一種紅曲提取物及其製劑的製作方法
2023-09-13 20:51:20 2
專利名稱：一種紅曲提取物及其製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種紅曲提取物——天然他汀的製備方法，屬於醫藥技術領域。
背景技術：
1979年日本學者Endo等從紅麴黴中分離得到HMG-CoA還原酶抑制劑Monacolin K，1980年美國研究者Alberts等從土麴黴中分離出結構相同的物質Mevinolic酸，1987年美國默東沙公司將該化合物改造為Lovastatin(Mevinolin)以商品名「Mevacor」上市，並獲得了廣泛應用，進而推動了他汀類藥物的研發，之後，又有多種他汀藥物上市，其中默沙東公司在洛伐他汀(Lovastatin)的基礎上又推出了第二代他汀辛伐他汀(Simvastatin)。目前，上市的他汀類藥物近10種之多，近二十年的臨床應用顯示他汀藥物具有療效顯著、耐受性好等特點，但由於該類藥物需要長期服藥，臨床上亦顯示出不同的副作用如橫紋肌溶解等，另外，較高的價格亦限制了該類藥物的大量應用。因此，很多人研究與探索療效好、價格低、服用劑量小的藥物。天然藥物尤其是中藥提取物是一個非常有前景的方向。
紅曲是一味食療兼用的中藥材，在中國的應用已有千年歷史，《本草綱目》記載，紅曲有「健脾躁胃、活血、治心腹痛」等功效。受美降之(洛伐他汀)臨床成功應用，人們對紅曲的研究不斷深化。近來，人們運用現代技術開發出具有不同特點的藥用或食用功能紅曲，中國專利01119961號公開了一種水溶性降脂紅曲色素，其目的是克服「現有技術所用方法，工藝複雜，成本高，水溶性差，降脂效果不好」的缺點，開發出的紅曲主要功效成分為水溶性紅色素。中國專利01104382公開了「高產洛伐他汀的紅曲毒變異株及其應用」，揭示了這種紅曲的活性成分為洛伐他汀(Lovastatin)；中國專利99110881號公開了「含洛伐他汀紅麴黴菌體的製造方法」，該製造方法所得的活性物質為洛伐他汀(Lovastatin)，中國專利93100737號公開了「降脂紅曲及製備方法」，揭示了該紅曲所產活性物質為mevinolin與Mevacor相同，即洛伐他汀。國內已有紅曲製劑上市，如北大維信公司的血脂康膠囊、成都地奧公司和雲南永安製藥公司的脂必妥片。由於價格較低、療效好，這些產品在調血脂市場的份額較大。
國內外對於中藥紅曲的研究表明紅曲的主要藥用活性組分為洛伐他汀及其類似物，該類成分在紅曲藥材中的含量很低，小於1％(重量百分含量)，一般在0.4％左右。因此，市售製劑中洛伐他汀的含量普遍較低，血脂康膠囊每粒含洛伐他汀為1％左右，脂必妥片每片含洛伐他汀為0.25％左右。由於活性物質含量低，致使製劑的服用量較大，從而增加了腸胃吸收負荷以及不良反應，給患者帶來不便。因此，在保持紅曲中有效活性物質的前提下，對紅曲進行工藝提取，製成高含量紅曲提取物，以此為原料進行產品的加工，是完全符合中藥現代化要求的。
發明內容
本發明的目的在於提供一種紅曲提取物的製備方法，以便去除紅曲中的大量無效澱粉成分，使其中的他汀類化合物得以富集，有效增加單位重量提取物中的他汀類化合物的含量。
本發明提供的紅曲提取物通過下列工藝方法製得A、在紅曲藥材或紅曲中藥飲片中，加入其質量的2-5倍的溶劑，溶劑的濃度為40-85％，在40～90℃溫度下，提取1～3次，每次1～4小時，過濾；B、合併提取液，常溫下濃縮成55～60℃溫度下相對密度達1.1～1.4的濃縮液；C、在濃縮液中加入原料質量的10～20％的固體粉料，混勻後在50～90℃溫度下乾燥至水分含量小於5％，粉碎得紅曲提取物。
所述溶劑為有機溶劑與水的混合物，有機溶劑為甲醇、乙醇、丙醇或者異丙醇，其濃度為40-85％(質量百分比)，使紅曲中的有效活性物質——他汀類化合物能夠轉移到溶劑中。
所述固體粉料為紅曲藥材粉料、紅曲中藥飲片粉、食用澱粉或者微晶纖維素中的一種或幾種。
使用固體粉料是因為提取液中含有大量有機溶劑，故首先要對提取液進行濃縮，濃縮採用常壓濃縮至相對密度1.1-1.4(55℃-60℃)，優選1.2-1.3，為防止濃縮液中的他汀類物質在高溫下發生脫水反應，從而降低提取物的藥理活性，因此，乾燥應在較低溫度進行，由於紅曲濃縮液(浸膏)的黏度大、引溼性強，短時間較難乾燥，因此，經過大量試驗研究得出加入一定量的固體物料，可以大大縮短乾燥時間，所得物料引溼性弱，且能有效保留其活性成分。
本發明所使用的有機溶劑優選乙醇，選用的乙醇濃度為40％-85％，優選75％。提取過程中溶劑用量一般為紅曲量的2-5倍，優選2-3倍；提取次數一般為1-3次，優選2次；提取時間一般為1-4小時，優選1.5-2小時；提取的溫度為攝氏40-90度，為便於操作及提高效率，優選沸騰提取。
本發明所述有效活性物質為HMG-CoA還原酶抑制劑，HMG-CoA還原酶抑制劑是指洛伐他汀(Lovastatin)及其類似物，洛伐他汀類似物是指洛伐他汀酸及其鹽，Monacolin J、L、M、X、Dihydromonacolin L其內酯式化合物以及其酸式化合物及其鹽，鹽為鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽和銨鹽。
將本發明提供的紅曲提取物配入醫藥上可以接受的輔料如填充劑、粘合劑、助流劑及/或崩解劑後，可製得臨床上可以接受的軟膠囊、散劑、顆粒劑、滴丸劑、分散片或微囊。上述製劑可按臨床需要，製成多種規格，一般服用劑量按洛伐他汀計，一次3～20mg，每日1～4次。
本發明具有下列優點和效果採用上述方案，能夠有效地去除紅曲中的大量無效澱粉成分，使紅曲中的他汀類化合物得以富集，有效增加單位重量提取物的他汀類化合物的含量，從而有利於提高製劑中有效活性物質的含量，降低製劑服用量，減少腸胃負荷及不良反應，能為患者提供較大方便。另外本發明提供的方法中，將固定粉料直接加入到提取液中，不僅能有效保持紅曲中的活性物質，更能加速提取物的乾燥速度，有利於提高生產效率，適合於大規模生產。
具體實施例方式
下面通過實施例對本發明做進一步說明，但本發明不僅僅限於各實施例。
實施例1取紅曲藥材1290g，粉碎成粉後，得篩下粉165g備用，在篩上物1125g紅曲粉中加入3375ml濃度為75％的乙醇，置60℃水浴回流提取3小時，過濾，濾液備用；濾渣中加入2250ml濃度為75％的乙醇，置80℃水浴回流提取2小時，過濾，合併濾液，濃縮回收乙醇，餘下的紅曲提取物濃縮至相對密度為1.25～1.30(55～60℃)時，將紅曲原料細粉165g加入到濃縮提取物中，攪拌均勻，90℃乾燥，當提取物水分含量小於5％後，粉碎即得紅曲提取物。
實施例2取紅曲中藥飲片1000g，粉碎成粉後，得篩下粉130g備用，在篩上物870g紅曲粉中加入4350ml濃度為50％的乙醇，置90℃水浴回流提取4小時，過濾，濃縮回收乙醇，餘下的紅曲提取物濃縮至相對密度為1.1～1.4(55～60℃)時，將紅曲原料細粉130g加入到濃縮提取物中，攪拌均勻，50℃乾燥，當提取物水分含量小於5％後，粉碎即得紅曲提取物。
實施例3取紅曲中藥材1000g，粉碎成粉後，加入2000ml濃度為60％的乙醇，置40℃水浴回流提取2小時，過濾，濾液備用；濾渣中加入2000ml濃度為40％的乙醇，置65℃水浴回流提取3小時，過濾，濾液備用；濾渣中加入1000ml濃度為85％的乙醇，置70℃水浴回流提取1小時，過濾，合併濾液，濃縮回收乙醇，餘下的紅曲提取物濃縮至相對密度為1.1～1.4(55～60℃)時，將食用澱粉200g加入到濃縮提取物中，攪拌均勻，70℃乾燥，當提取物水分含量小於5％後，粉碎即得紅曲提取物。
實施例4取紅曲中藥材1000g，粉碎成粉後，加入1000ml濃度為80％的乙醇，置80℃水浴回流提取4小時，過濾，濾液備用；濾渣中加入1000ml濃度為70％的乙醇，置85℃水浴回流提取3小時，過濾，合併濾液，濃縮回收乙醇，餘下的紅曲提取物濃縮至相對密度為1.25～1.30(55～60℃)時，將微晶纖維素150g加入到濃縮提取物中，攪拌均勻，60℃乾燥，當提取物水分含量小於5％後，粉碎即得紅曲提取物。
實施例5紅曲軟膠囊的製備取實施例1所得紅曲提取物，超微粉碎，使平均粒度小於200目；取5g蜂蠟加熱溶於295g大豆油中，將紅曲提取物加入，攪拌均勻使其成為混懸液；採用壓製法，剛模壓製成膠丸；經過常規工藝定型，乾燥，揀丸，拋光，包裝等工序，得紅曲軟膠囊。
實施例6紅曲分散片的製備取實施例1所得紅曲提取物，過100目篩，加入適量微晶纖維素(約115g)、PVPP30g、滑石粉20g、羧甲基澱粉鈉20g，混合均勻，加入50％的乙醇制粒，乾燥，整粒，加入2g的硬脂酸鎂，混合均勻，壓製成1000片，即得紅曲片。
用實施例4所得紅曲軟膠囊做動物實驗，其結果如下每粒軟膠囊含洛伐他汀2.8mg，利用大鼠高血脂模型進行實驗。實驗採用灌胃法，劑量選高中低，即1.06g/kg·bw、0.707g/kg·bw、0.353g/kg·bw，並採用陽性、陰性對照，每組動物數為10個，經28天，大鼠的TC、TG有明顯下降，HDL-C有明顯升高作用，TC下降＞10％、TG下降＞15％、HDL-C升高＞4mg/dl。
權利要求
1.一種紅曲提取物，其特徵在於通過下列工藝方法製得A、在紅曲藥材或紅曲中藥飲片中，加入其質量的2-5倍的溶劑，溶劑的濃度為40-85％，在40～90℃溫度下，提取1～3次，每次1～4小時，過濾；B、合併提取液，常溫下濃縮成55～60℃溫度下相對密度達1.1～1.4的濃縮液；C、在濃縮液中加入原料質量的10～20％的固體粉料，混勻後在50～90℃溫度下乾燥至水分含量小於5％，粉碎得紅曲提取物。
2.根據權利要求1所述的紅曲提取物，其特徵在於所述溶劑為有機溶劑與水的混合物，有機溶劑為甲醇、乙醇、丙醇或者異丙醇。
3.根據權利要求1所述的紅曲提取物，其特徵在於所述固體粉料為紅曲藥材粉料、紅曲中藥飲片粉、食用澱粉或者微晶纖維素中的一種或幾種。
全文摘要
本發明提供一種紅曲提取物及其製劑，其特徵在於通過下列工藝方法製得用其質量的2－5倍的濃度為40－85％的溶劑，在40～90℃溫度下，提取1～3次，每次1～4小時，過濾；合併提取液，常溫下濃縮成55～60℃溫度下相對密度達1.1～1.4的濃縮液；在濃縮液中加入原料質量的10～20％的固體粉料，混勻後在50～90℃溫度下乾燥至水分含量小於5％，得紅曲提取物。它能夠有效地去除紅曲中的大量無效澱粉成分，使紅曲中的他汀類化合物得以富集，有效增加單位重量提取物的他汀類化合物的含量，從而有利於提高製劑中有效活性物質的含量，降低製劑服用量，減少腸胃負荷及不良反應，能為患者提供較大方便。
文檔編號A61P3/00GK1742755SQ20051001105
公開日2006年3月8日 申請日期2005年10月11日 優先權日2005年10月11日
發明者李朝暉 申請人:李朝暉