二肽基肽酶iv的新效應物的製作方法

2023-09-13 06:43:15

專利名稱：：二肽基肽酶iv的新效應物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及由一個胺基酸及一個噻唑烷或吡咯烷基團構成的二肽化合物及與土肽化合物類似的化合物，及其鹽，下文中稱為二肽化合物，也涉及該化合物在治療哺乳動物葡萄糖耐受不良，糖尿，高月旨血症，代謝性酸中毒，糖尿病，糖尿病性神經病和腎病及糖尿病後遺症中的應用。因此，本發明也涉及在作為如下的酶的活性降低效應物(底物，偽底物，抑制劑，結合蛋白，抗體等等)的二肽化合物的輔助下降低哺乳動物血糖濃度的簡便方法，所述的酶具有與二肽基肽酶iv相似或相同的酶活性。
背景技術：
：DPIV或DPIV類i以物(例如胞液性DPII有與DPIV幾乎相同的底物特異性)在血循環中具有活性，在血液循環中當脯氨酸或丙氨酸是N末端胺基酸相鄰殘基時，DPIV或DPIV類似物能夠高特異性地從生物學活性肽N末端分解出二肽。葡萄糖依賴型促胰島多肽腸抑胃肽1-2(GIPm2)及類胰高血糖素肽醯胺-l7-36(GLP-l7.36),即通過胰腺刺激葡萄糖誘導型胰島素分泌的激素(也叫做腸降血糖素)，是DPIV的底物，因為後者在體外及體內能從這些肽的N末端序列上分別分解出酪氨酸一丙氨酸及組氨酸一丙氨酸二肽。降低在體內分解這些底物的DPIV及類DPIV酶活性能夠在實驗室及哺乳動物病理條件下有效地抑制不希望的酶活性。例如，II型糖尿病(包括成人型糖尿病)是建立在胰島素分泌減少或特別是來自蛋白水解的異常腸降血糖素濃度所致的受體功能紊亂的基礎上。依照現有技術，使用胰島素(例如從牛胰島分離或基因工程技術得到的物質)來治療高糖血症及其相應的原因和後遺症(包括糖尿病)。所有己知的方法包括比較先進的手段都需要大量的物質，高額的費用並對患者的生活質量有明顯的損害。傳統方法(從十九世紀三十年代開始使用的每日靜脈注射胰島素)治療該疾病的急性症狀，但持續使用導致嚴重的血管變化(動脈硬化)及祌經損傷。最近有建議皮下埋置植入物(胰島素以計量的方式被釋放，不需要日常的注射)及植入(移植)完好的朗罕氏細胞到功能損傷的胰腺或其它器官及組織。這種移植要求有高水平技術。而且，它們涉及對受體生物體的手術介入，這可造成危險，甚至，在細胞移植時需要抑制或幹擾免疫系統。作為DPIV及類DPIV酶活性抑制劑的丙氨醯吡咯垸及異亮氨醯噻唑烷的使用已從PCT/DE97/00820知道，鹽酸異亮氨醯吡咯烷及異亮氨醯噻唑烷的使用已從DD296075中知道。異亮氨醯噻唑烷，其在後一現有技術中被使用，是天然的，也就是說L-蘇型-異亮氨醯噻唑烷，在該兩篇說明書的優先權日和申請日時，僅該型，即異亮氨醯噻唑烷天然的形式。己明確知道這些化合物特別是L-蘇型-異亮氨醯噻唑烷是DPIV及類DPIV酶活性的良好效應物，但這些化合物的使用對一些患者及疾病會造成問題。例如糖尿病時，依賴於症狀及嚴重程度，需要使用與現有已知化合物不同的效應物如己知為了以優化方式進行疾病的治療，糖尿病患者的病情必須逐個穩定。在一些時候，例如通過DPIV效應物降低活性應該是足夠的。也會出現高水平抑制劑活性及長期同樣藥物的使用所造成的副作用，特別在長期治療中。而且，為了增加體內效應物的吸收率需改善某些轉運特性。
發明內容本發明的目的是對例如哺乳動物葡萄糖糖耐受不良，糖尿，高脂血症，代謝性酸中毒，糖尿病，糖尿病性神經病和腎病及糖尿病後遺症的治療提供一種新的(特別是降低活性的)效應物，及治療這些疾病的簡單方法。本發明的目的通過提供由一種胺基酸及一種噻唑烷或吡咯垸基團形成的二肽化合物或二肽類似物及其鹽來達到。將這些效應物給予哺乳動物，優選口腔給予時，內源性(或額外外源性給予)的促胰島肽GIP,42及GLP-17.36(或GLP-17.37或它的類似物灘DPIV或類DPIV酶分解而減少，因此這些肽激素或其類似物的濃度的降低被減慢或延遲。因此，本發明是建立在血液循環中起作用的DPIV或類DPIV酶活性的降低對血糖水平會造成影響這個發現的基礎上。已發現1.DPIV或類DPIV酶活性的降低能提高葡萄糖刺激的或外來的腸降血糖素(或其類似物)的相對穩定性，也就是說通過給予DPIV或類DPIV蛋白的效應物，使對血中腸降血糖素分解的控制成為可能；2.腸降血糖素(或其類似物)的生物學分解穩定性的提高導致內源性胰島素作用的變化；3.通過降低血液中DPIV或類DPIV酶活性而提高腸降血糖素的穩定性導致葡萄糖誘導性胰島素作用的隨後變化，因此導致對由DPIV效應物控制的血糖水平的調節。對本發明的這一目的特別合適的是二肽化合物，其胺基酸選自天然胺基酸，例如亮氨酸，纈氨酸，穀氨醯胺，脯氨酸，異亮氨酸，天冬醯胺及天冬氨酸。圖1是毛細管區帶電泳(CE)分離異亮氨醯噻唑烷異構體的圖，其顯示L-蘇型-Ile-Thiaf延胡索酸鹽、L-別-Ile-Thia+延胡索酸鹽、D-蘇型-Ile-Thia"^延胡索酸鹽、D-別-Ile-Thia+延胡索酸鹽的1:1:1:1的混合物的CE分離結果，方法和測量條件如下用來自Beckmann公司的"P/ACE系統MDQ"進行CE研究tableseeoriginaldocumentpage7操作條件緩衝液20mM磷酸鹽，pH7.0，100mM|3-羥基-丙基-環糊精毛細管50/60.2cm，25內徑，用丙烯醯胺包被電壓10kV檢測在214nm用光電二極體陣列檢測器檢測溫度7°C。圖2是11e-Thi^延胡索酸鹽的CE分離的圖，其顯示L-蘇型-116-丁1^*延胡索酸鹽與0-別-1卜丁1^*延胡索酸鹽的1:1000的混合物的CE分離結果。圖3顯示在口服給予各種H-Ile-Thia立體異構體(5tig/300g大鼠)後的血清DPIV活性。酶活性僅受L-別-Ile-Thia和L-蘇型-Ile-Thia影響。圖4顯示各種氨醯噻唑烷對大鼠葡萄糖耐受的作用(用2g/300gWistar大鼠在O時間點進行口服葡萄糖耐受試驗，在口服葡萄糖刺激之前10分鐘給予DPIV抑制劑)。具體實施例方式在本發明中，通過口服給予高親和性低分子量酶抑制劑相對於在治療病理症狀時廣泛使用的外科技術是比較經濟的選擇。通過針對穩定性，轉運及清除特性利用化學方法進行的設計，可調節作用模式及適應不同個體的特性。如上所說，例如在糖尿病的長期治療的情況下，可能必須提供具有所述活性的效應物，其可符合患者的不同要求及治療他們的症狀。本發明所說的二肽化合物顯示出在(二肽化合物)濃度為10微摩爾，特別在表1所示的條件下，二肽基肽酶IV或類DPIV酶活性至少降低10°/。，特別是至少降低40%。通常也要求降低至少60%或70%。優選的效應物還可顯示最多降低活性20%或30%。而且，本發明化合物的特別是通過轉運PepTl的轉運特性顯著改善。特別優選的二肽化合物是L-別-異亮氨醯噻唑烷及其鹽類。這些化合物與L-蘇型-異亮氨醯噻唑烷相比，經轉運肽PepTl的轉運改善高達5倍，同時對於葡萄糖調節具有大致相同的作用程度。在表1進一步給出優選化合物。本發明中二肽化合物的鹽類可為，例如，有機鹽如乙酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽或延胡索酸鹽，或無機酸鹽如磷酸鹽或硫酸鹽。最好使用延胡索酸鹽，其在對水解作用有高度穩定性及比鹽酸鹽更不易溶解的同時，有很好的作用。從蓋侖製劑的觀點來說，這些特點也是有益的。也優選L-蘇型-異亮氨醯吡咯烷及其鹽類，特別是延胡索酸鹽，及L-別-異亮氨醯吡咯烷及其鹽類，特別是延胡索酸鹽。二肽化合物的鹽類可以二肽(二肽類似物)組分與鹽類組分的摩爾比為l:l或2:1存在。例如，(異亮氨醯噻唑烷)2延胡索酸。特別優選的鹽類是L-蘇型-異亮氨醯噻唑烷及L-別-異亮氨醯噻唑烷的延胡索酸鹽類。本發明涉及二肽基肽酶IV(DPIV)或類DPIV酶活性的效應物及它們在降低哺乳動物血清中的血糖濃度到高血糖症特徵性血糖濃度以下中的應用。本發明特別涉及本發明所述的DPIV或類DPIV酶活性效應物在預防或減輕哺乳動物的病理代謝異常中的應用，所述病理代謝異常為例如，哺乳動物中的葡萄糖耐受不良，糖尿，高脂血症，代謝性酸中毒，糖尿病，糖尿病性神經病和腎病及糖尿病後遺症。在進一步優選的實施方案中，本發明涉及降低哺乳動物血清中的血糖濃度到高血糖症特徵性血糖濃度以下的方法，其特徵在於給予哺乳動物治療有效量的本發明所述的至少一種DPIV或類DPIV酶活性效應物。在進一步優選的實施方案中，本發明涉及藥物組合物，也就是說藥物，其包括至少一種本發明所述的化合物或其鹽類，任選地與一種或多種藥物可接受載體及/或溶劑混合。藥物組合物可以是，例如，腸道外或腸道配方的形式並可含有合適載體或它們可以是包括適宜口服給藥相應載體的口服配方的形式。此外，藥物組合物可包括一種或多種具有低血糖作用的活性成分，其可以是己知的活性成分。本發明中DPIV或類DPIV酶活性的效應物可用來降低哺乳生物血清中血糖水平到高血糖血症特徵性血糖濃度下，或用來生產相應的藥物。本發明中使用的DPIV或類DPIV酶效應物可作為用來降低哺乳動物中DPIV或類DPIV蛋白濃度的抑制劑，底物，偽底物，DPIV表達抑制劑，結合蛋白或這些酶蛋白的抗體或這些不同物質組合的藥物可接受配方或配方混合物。本發明的效應物可以是DPIV抑制劑如二肽衍生物或二肽模擬物L-別-異亮氨醯噻唑烷及在表1中提到的效應物及其延胡索酸鹽。本發明的效應物能使患者及疾病的治療依照各自的情況來調整，特別是可以控制個體中發生的不耐受，過敏及副作用。化合物也顯示出不同的時間有效性。醫生根據患者的不同情況能採取不同的方法:一方面，他能精確地設置作用的起始速度，另一方面，可控制作用的持續時間，特別是作用的強度。本發明的方法代表著降低哺乳動物血清中已升高的血糖濃度的—種新的方法。其簡單，可經濟開發及適應於治療中使用，特別對建立在高於平均血糖閾值基礎上的疾病，適用於哺乳動物，更適用於人類藥物。效應物可以通過藥學製劑的形式被給藥，該藥學製劑包括與現有技術已知的傳統載體相結合的活性成分。例如，它們可非腸道給藥(如，靜脈注射，以生理鹽水的形式)或腸道給藥(如，口服，與傳統的載體如葡萄糖相結合)。為了使血糖值正常化，依照它們的內源穩定性及生物利用率，效應物需要每天一次或多次給藥。例如，人用劑量可在每天0.01毫克到30.0毫克的範圍內，優選範圍在每千克體重0.01毫克到10毫克的效應物。已發5見哺乳動物的血中二肽基肽酶IV或類DPIV酶效應物給藥的直接結果是，由於其活性的暫時降低，內源的(或額外給予的外源的)促胰島肽腸抑胃肽GIPM2及胰高血糖素樣肽醯胺—17—26(GLP-l7-36)(或GLP-17.37或它的類似物)被DPIV或類DPIV酶分解而降低，因此這些肽激素或其類似物的濃度的降低被減慢或延遲。通過DPIV效應物的作用，(內源性或外源性)腸降血糖素或其類似物的穩定性增加，其結果是由於對胰腺內朗罕氏細胞的腸降血糖素受體的促胰島刺激來說前者的量增加，改變了身體本身胰島素的有效性，其能剌激被治療機體碳水化合物的代謝。結果，被治療機體血清中的血糖水平降低到高血糖血症特徵性血糖濃度以下，因此可預防或減輕代謝異常，如葡萄糖耐受不良，糖尿，高糖血症及嚴重的代謝酸中毒及糖尿病，它們是長期血液中血糖升髙的臨床症狀。在現有技術所知的口服有效抗糖尿病藥中，如此有效的低分子量物質至今為止是未知的(除了雙胍二甲雙胍分子量為130)。氨醯基噻唑烷的分子量在146(甘氨醯噻唑烷)，203(異亮氨醯噻唑烷)到275(色氨醯噻唑烷)的範圍內變化。相比之下，磺醯脲(優降糖494)，糖類(阿卡波糖6》0)及噻唑垸二酮(pioglitazon:586)的分子量在500到700Da內變化。體內氨醯噻唑垸被氨基肽酶水解及酸水解形成內源性物質，例如胺基酸及半胱胺，因此本發明化合物作為口服抗糖尿病藥的使用豐富了藥品。在小鼠及大鼠中，經口給予本發明中使用的化合物可比平均水平更好地治療實驗誘導的高糖血症(表2及3)。在對小鼠及大鼠所作的三周毒理學實驗中，給予有效劑量的500到1000倍不能明顯出現病理變化。表1顯示了本發明化合物對DPIV的有益作用。tableseeoriginaldocumentpage12已知氨醯吡咯烷及氨醯噻唑烷可被小腸黏膜細胞，血清和肝細胞上的脯氨酸氨基肽酶及氨醯基脯氨酸二肽酶所分解，且噻唑垸環在酸存在時(如胃酸)趨於打開，形成相應的半胱胺衍生物(見US458407)。因此，當口服給藥時，驚奇地發現活性成分具有劑量依賴型有效性。可在下表中看到在對健康的Wistar大鼠經口給予L-別-異亮氨酸-噻唑烷後，L-別-異亮氨酸-噻唑烷對血清DPIV活性的劑量依賴作用《>表2:經口給予及依賴於L^別-異亮氨酸-噻唑烷的劑量後在30°C，pH7.6及0.125的離子強度的條件下，血清中的DPIV對於0.4毫摩爾的底物H-甘氨酸-脯氨酸-pNA的殘餘活性，在給予抑制劑30分鐘後檢測formulaseeoriginaldocumentpage13在糖尿病動物模型中，經口給予本發明的活性成分L-別-異亮氨酸-噻唑烷並同步口服糖刺激物後，可達到驚奇也是希望看到的結果，就是其具有降糖作用(表3)。為了加強各種抗糖尿病藥的降血糖作用，通常是混合使用不同的口服有熟貧酵尿病藥。雖然本發明中效應物的抗糖尿病作用是不依賴其它已知口服抗糖尿病藥，為了達到理想的正常血糖效果，本發明的活性成分類似地可以合適製劑的形式可適用於組合治療。因此，本發明中所使用的化合物可製成傳統配方，例如，片劑,膠囊，糖丸，藥丸，栓劑，小粒，氣霧劑，糖漿，液體，固體及乳劑及懸浮液和溶液，使用惰性，非毒性，藥物可接受的載體及添加劑或溶劑。在這樣的配方中，每一例子中藥物學有效化合物優選以總混合物的約0.1到80%(重量)、優選1一50%(重量)的濃度存在，13也就是說足夠產生指定範圍的劑量的量。表3:對同步進行糖耐受試驗不同的動物模型大鼠經口給予20微摩爾的L-別-異亮貧酸-噻唑烷後，在60分鐘期間循環血糖的降低程度tableseeoriginaldocumentpage14胃腸道黏膜對本發明中所使用化合物的良好吸收使得能夠使用大量蓋侖製劑這些物質作為藥物能以糖丸，膠囊，可咬型膠囊，片劑，滴劑，糖漿及栓劑和鼻腔噴霧的形式被使用。通過使用溶劑及/或載體，任選地使用乳化劑及/或分散劑來擴散活性成分生產配方，任選地，例如水作為稀釋劑時有機溶劑可作為助溶劑。下列的輔助成分可提及水，非毒性有機溶劑，如石蠟(礦物油部分)，植物油(如油菜籽油，花生油，芝麻油)，醇類(如乙醇，甘油)，乙二醇類(如丙二醇，聚乙二醇);固體載體，例如粉碎的天然礦物質(高度分散的矽酸，矽酸鹽)，糖類(如未加工糖，乳糖，葡萄糖);乳化劑，如非離子及陰離子乳化劑(如聚氧乙烯脂肪酸酯，聚氧乙烯脂肪醇醚，烷基磺酸鹽及芳基磺酸鹽)，分散劑(如，木質素，亞硫酸廢液，甲基纖維素，澱粉及聚乙烯吡咯酮)及助流劑(如硬脂酸鎂，滑石，硬脂酸及十二烷基硫酸鈉)及任選地調味劑。傳統的給藥方式是有效的，優選腸道或腸道外給藥，特別是經口給藥。在腸道給藥時，除了包括上述的載體，片劑也可包括其它添加劑，如檸檬酸鈉，碳酸鈣及磷酸鈣，也可加入各種輔助成分，如澱粉，特別是土豆澱粉，明膠等。為製成片劑可使用助流劑，如硬脂酸鎂，十二垸基硫酸鈉，滑石。在為口服使用的水性懸浮液及/或酏劑的情況下，為了各種口味除了上述所提及的添加劑，可在有效成分中加入矯味劑或色素。對於腸道外給藥，可使用活性成分的溶液，其使用了合適的液態載體物質。在靜脈給藥時，已證明給藥劑量大約在0.01到2.0克/千克體重/天的範圍內，特別是在0.01到1.0克/千克體重/天的範圍內效果較好，在腸道給藥時，給藥劑量大約在0.01到2.0克/千克體重/天的範圍內，特別是在0.01到1.0克/千克體重/天的範圍內效果較好。不過在一些時候，根據試驗動物或患者的體重或給藥途徑，並且以動物的種類及其對藥物的個體或給藥間隔的不同反應為基礎，必須以不同於指示量給藥。一些時候例如使用少於上面所提及的最小劑量就夠了，而另一些時候需使用超過上述所提及劑量的上限。當使用較大劑量時，最好一天分成幾份使用。對於人類也是上述的劑量範圍，同時上面的建議也適用。藥物配方的實施例1.每粒膠囊中含有100毫克的L-別-異亮氨醯噻唑烷對於約IO，000粒膠囊，需準備下列成分的溶液L-別-異亮氨醯噻唑烷鹽酸鹽1.0千克甘油0.5千克聚乙二醇3.0千克水0.5千克5.0千克溶液以己知方式放入軟明膠膠囊中，膠囊適於咀嚼或吞咽。2.含有100毫克L-別-異亮氨醯噻唑垸的片劑/糖衣片劑或糖丸下面是關於製備100,000個片劑所需的量-L-別-異亮氨醯噻唑烷鹽酸鹽，細碎10.0千克葡萄糖4.35千克乳糖4.35千克澱粉4.50千克纖維素，細碎4.50千克上述成分混合後與下面溶液相混，該溶液由以下來製備聚乙烯卩比咯烷酮2.0千克多乙氧基醚0.1千克及水大約5.0千克並用已知的方法將潮溼塊磨碎成粒狀，隨後加入0.2千克的硬脂酸鎂，乾燥。最後得到30.0千克的片劑混合物，將其製成圓頂樣每片300毫克的片劑。該片劑能用已知的方法包衣或糖衣化。下面是優選化合物的技術數據。關於11bThi^延胡索酸鹽(異構體)及其它鹽類的實驗tableseeoriginaldocumentpage16IT嚇-異亮氨醯噻唑烷延胡索酸鹽核磁共振及高效液相色譜數據證實了實驗物質的性質。測定物質K,的測量^酶在25毫摩爾TrispH7.6，30%硫酸銨，0.5毫摩爾EDTA,0.5毫摩爾DTE中的DPIV豬w0.75毫克/毫升，18單位/毫升(GPpNA)儲存溶液用測量緩衝液稀釋成1:250緩衝液40毫摩爾HEPESdH7.6,1=0.125(KC1)底物GPpNA*HC1儲存溶液:2.1毫摩爾測量裝置Perkin-Elmer生物分析讀數儀，HTS7000Plus，T=30°CX=450納米測量混合物IOO微升緩衝液100微升底物(三種不同濃度0.8毫摩爾-0.2毫摩爾)50微升7jC/抑制劑(七種不同濃度，2.1微摩爾-32.8納摩爾)10微升酶緩衝液，水/抑制劑及酶預熱到30。C，反應在加入如上一樣預熱的底物後開始。檢測進行四次。測量時間為IO分鐘。熔點測定使用來自LeicaAktiengesellschaft的Kofler加熱平臺顯微鏡或DSC儀器(Heumann-Pharma)來測定熔點，數值未校正。旋光性用來自Perkin-Elmer公司的"Polarimeter341"或更先進的設備記錄在不同波長條件下的旋轉值。質譜測量條件在購自PESciex公司的"API165"或"API365"設備上利用電噴離子化(ESI)來記錄質譜。這個試驗中濃度大約為c-10微克/毫升，物潭被MeOH/H2050:50,0.1。/。HC02H吸收，使用電噴泵(20微升/分鐘)灌輸。在陽性狀態[M+H]+,ESI電壓U-5600V的條件下測量。鹽類有以下數據tableseeoriginaldocumentpage18.檢測Ile-Thia的溶解度He-Thia^延胡索酸鹽稱量為10.55毫克相應於0.02毫摩爾(520.72克/摩爾)加入100微升1120蒸館IOO微升不溶，目視:對表面不溼潤從200微升開始溶解一直到400微升才完全溶解2.63%因此說這種鹽很少潮溼並不易分解11e-Thia^琥珀酸鹽稱量為16.6毫克相應於0.031毫摩爾(522.73克/摩爾)加入16微升1120蒸餾16微升不溶，目視"吸收"水分從66微升到1.5毫升可觀察到物質不完全溶解11e-Thia^酒石酸鹽稱量為17.3毫克相應於0.049毫摩爾(352.41克/摩爾)加入100微升1120蒸餾100微升完全溶解17.3%11e-Thiaf磷酸鹽稱量為15.5毫克相應於0.051毫摩爾(300.32克/摩爾)加入100微升1120蒸餾可觀察到IOO微升微溶不斷每次加入100微升水到400微升時完全溶解3.87%116-11^*鹽酸鹽稱量為16.1毫克相應於0.067毫摩爾(238.77克/摩爾)加入100微升1120蒸館100微升完全溶解16.1%Ile-Thi鹽類的概括，Boc保護胺基酸Boc-Ile-OH放入乙酸乙酯中並將混合物冷卻到大約零下5°C。逐滴加入N-甲基嗎啉，在恆溫下逐滴加入氯化新戊酸(試驗室規模)或新己醯氯(中試規模)。為了活化，需將反應物攪拌幾分鐘。隨後依次逐滴加入N-甲基嗎啉(試驗室規模)及噻唑烷鹽酸鹽(試驗室規模)，加入噻唑烷(中試規模)。實驗室中的加工是用傳統方法使用鹽溶液，中試時混合物用氫氧化鈉及醋酸溶液來純化。使用鹽酸/二惡垸(試驗室規模)或硫酸(中試規模)來除去Boc保護基團。在實驗室中從乙醇/乙醚中結晶出鹽酸鹽。在中試中，通過加入氫氧化鈉/氨來製備游離胺。延胡索酸溶解到熱乙醇中，逐滴加入游離胺，出現(Ile-Thia)2延胡索酸鹽的沉澱。電泳分析異構體及對映體。權利要求1、由胺基酸L-別-異亮氨酸及噻唑烷或吡咯烷基團形成的二肽模擬物，其選自L-別-異亮氨醯噻唑烷、L-別-異亮氨醯吡咯烷及它們的鹽。2、由胺基酸穀氨醯胺及噻唑垸或吡咯烷基團形成的二肽模擬物，其選自穀氨醯胺醯噻唑烷、穀氨醯胺醯吡咯烷及它們的鹽。3、權利要求1的二肽模擬物，其特徵在於所述鹽是有機鹽或無機酸根。4、權利要求l-3之任一項的二肽模擬物，其中所述鹽為乙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、延胡索酸鹽、磷酸鹽或硫酸鹽。5、權利要求1-4之任一項的二肽模擬物的鹽，其特徵在於它們以二肽組分與鹽組分的摩爾比為1:1或2:1存在。6、權利要求1-5之任一項的二肽模擬物的鹽，其為延胡索酸鹽。7、權利要求6的二肽模擬物的鹽，其為L-別-異亮氨醯噻唑烷的延胡索酸鹽。8、藥物組合物，其包含至少一種權利要求1-7之任一項的化合物與一種或多種藥學可接受的載體和/或溶劑的組合。9、權利要求8的藥物組合物，其特徵在於所述載體是用於腸道外或腸道製劑的載體。10、權利要求8的藥物組合物，其特徵在於其以供口服給藥的製劑形式存在。11、權利要求8-10之任一項的藥物組合物，其特徵在於其包含具有降血糖作用的另一活性成分。12、至少一種權利要求1-7之任一項的化合物在製備用於降低二肽基肽酶IV活性的藥物中的用途。13、至少一種權利要求1-7之任一項的化合物在製備用於將哺乳動物血清中的血糖水平降低到高血糖症特徵性的葡萄糖濃度以下的藥物中的用途。14、至少一種權利要求1-7之任一項的化合物在製備用於口服治療與糖尿病相關的代謝障礙的藥物中的用途。15、至少一種權利要求l-7之任一項的化合物在製備用於治療哺乳動物中的葡萄糖耐受不良、糖尿、高脂血症、代謝性酸中毒、糖尿病、糖尿病性神經病和腎病以及糖尿病後遺症的藥物中的用途。16、至少一種由胺基酸及噻唑烷或吡咯烷基團形成的二肽模擬物及其鹽在製備用於將哺乳動物血清中的血糖水平降低到高血糖症特徵性的葡萄糖濃度以下的藥物中的用途，其中所述胺基酸選自亮氨酸、穀氨醯胺、脯氨酸、天冬醯胺和天冬氨酸。17、至少一種由胺基酸及噻唑烷或吡咯烷基團形成的二肽模擬物及其鹽在製備用於口服治療與糖尿病相關的代謝障礙的藥物中的用途，其中所述胺基酸選自亮氨酸、穀氨醯胺、脯氨酸、天冬醯胺和天冬氨酸。18、至少一種由胺基酸及噻唑烷或吡咯垸基團形成的二肽模擬物及其鹽在製備用於治療哺乳動物中的葡萄糖耐受不良、糖尿、高脂血症、代謝性酸中毒、糖尿病、糖尿病性神經病和腎病以及糖尿病後遺症的藥物中的用途，其中所述胺基酸選自亮氨酸、穀氨醯胺、脯氨酸、天冬醯胺和天冬氨酸。全文摘要本發明提供由胺基酸及噻唑烷或吡咯烷基團形成的二肽模擬物以及它們的鹽。本發明還提供包含這些二肽模擬物的藥物組合物以及這些二肽模擬物的用途。文檔編號A61K31/495GK101095675SQ200710136980公開日2008年1月2日申請日期1999年5月28日優先權日1998年5月28日發明者康拉德·格隆德,漢斯-烏爾裡希·德穆特,蘇珊·克魯貝爾,達格瑪·施倫齊希申請人:普羅西迪恩有限公司