治療燒燙傷、皮膚黏膜潰瘍的藥物組合物的製作方法
2023-06-15 00:41:01 2
專利名稱：治療燒燙傷、皮膚黏膜潰瘍的藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種治療燒燙傷、皮膚黏膜潰瘍的中藥複方製劑。
背景技術：
目前，國內市售同類藥品有溼潤燒傷膏、紫花燒傷膏，品種少，患者選擇餘地小，價格高；藥味組成都在十味以上，加工工藝複雜，生產成本高。
其中溼潤燒傷膏的配方中的主要成分為黃芩、黃連、黃柏，這種燒傷膏的創面癒合速度慢，且不能消除疤痕。
發明內容
本發明的目的是為了提供一種治療燒燙傷、皮膚黏膜潰瘍的藥物組合物，該組合物中組份較少、不含有毒有害成分及名貴藥材，與現有燒傷膏相比比較，其止疼、抑菌、促進創面癒合、消除疤痕效果好。
本發明的目的可通過如下措施來實現一種治療燒燙傷、皮膚黏膜潰瘍的藥物組合物，由下述重量百分含量的原料按藥劑學上所述的任何一種劑型製成白芷2-20％ 枯礬/白礬1-10％冰片/羚羊角、薄荷或其提取物0.1-5％，其餘量為可藥用的載體和/或賦形劑。
所述的劑型為膏劑、噴霧劑、貼劑、乳劑、栓劑。
當所述的劑型為膏劑時，所述的可藥用的載體和/或賦形劑選自蜂蠟、蜂膠、蜂巢或其提取物中的至少一種與麻油的混合物，其中蜂蠟、蜂膠、蜂巢或其提取物中的至少一種與麻油的重量比為(15-30)∶100。
所述的治療燒燙傷、皮膚黏膜潰瘍的藥物組合物的製備方法包括下述步驟先將白芷粉碎；將白礬製成枯礬、粉碎；再將麻油加熱至100℃，加入粉碎的白芷，攪拌、油煎，油溫保持在100～160℃，持續10-30分鐘；過濾除去藥渣，在藥油中加入蜂蠟、蜂膠、蜂巢或其提取物中的至少一種，熔化、攪拌至半固體狀時，在攪拌過程中加入枯礬及冰片/羚羊角、薄荷或其提取物，並攪拌混勻，即可；其中白芷、枯礬、冰片/羚羊角、薄荷或其提取物、及蜂蠟、蜂膠、蜂巢或其提取物中的至少一種和麻油的重量百分含量分別為白芷2-20％、枯礬1-10％、冰片0.1-5％，其餘量為蜂蠟、蜂膠、蜂巢或其提取物中的至少一種和麻油，且蜂蠟、蜂膠、蜂巢或其提取物中的至少一種與麻油的重量比為(15-30)∶100。
當所述的劑型為噴霧劑時，所述的可藥用的載體和/或賦形劑為麻油、及水、乙醇或其混合物、乳化劑。
當所述的劑型為貼劑時，所述的可藥用的載體和/或賦形劑為蜂蠟、蜂膠、蜂巢或其提取物中的至少一種、麻油及通用貼劑敷料。
本發明相比現有技術具有如下優點1、本發明以中醫治療燒燙傷和皮膚黏膜潰瘍的理論和實踐為基礎，用具有活血止痛、祛風散溼、生肌排膿功效的白芷為君藥，發揮止痛止癢、生肌排膿的核心作用；臣藥選用枯礬和冰片二藥，枯礬性味酸澀寒，具有收斂止血的作用，輔助白芷生肌斂瘡。冰片味辛苦微寒，辛能散，苦能瀉，寒能清。辛散之性能增強白芷的止痛作用；苦寒之性與枯礬的寒涼相伍，共湊清熱解毒之用，切中燒傷熱勝肉腐的病機。此外，枯礬和冰片的酸澀苦寒之性還能牽制白芷溫性太過可能導致的出血。冰片與枯礬雖同具寒性，但一辛一酸，一散一收，相輔相成，行使臣輔之能。
2、本發明在製成膏劑時，採用蜂蠟和麻油作載體和/或賦形劑，其中蜂蠟性味微甘微溫，功能收斂、生肌、止痛，對君臣藥物的活血止痛止癢，解毒生肌斂瘡諸功能起輔佐作用；同時還與麻油一起共為基質而充當佐使的角色。共同行使活血、止痛、止癢，清熱、生肌、斂瘡，抑菌、消炎，祛瘢痕的作用。
3、本發明的療效更好；止疼、止癢效果好，癒合速度快，去疤痕，減少色素沉著。
4、本發明無毒副作用；配方中不含有毒有害成份，不存在配伍禁忌。
5、本發明具有活血、止痛、止癢，清熱、生肌、斂瘡，抑菌、消炎，祛瘢痕的功效，可用於治療各種燒燙灼傷創面、皮膚黏膜潰瘍及皮膚疤痕或皸裂。
本發明的藥效學試驗結果如下(1)對大鼠皮膚燙傷的治療作用對大鼠試驗性皮膚燙傷模型用本發明的膏劑進行治療試驗，結果顯示，本發明中、高濃度組大鼠燙傷創面面積第12天後即較空白組、麻油組、麻油加蜂蠟組明顯為小，且差別有顯著性，並且療效強於陽性對照組。
治療18天時取大鼠燙傷皮膚組織病檢，鏡下見創面直徑的變化趨勢與大體攝像創面面積的變化基本一致。本發明低、中、高濃度組大鼠燙傷創面直徑較空白組、麻油組或麻油加蜂蠟組明顯為小，且差別有顯著性。其作用有濃度依賴性。空白對照組大鼠皮膚創面再生帶再生表皮明顯較薄，肉芽組織增生不良。本發明低、中、高濃度和溼潤燒傷膏均明顯增加大鼠燙傷皮膚再生表皮層厚度和肉芽組織層厚度，和空白對照組、麻油加蜂蠟組比較差別均有顯著性，其中，以本發明中濃度效果更強。
上述結果見表1、2、3。
表1.大鼠皮膚深II度燙傷經各組方治療後皮膚燙傷創面面積(mm2)的變化組別 0天 3天 6天 9天 12天 15天 18天空白組 314 255.9±44.4 235.1±37.0 213.6±38.6 149.9±25.0 103.7±43.660.5±28.0麻油組 314 264.2±47.2 240.5±41.2 196.8±46.5 124.4±44.4 71.9±55.7 47.9±19.4麻油+蜂蠟組 314 279.9±38.4 243.8±23.8 205.1±29.9 157.6±28.8 86.3±39.3 43.0±13.0溼潤燒傷膏組 314 261.5±25.9 239.9±36.6 209.3±35.4 124.0±50.4 68.8±40.1 32.9±5.3bce本發明低濃度 314 268.4±17.5 216.1±39.2 206.1±32.1 122.2±52.6 58.3±29.4a26.2±14.0bde本發明中濃度 314 269.4±36.0 210.3±23.3 207.0±27.8 106.6±29.6bf54.9±32.4a20.3±17.3bdf本發明高濃度 314 267.3±50.6 215.6±50.2 197.1±47.1 84.0±34.5bcf25.3±17.1bcf15.1±12.5bdf和空白組比，aP＜0.05，bP＜0.01；和麻油組比較，cP＜0.05，dP＜0.01，和麻油+蜂蠟組比，eP＜0.05，fP＜0.01
表2.大鼠皮膚深II度燙傷經各組方治療後創面縮小百分率(％)的變化組別 0天 3天 6天 9天 12天15天18天空白組 018.525.132.052.367.080.7麻油組 015.923.437.360.477.184.7麻油+蜂蠟組 010.922.437.749.872.586.3溼潤燒傷膏組 016.723.633.360.578.189.5本發明低濃度 014.531.234.361.181.491.6本發明中濃度 014.233.034.166.182.593.5本發明高濃度 014.931.337.273.391.995.2表3.大鼠皮膚深II度燙傷本發明治療後皮膚病理組織學變化創面直徑(μm) 創面癒合率再生表皮厚度 肉芽組織厚度組別(％) (μm) (μm)空白組 9598±2877 52.0 85.3±14.5485±135麻油組 6461±3537a67.7 90.5±11.0728±98b麻油+蜂蠟組 7588±1566 62.1 100.1±11.5a804±102b溼潤燒傷膏組4264±2512bf78.7 145.0±18.2bdf902±101bde本發明低濃度3846±1814bcf80.8 121.5±33.7bd866±108bd本發明中濃度2982±2314bdf85.1 168.1±19.0bdf988±61bdf本發明高濃度2383±1794bdf88.1 170.6±17.4bdf950±114bdf和空白組比，aP＜0.05，bP＜0.01；和麻油組比較，cP＜0.05，dP＜0.01，和麻油+蜂蠟組比，eP＜0.05，fP＜0.01(2)對兔皮膚燙傷的治療作用兔皮膚燙傷後9天內創面縮小速度較慢，各組之間亦無顯著性差別。8天後開始脫痂，9天後創面縮小速度明顯加快。本發明低、中、高濃度組兔在治療9天後燙傷創面面積較空白組、麻油組或麻油加蜂蠟組明顯縮小，且差別有顯著性，其中中濃度作用最強。麻油組或麻油加蜂蠟組創面面積雖小於空白對照組，但和空白對照組比較差別無顯著性。
創面直徑的變化治療15天時取兔皮膚組織病檢，鏡下見創面直徑的變化趨勢與大體攝像結果基本一致。麻油組和麻油加蜂蠟組有縮小兔燙傷皮膚創面直徑的作用，但和空白組比較，差別無顯著性。本發明低、中、高濃度組兔燙傷皮膚創面直徑較空白組、麻油組或麻油加蜂蠟組明顯為小，且差別有顯著性。其作用強於陽性對照組。
再生表皮層和肉芽組織層厚度的變化治療15天時取燙傷創麵皮膚組織，病檢顯示，空白對照組兔皮膚創面再生帶再生表皮較薄，肉芽組織增生不良。麻油對照組和麻油加蜂蠟對照組皮膚創面再生帶增生表皮層及肉芽組織層較空白對照組為厚，麻油加蜂蠟組表皮層厚度和空白對照組比較，4組兔中有一組差別有顯著性。麻油加蜂蠟組兔皮膚燙傷創面肉芽組織厚度和空白對照組比較，差別有顯著性。本發明低、中、高濃度和溼潤燒傷膏均明顯增加兔燙傷皮膚再生表皮層厚度和肉芽組織厚度，和空白對照組、麻油組和麻油加蜂蠟組比較差別有顯著性，其中以本發明中濃度效果更強。
結果見表4、5、6。
表4.兔皮膚深II度燙傷經各組方治療後皮膚燙傷創面面積(mm2)的變化組別0天 3天 6天9天12天 15天空白組 314252.7±41.0226.4±24.0216.4±32.5190.2±30.7 103.7±26.1麻油組 314251.1±22.2225.5±28.5201.1±16.7188.1±49.7 88.6±18.4麻油+蜂蠟組 314249.8±31.4228.5±50.8206.4±25.3187.5±26.2 86.3±22.2溼潤燒傷膏組314255.6±41.4213.6±26.9176.0±32.4ae145.8±27.4ace45.3±36.7ce空白組 314244.6±37.8221.5±38.5212.3±23.5198.2±31.2 100.9±26.3麻油組 314245.0±36.3212.3±38.1192.5±27.9171.1±21.1 85.6±18.7麻油+蜂蠟組 314249.8±29.0207.5±40.5197.6±41.0166.7±35.2 77.7±22.5本發明低濃度組 314258.7±45.9206.9±40.7188.0±29.6a112.8±27.9bde47.9±15.6bde空白組 314240.4±45.6218.3±45.5218.9±18.8185.3±42.2 104.7±25.9麻油組 314235.9±29.4219.3±40.2197.6±17.6a170.8±26.4 98.5±40.9麻油+蜂蠟組 314248.1±33.8224.1±41.7205.1±41.1168.3±63.6 85.3±28.4本發明中濃度組 314237.2±30.2199.6±32.5173.5±33.3ae104.5±32.1bde29.6±13.7bdf空白組 314259.4±38.3218.3±31.7217.2±25.7199.2±36.2 110.8±43.4麻油組 314257.4±40.2221.1±42.4211.4±42.4195.7±29.4 92.9±29.0麻油+蜂蠟組 314241.1±49.3217.9±26.6208.7±46.1185.6±40.5 90.9±26.7本發明高濃度組 314246.5±31.7204.4±41.1180.8±25.9a130.2±36.8bde42.8±33.8ade和空白組比，aP＜0.05，bP＜0.01；和麻油組比較，cP＜0.05，dP＜0.01，和麻油+蜂蠟組比，eP＜0.05，fP＜0.01
表5.兔皮膚深II度燙傷經各組方治療後皮膚燙傷創面縮小百分率(％)的變化組別 3天 6天 9天 12天15天空白組19.527.931.1 39.467.0麻油組20.028.236.0 40.171.8麻油+蜂蠟組 20.527.234.3 40.372.5溼潤燒傷膏組 18.632.043.9 53.685.6空白組22.129.532.4 36.967.9麻油組22.032.438.7 45.572.7麻油+蜂蠟組 20.533.937.1 46.975.3本發明低濃度組17.634.140.1 64.184.8空白組23.430.530.3 41.066.7麻油組24.930.237.1 45.668.6麻油+蜂蠟組 21.028.634.7 46.472.8本發明中濃度組24.536.444.8 66.790.6空白組17.430.530.8 36.664.7麻油組18.029.632.7 37.770.4麻油+蜂蠟組 23.230.633.5 40.971.0本發明高濃度組21.534.942.4 58.586.4表6.兔皮膚深II度燙傷本發明治療後皮膚病理組織學變化組別 創面直徑(μm) 創面癒合率再生表皮厚度肉芽組織厚度(％) (μm)(μm)空白組 10999±1530 45.0 128.2±22.11291.2±204.4麻油組 10172±1103 49.1 149.4±14.11465.6±133.1麻油+蜂蠟組 10015±1296 49.9 146.3±20.01583.2±156.7b溼潤燒傷膏組6295±3841ace68.5 180.8±19.7bcf1797.5±143.1bdf空白組 10845±1539 45.8 119.0±29.31343.2±200.5麻油組 9989±1094 50.1 133.3±15.71490.0±88.0麻油+蜂蠟組 9443±1504 52.8 137.0±20.61582.0±171.8a本發明低濃度7318±1246bde63.4 179.7±16.3bdf1647.7±140.0a空白組 11070±1411 44.7 124.9±32.91262.3±218.7麻油組 10584±2329 47.1 135.8±21.01340.0±187.6麻油+蜂蠟組 9902±1682 50.5 137.8±19.31513.2±205.0a本發明中濃度5607±1328bdf72.0 211.0±10.4bdf2002.1±200.5bdf空白組 11298±2212 43.5 110.1±33.61287.3±216.7麻油組 10374±1598 48.2 132.8±22.01456.8±218.9麻油+蜂蠟組 10262±1545 48.7 140.2±17.2a1523.2±103.0a本發明高濃度5964±4001ace70.2 193.6±18.7bdf1836.1±156.3bdf和空白組比，aP＜0.05，bP＜0.01；和麻油組比較，cP＜0.05，dP＜0.01，和麻油+蜂蠟組比，eP＜0.05，fP＜0.01(3)對巴豆油誘發的小鼠耳腫的作用表7、本發明對巴豆油誘發的小鼠耳腫的影響組別 鼠數 左耳重/mg 右耳重/mg 左右耳重量處方中麻油含 抑制率(只) 差(mg) 量(W/W)/％(％)模型對照組107.66±0.51 20.0±2.8812.4±2.88 --麻油組108.4±0.90 12.1±3.443.74±3.31**100 69.8麻油+蜂蠟組 108.00±0.59 15.13±4.03 7.13±3.92**83.3 42.5氫化可的鬆軟膏107.70±0.62 11.12±1.61 3.42±1.78**- 72.4溼潤燒傷膏108.70±0.98 13.8±3.245.1±2.52**58.9本發明低濃度 108.01±0.81 13.63±3.48 5.62±3.16**85.1 54.7本發明中濃度 109.22±1.90 16.37±3.80 7.15±4.05**74.1 42.3本發明高濃度 108.26±0.87 17.7±3.979.44±3.62 58.8 23.9和模型對照組比較，*P＜0.05；**P＜0.01(4)對燙傷致小鼠耳腫的作用表8、本發明對燙傷誘發的小鼠耳腫的影響左右耳重量組別鼠數/只 左耳重/mg右耳重/mg 抑制率/％差/mg模型對照組9 24.4±2.97.9±0.7 16.5±2.9-麻油組10 25.2±2.78.84±1.3 16.3±2.1 1.2麻油+蜂蠟組 9 22.6±2.87.4±0.7 15.2±2.4 7.8氫化可的鬆軟膏10 20.5±1.47.7±0.8 12.8±1.4**22.4溼潤燒傷膏10 19.5±3.27.7±0.4 11.7±3.0**29.1本發明低濃度 10 21.5±2.37.1±0.5 14.4±2.1 12.7本發明中濃度 10 16.4±2.57.4±0.4 9.1±2.4**44.8本發明高濃度 10 20.8±2.47.2±0.6 13.5±2.5*18.2和模型對照組比較，*P＜0.05；**P＜0.01(5)對燙傷誘發的小鼠耳皮膚毛細血管通透性增加的作用氫化可的鬆軟膏、溼潤燒傷膏、本發明中、高濃度均使燙傷誘發的小鼠耳皮膚染料滲出減少。各用藥組比較以本發明中濃度減輕燙傷性小鼠耳皮膚毛細血管通透性增加的作用最強。麻油、麻油加蜂蠟對燙傷性小鼠耳皮膚毛細血管通透性增加無明顯影響。
表9、本發明對燙傷誘發的小鼠耳皮膚毛細血管通透性增加的影響組別鼠數/只伊文氏蘭滲出量(μg/耳片)抑制率/％正常組10 0-模型對照組9 7.37±1.85-麻油組108.46±0.54-麻油+蜂蠟組 9 8.31±2.38-氫化可的鬆軟膏107.83±2.21-溼潤燒傷膏105.43±1.54*26.3本發明低濃度 105.37±0.37**27.1本發明中濃度 103.05±1.27**58.6本發明高濃度 104.06±1.31**44.9和模型對照組比較，*P＜0.05；**P＜0.01(6)對小鼠耳殼皮膚痛閾的影響和模型對照組比較，本發明低、中、高濃度明顯升高小鼠耳殼皮膚痛閾，且有時間相關性，表明本發明軟膏有一定的鎮痛作用。
表10、本發明對小鼠皮膚痛閾的影響小鼠耳殼皮膚痛閾(μA)組別鼠數/只30min 60min 120min模型對照組2036.5±15.1 46.7±21.4 50.5±18.1麻油組2037.1±14.1 41.7±22.6 53.8±17.4麻油+蜂蠟組 2035.5±20.4 46.2±23.5 50.5±22.3溼潤燒傷膏2047.3±22.2 64.1±27.4**73.5±23.4**本發明低濃度 2046.2±15.6 66.3±20.3**79.7±23.4**本發明中濃度 2051.0±18.1**76.5±36.6**112.8±76.7**本發明高濃度 2055.6±15.4**70.1±32.1**99.4±40.7**和模型對照組比較，*P＜0.05；**P＜0.01(7)對皮膚常見菌種的作用採用試管二倍稀釋法，對金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌及乙型鏈球菌進行本發明軟膏的抑菌試驗，菌液濃度10-4。結果表明供試樣品對五個菌種均有不同程度的抑菌作用，且抑菌作用優於溼潤燒傷膏。
局部用藥毒理學研究大鼠破損皮膚表面給藥的急性毒性試驗對本發明軟膏進行了大鼠破損皮膚表面給藥急性毒性試驗。因本發明軟膏毒性太低，小鼠皮下注射亦引不出中毒反應，故大鼠皮膚毒性試驗用最大濃度(藥效學最佳濃度的8倍)給藥一次。給藥後觀察7天，和對照組比較，受試組大鼠既未出現死亡又未出現明顯中毒反應。說明本發明軟膏經破損皮膚表面給藥毒性極低。
小鼠皮下注射給藥的急性毒性試驗對本發明軟膏進行了小鼠皮下注射的急性毒性試驗。結果表明本發明軟膏毒性太低，皮下注射給藥無法測得LD50。最大耐受量測定結果，小鼠一次sc藥效學最佳濃度(中濃度)的4倍的本發明軟膏0.25ml/10g，16g/kg(56.10g/m2)一次。觀察7天，小鼠未出現明顯中毒反應，也未出現死亡，說明本發明軟膏最大耐受量為16g/kg(56.10g/m2)，毒性甚低。
兔皮膚刺激試驗用紐西蘭白兔完整皮膚和破損皮膚進行多次性(連續塗藥7天)刺激試驗，按《新藥(西藥)臨床前研究指導原則彙編(藥學、藥理學、毒理學)》評分。結果表明多次給藥結束後，在對照區與受試區比較觀察，皮膚刺激反應強度均＜0.5分，多次給藥期間也未觀察到皮膚紅斑、水腫等刺激反應。表明本發明軟膏多次給藥(7天)對兔完整皮膚和破損皮膚均無刺激性。
豚鼠皮膚過敏試驗為觀察豚鼠皮膚接觸本發明軟膏後是否會產生過敏反應，用豚鼠30隻，分空白對照組、陽性對照組和本發明軟膏試驗組。每隻豚鼠背部左側為致敏區，背部右側為激發接觸區。致敏時取本發明軟膏0.2g，塗於左側脫毛區，6小時後去除受試物，第7與第14天同法重複。空白對照組塗以賦形劑麻油0.2ml，陽性對照組塗以1％2，4-二硝基氯代苯0.2ml。激發接觸於末次致敏塗藥後14天時在動物背部右側去毛區塗本發明軟膏0.2g，6小時後去除受試物，立即觀察，並於24、48、72小時重複觀察塗抹部位有無紅斑和水腫等過敏反應情況。空白對照組塗以麻油0.2ml，陽性對照組塗以0.1％2，4二硝基氯代苯0.2ml。按《新藥(西藥)臨床前研究指導原則彙編(藥學藥理學毒理學)》中的標準進行評分。結果表明激發接觸後空白對照組、本發明軟膏組豚鼠均未出現紅斑或水腫，兩組皮膚過敏反應平均值均為0分，致敏陽性率均為0％。陽性對照組豚鼠的皮膚過敏反應平均值於激發接觸後即刻、24、48、72小時分別為4.2、5.4、3.9和0.3分，致敏率為100％。結果顯示，本發明軟膏對豚鼠皮膚過敏試驗陰性。
表11.本發明軟膏多次給藥結束後對兔完整皮膚和破損皮膚的刺激反應測定結果反應平均分值 刺激強度組別1h 24h 48h 72h完整 對照組0 0 0 0無刺激性皮膚給藥組0 0 0 0無刺激性破損 對照組0 0 0 0無刺激性皮膚給藥組0 0 0 0無刺激性表12.本發明軟膏多次給藥期間對兔完整皮膚和破損皮膚的刺激反應測定結果反應平均分值 刺激強度組別D2d3d4d5d6d7完整對照組0 0 0 0 0 0無刺激性皮膚給藥組0 0 0 0 0 0無刺激性破損對照組0 0 0 0 0 0無刺激性皮膚給藥組0 0 0 0 0 0無刺激性皮膚長期毒性試驗對豚鼠用高於最佳有效量給藥，觀察長期給藥後的局部和全身反應。將豚鼠分為完整皮膚和破損皮膚兩種試驗組，每組60隻動物，兩試驗組各分為低(8g/kg)、高(40g/kg)2個劑量組和1個賦型劑麻油對照組。皮膚表面塗藥，1日2次，共90天。對部分動物在給藥結束後繼續觀察14天。分別於給藥45天、90天及停藥後14天進行各項指標檢測(血液學8項、血液生化10項、病理檢驗24項)。結果表明在皮膚表面連續塗抹白冰燒燙傷膏90天的條件下，無論對完整皮膚或破損皮膚組豚鼠，白冰燒燙傷膏不影響豚鼠的活動、外觀、行為及體重增長。對豚鼠血紅細胞計數、血紅蛋白含量、網織紅細胞計數、白細胞計數及分類、血小板計數、凝血時間均無明顯影響。不影響豚鼠肝、腎功能與骨髓造血功能。對心、肝、脾、肺、腎、腦、脊髓、垂體、視神經、胃、十二指腸、迴腸、結腸、淋巴結、胰腺、腎上腺、甲狀腺、胸腺、前列腺、睪丸及附睪、子宮、卵巢和膀胱不會使其發生器質性病理改變。
反覆用藥對完整皮膚和破損皮膚均未引起增生、萎縮、瘢痕形成及充血、水腫、變性及壞死性改變。
綜上所述，本發明的藥膏每日8g/kg及40g/kg完整皮膚和破損皮膚表面給藥90天，對豚鼠全身及局部無明顯毒性作用。
表13.白冰燒燙傷膏長期給藥對豚鼠體重增長的影響(完整皮膚組)組別 體重(g)給藥前1d 第7天第14天第21天對照組 248.0±16.7 257.8±23.0 270.0±29.0293.5±26.5低劑量組249.5±15.7 253.0±21.7 271.8±27.3300.0±35.7高劑量組248.8±1 8.0 259.0±24.5 270.3±30.2290.8±32.3第42天 第60天 第90天 停藥14天對照組 322.5±25.4 370.0±33.9 432.5±46.7485.8±52.7低劑量組341.0±54.3 386.6±50.0 440.6±42.4485.8±78.3高劑量 324.8±42.6 369.7±42.0 442.8±50.9464.2±80.0和對照組比較，各組P均＞0.05。
表14.白冰燒燙傷膏長期給藥對豚鼠體重增長的影響(破損皮膚組)體重(g)組別給藥前1天 第7天 第14天 第21天對照組 292.5±32.6 299.5±27.0307.0±29.8329.0±32.1低劑量組285.0±23.2 290.3±33.9313.5±41.2334.3±47.8高劑量組287.3±28.1 297.3±36.1311.3±34.0331.8±37.1第42天 第60天 第90天 停藥14天對照組 352.8±35.1 407.2±41.8460.3±55.2495.0±76.4低劑量組384.8±65.2 423.1±68.4495.3±65.8498.3±46.2高劑量組359.3±34.4 410.3±40.5474.7±55.5496.7±78.9和對照組比較，各組P均＞0.05。
表15.白冰燒燙傷膏對豚鼠長期毒性試驗時血液學檢查結果(完整皮膚組)RBC HB 網織RBCPLT組別(1012/L) (g/L) (％) (109/L)給藥45天對照組 5.86±0.47150±11 0.95±0.79670±169低劑量組5.32±0.64141±10 0.97±0.40656±75高劑量組5.50±0.21143±5 0.75±0.25769±89給藥90天對照組 5.28±0.28128±10 1.98±0.56515±88低劑量組5.79±1.24133±11 2.00±0.40544±102高劑量組5.41±0.36133±10 1.71±0.52549±146給藥90天，停藥14天對照組 5.04±0.47123±19 1.94±0.26589±76低劑量組5.97±1.22145±26 1.85±0.57538±288高劑量組5.76±0.46138±10 1.94±0.34569±97WBC LPR GPR凝血時間組別109/L (％) (％) (s)給藥45天對照組 5.93±3.3618.0±5.382.0±5.3 49±14低劑量組6.83±2.4620.2±2.679.8±2.6 40±17高劑量組7.00±5.5018.8±6.981.2±6.9 64±14給藥90天對照組 6.86±1.5125.0±3.875.0±3.8 64±17低劑量組7.45±2.1824.1±9.375.9±9.3 70±18高劑量組5.60±1.6930.5±14.1 69.5±14.170±22給藥90天，停藥14天對照組 5.12±1.4946.8±10.6 53.2±10.654±13低劑量組6.63±1.6942.2±7.857.8±7.8 65±12高劑量組6.94±3.1939.0±22.1 61.0±22.162±12
表16.白冰燒燙傷膏對豚鼠長期毒性試驗時血液學檢查結果(破損皮膚組)RBC HB網織RBCPLT組別(1012/L) (g/L)(％) (109/L)給藥45天對照組 5.33±0.60140±12 0.85±0.48578±119低劑量組5.19±0.52138±10 0.97±0.38584±38高劑量組5.92±0.40155±70.38±0.17570±56給藥90天對照組 5.44±0.58132±13 1.57±0.26524±111低劑量組5.10±0.34127±11 1.54±0.52532±80高劑量組5.05±0.49126±11 1.80±0.53466±81給藥90天，停藥14天對照組 5.91±0.95148±22 2.02±0.54482±125低劑量組5.74±0.97135±20 1.98±0.50459±142高劑量組5.22±0.05131±91.68±0.49582±66WBCLPR GPR凝血時間組別109/L (％)(％) (s)給藥45天對照組 6.38±1.5219.5±7.9 80.5±7.9 56±26低劑量組6.60±1.0218.1±1.6 81.9±1.6 65±23高劑量組7.55±3.7920.7±7.5 79.3±7.5 53±29給藥90天對照組 6.08±3.1229.9±12.370.1±12.368±18低劑量組6.21±2.4939.2±11.260.7±11.368±22高劑量組5.68±2.7237.3±10.562.7±10.570±21給藥90天，停藥14天對照組 5.74±2.1049.2±7.3 50.8±7.3 54±13低劑量組4.55±2.2447.5±6.6 52.5±12.863±26高劑量組5.03±1.4441.0±10.659.0±10.660±19
表17.白冰燒燙傷膏長期給藥對豚鼠血液生化的影響(完整皮膚組)AST ALT ALP CHO TP ALB組別U/L U/L U/L mmol/Lg/L g/L給藥45天對照組 72±4 69±2575±20 1.10±0.17 56.9±0.9 30.8±2.1低劑量組64±7 83±1280±40 1.26±0.14 56.4±0.9 28.4±0.7高劑量組82±20 103±26 73±32 1.04±0.06 57.4±1.7 29.5±0.4給藥90天對照組 122±8196±17151±242.04±0.66 56.6±5.9 30.2±2.9低劑量組89±26 112±24 144±442.18±1.13 58.8±4.6 30.5±2.9高劑量組88±26 106±24 136±511.99±0.85 56.9±4.2 29.8±1.7給藥90天，停藥14天對照組 70±37 72±18132±311.20±0.39 51.8±2.2 29.1±1.0低劑量組55±23 76±36119±231.80±0.81 55.3±5.5 29.1±1.3高劑量組98±24 96±34144±401.34±0.31 54.1±2.6 30.5±1.4GLB CR BUN GLU T-Bil組別 A/Gg/L μmo/Lmmol/L mmol/Lμmo/L給藥45天對照組 26.1±2.8 1.20±0.2161±9 10.3±1.08.6±1.6 2.78±1.23低劑量組28.0±0.9 1.02±0.0567±3 10.7±1.28.5±3.1 2.16±0.81高劑量組27.9±1.8 1.06±0.0864±2 9.7±0.8 8.2±2.9 2.20±0.69給藥90天對照組 26.4±4.9 1.18±0.2694±26 12.0±2.07.3±1.0 2.38±1.92低劑量組28.3±5.8 1.13±0.28108±3211.8±2.17.8±1.3 1.74±1.20高劑量組27.1±5.4 1.15±0.28103±4512.8±1.67.1±1.8 1.35±1.01給藥90天，停藥14天對照組 22.7±1.9 1.29±0.1169±7 10.5±1.17.29±0.391.66±0.75低劑量組26.2±5.8 1.16±0.2661±7 9.3±0.9 6.78±0.862.50±2.22高劑量組23.6±1.5 1.29±0.0768±1 10.2±0.67.98±0.911.86±0.48
表18.白冰燒燙傷膏長期給藥對豚鼠血液生化的影響(破損皮膚組)AST ALT ALP CHO TPALB組別U/L U/L U/L mmol/Lg/L g/L給藥45天對照組 57±18 88±8 85±11 1.13±0.10 58.5±1.5 30.6±1.4低劑量組79±26 123±29 83±17 1.03±0.14 56.1±1.6 29.6±1.0高劑量組66±15 99±1184±20 1.40±0.29 60.1±2.5 31.3±2.5給藥90天對照組 87±24 112±29 135±341.89±0.80 57.8±4.4 31.3±2.0低劑量組96±42 102±35 121±281.91±0.54 55.1±4.5 30.5±1.9高劑量組88±31 99±32117±132.02±0.35 55.6±6.0 31.1±2.3給藥90天，停藥14天對照組 86±37 91±38122±231.30±0.27 54.6±2.2 31.3±1.3低劑量組78±48 96±28106±8 1.47±0.73 52.9±2.5 30.3±1.6高劑量組91±40 108±20 122±191.34±0.34 51.5±4.0 29.9±1.5GLB CR BUN GLU T-Bil組別 A/GG/Lμmo/L mmol/L mmol/Lμmo/L給藥45天對照組 28.0±1.01.09±0.0856±2 10.6±0.912.3±2.9 2.89±1.12低劑量組26.5±2.51.12±0.1460±6 10.1±1.08.7±3.0 2.35±0.97高劑量組28.9±0.41.08±0.0955±5 10.8±0.310.9±4.8 2.35±0.88給藥90天對照組 26.5±3.41.20±0.16120±2913.6±1.87.70±0.671.30±0.79低劑量組24.6±4.61.29±0.28116±1412.5±1.87.84±0.751.51±1.13高劑量組24.5±4.71.31±0.24117±1914.0±1.98.35±0.711.93±1.55給藥90天，停藥14天對照組 23.3±1.91.35±0.1472±11 11.0±0.67.6±0.7 2.30±1.20低劑量組22.5±2.41.36±0.1863±4 9.9±1.2 8.0±0.5 2.38±1.19高劑量組21.6±2.81.40±0.1460±8 10.9±0.58.4±1.0 1.94±0.76
表19.白冰燒燙傷膏對豚鼠長期毒性試驗時的臟器係數(完整皮膚組)心肝脾肺腎 腦組別mg/100gg/100gmg/100g mg/100g mg/100g mg/100g給藥45天對照組 337±504.25±0.85175±85 748±85 926±143 1159±63低劑量組338±214.04±0.32208±68 714±47 997±67 1119±175高劑量組339±513.96±0.71151±58 700±91 953±91 1058±161給藥90天對照組 401±101 4.20±0.46200±69 768±141 875±133 900±152低劑量組389±894.09±0.49212±86 756±130 849±113 894±99高劑量組352±334.14±0.43182±23 737±96 836±58 881±178給藥90天，停藥14天對照組 313±304.16±0.33166±27 717±105 751±90 792±83低劑量組364±634.14±1.26162±75 776±134 781±116 771±114高劑量組359±743.93±0.32156±50 770±166 786±126 793±105腎上腺 子宮 睪丸 胸腺甲狀腺 前列腺組別mg/100gmg/100gg/100gmg/100g mg/100g mg/100g給藥45天對照組 80±13 109±62 0.42±0.0462.6±11.7 21.6±7.0129±20低劑量組72±6 73±160.50±0.0668.1±16.5 22.7±3.4118±26高劑量組78±18 92±210.36±0.0860.2±4.717.8±3.2130±10給藥90天對照組 102±21220±77 0.62±0.0250.9±7.118.3±3.492±15低劑量組108±42262±45 0.52±0.1647.6±7.817.9±2.691±17高劑量組106±14206±45 0.57±0.0948.3±7.617.1±2.688±9給藥90天，停藥14天對照組 83±14 135±35 0.53±0.1051.5±6.116.9±2.790±12低劑量組86±17 134±76 0.46±0.1052.1±14.8 17.5±3.099±13高劑量組81±18 222±108 0.42±0.0855.7±9.817.8±4.6104±8
表20.白冰燒燙傷膏對豚鼠長期毒性試驗時的臟器係數(破損皮膚組)心 肝 脾肺 腎 腦組別mg/100g g/100g mg/100g mg/100g mg/100g mg/100g給藥45天對照組 350±104.21±0.39143±33 657±91 950±110 982±151低劑量組337±224.30±0.50170±36 665±36 866±66 880±54高劑量組349±463.92±0.58138±63 658±22 989±61 1016±109給藥90天對照組 368±293.89±0.24193±64 712±81 855±97 796±68低劑量組360±383.74±0.22197±50 735±161 818±80 772±91高劑量組376±263.94±0.29215±41 770±110 832±72 812±88給藥90天，停藥14天對照組 355±533.81±0.40158±39 843±64 771±96 773±88低劑量組322±433.69±0.50159±37 793±61 802±110 763±84高劑量組362±363.99±0.38161±43 870±97 758±98 802±127腎上腺 子宮 睪丸 胸腺 甲狀腺 前列腺組別mg/100g mg/100g g/100g mg/100g mg/100g mg/100g給藥45天對照組 80±5 118±10 0.65±0.0359.1±3.5 20.6±5.8172±71低劑量組68±12 144±36 0.49±0.1254.7±13.316.5±5.9161±39高劑量組85±18 112±75 0.55±1.1859.9±13.122.0±4.1166±51給藥90天對照組 106±39261±99 0.63±0.1859.6±14.616.8±2.181±8低劑量組107±24344±106 0.54±0.1961.9±9.9 16.4±3.791±20高劑量組120±17303±50 0.60±0.1260.5±12.917.3±3.175±15給藥90天，停藥14天對照組 85±13 229±34 0.72±0.1062.1±15.016.7±1.786±20低劑量組80±11 173±56 0.59±0.0855.2±9.0 16.4±2.384±9高劑量組81±13 210±57 0.68±0.1069.9±23.716.1±2.995±22初步臨床觀察本發明是經上百年臨床使用，其配方不含毒性藥材，也不存在配伍禁忌，具有一定安全性和對皮膚黏膜的缺失性損傷、皮膚瘢痕的確切療效。為進一步確定製劑的功效，對擬選組方進行了初步臨床觀察，先後觀察了燒傷及皮膚潰瘍患者共33個病例。結果表明本發明燒燙傷軟膏對於燒傷及皮膚潰瘍均具有減輕創面疼痛、促進創面癒合的作用，且未發現全身和局部不良反應。觀察者認為本發明燒燙傷軟膏是一種安全有效的皮膚黏膜創面治療外用藥。
具體的實施方式實施例一一種治療燒燙傷、皮膚黏膜潰瘍的藥物組合物，由白芷18％、白礬2％、冰片2％、蜂蠟11.7％、麻油66.3％按膏劑的製劑工藝製成膏劑。
其製備方法如下1、將白芷粉碎，製成最粗粉，待用。
2、將白礬在200℃烘箱烘製120分鐘後粉碎，過120目篩，製成枯礬細粉，待用。
3、將麻油滅菌，密封，待用。
4、將蜂蠟滅菌，封存，備用。
5、將滅菌麻油加熱到100℃；6、並在熱麻油中加入白芷粉，充分攪拌，油溫100-160℃，煎炸20分鐘後，過濾，去渣；7、然後在上述步驟6的麻油中加入滅菌蜂蠟，熔化，攪拌至半固體狀；8、繼續攪拌，然後加入枯礬細粉；9、加入用少許乙醇溶解的冰片，繼續攪拌均勻，即為成品。
實施例二一種治療燒燙傷、皮膚黏膜潰瘍的藥物組合物，由白芷12％、枯礬5％、羚羊角2.5％、可藥用的載體和/或賦形劑80.5％；所述的可藥用載體和或賦形劑由麻油、乙醇水溶液及乳化劑。將上述物質按噴霧劑的製劑工藝製成噴霧劑。
其製備工藝如下1、將白芷粉碎，製成最粗粉，待用。
2、將白礬在200℃烘箱烘製120分鐘後粉碎，過120目篩，製成枯礬細粉，待用。
3、將麻油滅菌，密封，待用。
4、將滅菌麻油加熱到100℃；5、並在熱麻油中加入白芷粉，充分攪拌，油溫100-160℃，煎炸20分鐘後，過濾，去渣；6、繼續攪拌，然後加入枯礬細粉；7、加入用少許乙醇溶解的羚羊角，繼續攪拌均勻；8、加入少許乳化劑，即為成品。
實施例三一種治療燒燙傷、皮膚黏膜潰瘍的藥物組合物，由白芷5％、枯礬10％、薄荷4％、蜂膠15％、麻油66％按貼劑的製劑工藝製成貼劑。
其製備工藝如下1、將白芷粉碎，製成極細粉，待用。
2、將白礬在200℃烘箱烘製120分鐘後粉碎，過120目篩，製成枯礬細粉，待用。
3、將麻油滅菌，密封，待用。
4、將蜂膠滅菌，封存，備用。
5、將滅菌麻油加熱到100℃；6、並在熱麻油中加入白芷粉，充分攪拌，油溫80-120℃，煎炸20分鐘；7、然後在上述步驟6的麻油中加入滅菌蜂膠，熔化，攪拌至半固體狀；8、繼續攪拌，然後加入枯礬細粉；9、加入用少許乙醇溶解的薄荷，繼續攪拌均勻；10、將上述藥物均勻塗布於滅菌敷料上，即為成品。
11、或不加蜂蠟，用製成藥油直接浸泡敷料，即為成品。
實施例四一種治療燒燙傷、皮膚黏膜潰瘍的藥物組合物，由白芷8％、枯礬9％、薄荷提取物0.5％、蜂巢26％、麻油50％、固化劑6.5％按栓劑的製劑工藝製成栓劑。
其製備工藝如下1、將白芷粉碎，製成極細粉，待用。
2、將白礬在200℃烘箱烘製120分鐘後粉碎，過120目篩，製成枯礬細粉，待用。
3、將麻油滅菌，密封，待用。
4、將蜂巢滅菌，封存，備用。
5、將滅菌麻油加熱到100℃；6、並在熱麻油中加入白芷粉，充分攪拌，油溫80-100℃，煎炸20分鐘；7、然後在上述步驟6的麻油中加入滅菌蜂巢，熔化，攪拌至半固體狀；8、繼續攪拌，然後加入枯礬細粉；9、加入薄荷提取物，繼續攪拌均勻；10、加入固化劑攪拌均勻，鑄模成栓，即為成品。
實施例五一種治療燒燙傷、皮膚黏膜潰瘍的藥物組合物，由白芷3％、枯礬10％、冰片5％、麻油60％，乳化劑22％按乳劑的製劑工藝製成乳劑。
其製備工藝如下1、將白芷粉碎，製成極細粉，待用。
2、將白礬在200℃烘箱烘製120分鐘後粉碎，過120目篩，製成枯礬細粉，待用。
3、將麻油滅菌，密封，待用。
4、將滅菌麻油加熱到100℃；6、並在熱麻油中加入白芷粉，充分攪拌，油溫80-100℃，煎炸20分鐘；7、繼續攪拌，然後加入枯礬細粉；8、加入用少許乙醇溶解的冰片，繼續攪拌均勻；9、加入乳化劑攪勻，即為成品。
權利要求
1.一種治療燒燙傷、皮膚黏膜潰瘍的藥物組合物，由下述重量百分含量的原料按藥劑學上所述的任何一種劑型製成白芷2-20％ 枯礬/白礬1-10％冰片/羚羊角、薄荷或其提取物0.1-5％，其餘量為可藥用的載體和/或賦形劑。
2.如權利要求1所述的治療燒燙傷、皮膚黏膜潰瘍的藥物組合物，其特徵在於所述的劑型為膏劑、噴霧劑、貼劑、乳劑、栓劑。
3.如權利要求2所述的治療燒燙傷、皮膚黏膜潰瘍的藥物組合物，其特徵在於當所述的劑型為膏劑時，所述的可藥用的載體和/或賦形劑選自蜂蠟、蜂膠、蜂巢或其提取物中的至少一種與麻油的混合物，其中蜂蠟、蜂膠、蜂巢或其提取物中的至少一種與麻油的重量比為(15-30)∶100。
4.如權利要求3所述的治療燒燙傷、皮膚黏膜潰瘍的藥物組合物的製備方法，其特徵在於包括下述步驟先將白芷粉碎；將白礬製成枯礬、粉碎；再將麻油加熱至100℃，加入粉碎的白芷，攪拌、油煎，油溫保持在100～160℃，持續10-30分鐘；過濾除去藥渣，在藥油中加入蜂蠟、蜂膠、蜂巢或其提取物中的至少一種，熔化、攪拌至半固體狀時，在攪拌過程中加入枯礬及冰片/羚羊角、薄荷或其提取物，並攪拌混勻，即可；其中白芷、枯礬、冰片/羚羊角、薄荷或其提取物、及蜂蠟、蜂膠、蜂巢或其提取物中的至少一種和麻油的重量百分含量分別為白芷2-20％、枯礬1-10％、冰片0.1-5％，其餘量為蜂蠟、蜂膠、蜂巢或其提取物中的至少一種和麻油，且蜂蠟、蜂膠、蜂巢或其提取物中的至少一種與麻油的重量比為(15-30)∶100。
5.如權利要求2所述的治療燒燙傷、皮膚黏膜潰瘍的藥物組合物，其特徵在於當所述的劑型為噴霧劑時，所述的可藥用的載體和/或賦形劑為麻油、及水、乙醇或其混合物、乳化劑。
6.如權利要求2所述的治療燒燙傷、皮膚黏膜潰瘍的藥物組合物，其特徵在於當所述的劑型為貼劑時，所述的可藥用的載體和/或賦形劑為蜂蠟、蜂膠、蜂巢或其提取物中的至少一種、麻油及通用貼劑敷料。
全文摘要
本發明涉及一種治療燒燙傷、皮膚黏膜潰瘍及疤痕的藥物組合物，由白芷、枯礬、冰片和可藥用的載體和/或賦形劑製成藥劑學上所述的任何一種劑型；本發明組份較少、不含有毒有害成分及名貴藥材，與現有燒傷膏相比較，其止疼、抑菌、促進創面癒合、消除疤痕效果好。
文檔編號A61P17/02GK1535711SQ0311466
公開日2004年10月13日 申請日期2003年4月11日 優先權日2003年4月11日
發明者肖衛, 肖湘民, 馮偉, 肖 衛 申請人:肖衛, 肖 衛