作為穀氨酸受體拮抗劑的苯基乙烯基或苯基乙炔基衍生物的製作方法

2023-09-21 16:41:45

專利名稱：作為穀氨酸受體拮抗劑的苯基乙烯基或苯基乙炔基衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及通式I的苯基乙烯基和苯基乙炔基衍生物及其藥學上可接受的鹽的用途 其中R1、R2、R3、R4和R5相互獨立地代表氫、低級烷基、-(CH2)n-滷素、低級烷氧基、-(CH2)n-NRR』、-(CH2)n-N(R)-C(O)-低級烷基、芳基、未取代的雜芳基或被一個或多個低級烷基取代的雜芳基；R、R』和R」相互獨立地代表氫或低級烷基；A代表-CH＝CH-或-C≡C-；且B代表 或 其中
R6代表氫、低級烷基、-(CH2)n-C(O)OR或滷素；R7代表氫、低級烷基、-(CH2)n-C(O)OR』、滷素、硝基、未取代的雜芳基或被低級烷基或環烷基取代的雜芳基；R8代表氫、低級烷基、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-C(O)OR」或芳基；R9代表低級烷基；R10代表氫、低級烷基或滷素；R11代表氫或烷基；R12代表-(CH2)n-N(R)-C(O)-低級烷基；R13代表氫或低級烷基；R14、R15、R16和R17相互獨立地代表氫、低級烷基、-(CH2)n-滷素或低級烷氧基；R18、R19和R20相互獨立地代表氫、低級烷基、-(CH2)n-滷素或低級烷氧基；R21代表氫或低級烷基；R22代表氫、低級烷基或具有一個或多個選自羥基或滷素的取代基的低級烷基；R23代表氫、低級烷基、低級烷醯基或硝基；R24、R25和R26相互獨立地代表氫或低級烷基；n為0、1、2、3、4、5或6；X為-CH2-、-O-或-S-；且Y為-CH＝或-N＝。
部分式I化合物為已知的化合物並在文獻中描述過。例如，1-甲基-2-苯基乙炔基-1H-咪唑、1-甲基-5-苯基乙炔基-1H-咪唑和1-甲基-4-苯基乙炔基-1H-咪唑的合成方法以及相應的苯基乙烯基衍生物的合成方法述於Chem.Pharm.Bull.1987，35(2)，823-828中。經鈀催化使相應的滷素-1，3-唑類化合物與苯基乙炔或苯乙烯反應，可以製備所述化合物。根據ChemMater.1994，6(7)，1023-1032中所述方法，可以合成非線性旋光發色團1-甲基-2-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-1H-咪唑。在WO91/00277中，描述了生產用作血管緊張素II阻斷劑的取代的咪唑的中間體2-烷基-5-苯基乙炔基-1H-咪唑-4-甲醛的製備方法。在Environ.Health Perspect.1986，67，41-45中，也描述了雜環類食物誘變劑合成中的中間體1-甲基-5-(2-苯基-乙烯基)-1H-咪唑的合成方法。
目前，令人吃驚地發現，通式I化合物為代謝型穀氨酸受體拮抗劑。式I化合物具有重要的治療性能。它們可以用於治療或預防mGluR5受體介導的疾病。
在中樞神經系統(CNS)中，刺激的傳遞是通過神經元發出的神經遞質與神經受體的相互作用而產生的。
穀氨酸為腦中的主要興奮性神經遞質並在各種中樞神經系統(CNS)功能中起著獨特的作用。可以將穀氨酸依賴性刺激受體分為兩個主要類型。第一個主要類型稱為離子型受體，可以形成配體控制的離子通道。代謝型穀氨酸受體(mGluR)屬於第二種主要類型的受體，並屬於G-蛋白偶聯受體家族。
目前，人們已知mGluR的8個不同成員，其中某些甚至具有亞型。根據它們的序列同源性、信號傳導機制和激動劑選擇性，這8種受體可以再分為三個亞組mGluR1和mGluR5屬於第I組，mGluR2和mGluR3屬於第II組，而mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8屬於第III組。
屬於第一組的代謝型穀氨酸受體的配體可以用於治療或預防急性和/或慢性神經性疾病，如精神病、癲癇、精神分裂症、阿爾茨海默氏病、認知障礙和記憶缺陷以及慢性和急性疼痛。
在此方面，可以治療的其他適應症為由分流術或移植引起的腦功能受限、腦供血不足、脊髓受損、頭受損、懷孕引起的組織缺氧、心臟停搏和低血糖。其他適應症為亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側索硬化症(ALS)、AIDS引起的痴呆、眼損傷、視網膜病、自發性帕金森病或藥物引起的帕金森病，和導致穀氨酸功能缺乏的病症例如肌痙攣、抽搐、偏頭痛、尿失禁、尼古丁成癮、鴉片成癮、焦慮、嘔吐、運動障礙和抑鬱。
完全或部分由mGluR5介導的疾病為如急性、創傷性和慢性退行性神經系統疾病，例如阿爾茨海默氏病、老年痴呆、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側索硬化症和多發性硬化、精神病(如精神分裂症和焦慮)、抑鬱和疼痛。選擇性mGluR5拮抗劑特別可用於治療焦慮和疼痛。
本發明的目的為式I化合物及其藥學上可接受的鹽在製備用於治療或預防mGluR5受體介導的疾病的藥物中的用途、新的式I-A或I-B化合物、它們的生產方法、基於本發明的化合物的藥物及其生產方法，以及式I-A或I-B化合物在治療或預防mGluR5受體介導的疾病中的用途，所述疾病如阿爾茨海默氏病、老年痴呆、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病、認知障礙和記憶缺陷、腦缺血、肌萎縮性側索硬化症(ALS)和多發性硬化、分流術或移植引起的腦功能受限、腦供血不足、脊髓受損、頭受損、懷孕引起的組織缺氧、心臟停搏和低血糖、精神性疾病如精神病、癲癇、精神分裂症和焦慮、抑鬱以及慢性和急性疼痛。
本發明尤其還涉及下面通式的新化合物及其藥學上可接受的鹽 其中R1、R2、R3、R4和R5相互獨立地代表氫、低級烷基、-(CH2)n-滷素、低級烷氧基、-(CH2)n-NRR』、-(CH2)n-N(R)-C(O)-低級烷基、芳基、未取代的雜芳基或被一個或多個低級烷基取代的雜芳基；R、R』和R」相互獨立地代表氫或低級烷基；B代表 或 其中
R6代表氫、低級烷基、-(CH2)n-C(O)OR或滷素；R7代表氫、低級烷基、-(CH2)n-C(O)OR』、滷素、硝基、未取代的雜芳基或被低級烷基或環烷基取代的雜芳基；R8代表氫、低級烷基、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-C(O)OR」或芳基；R9代表低級烷基；R10代表氫、低級烷基或滷素；R11代表氫或烷基；R12代表-(CH2)n-N(R)-C(O)-低級烷基；R13代表氫或低級烷基；R13、R15、R16和R17相互獨立地代表氫、低級烷基、-(CH2)n-滷素或低級烷氧基；R18、R19和R20相互獨立地代表氫、低級烷基、-(CH2)n-滷素或低級烷氧基；R21代表氫或低級烷基；R22代表氫、低級烷基或具有一個或多個選自羥基或滷素的取代基的低級烷基；R23代表氫、低級烷基、低級烷醯基或硝基；R24、R25和R26相互獨立地代表氫或低級烷基；n為0、1、2、3、4、5或6；X為-CH2-、-O-或-S-；且Y為-CH＝或-N＝；但是不包括1-甲基-2-苯基乙炔基-1H-咪唑，1-甲基-2-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-1 H-咪唑，1-甲基-5-苯基乙炔基-1H-咪唑，和1-甲基-4-苯基乙炔基-1H-咪唑。
而且，本發明還涉及下面通式的新化合物及其藥學上可接受的鹽 其中R1、R2、R3、R4和R5相互獨立地代表氫、低級烷基、-(CH2)n-滷素、低級烷氧基、-(CH2)n-NRR』、-(CH2)n-N(R)-C(O)-低級烷基、芳基、未取代的雜芳基或被一個或多個低級烷基取代的雜芳基；R、R』和R」相互獨立地代表氫或低級烷基；R6代表氫、低級烷基、-(CH2)n-C(O)OR或滷素；R7代表氫、低級烷基、-(CH2)n-C(O)OR』、滷素、硝基、未取代的雜芳基或被低級烷基或環烷基取代的雜芳基；且R8代表氫、低級烷基、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-C(O)OR」或芳基。
本發明還涉及下面通式的化合物及其藥學上可接受的鹽 其中R1、R2、R3、R4和R5相互獨立地代表氫、低級烷基、-(CH2)n-滷素、低級烷氧基、-(CH2)n-NRR』、-(CH2)n-N(R)-C(O)-低級烷基、芳基、未取代的雜芳基或被一個或多個低級烷基取代的雜芳基；R和R』相互獨立地代表氫或低級烷基；R9代表低級烷基；R10代表滷素；且
R11代表氫或烷基。
在本文中採用的通用術語的以下定義既適用於其單獨使用時，也適用於其組合使用時。本文中採用的術語「低級烷基」指具有1-6個碳原子、優選1-4個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基等。
術語「環烷基」指含有3-7個碳原子的飽和碳環基團，優選為環丙基、環戊基或環己基。
術語「滷素」指氟、氯、溴和碘。
術語「低級烷氧基」指通過氧原子連接的上述定義的低級烷基基團，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和正丁氧基等。
優選的低級烷醯基為甲醯基、乙醯基或丙醯基。
優選的芳基為苯基或萘基。
雜芳基選自呋喃基、吡咯基、噻吩基、1H-咪唑基、2H-咪唑基、4H-咪唑基、1H-吡唑基、3H-吡唑基、4H-吡唑基、1，2-噁唑基、1，3-噁唑基、1H-[1，2，4]三唑基、4H-[1，2，4]三唑基、1H-[1，2，3]三唑基、2H-[1，2，3]三唑基、4H-[1，2，3]三唑基、[1，2，4]噁二唑基、[1，3，4]噁二唑基、[1，2，3]噁二唑基、1H-四唑基、2H-四唑基、[1，2，3，4]噁三唑基、[1，2，3，5]噁三唑基、1，3-噻唑基、1，2-噻唑基、1H-戊唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、喹啉基及其二氫衍生物。所述雜芳基任選地被低級烷基取代。優選的雜芳基為吡咯基和[1，2，4]噁二唑基。
術語「藥學上可接受的鹽」指由無機酸、鹼或有機酸、鹼衍生的鹽，這些鹽具有期望的母體化合物的藥理活性。
對於上述用途，特別優選的式I化合物為這樣的式I化合物，其中A代表-C≡C-，且B代表B1。
下面為這些化合物的示例3，5-二甲基-2-苯基乙炔基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，5-甲基-2-苯基乙炔基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，2-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，1-甲基-2-苯基乙炔基-1H-咪唑，2-(5-硝基-2-苯基乙炔基-咪唑-1-基)-乙醇，
2-苯基乙炔基-1H-咪唑，2-(2，6-二氯-苯基乙炔基)-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，5-甲基-1-苯基-2-苯基乙炔基-1 H-咪唑-4-甲酸乙酯，3，5-二甲基-2-間甲苯基乙炔基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，2-(3-乙醯氨基-苯基乙炔基)-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，2-[3-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-苯基乙炔基]-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，5-(3，5-二甲基-2-苯基乙炔基-3H-咪唑-4-基)-3-甲基-[1，2，4]噁二唑，3-環丙基-5-(3，5-二甲基-2-苯基乙炔基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，4]噁二唑，2-(4-氯-苯基乙炔基)-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，2-(4-氟-苯基乙炔基)-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，2-聯苯-4-基乙炔基-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，2-(2-氟-苯基乙炔基)-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，2-(2-氟-苯基乙炔基)-1-甲基-1H-咪唑，2-(4-氨基-苯基乙炔基)-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，2-(2-氯-苯基乙炔基)-1-甲基-1H-咪唑，或(4，5-二氯-2-苯基乙炔基-咪唑-1-基)-乙酸乙酯。
對於上述用途，還優選的式I化合物為這樣的式I化合物，其中A代表-C≡C-，且B代表B2。
此類化合物的示例為1-甲基-5-苯基乙炔基-1H-咪唑。
對於上述用途，還優選這樣的式I化合物，其中A代表-C≡C-，且B代表B3。
此類化合物的示例為N-[2-(5-甲氧基-2-苯基乙炔基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-乙醯胺。
對於上述用途，還優選這樣的式I化合物，其中A代表-C≡C-，且B代表B4。
下面為這些化合物的示例3-苯基乙炔基-4H-5-硫雜-2，6，9b-三氮雜-環戊二烯並[a]萘，或3-苯基乙炔基-4H-5-氧雜-2，9b-二氮雜-環戊二烯並[a]萘。
用於上述用途中的還優選的化合物為這樣的式I化合物，其中A代表-C≡C-，且B代表B5。
此類化合物的示例為1-氯-3-(2-甲基-5-硝基-4-苯基乙炔基-咪唑-1-基)-丙-2-醇，3-甲基-5-苯基乙炔基-3H-咪唑-4-甲醛，4-苯基乙炔基-1H-咪唑，1-甲基-4-苯基乙炔基-1H-咪唑，或1，2-二甲基-5-硝基-4-苯基乙炔基-1H-咪唑。
用於上述用途中的還優選的化合物為這樣的式I化合物，其中A代表-C≡C-，且B代表B6。
此類化合物的示例為1，3-二甲基-5-苯基乙炔基-1H-吡唑。
用於上述用途中的還優選的化合物為這樣的式I化合物，其中A代表-C＝C-。
用於上述用途中的特別優選的化合物為這樣的式I化合物，其中A代表-C＝C-，且B代表B1。
下面的化合物為這些化合物的示例4，5-二異丙基-1-甲基-2-苯乙烯基-1H-咪唑，2-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-4，5-二異丙基-1-甲基-1H-咪唑，2-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-4，5-二異丙基-1-甲基-1H-咪唑，2-[2-(4-丁氧基-苯基)-乙烯基]-4，5-二異丙基-1-甲基-1H-咪唑，4，5-二異丙基-2-[2-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基-苯基)-乙烯基]-1-甲基-1H-咪唑，4，5-二異丙基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-1-甲基-1H-咪唑，2-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-乙烯基]-4，5-二異丙基-1-甲基-1H-咪唑，2-[2-(4-乙氧基-苯基)-乙烯基]-4，5-二異丙基-1-甲基-1H-咪唑，4，5-二異丙基-1-甲基-2-[2-(2，3，4-三甲氧基-苯基)-乙烯基]-1H-咪唑，2-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙烯基]-4，5-二異丙基-1-甲基-1H-咪唑，或4，5-二異丙基-1-甲基-2-(2-對甲苯基-乙烯基)-1H-咪唑。
在上述用途中還優選這樣的式I化合物，其中A代表-C＝C-，且B代表B2。
這些化合物的示例如下4-溴-1-甲基-5-苯乙烯基-1H-咪唑，或1-甲基-5-苯乙烯基-1H-咪唑。
本發明另外的優選方面為式I-A的化合物，其中B代表B1，但是不包括1-甲基-2-苯基乙炔基-1H-咪唑和1-甲基-2-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-1H-咪唑。
下面為這些化合物的示例2-(5-硝基-2-苯基乙炔基-咪唑-1-基)-乙醇，2-苯基乙炔基-1H-咪唑，2-(2-氟-苯基乙炔基)-1-甲基-1H-咪唑，2-(2-氯-苯基乙炔基)-1-甲基-1H-咪唑，或(4，5-二氯-2-苯基乙炔基-咪唑-1-基)-乙酸乙酯。
更優選式I-A化合物，其中B代表B1，且R7代表(CH2)n-C(O)OR』，未取代的雜芳基或被低級烷基或環烷基取代的雜芳基。特別優選這樣的化合物，其中R7代表(CH2)n-C(O)OR』，其中n為0，且R』為低級烷基。
這些化合物的示例如下3，5-二甲基-2-苯基乙炔基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，5-甲基-2-苯基乙炔基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，2-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，2-(2，6-二氯-苯基乙炔基)-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，5-甲基-1-苯基-2-苯基乙炔基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯，3，5-二甲基-2-間甲苯基乙炔基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，2-(3-乙醯氨基-苯基乙炔基)-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，2-[3-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-苯基乙炔基]-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，5-(3，5-二甲基-2-苯基乙炔基-3H-咪唑-4-基)-3-甲基-[1，2，4 ]噁二唑，3-環丙基-5-(3，5-二甲基-2-苯基乙炔基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，4]噁二唑，
2-(4-氯-苯基乙炔基)-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，2-(4-氟-苯基乙炔基)-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，2-聯苯-4-基乙炔基-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，2-(2-氟-苯基乙炔基)-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，或2-(4-氨基-苯基乙炔基)-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯。
還優選式I-A化合物，其中B代表B4。
下面為這些化合物的示例3-苯基乙炔基-4H-5-硫雜-2，6，9b-三氮雜-環戊二烯並[a]萘，或3-苯基乙炔基-4H-5-氧雜-2，9b-二氮雜-環戊二烯並[a]萘。
優選的式I-A化合物也為其中B代表B5的化合物，但是不包括1-甲基-4-苯基乙炔基-1H-咪唑。
這些化合物的示例如下1-氯-3-(2-甲基-5-硝基-4-苯基乙炔基-咪唑-1-基)-丙-2-醇，3-甲基-5-苯基乙炔基-3H-咪唑-4-甲醛，4-苯基乙炔基-1H-咪唑，或1，2-甲基-5-硝基-4-苯基乙炔基-1H-咪唑。
還優選下式的化合物 其中R1、R2、R3、R4和R5相互獨立地代表氫、低級烷基、-(CH2)n-滷素、低級烷氧基、-(CH2)n-NRR』、-(CH2)n-N(R)-C(O)-低級烷基、芳基、未取代的雜芳基或被一個或多個低級烷基取代的雜芳基；並且其中B代表B1，且R7代表低級烷基或-(CH2)n-C(O)OR』。特別優選這樣的化合物其中R7為低級烷基。
這些化合物的示例如下
4，5-二異丙基-1-甲基-2-苯乙烯基-1H-咪唑，2-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-4，5-二異丙基-1-甲基-1H-咪唑，2-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-4，5-二異丙基-1-甲基-1H-咪唑，2-[2-(4-丁氧基-苯基)-乙烯基]-4，5-二異丙基-1-甲基-1H-咪唑，4，5-二異丙基-2-[2-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基-苯基)-乙烯基]-1-甲基-1H-咪唑，4，5-二異丙基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-1-甲基-1H-咪唑，2-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-乙烯基]-4，5-二異丙基-1-甲基-1H-咪唑，2-[2-(4-乙氧基-苯基)-乙烯基]-4，5-二異丙基-1-甲基-1H-咪唑，4，5-二異丙基-1-甲基-2-[2-(2，3，4-三甲氧基-苯基)-乙烯基]-1H-咪唑，2-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙烯基]-4，5-二異丙基-1-甲基-1H-咪唑，或4，5-二異丙基-1-甲基-2-(2-對甲苯基-乙烯基)-1H-咪唑。
還優選的式I-B化合物為其中B代表B2、R10為滷素的化合物。
此類化合物的示例為4-溴-1-甲基-5-苯乙烯基-1H-咪唑。
可以根據本領域已知的方法，如下面描述的方法來製備式I-A和I-B化合物以及它們的藥學上可接受的鹽，此方法包括使下式的化合物 與式B-X(III)的化合物反應，其中X代表滷素或三氟甲磺醯基，且R1-R5與前述定義相同，當A代表-C≡C-且B與前述定義相同時，則獲得式I-A化合物；而當A代表-HC＝CH-且B為下式時，則得到式I-B的化合物 或 其中R6代表氫、低級烷基、-(CH2)n-C(O)OR或滷素；R7代表氫、低級烷基、-(CH2)n-C(O)OR』、滷素、硝基或未取代的雜芳基或被低級烷基或環烷基取代的雜芳基；R8代表氫、低級烷基、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-C(O)OR」或芳基；R9代表低級烷基；R10代表滷素；且R11代表氫或烷基；並且在需要時，將式I-A或I-B化合物轉化為其藥學上可接受的鹽。
該反應採用鈀(II)鹽催化。
根據本發明，可以通過使式II的乙炔衍生物(例如乙炔基苯)與適當的式III化合物(例如2-溴-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸酯)反應，製備其中A代表-C≡C-的式I化合物。根據Chem.Pharm.Bull.1987，35(2)，823-828中所述的方法，該鈀催化的C-C-偶合反應需要雙(三苯基膦)-氯化鈀(II)、碘化亞銅和三乙胺的存在，並且在90℃-100℃下、於極性溶劑如二甲基甲醯胺或乙腈中進行1.5-3小時。該反應也可以在等摩爾量的雙(三苯基膦)-氯化鈀(II)和三苯膦以及過量的三乙胺存在下、於55℃進行16小時。
式II的苯基乙炔基衍生物可以由商業獲得，也可以根據本領域已知的方法容易地合成。
式III的化合物也可以由商業獲得，同時也可以根據雜環系統B採用適當的方法進行製備。
可以根據U.S.Pat.Nos.(USP)4,711,962、USP 3,341,548以及Synth.Commun.1989，19，2551-2566中所述的方法製備式III(B＝B1)的2-滷代-1H-咪唑類化合物。
由式VI的2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑，如5-甲基-2-氧代-1-苯基-2，3-二氫-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(該化合物可以根據U.S.Pat.No.3,303,199中所述方法獲得)，可以製備式IIIa的2-三氟甲磺醯基-1H-咪唑類化合物。與三氟甲磺酸酐和三乙胺的反應可以在二氯甲烷中於室溫下進行(反應方案1，Tf＝三氟甲磺醯基)。
反應方案1 通過使3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸(VII)與式VIII的N-羥基-甲脒類化合物在1，1』-羰基二咪唑存在下並採用二甲基甲醯胺作為溶劑進行反應，得到式IX的咪唑基-[1，2，4]噁二唑類化合物，然後於室溫下將其溴化，從而獲得式IIIb的5-(2-溴-3，5-二甲基-3H-咪唑4-基)-[1，2，4]噁二唑類化合物(反應方案2，R」為低級烷基或環烷基)。
反應方案2 根據J.Labelled Compd.Radiopharm.1997，39，677-684中所述方法，可以獲得適合的式III(B＝B3)的吲哚衍生物，例如N-[2-(2-碘-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-乙醯胺。
根據類似於EP 0 059 390中所述的方法，可以製備式III(B＝B4)的3-碘-4H-5-硫雜-2，6，9b-三氮雜-環戊二烯並[a]萘和3-碘-4H-5-氧雜-2，9b-二氮雜-環戊二烯並[a]萘。
根據如J.Med.Chem.1974，17(9)，1019-1020、Chem.Pharm.Bull.1994，42，1784-1790或Aust.J.Chem.1987，40(8)，1399-1413中所述的方法，可以獲得式III(B＝B5)的4-滷代-1H-咪唑類化合物。
根據例如類似於Bull.Acad.Sci.USSR Div.Chem.Sci.(英文翻譯)1983，626-628和Izv.Akad.Nauk SSSR Ser.Khim.1983，688-690中所述的方法，可以製備其中B代表B6的式III化合物。
類似地，通過使式III化合物與式II的苯基乙烯反應，可以製備式I的苯基乙烯基衍生物。
另外，可以通過下列方法製備其中A代表-C＝C-的式I化合物及其藥學上可接受的鹽，該方法包括使下式的化合物 其中X1代表滷素，與下式的化合物反應 從而得到下式的化合物 其中R1-R5與權利要求1中的定義相同，B為 或 其中R6代表氫、低級烷基、-(CH2)n-C(O)OR或滷素；R7代表氫、低級烷基、-(CH2)n-C(O)OR』、滷素、硝基、未取代的雜芳基或被低級烷基或環烷基取代的雜芳基；R8代表氫、低級烷基、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-C(O)OR」或芳基；R9代表低級烷基；R10代表滷素；且R11代表氫或烷基；並且在需要時，將式I-B化合物轉化為藥學上可接受的鹽。
因此，可以在Wittig反應中，通過在強鹼如醇鈉、氨基鈉或氫化鈉存在下，用適合的式IV的滷化苄基三苯基鏻如氯化苄基三苯基鏻處理適當的式V的醛如4，5-二異丙基-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛，獲得式I-B化合物。
由三苯膦(PPh3)和適當的苄基滷化物X可以製備式IV的三苯基鏻鹽(反應方案3)。
反應方案3 可以根據本領域已知的方法，製備式V的醛類化合物。例如，根據類似於Inorg.Chim.Acta 1999，296(1)，208-221中所述的方法，可以製備4，5-二異丙基-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛，並且可以根據Chem.Pharm.Bull.1994，42，1784-1790中所述的方法，獲得5-溴-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛。
根據已知的方法並且考慮到待轉化為鹽的化合物的性質，可以容易地製備式I-A和I-B的化合物的藥學上可接受的鹽。無機酸或有機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對-甲苯磺酸等均適於與鹼性式I化合物形成藥學上可接受的鹽。含有鹼金屬或鹼土金屬如鈉、鉀、鈣、鎂等、鹼性胺或鹼性胺基酸的化合物適於與酸性化合物形成藥學上可接受的鹽。
式I化合物及其藥學上可接受的鹽如上所述為代謝型穀氨酸受體拮抗劑，可以用於治療或預防mGluR5受體介導的疾病，如急性和/或慢性神經性疾病、認知障礙和記憶缺陷以及慢性和急性疼痛。可治療的神經性疾病為如癲癇、精神分裂症、焦慮、急性、創傷性或慢性退行性神經系統疾病，例如阿爾茨海默氏病、老年痴呆、亨廷頓舞蹈病、ALS、多發性硬化、AIDS引起的痴呆、眼損傷、視網膜病、自發性帕金森病或藥物引起的帕金森病，和導致穀氨酸功能缺乏的病症例如肌痙攣、抽搐、偏頭痛、尿失禁、尼古丁成癮、精神病、鴉片成癮、焦慮、嘔吐、運動障礙和抑鬱。可以治療的其他適應症為由分流術或移植引起的腦功能受限、腦供血不足、脊髓受損、頭受損、懷孕引起的組織缺氧、心臟停搏和低血糖。
式I化合物及其藥學上可接受的鹽特別可用作鎮痛劑。可治療的疼痛包括炎性疼痛，如關節炎和類風溼性疾病、脈管炎、神經性痛(如三叉神經痛或皰疹樣神經痛)、糖尿病性神經痛、灼痛、痛覺過敏、嚴重慢性疼痛、手術後疼痛以及與各種病症如癌症、咽峽炎、腎或膽絞痛、月經、偏頭痛和痛風有關的疼痛。
採用下列方法檢測化合物的藥理活性採用E.-J.Schlaeger和K.Christensen(在無血清懸浮培養的哺乳動物細胞中進行瞬時基因表達Cytotechnology，3071-83，1999)所述方法，將編碼大鼠mGlu5a受體的cDNA瞬時轉染至EBNA細胞中。將mGlu5a轉染的EBNA細胞與Fluo 3-AM(獲自FLUKA，終濃度為0.5μM)於37℃孵育1小時，然後用測定緩衝液(補充有Hank氏鹽和20mMHEPES的DMEM)洗滌4次，之後進行所述細胞的[Ca2+]i測定。[Ca2+]i測定採用螢光成像讀板儀(FLIPR，Molecular Devices Corporation，La Jolla，Calif.，USA)進行。在進行拮抗劑化合物評價時，採用10μM穀氨酸作為激動劑進行。
採用迭代非線性曲線擬合軟體Origin(Microcal Software Inc.，Northampton，Mass.，USA)，對抑制(拮抗劑)曲線進行四參數邏輯斯諦方程擬合，得到IC50和Hill係數。
本發明的化合物為mGluR 5a受體拮抗劑。在上述測定中，這些化合物的活性為≤10μM，通常≤2μM，優選≤0.02μM。
下表中示出了本發明的化合物的比活性數據
式I化合物及其藥學上可接受的鹽可以如以藥物製劑的形式用作藥物。可以以如片劑、包衣片、糖衣丸、硬明膠膠囊和軟明膠膠囊、溶液、乳液或混懸液的形式經口給藥。但是，也可以以如栓劑的形式直腸給藥或以注射溶液的形式經胃腸外給藥。
在生產藥物製劑時，可以將式I化合物及其藥學上可接受的鹽與藥用惰性的無機載體或有機載體配製在一起。例如，可以採用乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸及其鹽作為諸如片劑、包衣片、糖衣丸和硬明膠膠囊的載體。適合的軟明膠膠囊的載體為如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等；但是，依活性組分的性質而定，軟明膠膠囊通常不需要載體。對於溶液和糖漿劑而言，適合的載體為如水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。就式I化合物的水溶性鹽的注射水溶液而言，可以採用輔料如醇、多元醇、甘油、植物油等，但是通常不是必需的。栓劑的適合載體為如天然油或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。
此外，所述藥物製劑還可以含有防腐劑、助溶劑、穩定劑、潤溼劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、調節滲透壓的鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可以含有其他的治療上有價值的物質。
如前所述，含有式IA或IB化合物及其藥學上可接受的鹽以及治療惰性賦形劑的藥物以及這類藥物的生產方法也是本發明的目的，所述藥物生產方法包括將一種或多種式IA或IB化合物或其藥學上可接受的鹽和(需要時)一種或多種其他的治療活性物質與一種或多種惰性載體一起配製為蓋倫(galenical)製劑。
劑量範圍很寬，當然應該根據每一具體病例的個體需要對劑量進行調整。一般而言，對於上述所有的適應症來講，口服給藥或胃腸外給藥的有效劑量為0.01-20mg/kg/天，優選0.1-10mg/kg/天。所以，對於70kg的成人而言，日劑量為每天0.7-1400mg，優選每天7-700mg。
最後，如上所述，式I化合物及其藥學上可接受的鹽在製備藥物、特別是用於治療或預防上述mGluR5受體介導的疾病的藥物中的用途也是本發明的目的。
申請人提供下面的實施例來舉例說明本發明。當然，這些實施例不限定本發明的範圍，而僅僅是其代表性示例。
實施例13，5-二甲基-2-苯基乙炔基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯a)2-溴-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯根據U.S.Pat.No.4,711,962所述方法，製備該標題化合物。
b)3，5-二甲基-2-苯基乙炔基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯以與Chem.Pharm.Bull.1987，35(2)，823-828中所述類似的方法製備，將17.5mg(0.025mmol)雙-(三苯膦)-氯化鈀(II)、2.9mg(0.015mmol)碘化亞銅、60.5mg(0.6mmol)三乙胺、32.4mg(0.3mmol)乙炔基苯和61.8mg(0.25mmol)2-溴-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯溶於1ml DMF中並於90℃振搖3h。經HPLC層析(YMC CombiPrep C18柱50×20mm，溶劑梯度10-95％CH3CN的0.1％TFA(含水)溶液，經6.0min，λ＝230nm，流速40ml/min)，由反應混合物中分離出標題化合物(19.3mg，29％，MSm/e＝269.3，[M+H+])。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，25℃)δ(ppm)＝1.39(3H；t，J＝7.22Hz)，2.51(3H，s)，3.99(3H，s)，4.35(2H，q，J＝7.22Hz)，7.34-7.40(3H，m)，7.56-7.59(2H，m).13C-NMR(100MHz，CDCl3，25℃)δ(ppm)＝14.26，15.78，34.31，60.44，77.83，94.86，119.77，121.14，128.46，129.48，131.82，134.55，147.76，160.58.
實施例25-甲基-2-苯基乙炔基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯a)2-溴-5-甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯根據U.S.Pat.No.4,711,962所述方法，製備該化合物。
b)5-甲基-2-苯基乙炔基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯根據實施例1b的通用方法，由2-溴-5-甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，製得標題化合物，MSm/e＝255.2(M+H+)。
實施例32-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯根據實施例1b的通用方法，由2-溴-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯和1-乙炔基-3-甲氧基-苯，製備標題化合物，MSm/e＝299.3(M+H+)。
實施例41-甲基-2-苯基乙炔基-1H-咪唑根據實施例1b的通用方法，由2-碘-1-甲基-1H-咪唑，製備標題化合物，MSm/e＝183.0(M+H+)。
實施例52-(5-硝基-2-苯基乙炔基-咪唑-1-基)-乙醇a)2-(2-碘-5-硝基-咪唑-1-基)-乙醇根據U.S.Pat.No.3,341,548所述方法，獲得2-(2-碘-5-硝基-咪唑-1-基)-乙醇。
b)2-(5-硝基-2-苯基乙炔基-咪唑-1-基)-乙醇根據實施例1b的通用方法，由2-(2-碘-5-硝基-咪唑-1-基)-乙醇，製備標題化合物，MSm/e＝258.0(M+H+)。
實施例62-苯基乙炔基-1H-咪唑a)2-碘咪唑根據Synth.Commun.1989，19，2551-2566所述方法，製備2-碘咪唑。
b)2-苯基乙炔基-1H-咪唑根據實施例1b的通用方法，由2-碘咪唑，製備標題化合物，MSm/e＝169.4(M+H+)。
實施例72-(2，6-二氯-苯基乙炔基)-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯根據實施例1b的通用方法，由1，3-二氯-2-乙炔基-苯和2-溴-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，製備標題化合物，MSm/e＝197.4(M+H+)。
實施例85-甲基-1-苯基-2-苯基乙炔基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯a)5-甲基-2-氧代-1-苯基-2，3-二氫-1H-咪唑-4-甲酸乙酯根據U.S.Pat.No.3,303,199所述方法，獲得標題化合物。
b)5-甲基-1-苯基-2-苯基乙炔基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯於室溫下，將492mg(2mmol)5-甲基-2-氧代-1-苯基-2，3-二氫-1H-咪唑-4-甲酸乙酯、846mg(3mmol)三氟甲磺酸酐、303mg(3mmol)三乙胺和10ml二氯甲烷的混合物攪拌1h。減壓蒸發揮發性組分，經矽膠過濾獲得的殘留物(乙酸乙酯/己烷＝1∶4作為洗脫劑)。減壓蒸發溶劑，獲得黃色油狀物(463mg)。將378mg該油狀物、122mg(1.2mmol)苯基乙炔、70mg(0.1mmol)雙-(三苯膦)-氯化鈀(II)、303mg(3mmol)三乙胺和10mg(0.05mmol)碘化亞銅溶於5mlDMF中，於100℃攪拌1.5h。將該反應混合物冷卻至室溫，用30ml乙醚稀釋，用水和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑，得到油狀物，經柱層析(矽膠，乙酸乙酯/己烷＝2∶3作為洗脫劑)由該油中獲得標題化合物(277mg，51％)。
1H-NMR(400 MHz，CDCl3，25℃)δ(ppm)＝1.44(3H，t，J＝7Hz)，2.47(3H，s)，4.42(2H，q，J＝7Hz)，7.20-7.42(5H，m)，7.34-7.38(2H，m)，7.53-7.60(3H，m).13C-NMR(100 MHz，CDCl3，25℃)δ(ppm)＝11.53，14.94，60.90，79.34，92.92，121.91，127.79，128.73，129.47，129.86，130.00，130.15，131.90，132.08，135.42，137.91，163.75.
實施例93，5-二甲基-2-間甲苯基乙炔基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯根據實施例1b的通用方法，由1-乙炔基-3-甲基-苯和2-溴-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，製備標題化合物，MSm/e＝283.6(M+H+)。
實施例102-(3-乙醯氨基-苯基乙炔基)-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯根據實施例1b的通用方法，由N-(3-乙炔基-苯基)-乙醯胺和2-溴-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，製備標題化合物，MSm/e＝326.8(M+H+)。
實施例11(2-[3-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-苯基乙炔基]-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯根據實施例1b的通用方法，由2-溴-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯和1-(3-乙炔基-苯基)-2，5-二甲基-1H-吡咯，製備標題化合物，MSm/e＝362.8(M+H+)。
實施例125-(3，5-二甲基-2-苯基乙炔基-3H-咪唑-4-基)-3-甲基-[1，2，4]噁二唑a)5-(3，5-二甲基-3H-咪唑-4-基)-3-甲基-[1，2，4]噁二唑於室溫下，將3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸(1.0g，7.14mmol)和1，1』-羰基二咪唑(1.74g，10.7mmol)的DMF(35ml)溶液攪拌3h。加入N-羥基乙脒(0.68g，9.18mmol)，於80℃將該反應混合物攪拌16h，蒸發後溶於乙酸(30ml)中，於100℃將溶液攪拌2h，蒸發並傾至飽和的碳酸氫鈉溶液(50ml)中，用二氯甲烷萃取(7×30ml)。用鹽水(70ml)洗滌合併的有機層，乾燥(硫酸鎂)並蒸發，得到標題化合物(0.78g，61％)，為白色固體，m.p.95℃，MSm/e＝178.2(M+)。
b)5-(2-溴-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-基)-3-甲基-[1，2，4]噁二唑於室溫下，向攪拌中的5-(3，5-二甲基-3H-咪唑-4-基)-3-甲基-[1，2，4]噁二唑(0.7g，3.93mmol)的氯仿(7ml)溶液中滴加溴(0.94g，0.30ml，5.89mmol)的氯仿(7ml)溶液。於室溫下，攪拌反應混合物26h，蒸發，傾至飽和的碳酸氫鈉溶液(40ml)中，並用二氯甲烷萃取(2×30ml)。用鹽水(40ml)洗滌合併的有機層，乾燥(硫酸鎂)並蒸發，得到為黃色油狀物的粗品產物(0.84g)。經矽膠柱層析(乙酸乙酯/MeOH 98∶2)純化，得到標題化合物(0.52g，51％)，為白色固體，m.p.89℃，MSm/e＝256，258(M+)。
c)5-(3，5-二甲基-2-苯基乙炔基-3H-咪唑-4-基)-3-甲基-[1，2，4]噁二唑於室溫下，向攪拌中的5-(2-溴-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-基)-3-甲基-[1，2，4]噁二唑(0.52g，2.02mmol)的THF(10ml)溶液中加入雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(71mg，0.1mmol)、苯基乙炔(0.31g，3.03mmol)，三苯膦(27mg，0.1mmol)和三乙胺(0.61g，6.07mmol)。向反應混合物中鼓入氬氣10min，於55℃攪拌16h。將反應混合物傾至水(50ml)中，用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。用鹽水(40ml)洗滌合併的有機層，乾燥(硫酸鎂)並蒸發，得到為黃色油狀物的粗品產物(0.81g)。經矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/甲苯5∶1)，得到標題化合物(0.31g，55％)，為淡黃色固體，m.p.137℃，MSm/e＝278.1(M+)。
實施例133-環丙基-5-(3，5-二甲基-2-苯基乙炔基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，4]噁二唑a)3-環丙基-5-(3，5-二甲基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，4]噁二唑根據實施例12a的通用方法，由3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸和N-羥基環丙烷甲脒，製備標題化合物，為灰白色固體，m.p.88℃，MSm/e＝204.3(M+)。
b)5-(2-溴-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-基)-3-環丙基-[1，2，4]噁二唑根據實施例12b的通用方法，使3-環丙基-5-(3，5-二甲基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，4]噁二唑溴化，製備標題化合物，為白色固體，m.p.81℃，MSm/e＝282，284(M+)。
c)3-環丙基-5-(3，5-二甲基-2-苯基乙炔基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，4]噁二唑根據實施例12c的通用方法，由5-(2-溴-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-基)-3-環丙基-[1，2，4]噁二唑和苯基乙炔，製備標題化合物，為白色固體，m.p.120℃，MSm/e＝305.2(M+H+)。
實施例142-(4-氯-苯基乙炔基)-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯根據實施例1b的通用方法，由2-溴-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯和1-氯-4-乙炔基苯，製備標題化合物，MSm/e＝303.0(M+H+)。
實施例152-(4-氟-苯基乙炔基)-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯根據實施例1b的通用方法，由2-溴-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯和1-乙炔基-4-氟苯，製備標題化合物，MSm/e＝286.8(M+H+)。
實施例162-聯苯-4-基乙炔基-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯根據實施例1b的通用方法，由2-溴-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯和4-乙炔基聯苯，製備標題化合物，MSm/e＝345.4(M+H+)。
實施例172-(2-氟-苯基乙炔基)-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯根據實施例1b的通用方法，由2-溴-3，5-二甲基3H-咪唑-4-甲酸乙酯和1-乙炔基-2-氟苯，製備標題化合物，MSm/e＝287.4(M+H+)。
實施例182-(2-氟-苯基乙炔基)-1-甲基-1H-咪唑根據實施例1b的通用方法，由2-碘-1-甲基-1H-咪唑和1-乙炔基-2-氟苯，製備標題化合物，MSm/e＝201.2(M+H+)。
實施例192-(4-氨基-苯基乙炔基)-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯根據實施例1b的通用方法，由2-溴-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯和4-乙炔基苯胺，製備標題化合物，MSm/e＝284.4(M+H+)。
實施例202-(2-氯-苯基乙炔基)-1-甲基-1H-咪唑根據實施例1b的通用方法，由2-碘-1-甲基-1H-咪唑和1-氯-2-乙炔基苯，獲得標題化合物，MSm/e＝217.6(M+H+)。
實施例21
(4，5-二氯-2-苯基乙炔基-咪唑-1-基)-乙酸乙酯根據實施例1b的通用方法，由(2-溴-4，5-二氯咪唑-1-基)乙酸乙酯和乙炔基苯，製備標題化合物，MSm/e＝323.0(M+H+)。
實施例221-甲基-5-苯基乙炔基-1H-咪唑根據實施例1b的通用方法，由5-碘-1-甲基-1H-咪唑，製備標題化合物，MSm/e＝183.4(M+H+)。
實施例23N-[2-(5-甲氧基-2-苯基乙炔基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-乙醯胺a)N-[2-(2-碘-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-乙醯胺根據J.Labelled Compd.Radiopharm.1997，39，677-684中所述的方法，由N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-乙醯胺，獲得標題化合物。
b)N-[2-(5-甲氧基-2-苯基乙炔基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-乙醯胺根據實施例1b的通用方法，由N-[2-(2-碘-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-乙醯胺，製備標題化合物，MSm/e＝333.3(M+H+)。
實施例243-苯基乙炔基-4H-5-硫雜-2，6，9b-三氮雜-環戊二烯並[a]萘a)3-碘-4H-5-硫雜-2，6，9b-三氮雜-環戊二烯並[a]萘根據類似於EP 0 059 390中所述的方法，獲得標題化合物。
b)3-苯基乙炔基-4H-5-硫雜-2，6，9b-三氮雜-環戊二烯並[a]萘根據實施例1b的通用方法，由3-碘-4H-5-硫雜-2，6，9b-三氮雜-環戊二烯並[a]萘，製備標題化合物，MSm/e＝290.3(M+H+)。
實施例253-苯基乙炔基-4H-5-氧雜-2，9b-二氮雜-環戊二烯並[a]萘a)3-碘-4H-5-氧雜-2，9b-二氮雜-環戊二烯並[a]萘根據類似於EP 0 059 390中所述的方法，獲得3-碘-4H-5-氧雜-2，9b-二氮雜-環戊二烯並[a]萘。
b)3-苯基乙炔基-4H-5-氧雜-2，9b-二氮雜-環戊二烯並[a]萘根據實施例1b的通用方法，由3-碘4H-5-氧雜-2，9b-二氮雜-環戊二烯並[a]萘，製備標題化合物，MSm/e＝273.2(M+H+)，545.1(2M+H+)。
實施例261-氯-3-(2-甲基-5-硝基-4-苯基乙炔基-咪唑-1-基)-丙-2-醇a)1-氯-3-(4-碘-2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)-丙-2-醇根據J.Med.Chem.1974，17(9)，1019-20所述的方法，獲得1-氯-3-(4-碘-2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)-丙-2-醇。
b)1-氯-3-(2-甲基-5-硝基-4-苯基乙炔基-咪唑-1-基)-丙-2-醇根據實施例1b的通用方法，由1-氯-3-(4-碘-2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)-丙-2-醇，製備標題化合物，MSm/e＝319.7，321.9(M+H+)。
實施例273-甲基-5-苯基乙炔基-3H-咪唑-4-甲醛a)5-溴-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛根據Chem.Pharm.Bull.1994，42，1784-1790所述的方法，獲得5-溴-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛。
b)3-甲基-5-苯基乙炔基-3H-咪唑-4-甲醛根據實施例1b的通用方法，由5-溴-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛，製備標題化合物，MSm/e＝210.6(M+H+)。
實施例284-苯基乙炔基-1H-咪唑根據實施例1b的通用方法，由4-溴咪唑和乙炔基苯，製備標題化合物，MSm/e＝169.2(M+H+)。
實施例291-甲基-4-苯基乙炔基-1H-咪唑根據實施例1b的通用方法，由4-碘-1-甲基-1H-咪唑，製備標題化合物，MSm/e＝183.2(M+H+)。
實施例301，2-二甲基-5-硝基-4-苯基乙炔基-1 H-咪唑a)1，2-二甲基-4-碘-5-硝基咪唑根據Aust.J.Chem.1987，40(8)，1399-413中所述的方法，獲得1，2-二甲基-4-碘-5-硝基咪唑。
b)1，2-二甲基-5-硝基-4-苯基乙炔基-1H-咪唑根據實施例1b的通用方法，由1，2-二甲基-4-碘-5-硝基咪唑，製備標題化合物，MSm/e＝242.4(M+H+)。
實施例311，3-二甲基-5-苯基乙炔基-1H-吡唑a)5-碘-1，3-二甲基-1H-吡唑根據Bull.Acad.Sci.USSR Div.Chem.Sci.(英文譯名)1983；626-628中和Izv.Akad.Nauk SSSR Ser.Khim.1983；688-690中所述的方法，獲得標題化合物。
b)1，3-二甲基-5-苯基乙炔基-1H-吡唑根據實施例1b的通用方法，由5-碘-1，3-二甲基-1H-吡唑，製備標題化合物，MSm/e＝196.8(M+H+)。
實施例324，5-二異丙基-1-甲基-2-苯乙烯基-1H-咪唑a)4，5-二異丙基-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛根據類似於Inorg.Chim.Acta 1999，296(1)，208-221中所述的方法，獲得4，5-二異丙基-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛。
b)4，5-二異丙基-1-甲基-2-苯乙烯基-1H-咪唑將194mg(0.5mmol)氯化苄基三苯基鏻和97mg(0.5mmol)4，5-二異丙基-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛加至1.3ml0.5 M MeONa的MeOH溶液中。於60℃振搖該混合物3天，然後冷卻至室溫。加入0.2ml甲酸，經HPLC層析(YMC CombiPrep C18柱，5×20mm，溶劑梯度10-95％CH3CN的0.1％TFA(含水)溶液，經6.0min，λ＝230nm，流速40ml/min)，由反應混合物中分離標題化合物(59mg，44％，MSm/e＝269.4 [M+H+])。
實施例332-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-4，5-二異丙基-1-甲基-1H-咪唑根據實施例32b的通用方法，由氯化4-氟苄基三苯基鏻，製備標題化合物，MSm/e＝286.8(M+H+)。
實施例342-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-4，5-二異丙基-1-甲基-1H-咪唑根據實施例32b的通用方法，由氯化4-氯苄基三苯基鏻，製備標題化合物，MSm/e＝302.9(M+H+)。
實施例352-[2-(4-丁氧基-苯基)-乙烯基]-4，5-二異丙基-1-甲基-1H-咪唑根據實施例32b的通用方法，由溴化(4-丁氧基苄基)三苯基鏻，製備標題化合物，MSm/e＝340.9(M+H+)。
實施例364，5-二異丙基-2-[2-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基-苯基)-乙烯基]-1-甲基-1H-咪唑a)氯化2，3，6-三甲基-4-甲氧基苄基三苯基鏻根據Liebigs Ann.Chem.1984，10，1740-5所述的方法，獲得氯化2，3，6-三甲基-4-甲氧基苄基三苯基鏻。
b)4，5-二異丙基-2-[2-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基-苯基)-乙烯基]-1-甲基-1H-咪唑根據實施例32b的通用方法，由氯化2，3，6-三甲基-4-甲氧基苄基三苯基鏻，製備標題化合物，MSm/e＝340.9(M+H+)。
實施例374，5-二異丙基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-1-甲基-1H-咪唑根據實施例32b的通用方法，由溴化(4-甲氧基苄基)三苯基鏻，製備標題化合物，MSm/e＝298.9(M+H+)。
實施例382-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-乙烯基]-4，5-二異丙基-1-甲基-1H-咪唑a)溴化4-氯-3-氟苄基三苯基鏻根據EP 0 692 485中所述方法，獲得溴化4-氯-3-氟苄基三苯基鏻。
b)2-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-乙烯基]-4，5-二異丙基-1-甲基-1H-咪唑根據實施例32b的通用方法，由溴化4-氯-3-氟苄基三苯基鏻，製備標題化合物，MSm/e＝320.8(M+H+)。
實施例392-[2-(4-乙氧基-苯基)-乙烯基]-4，5-二異丙基-1-甲基-1H-咪唑根據實施例32b的通用方法，由溴化(4-乙氧基苄基)三苯基鏻，製備標題化合物，MSm/e＝312.9(M+H+)。
實施例404，5-二異丙基-1-甲基-2-[2-(2，3，4-三甲氧基-苯基)-乙烯基]-1H-咪唑a)溴化三苯基-(2，3，4-三甲氧基-苄基)-鏻根據DE 43 07 049中所述方法，獲得溴化三苯基-(2，3，4-三甲氧基-苄基)-鏻。
b)4，5-二異丙基-1-甲基-2-[2-(2，3，4-三甲氧基-苯基)-乙烯基]-1H-咪唑根據實施例32b的通用方法，由溴化三苯基-(2，3，4-三甲氧基-苄基)-鏻，製備標題化合物，MSm/e＝359.0(M+H+)。
實施例412-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙烯基]-4，5-二異丙基-1-甲基-1H-咪唑根據實施例32b的通用方法，由氯化2，4-二氯苄基三苯基鏻，製備標題化合物，MSm/e＝336.8(M+H+)。
實施例424，5-二異丙基-1-甲基-2-(2-對甲苯基-乙烯基)-1H-咪唑根據實施例32b的通用方法，由溴化4-甲基苄基三苯基鏻，製備標題化合物，MSm/e＝282.9(M+H+)。
實施例434-溴-1-甲基-5-苯乙烯基-1H-咪唑a)5-溴-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛根據Chem.Pharm.Bull.1994，42，1784-1790中所述的方法，獲得5-溴-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛。
b)4-溴-1-甲基-5-苯乙烯基-1H-咪唑根據實施例21b的通用方法，由5-溴-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛，製備標題化合物，MSm/e＝263.0(M+H+)。
實施例441-甲基-5-苯乙烯基-1H-咪唑根據Chem.Pharm.Bull.1987；35，823-828中所述的方法，獲得標題化合物。
實施例A根據常規方法，可以製備具下列組成的片劑
mg/片活性組分 100粉狀乳糖 95白玉米澱粉 35聚乙烯吡咯烷酮 8羧甲基澱粉鈉 10硬脂酸鎂 2片重 250實施例B根據常規方法，可以製備具下列組成的片劑mg/片活性組分 200粉狀乳糖 100白玉米澱粉 64聚乙烯吡咯烷酮 12羧甲基澱粉鈉 20硬脂酸鎂 4片重 400實施例C製備具有下列組成的膠囊劑mg/個膠囊活性組分 50結晶乳糖 60微晶纖維素 34滑石粉 5硬脂酸鎂 1膠囊填充重量 150
將適當顆粒大小的活性組分、結晶乳糖和微晶纖維素相互均勻混和並過篩，然後與滑石粉和硬脂酸鎂混和，隨後將終混合物填充於適當大小的硬明膠膠囊中。
權利要求
1.通式I的化合物及其藥學上可接受的鹽在製備用於治療或預防mGluR5受體介導的疾病的藥物中的用途 其中R1、R2、R3、R4和R5相互獨立地代表氫、低級烷基、-(CH2)n-滷素、低級烷氧基、-(CH2)n-NRR』、-(CH2)n-N(R)-C(O)-低級烷基、芳基、未取代的雜芳基或被一個或多個低級烷基取代的雜芳基；R、R』和R」相互獨立地代表氫或低級烷基；A代表-CH＝CH-或-C≡C-；且B代表 或 其中R6代表氫、低級烷基、-(CH2)n-C(O)OR或滷素；R7代表氫、低級烷基、-(CH2)n-C(O)OR』、滷素、硝基、未取代的雜芳基或被低級烷基或環烷基取代的雜芳基；R8代表氫、低級烷基、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-C(O)OR」或芳基；R9代表低級烷基；R10代表氫、低級烷基或滷素；R11代表氫或烷基；R12代表-(CH2)n-N(R)-C(O)-低級烷基；R13代表氫或低級烷基；R14、R15、R16和R17相互獨立地代表氫、低級烷基、-(CH2)n-滷素或低級烷氧基；R18、R19和R20相互獨立地代表氫、低級烷基、-(CH2)n-滷素或低級烷氧基；R21代表氫或低級烷基；R22代表氫、低級烷基或具有一個或多個選自羥基或滷素的取代基的低級烷基；R23代表氫、低級烷基、低級烷醯基或硝基；R24、R25和R26相互獨立地代表氫或低級烷基；n為0、1、2、3、4、5或6；X為-CH2-、-O-或-S-；且Y為-CH＝或-N＝。
2.權利要求1的化合物的用途，其中化合物具有下式 其中R1-R5和B與權利要求1中的定義相同。
3.權利要求2的化合物的用途，其中B代表權利要求1中定義的B1。
4.權利要求3的化合物的用途，其中化合物選自3，5-二甲基-2-苯基乙炔基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，5-甲基-2-苯基乙炔基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，2-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，1-甲基-2-苯基乙炔基-1H-咪唑，2-(5-硝基-2-苯基乙炔基-咪唑-1-基)-乙醇，2-苯基乙炔基-1H-咪唑，2-(2，6-二氯-苯基乙炔基)-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，5-甲基-1-苯基-2-苯基乙炔基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯，3，5-二甲基-2-間甲苯基乙炔基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，2-(3-乙醯氨基-苯基乙炔基)-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，2-[3-(2，5-二甲基-吡-1-基)-苯基乙炔基]-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，5-(3，5-二甲基-2-苯基乙炔基-3H-咪唑-4-基)-3-甲基-[1，2，4]噁二唑，3-環丙基-5-(3，5-二甲基-2-苯基乙炔基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，4]噁二唑，2-(4-氯-苯基乙炔基)-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，2-(4-氟-苯基乙炔基)-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，2-聯苯-4-基乙炔基-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，2-(2-氟-苯基乙炔基)-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，2-(2-氟-苯基乙炔基)-1-甲基-1H-咪唑，2-(4-氨基-苯基乙炔基)-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，2-(2-氯-苯基乙炔基)-1-甲基-1H-咪唑，或(4，5-二氯-2-苯基乙炔基-咪唑-1-基)-乙酸乙酯。
5.權利要求2的化合物的用途，其中B代表權利要求1中定義的B2。
6.權利要求5的化合物的用途，其中化合物為1-甲基-5-苯基乙炔基-1H-咪唑。
7.權利要求2的化合物的用途，其中B代表權利要求1中定義的B3。
8.權利要求7的化合物的用途，其中化合物為N-[2-(5-甲氧基-2-苯基乙炔基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-乙醯胺。
9.權利要求2的化合物的用途，其中B代表權利要求1中定義的B4。
10.權利要求9的化合物的用途，其中化合物選自3-苯基乙炔基-4H-5-硫雜-2，6，9b-三氮雜-環戊二烯並[a]萘，或3-苯基乙炔基-4H-5-氧雜-2，9b-二氮雜-環戊二烯並[a]萘。
11.權利要求2的化合物的用途，其中B代表權利要求1中定義的B5。
12.權利要求11的化合物的用途，其中化合物選自1-氯-3-(2-甲基-5-硝基-4-苯基乙炔基-咪唑-1-基)-丙-2-醇，3-甲基-5-苯基乙炔基-3H-咪唑-4-甲醛，4-苯基乙炔基-1H-咪唑，1-甲基-4-苯基乙炔基-1H-咪唑，或1，2-二甲基-5-硝基-4-苯基乙炔基-1H-咪唑。
13.權利要求2的化合物的用途，其中B代表權利要求1中定義的B6。
14.權利要求13的化合物的用途，其中化合物為1，3-二甲基-5-苯基乙炔基-1H-吡唑。
15.權利要求1的化合物的用途，其中化合物具有下式 其中R1-R5和B與權利要求1中的定義相同。
16.權利要求15的化合物的用途，其中B代表權利要求1中定義的B1。
17.權利要求16的化合物的用途，其中化合物選自4，5-二異丙基-1-甲基-2-苯乙烯基-1H-咪唑，2-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-4，5-二異丙基-1-甲基-1H-咪唑，2-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-4，5-二異丙基-1-甲基-1H-咪唑，2-[2-(4-丁氧基-苯基)-乙烯基]-4，5-二異丙基-1-甲基-1H-咪唑，4，5-二異丙基-2-[2-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基-苯基)-乙烯基]-1-甲基-1H-咪唑，4，5-二異丙基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-1-甲基-1H-咪唑，2-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-乙烯基]-4，5-二異丙基-1-甲基-1H-咪唑，2-[2-(4-乙氧基-苯基)-乙烯基]-4，5-二異丙基-1-甲基-1H-咪唑，4，5-二異丙基-1-甲基-2-[2-(2，3，4-三甲氧基-苯基)-乙烯基]-1H-咪唑，2-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙烯基]-4，5-二異丙基-1-甲基-1H-咪唑，或4，5-二異丙基-1-甲基-2-(2-對甲苯基-乙烯基)-1H-咪唑。
18.權利要求15的化合物的用途，其中B代表權利要求1中定義的B2。
19.權利要求18的化合物的用途，其中化合物選自4-溴-1-甲基-5-苯乙烯基-1H-咪唑，或1-甲基-5-苯乙烯基-1H-咪唑。
20.權利要求15的化合物的用途，其中B代表權利要求1中定義的B3。
21.權利要求15的化合物的用途，其中B代表權利要求1中定義的B4。
22.權利要求15的化合物的用途，其中B代表權利要求1中定義的B5。
23.權利要求15的化合物的用途，其中B代表權利要求1中定義的B6。
24.下式I-A的化合物及其藥學上可接受的鹽 其中R1、R2、R3、R4和R5相互獨立地代表氫、低級烷基、-(CH2)n-滷素、低級烷氧基、-(CH2)n-NRR』、-(CH2)n-N(R)-C(O)-低級烷基、芳基、未取代的雜芳基或被一個或多個低級烷基取代的雜芳基；R、R』和R」相互獨立地代表氫或低級烷基；B代表 或 其中R6代表氫、低級烷基、-(CH2)n-C(O)OR或滷素；R7代表氫、低級烷基、-(CH2)n-C(O)OR』、滷素、硝基、未取代的雜芳基或被低級烷基或環烷基取代的雜芳基；R8代表氫、低級烷基、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-C(O)OR」或芳基；R9代表低級烷基；R10代表氫、低級烷基或滷素；R11代表氫或烷基；R12代表-(CH2)n-N(R)-C(O)-低級烷基；R13代表氫或低級烷基；R14、R15、R16和R17相互獨立地代表氫、低級烷基、-(CH2)n-滷素或低級烷氧基；R18、R19和R20相互獨立地代表氫、低級烷基、-(CH2)n-滷素或低級烷氧基；R21代表氫或低級烷基；R22代表氫、低級烷基或具有一個或多個選自羥基或滷素的取代基的低級烷基；R23代表氫、低級烷基、低級烷醯基或硝基；R24、R25和R26相互獨立地代表氫或低級烷基；n為0、1、2、3、4、5或6；X為-CH2-、-O-或-S-；且Y為-CH＝或-N＝；但是不包括1-甲基-2-苯基乙炔基-1H-咪唑，1-甲基-2-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-1H-咪唑，1-甲基-5-苯基乙炔基-1H-咪唑，和1-甲基-4-苯基乙炔基-1H-咪唑。
25.權利要求24的化合物，其中B代表權利要求24中定義的B1。
26.權利要求25的化合物，其中R7代表-(CH2)n-C(O)OR』、未取代的雜芳基或被低級烷基或環烷基取代的雜芳基。
27.權利要求27的化合物，其選自3，5-二甲基-2-苯基乙炔基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，5-甲基-2-苯基乙炔基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，2-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，2-(2，6-二氯-苯基乙炔基)-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，5-甲基-1-苯基-2-苯基乙炔基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯，3，5-二甲基-2-間甲苯基乙炔基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，2-(3-乙醯氨基-苯基乙炔基)-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，2-[3-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-苯基乙炔基]-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，5-(3，5-甲基-2-苯基乙炔基-3H-咪唑-4-基)-3-甲基-[1，2，4]噁二唑，3-環丙基-5-(3，5-二甲基-2-苯基乙炔基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，4]噁二唑，2-(4-氯-苯基乙炔基)-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，2-(4-氟-苯基乙炔基)-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，2-聯苯-4-基乙炔基-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，2-(2-氟-苯基乙炔基)-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，或2-(4-氨基-苯基乙炔基)-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯。
28.權利要求25的化合物，其選自2-(5-硝基-2-苯基乙炔基-咪唑-1-基)-乙醇，2-苯基乙炔基-1H-咪唑，2-(2-氟-苯基乙炔基)-1-甲基-1H-咪唑，2-(2-氯-苯基乙炔基)-1-甲基-1H-咪唑，或(4，5-二氯-2-苯基乙炔基-咪唑-1-基)-乙酸乙酯。
29.權利要求24的化合物，其中B代表權利要求24中定義的B2。
30.權利要求24的化合物，其中B代表權利要求24中定義的B3。
31.權利要求30的化合物，其為N-[2-(5-甲氧基-2-苯基乙炔基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-乙醯胺。
32.權利要求24的化合物，其中B代表權利要求24中定義的B4。
33.權利要求32的化合物，其選自3-苯基乙炔基-4H-5-硫雜-2，6，9b-三氮雜-環戊二烯並[a]萘，或3-苯基乙炔基-4H-5-氧雜-2，9b-二氮雜-環戊二烯並[a]萘。
34.權利要求24的化合物，其中B代表權利要求24中定義的B5。
35.權利要求34的化合物，其選自1-氯-3-(2-甲基-5-硝基-4-苯基乙炔基-咪唑-1-基)-丙-2-醇，3-甲基-5-苯基乙炔基-3H-咪唑-4-甲醛，4-苯基乙炔基-1H-咪唑，或1，2-二甲基-5-硝基-4-苯基乙炔基-1H-咪唑。
36.權利要求24的化合物，其中B代表權利要求24中定義的B6。
37.下式的化合物和其藥學上可接受的鹽 其中R1、R2、R3、R4和R5相互獨立地代表氫、低級烷基、-(CH2)n-滷素、低級烷氧基、-(CH2)n-NRR』、-(CH2)n-N(R)-C(O)-低級烷基、芳基、未取代的雜芳基或被一個或多個低級烷基取代的雜芳基；R、R』和R」相互獨立地代表氫或低級烷基；R6代表氫、低級烷基、-(CH2)n-C(O)OR或滷素；R7代表氫、低級烷基、-(CH2)n-C(O)OR』、滷素、硝基、未取代的雜芳基或被低級烷基或環烷基取代的雜芳基；且R8代表氫、低級烷基、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-C(O)OR」或芳基。
38.權利要求37的化合物，其中R7代表低級烷基或-(CH2)n-C(O)OR』。
39.權利要求38的化合物，其選自4，5-二異丙基-1-甲基-2-苯乙烯基-1H-咪唑，2-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-4，5-二異丙基-1-甲基-1H-咪唑，2-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-4，5-二異丙基-1-甲基-1H-咪唑，2-[2-(4-丁氧基-苯基)-乙烯基]-4，5-二異丙基-1-甲基-1H-咪唑，4，5-二異丙基-2-[2-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基-苯基)-乙烯基]-1-甲基-1H-咪唑，4，5-二異丙基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-1-甲基-1H-咪唑，2-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-乙烯基]-4，5-二異丙基-1-甲基-1H-咪唑，2-[2-(4-乙氧基-苯基)-乙烯基]-4，5-二異丙基-1-甲基-1H-咪唑，4，5-二異丙基-1-甲基-2-[2-(2，3，4-三甲氧基-苯基)-乙烯基]-1H-咪唑，2-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙烯基]-4，5-二異丙基-1-甲基-1H-咪唑，或4，5-二異丙基-1-甲基-2-(2-對甲苯基-乙烯基)-1H-咪唑。
40.下式的化合物和其藥學上可接受的鹽 其中R1、R2、R3、R4和R5相互獨立地代表氫、低級烷基、-(CH2)n-滷素、低級烷氧基、-(CH2)n-NRR』、-(CH2)n-N(R)-C(O)-低級烷基、芳基、未取代的雜芳基或被一個或多個低級烷基取代的雜芳基；R和R』相互獨立地代表氫或低級烷基；R9代表低級烷基；R10代表滷素；且R11代表氫或烷基。
41.權利要求40的化合物，其為4-溴-1-甲基-5-苯乙烯基-1H-咪唑。
42.製備權利要求24-41的式I-A和I-B的化合物及其藥學上可接受的鹽的方法，該方法包括a)使下式的化合物 與式B-X(III)的化合物反應，其中，X代表滷素或三氟甲磺醯基，R1-R5與權利要求1中的定義相同，當A代表-C≡C-且B與權利要求24中的定義相同時，得到式I-A化合物，或當A代表-HC＝CH-且B為下式時，得到式I-B化合物， 或 其中R6代表氫、低級烷基、-(CH2)n-C(O)OR或滷素；R7代表氫、低級烷基、-(CH2)n-C(O)OR』、滷素、硝基、未取代的雜芳基或被低級烷基或環烷基取代的雜芳基；R8代表氫、低級烷基、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-C(O)OR」或芳基；R9代表低級烷基；R10代表滷素；且R11代表氫或烷基，並且如果需要，將式I-A或I-B化合物轉化為其藥學上可接受的鹽；或b)使下式的化合物 其中X1代表滷素，與下式的化合物反應 獲得下式的化合物 其中R1-R5與權利要求1中的定義相同，B為 或 其中R6代表氫、低級烷基、-(CH2)n-C(O)OR或滷素；R7代表氫、低級烷基、-(CH2)n-C(O)OR』、滷素、硝基、未取代的雜芳基或被低級烷基或環烷基取代的雜芳基；R8代表氫、低級烷基、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-C(O)OR」或芳基；R9代表低級烷基；R10代表滷素；且R11代表氫或烷基，並且如果需要，將式I-B化合物轉化為其藥學上可接受的鹽。
43.權利要求24-41中任何一項的化合物，其是根據權利要求42的方法製備的。
44.用於治療或預防mGluR5受體介導的疾病的藥物，該藥物包括一種或多種權利要求24-41中任何一項的化合物和藥學上可接受的賦形劑。
45.用於治療或預防疾病的權利要求24-41中任何一項的化合物及其藥學上可接受的鹽。
46.權利要求24-41中任何一項的化合物及其藥學上可接受的鹽在製備用於治療或預防mGluR5受體介導的疾病的藥物中的用途。
47.前述的本發明。
全文摘要
本發明涉及式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽在製備用於治療或預防mGluR5受體介導的疾病的藥物中的用途，在式中，R
文檔編號A61K31/4985GK1478080SQ01819993
公開日2004年2月25日 申請日期2001年11月26日 優先權日2000年12月4日
發明者V·穆泰爾, J－U·佩雷斯, J·維赫曼, V 穆泰爾, 章, 謇姿 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司, 弗 哈夫曼-拉羅切有限公司