854V-816.812.27.15.05V-945.32.113.04.46V-1059.24.1-5.54.27V-ll48.53.28.95.48V-1286.40.2-1.82.89V-134.26.64.44.010V-1423.36.06.46.311V-154.14.62.64.212V-1746.12.72.43.713V-1934.34.10.94.014V-2082.718.7-14.34.815V-233.92.515.35.416V-24-17.13.2-2.37.917V-2528.94.04.97.918V-2656.314.57.74.019V-2740.14.612.96.120V-2858.819.46.52.721V-2945.93.69.57.822V-3040.815.85.43.823V-345.94.67.37.524V-3516.58.6-1.75.125V-3614.11.07.94.226V-3844.411.2-0.26.027V-4032.33.910.03.928V-4135.54.1-7.21.029V-4277.02.826.320.930V-4359.42.019.12.431V-46-9.07.513.73.832V-476.02.811.04.633V-4817.91.62.94.134V-4933.84.2-2.51.035V-5027.46.66.85.436V-517.93.4-5.70.937V-5217.75.28.02.438V-5318.51.9-8.06.739V-542.76.36.83.440V-55-2.85.3-11.26,741V-602.33.0-5.46.642V-6118.92.78.30.143V-9127.65.19.68.244V-9265.51.26.02.445V-9313.14.56.18.746V-9417,85.0-6.41.047V-9568.83.9-1.94.28648V-9627.02.5-0.83.6實施例101片劑實施例1-93的化合物10mg蔗糖150mg玉米澱粉38mg硬脂酸鈣2mg製備方法將活性成分與蔗糖、玉米澱粉混合，加水溼潤，攪拌均勻，乾燥，粉碎過篩，加入硬脂酸鈣，混合均勻，壓片。每片重200mg，活性成分含量為10mg。實施例94針劑實施例1-93的化合物20mg注射用水80mg,製備方法將活性成分溶解與注射用水，混合均勻，過濾，將所獲得的溶液在無菌條件下分裝與安瓿瓶中，每瓶10mg，活性成分含量為2mg/瓶。權利要求1.一類組蛋白去乙醯化酶抑制劑，其特徵在於，為具有如下化學結構通式的化合物或其鹽其中，A為芳環或雜環，含有1至4個取代基；X為共價鍵、1至4個碳原子的烷撐或含有-O-、-S-、-NH-的線性結構、環狀結構或線性結構與環狀結構的組合；R1，R2為氫、C1-C5的烷基、C5或C6的脂肪環，苯基或取代苯基；R3為氫、-OH或-NH2；Y為N，C；m＝0，1，2，3，且當Y為C時，m≠0；n＝0，1，2，3。2.根據權利要求1所述的組蛋白去乙醯化酶抑制劑，其特徵在於，所說的芳環或雜環的取代基是卣素、氨基、羥基、硝基、氰基、l至4個碳原子的烷基、l至4個碳原子的烷氧基、1至4個碳原子的氨基垸基、1至4個碳原子的烷基氨基、2至4個碳原子的醯基、2至4個碳原子的醯氨基、1至4個碳原子的硫代垸基、三氟甲基、1至4個碳原子的羧基、l至4個碳原子的垸氧基羰基、苯基或雜環取代基。3.根據權利要求1所述的組蛋白去乙醯化酶抑制劑，其特徵在於，所述的取代苯基為苯環上含有1至4個取代基，其取代基是滷素、羥基、硝基、氰基、烷氧基、l至4個碳原子的垸基或氨基基團。4.根據權利要求1所述的組蛋白去乙醯化酶抑制劑，其特徵在於，所述的雜環為四氫吡咯、二氫吡唑、哌啶、嗎啉、咪唑或吡啶。5.根據權利要求2所述的組蛋白去乙醯化酶抑制劑，其特徵在於，所述的滷素為氟、氯、溴或碘。6.根據權利要求13任一項所述的組蛋白去乙醯化酶抑制劑，其特徵在於，所說的垸基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或特丁基。7.根據權利要求23任一項所述的組蛋白去乙醯化酶抑制劑，其特徵在於，所說的烷氧基為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基或異丁氧基。8.根據權利要求2所述的組蛋白去乙醯化酶抑制劑，其特徵在於，所說的氨基垸基為氨基乙基、1-氨基丙基或2-氨基丙基；所說的垸基氨基為N-甲氨基、N-乙氨基或N-異丙氨基；所說的醯基為乙醯基、丙醯基或異丁醯基；所說的醯氨基為乙醯氨基、丙醯氨基、丁醯氨基或異丁醯氨基；所說的硫代烷基為甲硫基、乙硫基或丙硫基。9.根據權利要求1所述的組蛋白去乙醯化酶抑制劑，其特徵在於，所說的垸撐為甲撐或乙撐。10.根據權利要求1所述的組蛋白去乙醯化酶抑制劑，其特徵在於，所述的鹽為鹽酸鹽、溴氫酸鹽、硫酸鹽、三氟醋酸鹽或甲磺酸鹽。11.根據權利要求10所述的組蛋白去乙醯化酶抑制劑，其特徵在於，所說的鹽含0.5-3分子的結晶水。12.根據權利要求l所述的組蛋白去乙醯化酶抑制劑，其特徵在於，所說的化合物包括V-lN-(2-氨基苄基)-4-[(3-吡啶甲氧醯基)氨甲基]苯甲醯胺、V-2N-(2-吡啶基)-4-[G-吡啶甲氧醯基)氨甲基]苯甲醯胺、V-3N-(3-吡啶基)-4-[G-吡啶甲氧醯基)氨甲基]苯甲醯胺、V-4N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(3-吡啶甲氧醯基)氨甲基]苯甲醯胺、V-5N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(3-吡啶甲氧醯基)氨甲基]苯甲醯胺、V-6N-[l-(2-氨基苯基)乙基]-4-[(3-吡啶甲氧醯基)氨甲基]苯甲醯胺、V-7N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-V-81^-(2-氨基-3-吡啶基)-4-V-9N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[V-10N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-V-llN-(2-氨基-3-吡啶基)-4-V-12N-(2-氨基-4-吡啶基)-4.V-13N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-V-14N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-￥-15^(2-氨基-3-吡啶基)-4-V-16>1-(2-氨基-3-吡啶基)-4-V-17N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-V-18>1-(2-氨基-4-吡啶基)-4-V-19N-(2-氨基-3-吡啶基)-4V-20&(2-氨基-4-吡啶基)-4-V-21N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-V-22N-(2-氨基-4-吡啶基)-4V-23]^-(2-氨基-3-吡啶基)-4-V-24N-(2-氨基-4-吡啶基)-4(苄氧醯基氨甲基)苯甲醯胺、(苄氧醯基氨甲基)苯甲醯胺、(4-甲基苄氧醯基)氨甲基]苯甲醯胺、[(4-甲基苄氧醯基)氨甲基]苯甲醯胺、[(4-甲氧基苄氧醯基)氮甲基]苯甲醯胺、[(4-甲氧基苄氧醯基)氨甲基]苯甲醯胺、[(3,4,5-三甲氧基苄氧醯基)氨甲基]苯甲醯胺、[(3，4,5-三甲氧基苄氧醯基)氨甲基]苯甲醯胺、[(4-硝基苄氧醯基)氨甲基]苯甲醯胺、[(4-氨基苄氧醯基)氨甲基]苯甲醯胺、[(4-硝基苄氧醯基)氨甲基]苯甲醯胺、〖(4-氨基苄氧醯基)氨甲基]苯甲醯胺、[(4-氟苄氧醯基)氨甲基]苯甲醯胺、[(4-氟苄氧醯基)氨甲基]苯甲醯胺、[(4-苯基苄氧醯基)氨甲基]苯甲醯胺、[(4-苯基苄氧醯基)氨甲基]苯甲醯胺、[(2-萘甲氧醯基)氨甲基]苯甲醯胺、[(2-萘甲氧醯基)氨甲基]苯甲醯胺、V-25NV-26NV-27NV-28NV-29NV-30NhV-31N.V-32N.V-33N-V-34N.V-35N-V-36N-V-37NhV-38N-iV-39N-'V-40N-'V-41N.V-42N.V-43N—V-44N—V-45N.V-46N-'V-47N-'2-氨基-3-吡啶基)-:2-氨基-4-吡啶基)-:2-氨基-3-吡啶基>2-氨基-4-吡啶基)-2-氨基-3-吡啶基)-2_氨基_4_吡啶基)-:2-羥基-5-吡啶基)-2-吡啶基)-4-[(3,3-吡啶基)-4-[(3,2-氨基-3-吡啶基)-:2-氨基-4-吡啶基)-:2-氨基-3-吡啶基)-:2-氮基-4-吡啶基)-2-氨基-4-吡啶基)-2-氛基-4-吡啶基)-2-氨基-3-吡啶基)-:2-氨基-4-吡啶基)-:2-氨基-3-吡啶基)-:2-氨基-4吡啶基)-:2-氨基-3-吡啶基)-氨基-4-吡啶基)-2-氨基-3-吡啶基>:2-氨基-4-吡啶基>4-(肉桂醯基氨甲基)苯甲醯胺、4-(肉桂醯基氨甲基)苯甲醯胺、4-[(4-甲基肉桂醯基)氨甲基]苯甲醯胺、4-[(4-甲基肉桂醯基)氨甲基]苯甲醯胺、4-[(4-甲氧基肉桂醯基)氨甲基]苯甲醯胺、4-[(4-甲氧基肉桂醯基)氨甲基]苯甲醯胺、4-[(3，4，5-三甲氧基肉桂醯基)氨甲基]苯甲醯胺、4，5-三甲氧基肉桂醯基)氨甲基]苯甲醯胺、4,5-三甲氧基肉桂醯基)氨甲基]苯甲醯胺、4-4-4-4-4-4-4-4-4-4(3，4，5-三甲氧基肉桂醯基)氨甲基]苯甲醯胺,(3,4，5-三甲氧基肉桂醯基)氨甲基]苯甲醯胺、(4-硝基肉桂醯基)氨甲基]苯甲醯胺、(4-氨基肉桂醯基)氨甲基]苯甲醯胺、(4-硝基肉桂醯基)氨甲基]苯甲醯胺、(4-氨基肉桂醯基)氨甲基]苯甲醯胺、(4-氟肉桂醯基)氨甲基]苯甲醯胺、(4-氟肉桂醯基)氨甲基]苯甲醯胺、(3-吡啶丙烯醯基)氨甲基]苯甲醯胺、(3-吡啶丙烯醯基)氨甲基]苯甲醯胺、4-(4-苯基肉桂醯基氨甲基)苯甲醯胺、4-(4-苯基肉桂醯基氨甲基)苯甲醯胺、4-(2-萘丙烯醯基氨甲基)苯甲醯胺、4-(2-萘丙烯醯基氨甲基)苯甲醯胺、V-48N-(2-氨基-3-吡啶基:V-49N-(2-氨基-4-吡啶基:V-50N-(2-氨基-3-吡啶基:V-51N-(2-氨基-4-吡啶基:V-52N-(2-氨基-3-吡啶基:V-53N-(2-氨基-4-吡啶基:V-54N-(2-氨基-3-吡啶基:V-55N-(2-氨基-4-吡啶基:V-56N-(2-氨基-3-吡啶基:V-57N-(2-氨基-3-吡啶基:V-58N-(2-氨基-4-吡啶基:V-59N-(2-氨基-4-吡啶基:V-60N-(2-氨基-3-吡啶基:V-61N-(2-氨基-4-吡啶基:V-62N-(2-氨基-3-吡啶基:V-63N-(2-氨基-4-吡啶基:V-64N-(2-氨基-3-吡啶基:V-65N-(2-氨基-4-吡啶基:V-66N-(2-氨基-3-吡啶基:V-67N-(2-氮基-4-吡啶基:V-68N-(2-氨基-3-吡啶基:V-69N-(2-氨基-4-吡啶基:V-70N-(2-氨基-3-吡啶基:4-[(3-苯丙醯基)氨甲基]苯甲醯胺、4-[(3-苯丙醯基)氨甲基]苯甲醯胺、4-[3-(4-甲基苯基)丙醯基氨甲基]苯甲醯胺、4_[3-(4-甲基苯基)丙醯基氨甲基]苯甲醯胺、4-[3-(4-甲氧基苯基)丙醯基氨甲基]苯甲醯胺、4-〖3-(4-甲氧基苯基)丙醯基氨甲基]苯甲醯胺、4-[3-(3，4，5-甲氧基苯基)丙醯基氨甲基]苯甲醯胺、4-[3-(3,4，5-甲氧基苯基)丙醯基氨甲基]苯甲醯胺、4-[3-(4-硝基苯基)丙醯基氨甲基]苯甲醯胺、4-[3-(4-氨基苯基)丙醯基氨甲基]苯甲醯胺、4_[3-(4-硝基苯基)丙醯基氨甲基]苯甲醯胺、4_[3_(4-氨基苯基)丙醯基氨甲基]苯甲醯胺、4-[3-(4-氟苯基)丙醯基氨甲基]苯甲醯胺、4-[3-(4-氟苯基)丙醯基氨甲基]苯甲醯胺、4-[3-(3-吡啶)丙醯基氨甲基]苯甲醯胺、4-[3-(3-吡啶)丙醯基氨甲基]苯甲醯胺、4-[3_(4-苯基)苯丙醯基氨甲基]苯甲醯胺、4-[3-(4-苯基)苯丙醯基氨甲基]苯甲醯胺、4-[3-(2-萘基)丙醯基氨甲基]苯甲醯胺、4-[3-(2-萘基)丙醯基氨甲基]苯甲醯胺、4-[(3-苄基脲)甲基]苯甲醯胺、4-[(3-苄基脲)甲基]苯甲醯胺、4-[(4-甲氧基苄基脲)甲基]苯甲醯胺、V-71N-(2-氨基-4-吡啶基〕-4-[(4-甲基苄基脲)甲基]苯甲醯胺、V-72N-(2-氨基-3-吡啶基〕-4-[(4-甲氧基苄基脲)甲基]苯甲醯胺、V-73N-(2-氨基-4-吡啶基〕-4-[(4-甲氧基苄基脲)甲基]苯甲醯胺、V-74N-(2-氨基-3-吡咬基)-4-[(3,4，5-三甲氧基苄基脲)甲基]苯甲醯胺、V-75N-(2-氨基-4-吡啶基〕-4-[(3，4，5-三甲氧基苄基脲)甲基]苯甲醯胺、V-76N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(4-硝基苄基脲)甲基]苯甲醯胺、V-77N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-[(4-氨基苄基脲)甲基]苯甲醯胺、V-78N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-|:(4-硝基苄基脲)甲基]苯甲醯胺、V-79N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-|:(4-氨基苄基脲)甲基]苯甲醯胺、V-80N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-|(4-氟苄基脲)甲基]苯甲醯胺、V-81N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-|.(4-氟苄基脲)甲基]苯甲醯胺、V-82N-(2-氨基-3-吡啶基)(3-吡啶甲基脲)甲基]苯甲醯胺、V-83N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(3-吡啶甲基脲)甲基]苯甲醯胺、-84N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-1(3-聯苯基甲基脲)甲基]苯甲醯胺、V-85N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-1(3-聯苯基甲基脲)甲基]苯甲醯胺、V-86N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-|3-(2-萘基甲基)脲甲基]苯甲醯胺、V-87N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-|3-(2-萘基甲基)脲甲基]苯甲醯胺、V-88N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-|(3，4，5-三甲氧基肉桂醯基)-l-氨乙基]苯甲醯胺、V-89N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-|(苯基哌嗪醯基)氨甲基]苯甲醯胺或V-90N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-|.(3，4，5-三甲氧基肉桂醯基)-2-苯乙氨基]苯甲醯胺、V-91N-(2-氨基-3-吡啶基)-4-1(3-甲氧基肉桂醯基)氨甲基]苯甲醯胺、V-92N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-1(3-甲氧基肉桂醯基)氨甲基]苯甲醯胺、V-93N-(2-氨基-3-吡啶基)_4-{(3，4-二甲氧基肉桂醯基)氨甲基]苯甲醯胺、V-94N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(3，4-二甲氧基肉桂醯基)氨甲基]苯甲醯胺、V-95N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(3-甲氧基苄氧醯基)氨甲基]苯甲醯胺或V-96N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(3，4-二甲氧基苄氧醯基)氨甲基]苯甲醯胺。13.根據權利要求112任一項所述的組蛋白去乙醯化酶抑制劑在製備治療血癌或實體瘤疾病藥物中的應用。14.一種組合物，包括治療有效量的權利要求112任一項所述的組蛋白去乙醯化酶抑制劑或其鹽和醫藥學上可接受的載體。全文摘要本發明公開了一類組蛋白去乙醯化酶抑制劑及其應用。該組蛋白去乙醯化酶抑制劑可用於治療惡性腫瘤及與分化和增殖有關的疾病。該組蛋白去乙醯化酶抑制劑為具有以上結構通式的化合物或其鹽。文檔編號C07D213/30GK101633638SQ20091013888公開日2010年1月27日申請日期2009年5月14日優先權日2008年6月20日發明者娟馮,李建其,蔡王平申請人:江蘇國華投資有限公司;上海醫藥工業研究院