噠嗪酮衍生物的製作方法

2023-09-21 03:00:25 1

專利名稱：噠嗪酮衍生物的製作方法
噠嗪酮衍生物
背景技術：
本發明的目的是發現一些具有有價值性質的新化合物，特別是那些可用於製備 藥物的化合物。本發明涉及抑制、調節和/或調控激酶的信號轉導，特別是酪氨酸激酶和/或絲 氨酸/蘇氨酸激酶的信號轉導來發揮作用的化合物及其應用，本發明還涉及包含這些化 合物的藥物組合物及這些化合物用於治療激酶誘導的疾病的應用。特別地，本發明涉及抑制、調節和/或調控Met激酶的信號轉導來發揮作用的化 合物及其應用。細胞調節進行的主要機制之一是通過細胞外信號的跨膜傳導，從而在細胞內調 節生化途徑。蛋白磷酸化作用代表了細胞外信號從分子到分子傳遞，最終導致細胞響應 的一個過程。正如多種蛋白激酶和磷酸酶的存在所證明的那樣，這些信號轉導級聯是被 高度調控和經常重疊的。蛋白的磷酸化主要發生在絲氨酸、蘇氨酸或酪氨酸殘基上，因 此將蛋白激酶根據其磷酸化位點的特異性進行劃分，即絲氨酸/蘇氨酸激酶類和酪氨酸 激酶類。由於磷酸化作用是細胞內普遍存在的過程並且由於細胞表型極大地受到這類途 徑的活性影響，目前認為很多疾病狀態和/或疾病源於激酶級聯的分子成分的異常激活 或功能突變。因此，這些蛋白的特徵和能夠調節其活性的化合物引起了大量的關注(參 見Weinstein-Oppenheimer 等人，Pharma.&.Therap.，2000，8，229-279)。S.Berthou 等人在 Oncogene，Vol.23, No.31,第 5387-5393 頁(2004)中描述 了受體酪氨酸激酶Met在人的腫瘤形成中的作用和抑制HGF (肝細胞生長因子)的可能 性。其中所描述的抑制劑SU11274，一種吡咯-二氫吲哚化合物，有可能適於對抗癌症。 J.G.Christensen 等人在 Cancer Res.2003，63(21)，7345-55 中描述了另一種用於癌症治療 的 Met 激酶抑制劑。H.Hov 等人在 Clinical Cancer Research Vol.10, 6686-6694 (2004)中 報導了另一種用於對抗癌症的酪氨酸激酶抑制劑。化合物PHA-665752是針對HGF受體 c-Met的一種吲哚衍生物。在其中進一步報導了 HGF和Met促成多種類型的癌症例如多 發性骨髓瘤的惡化過程。因此，需要合成特異性地抑制、調控和/或調節酪氨酸激酶類和/或絲氨酸/蘇 氨酸激酶類的信號轉導、特別是Met激酶的信號轉導的小分子化合物，並且是本發明的 目的。已經發現，本發明的化合物及其鹽具有很高價值的藥理學特性同時又耐受良 好。本發明特別涉及抑制、調控和/或調節Met激酶的信號轉導的式I化合物，涉 及包含這些化合物的藥物組合物和它們用於治療哺乳動物Met激酶誘導的疾病和病患 (complaint)的方法，如血管生成、癌症、腫瘤形成、生長和增殖、動脈硬化、眼部疾 病如年齡誘發性黃斑變性、脈絡膜新血管生成和糖尿病性視網膜病變、炎性疾病、關節 炎、血栓形成、纖維化、腎小球腎炎、神經變性、銀屑病、再狹窄、創傷癒合、移植排 斥、代謝性疾病和免疫系統疾病，還有自身免疫性疾病、肝硬化、糖尿病和血管疾病，
7以及不穩定性和通透性等。實體瘤，尤其是生長快速的腫瘤，可以用Met激酶抑制劑進行治療。這些實 體瘤包括單核細胞性白血病、腦癌、泌尿生殖系統、淋巴系統、胃鄰、喉部和肺部的癌 症、包括腺癌和小細胞肺癌。本發明涉及調控、調節或抑制Met激酶來預防和/或治療與失控或紊亂的Met激 酶活性有關的疾病的方法。特別地，式I化合物也可用於治療某些類型的癌症。式I化 合物還可以用於在某些現存的癌症化學療法中提供額外的或協同的作用，和/或可用於 恢復某些現存癌症化學療法和放射療法的效力。式I化合物還可用於分離和研究Met激酶的活性或表達。而且，它們尤其適用 於與失控或紊亂的Met激酶活性有關的疾病的診斷方法。根據本發明的化合物在異種移植物腫瘤模型中可以顯示具有體內抗增殖作用。 將本發明化合物施用於患有過度增殖疾病的患者，例如以抑制腫瘤生長、減少與淋巴組 織增生疾病有關的炎症、抑制移植排斥或由組織修復引起的神經病學損傷等。本發明化 合物適於預防性或治療性目的。本文所用的術語「治療」用於指疾病的預防和已有病症 的治療。預防增殖是在明顯的疾病發展之前施用根據本發明的化合物來完成，例如預防 預防腫瘤生長、預防轉移性生長、減少與心血管手術有關的再狹窄等。或者，所述化合 物用於穩定或改善患者的臨床症狀來治療正在發生的疾病。宿主或患者可屬於任何哺乳動物物種，例如靈長類，尤其是人類；嚙齒類，包 括小鼠、大鼠和倉鼠；兔；馬、牛、犬、貓等。動物模型對於實驗性的研究而言是很有 價值，提供了治療人類疾病的模型。特定的細胞對於用根據本發明的化合物治療的敏感性可通過體外試驗測定。通 常，將細胞培養物與不同濃度的根據本發明的化合物混合一段時間，該時間足以使活性 劑誘導細胞死亡或抑制遷移，一般在1小時和一周之間。體外試驗可使用來自活檢樣本 的培養細胞進行。接著對處理後所剩餘的活細胞計數。劑量根據所用的具體化合物、具體疾病、病人狀態等變化。治療劑量通常大到 足夠減少靶組織中不希望的細胞群體，同時又保持病人的生存力。治療通常持續到發生 大量的減少，例如細胞負荷減少至少約50%，並且可以持續到體內基本上檢測不到不希 望的細胞為止。為了鑑定信號轉導通路和為了檢測不同信號轉導通路之間的相互作用，許多 科學家已經開發了合適的模型或模型系統，例如細胞培養物模型(例如Khwaia等人， EMBO, 1997，16，2783-93)和轉基因動物模型(例如 White 等人，Oncogene，2001， 20，7064-7072)。為了確定信號轉導級聯中某些階段，可以使用相互作用的化合物以便 調節信號(例如Stephens等人，Biochemical J.，2000, 351，95-105)。根據本發明的化 合物也可以在動物和/或細胞培養物模型或本申請所述的臨床疾病中用作檢測激酶依賴 性信號轉導通路的試劑。所述激酶活性的測定是本領域技術人員熟知的技術。使用底物例如組蛋白(例 如Alessi等人，FEBS Lett. 1996, 399，3，第333-338頁)或鹼性髓磷脂蛋白來測定激 酶活性的普遍檢測體系描述於文獻中(例如Campos- Gonzalez, R.和Glenney，Jr., J.R.1992, J.Biol.Chem.267,第 14535 頁)。
為了鑑定激酶抑制劑，可採用多種檢測體系。在閃爍親近測定法(Sorg等 人，J.of Biomolecular Screening，2002，7，11-19)禾日閃板法(fiashplateassay)中，測 定YATP對作為底物的蛋白或肽的放射性磷酸化作用。在抑制性化合物的存在下，可 檢測到放射性信號降低或根本沒有信號。而且，均相時間分辨的螢光共振能量轉移技 術(HTR-FRET)和螢光極化(FP)技術適於作為檢測方法(Sills等人，J.offiiomolecular Screening, 2002，191—214)。其它非放射性的ELISA檢測方法使用特異性磷酸化抗體(phospho-AB)。該磷 酸化-AB僅結合已磷酸化的底物。這種結合可通過使用過氧化物酶軛合的抗綿羊第二抗 體的化學發光檢測(Ross等人，2002，Biochem.J.) 有許多疾病與細胞增殖和細胞死亡(凋亡)的失控有關。這些令人關注的病症 包括但不限於以下所述。根據本發明的化合物適用於治療存在平滑肌細胞和/或炎症細 胞增殖和/或遷移進入血管內膜層、造成血流通過該血管受限的多種病症，例如在新生 內膜閉塞性損傷的情況下。令人關注的移植物阻塞性血管疾病包括動脈粥樣硬化、移 植後的冠脈疾病、靜脈移植物狹窄、周圍吻合修復性再狹窄(peri-anastomatic prosthetic restenosis) >血管成形術或安放支架後的再狹窄等。
現有技術用於對抗癌症的二氫噠嗪酮類描述於WO 03/037349A1。其它用於治療免疫系統疾病、局部缺血和炎症疾病的噠嗪類由EP 1043 317 Al 和 EP 1 061 077 Al 可知。EP O 738 716 A2和EP O 711 759 Bl描述了其它作為殺菌劑和殺蟲劑的二氫噠嗪
酮類和噠嗪酮類。其它噠嗪酮類在US 4,397,854中描述為強心藥。JP 57-95964公開了其它噠嗪酮類。發明_既述本發明涉及式I化合物及其可藥用鹽、互變異構體和立體異構體、包括其所有比 例的混合物，
權利要求
1.式I化合物及其可藥用鹽、互變異構體和立體異構體，包括其所有比例的混合物，其中R1 表示 H、A、Ar 或 Het,R2 表示 H、A、Hal、OR3、N(R3)2、N = CR3N(R3)2^ SR3、NO2> CN、 COOR3> CON (R3)2> NR3COA> NR3S02A、SO2N(R3)2^ S(0)mA、Het> -[C (R3)2] nN (R3)2> -[C (R3)2]nHet、0[C (R3) 2]nN (R3)2> 0[C (R3) 2]nHet、S[C (R3) 2]nN (R3) 2、 S[C(R3)2]nHet、 -NR3[C (R3) 2]nN (R3) 2> _NR3[C (R3) 2]nHet、 NHCON(R3)2^ NHCONH[C (R3) 2]nN (R3) 2> NHCONH[C (R3) 2]nHet> NHCO[C (R3) 2]nN (R3) 2、 NHCO[C (R3)2]nHet、CON(R3)2、CONR3[C(R3)2]nN (R3)2、CONR3[C (R3) 2]nHet、COHet 或 COA，R3表示H或A，W表示具有1至3個N、O和/或S原子的五元或六元不飽和或芳香族雜環，其可 以是未被取代的或被Hal和/或A單-、二-或三取代，D表示具有1至3個N、O和/或S原子的五元或六元不飽和或芳香族雜環，其可以 是未被取代的或被Hal和/或A單-、二-或三取代，A表示具有1-10個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1-7個H原子可以被OH、F、Cl 和/或Br替代，和/或其中一個或兩個CH2基團可以被O、NH、S、SO、SO2和/或 CH = CH基團替代，或表示具有3-7個C原子的環狀烷基，Ar表示苯基、萘基或聯苯基，其各自是未被取代的或被Hal、A、OR3、N(R3)2, SR3、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N (R3) 2 和 / 或 S (O) mA單-、二-或三取代，Het表示具有1至4個N、O和/或S原子的單_、二-或三環的飽和、不飽和或 芳香族雜環，其可以是未被取代的或被以下基團單_、二-或三取代Hal、A、OR3、 N(R3)2、SR3、NO2> CN、COOR3> CON(R3)2、NR3COA> NR3S02A、SO2N(R3)2^ S(0)mA、CO-Het1、Het1、[C (R3) 2]nN (R3) 2、[C (R3)2]nHet\ 0[C (R3) 2]nN (R3) 2、 0[C (R3) ^nHet1 > NHCOOA、NHCON(R3)2^ NHCOO[C (R3)2]nN (R3)2、NHC00[C (R3)2] nHet\ NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2、NHC0NH[C (R3)2]nHet\ 0C0NH[C (R3) 2]nN (R3) 2、 0C0NH[C (R3)^nHet1 > CO-Het1、CHO> COA、= S、= NH、=嫩和/或=0(羰基 氧)，Het1表示具有1至2個N和/或O原子的單環飽和雜環，其可以被A、OA、OH、 Hal和/或=0(羰基氧)單_或二取代，Hal 表示 F、Cl、Br 或 I，m表示0、1或2,η表示1、2、3或4。
2.根據權利要求1的化合物及其可藥用鹽、互變異構體和立體異構體、包括其所有比 例的混合物，其中A表示具有1-6個C原子的直鏈或支鏈烷基。
3.根據權利要求1或2的化合物及其可藥用鹽、互變異構體和立體異構體、包括其所 有比例的混合物，其中Ar表示被Hal和/或CN單_、二-或三取代的苯基。
4.根據權利要求1-3中一項或多項的化合物及其可藥用鹽、互變異構體和立體異構 體、包括其所有比例的混合物，其中R1表示Ar。
5.根據權利要求1-4中一項或多項的化合物及其可藥用鹽、互變異構體和立體異構 體、包括其所有比例的混合物，其中R2表示H、A、-[C(R3)2L1Het或0[C(R3)2]nHet。
6.根據權利要求1-5中一項或多項的化合物及可藥用鹽、互變異構體和立體異構體、 包括其所有比例的混合物，其中R3表示H。
7.根據權利要求1-6中一項或多項的化合物及其可藥用鹽、互變異構體和立體異構 體、包括其所有比例的混合物，其中W表示噻唑二基、噻吩二基、呋喃二基、吡啶二基 或嘧啶二基，其中所述基團還可以被Hal和/或A單-、二-或三取代。
8.根據權利要求1-7中一項或多項的化合物及其可藥用鹽、互變異構體和立體異 構體、包括其所有比例的混合物，其中D表示噻唑二基、噻吩二基、呋喃二基、吡咯 二基、噁唑二基、異噁唑二基、吡唑二基、咪唑二基、噻二唑二基、噠嗪二基、吡嗪二 基、吡啶二基或嘧啶二基，其中所述基團還可以被Hal和/或A單-、二-或三取代。
9.根據權利要求1-8中一項或多項的化合物及其可藥用鹽、互變異構體和立體異構 體、包括其所有比例的混合物，其中Het表示哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基、噁唑 烷基或咪唑烷基，其中所述基團還可以被=O和/或A單-或二取代。
10.根據權利要求1-9中一項或多項的化合物及其可藥用鹽、互變異構體和立體異構 體、包括其所有比例的混合物，其中Het1表示哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基、噁 唑烷基或咪唑烷基，其中所述基團還可以被=O和/或A單-或二取代。
11.根據權利要求1-10中一項或多項的化合物及其可藥用鹽、互變異構體和立體異構 體、包括其所有比例的混合物，其中R1表示Ar，R2 表示 H、A、-[C (R3) 2]nHet 或 0[C (R3) 2]nHet，R3表示H，W表示噻唑二基、噻吩二基、呋喃二基、吡啶二基或嘧啶二基，其中所述基團還可 以被Hal和/或A單-、二-或三取代，D表示噻唑二基、噻吩二基、呋喃二基、吡咯二基、噁唑二基、異噁唑二基、吡唑 二基、咪唑二基、噻二唑二基、噠嗪二基、吡嗪二基、吡啶二基或嘧啶二基，其中所述 基團還可以被Hal和/或A單-、二-或三取代，A表示具有1-6個C原子的直鏈或支鏈烷基，Ar表示被Hal和/或CN單_、二-或三取代的苯基，Het表示哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基、噁唑烷基或咪唑烷基、其中所述基團 還可以被=O和/或A單-或二取代，Hal 表示 F、Cl、Br 或 I，η 表示 0、1、2、3 或 4。
12.根據權利要求1的化合物及其可藥用鹽、互變異構體和立體異構體、包括其所有 比例的混合物，其選自下組
13.製備根據權利要求1-12的式I化合物及其可藥用鹽、互變異構體和立體異構體的 方法，其特徵為， a)將式II化合物
14.藥物，其包含至少一種根據權利要求1-12的式I化合物和/或其可藥用鹽、互變 異構體和立體異構體、包括其所有比例的混合物，並任選地包含賦形劑和/或佐劑。
15.根據權利要求1-12的化合物及可藥用鹽、互變異構體和立體異構體、包括其所有 比例的混合物在製備藥物中的用途，所述藥物用於治療其中激酶信號轉導的抑制、調控 和/或調節起作用的疾病。
16.根據權利要求15的根據權利要求1-12的化合物及其可藥用鹽、互變異構體和立 體異構體、包括其所有比例的混合物在製備藥物中的用途，所述藥物用於治療受根據權 利要求1-16的化合物對酪氨酸激酶的抑制的影響的疾病。
17.根據權利要求15的用途，用於製備藥物，所述藥物用於治療受根據權利要求 1-12的化合物對Met激酶的抑制的影響的疾病。
18.根據權利要求16或17的用途，其中所述待治療的疾病為實體瘤。
19.根據權利要求18的用途，其中所述實體瘤源自鱗狀上皮、膀胱、胃、腎、頭和 頸、食道、宮頸、甲狀腺、腸、肝、腦、前列腺、生殖泌尿道、淋巴系統、胃、喉和/ 或肺的腫瘤。
20.根據權利要求18的用途，其中所述實體瘤源自單核細胞性白血病、肺腺癌、小細 胞肺癌、胰腺癌、成膠質細胞瘤和乳腺癌。
21.根據權利要求19的用途，其中所述實體瘤源自肺腺癌、小細胞肺癌、胰腺癌、成 膠質細胞瘤、結腸癌和乳腺癌。
22.根據權利要求16或17的用途，其中待治療的疾病是血液和免疫系統的腫瘤。
23.根據權利要求22的用途，其中所述腫瘤源自急性髓性白血病、慢性髓性白血病、 急性淋巴性白血病和/或慢性淋巴性白血病。
24.藥物，其包含至少一種根據權利要求1-12中一項或多項的式I化合物和/或其可 藥用鹽、互變異構體和立體異構體、包括其所有比例的混合物，並包含至少一種其它藥 物活性成分。
25.套藥包(藥盒)，由以下分立的藥包組成(a)有效量的根據權利要求1-12中一項或多項的式I化合物和/或其可藥用的鹽、互 變異構體和立體異構體、包括其所有比例的混合物；和(b)有效量的其它藥物活性成分。
全文摘要
式(I)化合物其中R1、R2和R3、W、D具有權利要求1所示的含義，是酪氨酸激酶、特別是Met激酶的抑制劑，可尤其用於治療腫瘤。
文檔編號C07D403/14GK102015694SQ200980114115
公開日2011年4月13日 申請日期2009年3月24日 優先權日2008年4月21日
發明者A·布勞卡特, D·多施, F·施蒂貝爾, O·沙特 申請人:默克專利有限公司