作為脂酶和磷脂酶抑制劑的苯並唑-2-酮衍生物的製作方法

2023-09-21 22:25:30 6

專利名稱：：作為脂酶和磷脂酶抑制劑的苯並唑-2-酮衍生物的製作方法作為脂酶和磷脂酶抑制劑的苯並噁唑-2-酮衍生物本發明涉及通式I的苯並噁唑-2-酮衍生物、它們的可藥用鹽和它們作為藥用物質的用途。在DE3102907、FR1469297中描述了類似結構的苯並巧惡唑酮4汙生物。但是，這些化合物被用作殺蟲劑和殺真菌劑。在現有技術中例如在WO2004/035550、WO2005/073199或WO03/051842中描述了對激素敏感性脂酶具有抑制作用的化合物。在現有技術中例如在WO2004/094394、WO2004/094393中描述了對內皮脂酶具有抑制作用的化合物。本發明的一個目的是提供對激素敏感性脂酶或內皮脂酶具有抑制作用的替代化合物。本發明涉及通式I的苯並噁唑-2-酮衍生物匪(CVCu)-雜芳基、(C廣C4)-亞烷基-(C3-d2)-環烷基、(Cs-C")-二環，其中芳基、雜芳基、環烷基或二環可以被滷素、(CrC6)-烷基、(CVC3)-烷氧基、羥基、(d-C6)-烷疏基、氨基、(d-C6)-烷基氨基、二-(Crd2)-烷基氨基、單-(d-C6)-烷基氨基羰基、二-(C2-Cs)-烷基氨基羰基、(d-C6)-烷氧基羰基、(CVC6)-烷基羰基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(d-C6)-烷基磺醯基、氨基其中各基團含義如下:是(Cs-Cw)-烷基、(CrC4)-亞烷基-(C6-do)-芳基、(d-CO-亞烷基磺醯基取代一次或多次；R2是氫、(CrC6)-烷基；或R1和R2與帶有它們的氮原子一起形成單環的飽和或部分不飽和的4-至7-元環系或二環的飽和或部分不飽和的8-至14-元環系，其中環系的各個成員可以-故1至3個選自-CHR8-、-CR8R8a-、-(C=R8)-、-NR9-、-C(=0)-、-O畫、畫S畫、畫SO畫、畫SOr的原子或原子團代替，條件是兩個選自-O-、-S-、-SO-、-SOr的單元不可是毗鄰的；R3,R4，R5，R6彼此獨立地是氫、卣素、(C廣C6)-烷基、(C廣C3)-烷氧基-(C廠C3)-亞烷基、羥基、(d-C6)-烷硫基、、(C廣C6)-烷基氨基、二-(CVd2)-烷基氨基、(CrC6)-烷基羰基、COOR7、三氟曱基、(d-C6)-烷基磺醯基、(d-C6)-烷基亞磺醯基、氨基磺醯基、五氟硫基、(CVd。)-芳基、(CVd2)-雜芳基、CO-NR9R10、O-CO-NR9R10、0-CO隱(d誦C6)誦亞烷基畫CO國0國(d-C6)-烷基、O-CCKd-Q)-亞烷基-CO-OH、O-CCKCrQ)-亞烷基-CO-NR9R10或未取代的或單-或多-F-取代的(d-C6)-烷氧基；條件是取代基R3、R4、R5或R6中至多一個是囟素；並且條件是取代基R3、R4、R5或R6中至多一個是(d-C6)-烷基；R7是氫、(CVC6)-烷基、苄基；R8，R8a彼此獨立地是(d-C6)-烷基、卣素、三氟曱基、COOR7、環丙基、亞環丙基；R9,R10彼此獨立地是氫、(d-C6)-烷基、-(0<:1)-芳基、(Cs-Cu)-雜芳基、(Cs-d2)-環烷基、(C廣C4)-亞烷基-(C6-do)-芳基、(CVCO-亞烷基-(C5-C12)-雜芳基、(CrC4)-亞烷基-(C4-C12)-環烷基、(CVd4)-二環；該化合物的互變異構形式和其生理耐受的鹽。優選的式I化合物是其中各基團含義如下的那些Rl是(CVd2)-烷基、(CrC3)-亞烷基-(C6-d。)-芳基、(d-C3)-亞烷基-(Od2)-雜芳基、(d-C3)-亞烷基-(C4-Cu)-環烷基、(Cs-Cu)誦二環，其中芳基、雜芳基、環烷基或二環可以被滷素、(CrC6)-烷基、(CrO0-烷氧基、羥基、氨基、(C廣C6)-烷基氨基、三氟甲基取代一次或多次；R2是氫、(CrC6)-烷基；或Rl和R2與帶有它們的氮原子一起是單環的飽和的5-至6-元環系或二環的飽和或部分不飽和的9-至10-元環系，其中環系的各個成員可以被1至3個選自-CHR8-、-CR8R8a畫、-(C=R8)-、-NR9-、畫O-、-s-的原子或原子團代替，條件是兩個選自-o—s-的單元不可是田比鄰的；R3，R4，R5，R6彼此獨立地是氫、(d-C3)-烷氧基-(C廠C3)-亞烷基、羥基、單國(d-C6)-烷基氨基羰基、二-(C2-Cs)-烷基氨基羰基、COOR7、(d-C6)-烷基磺醯基、(d-C6)-烷基亞磺醯基、氨基磺醯基、五氟硫基、(CVdo)-芳基、(CVd2)-雜芳基、(C廣C6)-烷基羰基、CO-NR9R10、O-CO-NR9R10、0國CO誦(d畫C6)國亞烷基COO畫(d畫C6)國烷基、OCCKd-Q)-亞烷基-COOH、O-CO-(C廣C6)-亞烷基-CO-NR9R10;R7是氫、(CVC6)-烷基、苄基；R8，R8a彼此獨立地是(d-C6)-烷基、鹵素、三氟甲基、COOR7、環丙基、亞環丙基；R9，R10彼此獨立地是氫、(d-C6)-烷基、(CVd。)-芳基、(Cs-d2)-雜芳基、(CVd2)-環烷基、(d-C4)-亞烷基-(C6-do)-芳基、(CVC4)國亞烷基-(Cs-d2)-雜芳基、(d-C4)-亞烷基-(Crd2)-環烷基。優選的式I化合物還有其中各基團含義如下的那些Rl是(CVd2)-烷基、(d-C3)-亞烷基-(CVd。)-芳基、(C廠C3)-亞烷基國(CVd2)-雜芳基、(d-C3)-亞烷基-(Crd2)-環烷基、(Q-C")-二環，其中芳基、雜芳基、環烷基或二環可以被滷素、(CVC6)-烷基、(d-C3)-烷氧基、羥基、氨基、(d-C6)-烷基氨基、三氟甲基取代一次或多次；R2是氫、(d-C6)-烷基；或Rl和R2與帶有它們的氮原子一起是單環的飽和的5-至6-元環系或二環的飽和或部分不飽和的9-至10-元環系，其中環系的各個成員可以被l至3個選自-CHR8-、-CR8R8a誦、-(C=R8)-、-NR9-、-O隱、國S國的原子或原子團代替，條件是兩個選自-O---S—的單元不可是毗鄰的；R3，R4，R5，R6彼此獨立地是氫、(d-C3)-烷氧基-(d-C3)-亞烷基、羥基、COOR7、(d-C6)-烷基磺醯基、(C廣C6)-烷基亞磺醯基、氨基磺醯基、五氟硫基、(CVd。)-芳基、(CVd2)-雜芳基、(d-C6)-烷基羰基、CO誦NR9R10、O-CO-NR9R10、0-CO-(d-C6)誦亞烷基CO-CKd-Cfi)-烷基、OCO-(d-C6)國亞烷基-CO-OH、O-CO畫(C廣C6)曙亞烷基-CO-NR9R10;R7是氫、(d-C。-烷基、苄基；R8，R8a彼此獨立地是(Q-C6)-烷基、卣素、三氟曱基、COOR7、環丙基、亞環丙基；R9，R10彼此獨立地是氫、(d-C6)-烷基、(Od(0-芳基、(d-C4)-亞烷基-(C6-C^o)匪芳基。特別優選的式I化合物是其中各基團含義如下的那些Rl是(CVd2)-烷基、苄基、(d-C3)-亞烷基-(Cs-d2)-雜芳基、(d-C3)-亞烷基-(Od2)-環烷基、(Cs-d4)-二環，其中芳基、雜芳基、環烷基或二環可以被卣素、(d-C6)-烷基、(d-C3)-烷氧基、羥基、氨基、(C廣C6)-烷基氨基、三氟曱基取代一次或多次；R2是氫；或Rl和R2與帶有它們的氫原子一起是單環的飽和的5-至6-元環系或二環的飽和或部分不飽和的9-至10-元環系，其中環系的各個成員可以被l至3個選自-CHR8-、-CR8R8a畫、-(C=R8)-、-NR9-、-O-、-s-的原子或原子團代替，條件是兩個選自-o—s-的單元不可是田比鄰的；R3,R4，R5，R6彼此獨立地是氬、羥基、COOR7、(d-Q)-烷基磺醯基、氨基磺醯基、五氟硫基、苯基、(d-C6)-烷基羰基、CO-NR9R10、0畫CO國NR9R10、0-CO-(d-C6)-亞烷基曙CO-0-(d畫C6)-烷基、OCCHd-Ce)-亞烷基-CO-OH、O-CCHd-Q)-亞烷基-CO-NR9R10;R7是氫、(CVC6)-烷基；R8，R8a彼此獨立地是(d-C6)-烷基、卣素、三氟甲基、COOR7、環丙基；R9，R10彼此獨立地是氬、(d-C6)-烷基。一個進一步特別優選的實施方案是其中各基團含義如下的式i化合物R3，R6是氫，R4或R5不是氬。進一步優選的式i化合物是其中各基團含義如下的那些R1和R2與帶有它們的氮原子一起形成單環的飽和的5-至6-元環系，其中環系的各個成員可以;故1至2個選自-CHR8-、-NR9-的原子或原子團代替，其中R8如上文所定義，且R9是(d-C6)-烷基或環丙基。進一步特別優選的實施方案是其中各基團含義如下的式i化合物R2是氫。非常特別優選的式i化合物是其中各基團含義如下的那些ri是(<:6-<:12)-烷基、苄基、-12-(<:5-<:12)-雜芳基、(Cs-C")-二環，其中苄基、雜芳基或二環可以被滷素、(d-C6)-烷基、(cvc3)-烷氧基、羥基、氨基、(C廣C6)-烷基氨基、三氟甲基取代一次或多次；R2是氫；R3是氫；R4,R5彼此獨立地是氫、羥基、單-(d-C6)-烷基氨基羰基、二-(CrC8)-烷基氨基羰基、COOR7、(d-C6)-烷基磺醯基、氨基磺醯基、苯基、(C廣C6)國烷基羰基、O-CO-NR9R10、0曙CO-(C廣C6)畫亞烷基-CO-CHd-Q)-烷基、O-CCKd-Q)-亞烷基-CO-OH、O國CO-(d曙C6)-亞垸基-CO-NR9R10;R6是氫。特別優選的式I化合物是其中各基團含義如下的那些Rl是(CVd2)-烷基、苄基、(C廣C3)-亞烷基-(Cs-d2)-雜芳基、(d-C3)-亞烷基-(CVd2)-環烷基、(C8-C")-二環，其中苄基、雜芳基、環烷基或二環可以被卣素、(C廣C6)-烷基、(C廠C3)-烷氧基或三氟甲基取代；R2是氫。進一步非常特別優選的式I化合物是其中各基團含義如下的那些Rl是(C6-Cu)-烷基或苄基，其中苄基可以被(d-C6)-烷基取代一次或多次；R2是氫；R3是氫；R4，R5彼此獨立地是氫、卣素或(d-C6)烷基羰基；R6是氫。非常特別優選的式I化合物還有其中各基團含義如下的那些Rl是苄基、(C廣C3)-亞烷基-(Cs-d2)-雜芳基、(d-C3)-亞烷基-(Crd2)-環烷基、-(CVC")-二環，其中苄基、雜芳基、環烷基或二環可以被卣素、(C廣C6)-烷基、(C廣C3)-烷氧基或三氟甲基取代；R2是氫。本發明涉及其鹽、外消旋物、外消旋混合物和純對映體形式的式I化合物，並且涉及它們的非對映體和其混合物。取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8a、R9和R10中的烷基可以是直鏈或支鏈的。滷素是氟、氯、溴或碘，特別是氟或氯。芳基意指在一個或多個環中包含6至10個原子的芳族的碳環單環或二環環系。雜芳基是具有5-12個環成員的單環或二環的芳族環系，其中環系中的至少一個原子是選自N、O和S的雜原子。合適的"雜芳基環"或"雜芳基"有例如苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並瘞汾基、苯並巧惡唑基、苯並瘞唑基、苯並三唑基、苯並四唑基、苯並異S惡唑基、苯並異噻唑基、喹啉基、呋喃基、呋咱基、咪唑基、1H-丐I唑基、巧1咪基、1，2，3-唾二哇基、1，2，4-噁二喳基、1,2,5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、嘧先基、吡p泰基、p比哇基、吡突—基、吡咯基、遂唑基、1，2，3-p塞二唑基、1,2,4-逸二哇基、1，2，5-瘞二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻吩基。雜芳基環或雜芳基可以被合適的基團取代一次或多次。環烷基是包含一個或多個環的、是飽和或部分不飽和(具有一個或兩個雙鍵)形式的、僅由碳原子構成的環系。二環意指是飽和或部分不飽和形式的並且除了碳之外還可包含一個或多個雜原子如氮、氧或硫的二環環系。該定義還包括包含稠合苯核的環系。可提及的實例有四氫萘基、a-或p-四氫萘酮基、茚滿基或茚滿-l-酮-基。優選的二環基團是式Ic的那些由於水溶性大於起始或基本化合物，藥學可接受的鹽特別適於醫藥應用。這些鹽必須具有藥學可接受的陰離子或陽離子。本發明的化合物的合適的藥學可接受的酸加成鹽是無機酸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的鹽以及有機酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、乙醇酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、甲磺酸、琥珀酸、對-甲笨璜酸和酒石酸的鹽。合適的藥學可接受的鹼鹽有銨鹽、鹼金屬鹽(如鈉和鉀鹽)和鹼土金屬鹽(如鎂和鈣鹽)以及氨丁三醇(2-氨基-2-羥曱基-1，3-丙二醇)、二乙醇胺、賴氨酸或乙二胺的鹽。具有藥學不可接受的陰離子例如三氟乙酸根的鹽同樣被本發明的範圍所涵蓋，它們作為有用的中間體被用於製備或純化藥學可接受的鹽和/或用在非治療性、例如體外應用中。本文所用的術語"生理學功能衍生物"是指本發明的式I化合物的任意生理耐受的衍生物，例如酯，其在施用於哺乳動物例如人後能(直接或間接)生成式I化合物或其活性代謝物。生理學功能衍生物也包括本發明的化合物的前體藥物，例如如H.Okada等人，Chem.Pharm.Bull.1994，42，57-61中所述。這類前體藥物可以在體內代謝為本發明的化合物。這些前體藥物本身可以是有活性的或沒有活性的。本發明的化合物也可以以各種多晶型形式存在，例如以無定形和結晶性多晶型形式存在。本發明的化合物的所有多晶型形式都被本發明的範圍所涵蓋，是本發明的另一方面。下文所有對"式I化合物"的指代是指如上所述的式I化合物以及本文所述的它們的鹽、溶劑合物和生理學功能衍生物。用途其中各基團含義如下的本發明通式I的化合物Rl是(CVd6)-烷基、(d-C4)-亞烷基-(CVd。)-芳基、(C廣C4)-亞烷基-(CVd2)-雜芳基、(C廣C4)-亞烷基-(C3-d2)-環烷基、(Q-Cu)-二環，其中芳基、雜芳基、環烷基或二環可以被卣素、(d-C6)-烷基、(d-C3)-烷氧基、羥基、(d-Cs)-烷硫基、氨基、(CVC6)-烷基氨基、二-(Crd2)-烷基氨基、單-(d-C6)-烷基氨基羰基、二畫(C2-Cs)-烷基氨基羰基、(d-C6)-烷氧基羰基、(d-C6)-烷基羰基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(d-C6)-烷基磺醯基、氨基磺醯基取代一次或多次；R2是氫、(d-C6)-烷基；或R1和R2與帶有它們的氮原子一起形成單環的飽和或部分不飽和的4-至7-元環系或二環的飽和或部分不飽和的8-至14-元環系，其中環系的各個成員可以-f皮1至3個選自-CHR8-、-CR8R8a-、-(C=R8)-、畫NR9國、-C(=0)-、-O-、畫S-、-SO畫、-S02國的原子或原子團代替，條件是兩個選自-O-、-S-、-SO-、-S02-的單元不可是w比鄰的；R3，R4，R5，R6彼此獨立地是氫、卣素、(Q-C6)-烷基、(C廣C3)-烷氧基-(C廣C3)-亞烷基、羥基、(C廣C6)-烷硫基、氨基、(CVC6)-烷基氨基、二-(Crd2)-烷基氨基、(d-C6)-烷基羰基、COOR7、三氟曱基、(d-C6)-烷基磺醯基、(C廣C6)-烷基亞磺醯基、氨基磺醯基、五氟硫基、(C6-do)-芳基、(CVd2)-雜芳基、CO-NR9R10、0-CO國NR9R10、0-CO-(d-C6)畫亞烷基畫CO畫0陽(C廣C6)匪烷基、o-ccKd-c"-亞烷基-co-OH、o-ccKdO亞烷基-CO-NR9R10或未取代的或單-或多^-取代的((:1-開的那些。口服有效的降血糖活性成分優選包括作用於p細胞的ATP-依賴性鉀通道的碌醯脲類(例如在WO97/26265和WO99/03861中公開)、雙胍類、氯茴苯酸類、胰高血糖素拮抗劑、口服GLP-1激動劑、DPP-IV抑制劑、胰島素增敏劑例如PPAR與PXR調節劑和諸如巧惡二唑烷二酮類、噻唑烷二酮類、參與刺激糖原異生和/或糖原分解的肝酶的抑制劑、葡萄糖#聶取的調節劑例如葡糖苷酶抑制劑、改變脂類代謝和導致血脂組成改變的化合物、減少食物攝取或食物吸收的化合物等活性成分。在本發明的一個實施方案中，式I化合物與胰島素組合施用。在本發明的一個實施方案中，式I化合物與影響肝葡萄糖產生的物質例如糖原磷酸化酶抑制劑(參見WO01/94300、WO02/096864、WO03/084923、WO03/084922、WO03/104188)組合施用。在一個實施方案中，式I化合物與作用於(5細胞的ATP-依賴性鉀通道的活性成分例如磺醯脲類(例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嚷、格列美脲)或格列奈類(glinides)(例如瑞格列奈)組合施用。在一個實施方案中，式I化合物與雙胍類例如二甲雙胍組合施用。在一個實施方案中，式I化合物與PPARy激動劑或噻唑烷二酮類例如環格列酮、吡格列酮、羅格列酮或在Dr.Reddy，sResearchFoundation的WO97/41097中所公開的化合物、特別是5-[[4-[(3,4-二氫-3-曱基-4-氧代-2-會唑啉基甲氧基)苯基甲基-2，4-噻唑烷二酮組合施用。在一個實施方案中，式I化合物與DPPIV抑制劑例如W098/19998、W099/61431、W099/67278、W099/67279、WO01/72290、WO02/38541、WO03/040174中所述的那些、特別是P93/01(氯化l-環戊基-3-甲基-l-氧代-2-戊銨)、P-31/98、LAF237(l-[2-[3-羥基金剛烷-l-基氨基I乙醯基吡咯烷誦2-(S)-甲腈)、TS021((2S，4S)-4-氟-l-[[(2-羥基-l，l-二甲基乙基)氨基l乙醯基]吡咯烷-2-甲腈單苯磺酸鹽)組合施用。在一個實施方案中，式I化合物與對SGLT-1和/或2具有抑制作用的化合物、例如WO2004/007517、WO2004/052卯2、WO2004/052903和WO2005/121161中直接或間接公開的那些組合施用。在一個實施方案中，式I化合物與(X-葡糖苷酶抑制劑例如米格列醇或阿卡波糖組合施用。在一個實施方案中，式I化合物與一種以上的上述化合物組合施用，例如與磺醯脲類和二曱雙胍組合施用、與磺醯脲類和阿卡波糖組合施用、與瑞格列奈和二甲雙胍組合施用、與胰島素和磺醯脲類組合施用、與胰島素和二曱雙胍組合施用、與胰島素和曲格列酮組合施用、與胰島素和洛伐他汀組合施用等。脂類調節劑在本發明的一個實施方案中，將式I化合物與HMGCoA還原酶抑制劑如洛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、ivastatin、伊伐他汀、阿託伐他汀、羅蘇伐他汀組合施用。在本發明的一個實施方案中，式I化合物與膽汁酸吸收抑制劑(參見，例如US6,245,744、US6,221,897、US6,277,831、EP0683773、EP0683774)組合施用。在本發明的一個實施方案中，式I化合物與聚合型膽汁酸吸附劑例如消膽胺、考來維侖組合施用。在本發明的一個實施方案中，式I化合物與膽固醇吸收抑制劑例如WO02/50027中所述的那些或依澤替米貝、替奎安、帕馬苷組合施用。在本發明的一個實施方案中，式I化合物與LDL受體誘導劑(參見例如US6，342，512)組合施用。在一個實施方案中，式I化合物與增量劑(bulkingagent)、優選不溶性增量劑(參見例如carob/Caromax(ZunftHJ等人，Carobpulppreparationfortreatmentofhypercholesterolemia,ADVANCESINTHERAPY(2001年9月-10月)，18(5)，230-6)組合施用。Caromax是一種由Nutrinova，NutritionSpecialties&FoodIngredientsGmbH,IndustieparkHoechst，65926Frankfurt/Main提供的含角豆的產品。可以在一個製劑中或通過分別施用式I化合物和Caromax⑧來實現與Caromax⑧的組合。在這種情況中Caromax⑧也可以以食物產品的形式施用，例如以焙烤食品或早餐棒(mueslibar)的形式施用。在本發明的一個實施方案中，式I化合物與PPARor激動劑組合施用。在本發明的一個實施方案中，式I化合物與混合型PPARa"激動劑例如AZ242(tesaglitazar，(S)-3-(4-[2-(4-曱磺醯氧基苯基)乙氧基苯基)-2-乙氧基丙酸)、BMS298585(N-[(4-曱氧基苯氧基)羰基l-N-[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基苯基曱基甘氨酸)或者WO99/62872、WO99/62871、WO01/40171、WO01/40169、W096/38428、WO01/81327、WO01/21602、WO03/020269、WO00/64888或WO00/64876中所述的那些組合施用。在本發明的一個實施方案中，式I化合物與貝特類例如非諾貝特、吉非貝齊、氯貝特、苯扎貝特組合施用。在本發明的一個實施方案中，式I化合物與煙酸或尼克酸組合施用。在本發明的一個實施方案中，式I化合物與CETP抑制劑例如CP-529,414(torcetrapib)組合施用。在本發明的一個實施方案中，式I化合物與ACAT抑制劑組合施用。在本發明的一個實施方案中，式I化合物與MTP抑制劑例如英普他派組合施用。在本發明的一個實施方案中，式I化合物與抗氧化劑組合施用。在本發明的一個實施方案中，式I化合物與脂蛋白脂酶抑制劑組合施用。在本發明的一個實施方案中，式I化合物與ATP檸檬酸裂合酶抑制劑組合施用。在本發明的一個實施方案中，式I化合物與角鯊烯合成酶抑制劑組合施用。在本發明的一個實施方案中，式I化合物與脂蛋白(a)拮抗劑組合施用。抗肥胖劑在本發明的一個實施方案中，式I化合物與脂酶抑制劑例如奧利司他組合施用。在一個實施方案中，另外的活性成分是芬氟拉明或右旋芬氟拉明。在另一個實施方案中，另外的活性成分是西布曲明。在另一個實施方案中，式I化合物與以下物質組合施用CART調節劑(參見"Cocaine-amphetamine-regulatedtranscriptinfluencesenergymetabolism,anxietyandgastricemptyinginmice"Asakawa，A等人，M.:HormoneandMetabolicResearch(2001)，33(9)，554-558)、NPY拮抗劑例如萘-1-磺酸{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基1環己基甲基}醯胺鹽酸鹽(CGP71683A))、MC4激動劑(例如l-氨基-l，2,3，4-四氫萘-2-曱酸[2-(3a-千基-2-甲基-3-氧代-2,3，3a，4,6，7-六氫吡唑並[4，3-c吡啶-5-基)-l-(4-氯苯基)-2-氧代乙基醯胺(WO01/91752))、食慾素(orexin)拮抗劑(例如1-(2_甲基苯並噁唑-6-基)-3-[l,5萘啶-4-基脲鹽酸鹽(SB-334867-A))、H3激動劑(3-環己基-1國(4，4-二甲基-l，4，6，7-四氫咪唑並[4，5-c吡啶-S畫基)丙國l-酮草酸鹽(WO00/63208))、TNF激動劑、CRF拮抗劑(例如[2-曱基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-l，3，9-三氫雜藥-4-基二丙基胺(WO00/66585))、CRFBP拮抗劑(例如尿皮質素(urocortin))、尿皮質素激動劑、卩3激動劑(例如l-(4-氯-3-甲磺醯基甲基苯基)-2-[2-(2，3-二甲基-lH-吲哚-6-基氧基)乙基氨基乙醇鹽酸鹽(WO01/83451))、MSH(促黑激素)激動劑、CCK-A激動劑(例如{2-[4-(4-氯-2，5-二曱氧基苯基)-5-(2-環己基乙基)噻唑-2-基氨基曱醯基I-5，7-二曱基丐|哚-1-基}乙酸三氟乙酸鹽(WO99/15525)、血清素再攝取抑制劑(例如右旋芬氟拉明)、混合型血清素能和去曱腎上腺素能化合物(例如WO00/71549)、5HT激動劑例如l-(3-乙基苯並呋喃-7-基)哌噪草酸鹽(WO01/09111)、鈴蟾肽激動劑、甘丙肽拮抗劑、生長激素(例如人生長激素)、生長激素釋放化合物(6-苄氧基-l-(2-二異丙氨基乙基氨基甲醯基)-3，4-二氫-lH-異喹啉-2-甲酸叔丁酯(WO01/85695))、TRH激動劑(參見例如EPO462884)、解偶聯蛋白2或3調節劑、瘦素(l印tin)激動劑(參見例如Lee，DanielW.;Leinung，MatthewC.;Rozhavskaya-Arena,Marina;Grasso，Patricia.Leptinagonistsasapotentialapproachtothetreatmentofobesity.DrugsoftheFuture(2001)，26(9)，873-881)、DA激動劑(溴隱亭、Doprexin)、脂酶/澱粉酶抑制劑(例如WO00/40569)、PPAR調節劑(例如WO00/78312)、RXR調節劑或TR-P激動劑。在另一個實施方案中，另外的活性成分是大麻素受體l拮抗劑(例如利莫那班、SR147778或在例如EP0656354、WO00/15609、WO02/076949、WO2005080345、WO2005080328、WO2005/080343、WO2005/075450、WO2005/080357、WO2001/70700、WO2003/026647-48、WO2003/02776、WO2003/040107、WO2003/007887、WO2003/027069、US6，509，367、WO2001/32663、WO2003/086288、WO2003/087037、WO2004/048317、WO2004/058145、WO2003/084930、WO2003/084943、WO2004/058744、WO2004/013120、WO2004/029204、WO2004/035566、WO2004/058249、WO2004/058255、WO2004/058727、WO2004/069838、US2004/0214837、US2004/0214855、US2004/0214856、WO2004/096209、WO2004/096763、WO2004/096794、WO2005/000809、WO2004/099157、US2004/0266845、WO2004/110453、WO2004/108728、WO2004/000817、WO2005/000820、US2005/0009870、WO2005/00974、WO2004/111033-34、WO2004/11038-39、WO2005/016286、WO2005/0071U、WO2005/007628、US2005/0054679、WO2005/027837、WO2005/028456、WO2005/063761-62、WO2005/061509、WO2005/077897中描述的那些)。在本發明的一個實施方案中，另外的活性成分是瘦素。在一個實施方案中，另外的活性成分是右旋苯丙胺、苯丙胺、嗎-引咮或苯丁胺。在一個實施方案中，式I化合物與對冠狀動脈循環和血管系統具有作用的藥物例如ACE抑制劑(例如雷米普利)、作用於血管緊張素-腎素系統的藥物、鈣拮抗劑、p阻滯劑等組合施用。在一個實施方案中，式I化合物與具有抗炎作用的藥物組合施用。在一個實施方案中，式I化合物與被用於癌症治療和癌症預防的藥物組合施用。應當理解的是，本發明的化合物與一種或多種上述化合物和任選的一種或多種其它藥理學活性物質的每一種合適的組合均^皮;視為落入本發明的保護範圍內。在下列酶測定系統中測試本發明的式I化合物的活性l.HSL抑制測定法1.1.部分純化的HSL的製備按照乂^開的方法(例如S.Nilsson等人，Anal.Biochem.158，1986，399-407;G.Fredrikson等人，J.Biol.Chem.256，1981，6311-6320;H.Tornquist等人，J.Biol.Chem.251,1976，813-819)通過膠原酶處理由來自未經處理的雄性大鼠(Wistar，220-250g)的附睪脂肪組織獲得離體大鼠脂肪細胞。通過每次用50ml勻漿緩衝液(25mlTris/HCl，pH7.4，0.25M蔗糖，lmMETDA，lmMDTT，10)ig/ml亮抑酶肽，lOpg/ml抗蛋白酶，20|ng/ml抑胃酶肽)漂浮將來自IO只大鼠的脂肪細胞洗滌三次，最後用10ml勻漿緩衝液吸收。將脂肪細胞於1500rpm和15。C下在Teflon-in-glass勻漿器(Braun-Melsungen)中勻化10個衝程。將勻漿離心(SorvallSM24管，5000rpm，10分鐘，4。C)。取出頂部脂肪層與沉澱物之間的下層清液並重複進4亍離心。將由此獲得的下層清液再次離心(SorvallSM24管，20OOOrpm,45分鐘，4。C)。取出下層清液，加入lg肝素-瓊脂糖(Pharmacia-Biotech，CL-6B，用25mMTris/HCl，pH7.4、150mMNaCl洗滌5x)。在4。C下孵育60分鐘(以1S分鐘的時間間隔進行振搖)後，將混合物離心(SorvalISM24管，3000rpm，10分鐘，4。C)。通過加入冰醋酸將上清液調至pH5.2並在4。C下孵育30分鐘。通過離心(SorvallSS34,12OOOrpm，10分鐘，4。C)收集沉澱，將其混懸在2.5ml20mMTris/HCl，pH7.0，lmMEDTA，65mMNaCl，13%蔗糖，lmMDTT，10pg/ml亮抑酶肽/抑胃酶肽/抗蛋白酶中。在4。C下用25mMTris/HCl，pH7.4，50%甘油，lmMDTT，lO^g/ml亮抑酶肽，抑胃酶肽，抗蛋白酶將該混懸液透析過夜，然後荷載在羥磷灰石(hydroxiapatite)柱(每lml混懸液O.lg，用10mM磷酸鉀，pH7.0，30%甘油，lmMDTT平衡)上。用四體積的平衡緩衝液以20-30ml/h的流速洗滌該柱。將HSL用一體積含有0.5M磷酸鉀的平衡緩衝液洗脫，然後透析(參見上文)並通過在40C下超濾(AmiconDiafloPM10Filter)濃縮5-至10-倍。部分純化的HSL可在-70。C下貯存4-6周。1.2HSL活性測定法為了製備底物，混合M-S(^iCipH三油醯基甘油(在甲苯中)、6.8nmol未標記的三油醯基甘油和0.6mg磷脂(磷脂醯膽鹼/磷脂醯肌醇3:1w/v)，用N2乾燥，然後通過超聲處理(Branson250,microtip,設置1-2，2xl分鐘，時間間隔1分鐘)吸收在2ml0.1MKPi(pH7.0)中。加入lmlKPi並重新進行超聲處理(4x30秒，在冰上，時間間隔30秒)後，加入lml20%BSA(在KPi中)(三油醯基甘油的最終濃度為1/7mM)。為了進行反應，移取100nl底物溶液到100jalHSL溶液(如上製備的HSL，稀釋在20mMKPi，pH7.0，lmMEDTA，lmMDTT，0.02%BSA，20ng/ml抑胃酶肽，10pg/ml亮抑酶肽中)中，在37。C下孵育30分鐘。加入3.25ml甲醇/氯仿/庚烷(10:9:7)和1.05ml0.1MK2CO3、O.lM硼酸(pH10.5)，然後充分混合，最後離心(800xg，20分鐘)。進行相分離後，取出一份等量的上層相(lml)，通過液體閃爍測量測定放射性。1.3HSL-抑制作用的評價通常在四個獨立的混合物中對物質進行測試。通過與未抑制的對照反應進行比較來測定供試物對HSL酶活性的抑制。由具有至少10種供試物濃度的抑制曲線計算ICs。。使用GRAPHIT、Elsevier-BIOSOFT軟體包分析數據。2.EL抑制測定法2.1.EL的製備EL作為分泌性蛋白被重組細胞系(CHO，HEK293)以高濃度釋放入細胞培養基(條件培養基)中。濃縮後將其用作酶溶液。2.2.EL活性測定法用磷脂酶-特異性底物l，2-雙(4，4-二氟-5，7-二曱基-4-硼雜-3a，4a-二氮雜畫s-引達省(indacene)-3-十一醯基)-sra-甘油基-3-磷酸膽鹼(生產商MolecularProbes)表徵內皮脂酶的酶活性和抑制劑的作用。用酶水解該磷脂的Al酯鍵，釋放出螢光染料Bodipy,其可在通過薄層色譜法在HPTLC板(矽膠60,Merck)上分離後被檢測或者通過測量螢光在反應容器中直接被檢測。通過將lOOpg1，2-雙(4，4-二氟-5，7-二曱基-4-硼雜-3a，4a-二氮雜-s-引達省-3-十一醯基)-s"-甘油基-3-磷酸膽鹼(生產商MolecularProbes)、2.4mg棕櫚酸甘油酯(Sigma)和7.9mgDOP-膽鹼(l，2-二油醯基-sn-甘油基-3-磷酸膽鹼)吸收在393jlU氯仿中、然後轉移157|nl到一個新的反應容器中來製備底物溶液。蒸發溶劑後，通過聲處理兩次將脂類混合物溶解在4ml200mMTRIS-HC1，150mM氯化鈉，pH=7.4中。隨後的酶促反應在37°C下進行60分鐘。為此，將45pl底物溶液與lnl適宜濃度的抑制劑(溶解在DMSO中，用純DMSO溶液作為對照)和5jtl酶溶液(條件培養基)一起進行孵育。然後將3jil測定混合物荷載在HPTLC板(珪膠60，Merck)上，用洗脫劑(乙醚:石油醚乙酸[78:22:1])分離釋放的螢光染料以進行檢測。蒸發洗脫劑後，在螢光掃描儀中讀板。觀察未被抑制的反應中螢光染料釋放的增加作為酶活性的量度。2.3.EL-抑制作用的評價酶活性作為所用抑制劑濃度的函數降低，觀察到半數最大酶活性的抑制劑濃度被稱為ICSfl。2.4.另一種EL抑制測定法用磷脂酶一特異性底物1，2-雙(4，4-二氟-5，7-二甲基-4-硼雜-3a，4a-二氮雜"-引達省-3-十一醯基)-訓-甘油基-3-磷酸膽鹼(生產商MolecularProbes)表徵內皮脂酶的酶活性和抑制劑的作用。用酶水解該磷脂的Al酯鍵，釋放出螢光染料Bodipy,其可在通過薄層色譜法在HPTLC板(矽膠60，Merck)上分離後被檢測或者通過測量螢光在反應容器中直接^f皮檢測。通過將lOOftg1，2-雙(4，4-二氟-5，7-二曱基-4-硼雜-3a，4a-二氮雜-s-引達省畫3-十一醯基)-s"-甘油基-3-砩酸膽鹼(生產商MolecularProbes)溶解在100nlDMSO中並用在393^1包含20mg/mlDOP-膽鹼(l，2-二油醯基-sn-甘油基-3-磷酸膽鹼)的氯仿中的2.4mg棕櫚酸甘油酯(Sigma)吸收來製備底物溶液。將39.3^1該脂類混合物轉移到一個新的反應容器中並蒸發溶劑。通過聲處理兩次將脂類混合物溶解在4ml200mMTRIS-HC1，150mM氯化鈉:pH-7.4中。隨後的酶促反應在37。C下進行90分鐘。為此，將20nl底物溶液與2^1適宜濃度的抑制劑(溶解在10%DMSO中，用10%濃度的DMSO溶液作為對照)和2ji1酶溶液(條件培養基)一起進行孵育。然後將4^1測定混合物荷載在HPTLC板(珪膠60，Merck)上，用洗脫劑(乙醚:石油醚:乙酸[78:22:1])分離釋;^文的螢光染料以進行檢測。蒸發洗脫劑後，在焚光掃描儀中讀板。觀察未被抑制的反應中螢光染料釋放的增加作為酶活性的量度。在該測定法中，實施例的化合物顯示出以下ICs。值tableseeoriginaldocumentpage34製備方法
技術領域：
：本發明通式I的化合物通過本身已知的方法製備，例如通過用氨基甲醯氯III醯化取代的或未取代的苯並惡唑-2-酮衍生物II(方法A)製備，或者通過使苯並噴、唑-2-酮衍生物II與光氣或其等價物如氯碳酸三氯曱基酯、碳酸二三氯甲基酯或氯甲酸4-硝基苯酯反應並進一步使所得的苯並噁唑-2-酮甲酸衍生物與胺IV反應而分兩個階段(方法B)製備。對於其中R2是氫的化合物，也可以使苯並嗜、唑-2-酮衍生物II與適宜的異氰酸酯VR1-N=C=0反應。formulaseeoriginaldocumentpage35由於在這些反應中通常會釋放酸，所以加入鹼如吡咬、三乙胺、氬氧化鈉溶液或鹼金屬碳酸鹽以加速反應的進行是可取的。該反應可在寬的溫度範圍內進行。通常表明在0。C至所用溶劑的沸點下進行是有利的。所用溶劑的實例有二氯曱烷、THF、DMF、曱苯、乙酸乙酯、正-庚烷、二悉烷、乙醚或吡啶。如果使用無水條件，還表明使用在非質子溶劑如THF或DMF中的強鹼如氫化鋰、氫化鈉或叔丁醇鉀是適宜的。用作起始化合物II的苯並噁唑-2-酮衍生物是可商購獲得的或者可通過由文獻(例3口C.Flouzat,Y.Bresson,A.Mattio，J.Bonnet,G.GuillaumetJ:Med.Chem1993，36，497-503;RMutterer，C，D.Weis，J.Het.Chem.1976:13，1103-1104)已知的方法製備。下文詳細的實施例用於舉例說明本發明，但是不限制本發明。實施例實施例1:6-乙醯基-2-氧代苯並噁唑-3-節基甲醯胺將lOOmg(0.565mmol)6-乙醯基-3H-苯並嗜、唑-2-酮溶解在5ml吡口定中。加入卯.3mg(0.678mmol)異氰酸節酯，然後在80°C下攪拌5小時，再次加入相同量的異氰酸千酯並在100。C下攪拌5小時。濃縮反應混合物，用製備型HPLC(PR18,乙腈/水0.1%TFA)純化。產率27mg(16%)，M+H+:311.1。實施例2:6-乙醯基-2-氧代苯並嗝唑-3-(2-甲基爺基)甲醯胺與實施例1類似，使lOOmg(0.565mmol)6-乙醯基-3H-苯並嗜、唑-2-酮與99.8mg(0.678mmol)異氰酸2-甲基節酯進行反應。產率63mg(34%),M+H+:325.15。實施例3:6-乙醯基-2-氧代苯並,唑-3-己基甲醯胺與實施例1類似，使lOOmg(0.565mmol)6-乙醯基-3H-苯並惡唑-2-酮與86.2mg(0.678mmol)1-異氰醯基己烷進行反應。產率77mg(45%)，M+H+:305.15。實施例4:5-氯-2-氧代苯並嗜、唑-3-己基曱醯胺與實施例1類似，使lOOmg(0.59mmol)5-氯-3H-苯並噴、唑-2-酮與112.6mg(0.885mmol)1-異氰醯基己烷在存在乙基二異丙基胺的情況下在THF中於70。C下進行反應。產率125mg(71%),M+H+:297.1。實施例5:2-氧代苯並噁唑-3-(2-甲基爺基)甲醯胺與實施例1類似，使100mg(0.74mmol)3H-苯並巧惡唑-2-酮與130.7mg(0.888mmol)l-異氰醯基甲基-2-甲基苯在二噁烷中於60。C下進行反應。產率76mg(36%),M+H+:283.25。實施例6:2-氧代苯並噁唑-3-己基甲醯胺與實施例1類似，使100mg(0.74mmo1)3H-苯並嗜、唑-2-酮與113mg(0.888mmo1)l-異氰醯基己烷在二惡烷中於80。C下進行反應。產率163mg(84%)，M+H+:263.13。實施例7:5-氯-2-氧代苯並噁唑-3-爺基曱醯胺與實施例1類似，使100mg(0.59mmo1)5-氯-3H-苯並哺、唑-2-酉同與94mg(0.7mmol)異氰醯基甲基苯在二巧惡烷中於8(TC下進行反應。產率:73mg(41%),M+H+:303.05。權利要求1.式I的化合物其中各基團含義如下R1是(C5-C16)-烷基、(C1-C4)-亞烷基-(C6-C10)-芳基、(C1-C4)-亞烷基-(C5-C12)-雜芳基、(C1-C4)-亞烷基-(C3-C12)-環烷基、(C8-C14)-二環，其中芳基、雜芳基、環烷基或二環可以被滷素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷氧基、羥基、(C1-C6)-烷硫基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、二-(C2-C12)-烷基氨基、單-(C1-C6)-烷基氨基羰基、二-(C2-C8)-烷基氨基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷基羰基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基磺醯基、氨基磺醯基取代一次或多次；R2是氫、(C1-C6)-烷基；或R1和R2與帶有它們的氮原子一起形成單環的飽和或部分不飽和的4-至7-元環系或二環的飽和或部分不飽和的8-至14-元環系，其中環系的各個成員可以被1至3個選自-CHR8-、-CR8R8a-、-(C＝R8)-、-NR9-、-C(＝O)-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-的原子或原子團代替，條件是兩個選自-O-、-S-、-SO-、-SO2-的單元不可是毗鄰的；R3，R4，R5，R6彼此獨立地是氫、滷素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷氧基-(C1-C3)-亞烷基、羥基、(C1-C6)-烷硫基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、二-(C2-C12)-烷基氨基、(C1-C6)-烷基羰基、COOR7、三氟甲基、(C1-C6)-烷基磺醯基、(C1-C6)-烷基亞磺醯基、氨基磺醯基、五氟硫基、(C6-C10)-芳基、(C5-C12)-雜芳基、CO-NR9R10、O-CO-NR9R10、O-CO-(C1-C6)-亞烷基-CO-O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-亞烷基-CO-OH、O-CO-(C1-C6)-亞烷基-CO-NR9R10或未取代的或單-或多-F-取代的(C1-C6)-烷氧基；條件是取代基R3、R4、R5或R6中至多一個是滷素；並且條件是取代基R3、R4、R5或R6中至多一個是(C1-C6)-烷基；R7是氫、(C1-C6)-烷基、苄基；R8，R8a彼此獨立地是(C1-C6)-烷基、滷素、三氟甲基、COOR7、環丙基、亞環丙基；R9，R10彼此獨立地是氫、(C1-C6)-烷基、-(C6-C10)-芳基、(C5-C12)-雜芳基、(C3-C12)-環烷基、(C1-C4)-亞烷基-(C6-C10)-芳基、(C1-C4)-亞烷基-(C5-C12)-雜芳基、(C1-C4)-亞烷基-(C4-C12)-環烷基、(C8-C14)-二環；該化合物的互變異構形式和其生理耐受的鹽。2.權利要求l中所述的式I化合物，其中Rl是(C6-C12)-烷基、(C1-C3)-亞烷基-(C6-C10)-芳基、(C1-C3)-亞烷基-(C5-C12)-雜芳基、(C1-C3)-亞烷基-(C4-C12)-環烷基、(C8-C14)-二環，其中芳基、雜芳基、環烷基或二環可以被滷素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷氧基、羥基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、三氟甲基取代一次或多次；R2是氫、(C1-C6)-烷基；或Rl和R2與帶有它們的氮原子一起是單環的飽和的5-至6-元環系或二環的飽和或部分不飽和的9-至10-元環系，其中環系的各個成員可以被l至3個選自-CHR8-、-CR8R8a-、-(C=R8)-、-NR9-、-O-、-S-的原子或原子團代替，條件是兩個選自-O-、-S-的單元不可是毗鄰的；R3，R4，R5，R6彼此獨立地是氫、(C1-C3)-烷氧基-(C1-C3)-亞烷基、羥基、COOR7、(C1-C6)-烷基磺醯基、(C1-C6)-烷基亞磺醯基、氨基磺醯基、五氟硫基、(C6-C10)-芳基、(C5-C12)-雜芳基、(C1-C6)-烷基羰基、CO-NR9R10、0-C0-NR9R10、0-CO-(C1-C6)曙亞烷基-CO-C1-C6)-烷基、O-C1-C6)-亞烷基-CO曙OH、O-CO-(C1-C6)-亞烷基-CO-NR9R10;R7是氫C1-C6烷基、苄基；R8，R8a彼此獨立地是(d-C6)-烷基、囟素、三氟甲基、COOR7、環丙基、亞環丙基；R9，R10彼此獨立地是氫、(C1-C6)-烷基、(C6-C10)-芳基、(C1-C4)-亞烷基-(C6-C10芳基。3.權利要求1或2中所述的式I化合物，其中Rl是(C6-C12)-烷基、苄基、(C1-C3)-亞烷基-(C5-C12)-雜芳基、(C1-C3)-亞烷基-(C4-C12)-環烷基、(Cs-d4)-二環，其中芳基、雜芳基、環烷基或二環可以被卣素、(d-C6)-烷基、(C廣C3)-烷氧基、羥基、氨基、(d-C6)-烷基氨基、三氟曱基取代一次或多次；R2是氫；或Rl和R2與帶有它們的氮原子一起是單環的飽和的5-至6-元環系或二環的飽和或部分不飽和的9-至10-元環系，其中環系的各個成員可以#皮1至3個選自畫CHR8國、畫CR8R8a-、-(C=R8)-、誦NR9畫、-O畫、-s-的原子或原子團代替，條件是兩個選自-o—s-的單元不可是s比鄰的；R3，R4，R5，R6彼此獨立地是氬、羥基、COOR7、(d-C6)-烷基磺醯基、氨基磺醯基、五氟硫基、苯基、(C1-C6)-烷基羰基、CO-NR9R10、OCO-NR9R10、0-CO國(CrC6)-亞烷基-CO-0-C1C6)-烷基、O-CCKCrQ)-亞烷基-CO-OH、O-CO-(C6-C10)-亞烷基-CO-NR9R10;R7是氫、(C1-C6)-烷基；R8，R8a彼此獨立地是(C1-C6)-烷基、卣素、三氟曱基、COOR7、環丙R9，R10彼此獨立地是氫、(C1-C6)-烷基。4.權利要求l、2或3中所述的式I化合物，其中R3，R6是氫，R4或R5不是氫。5.權利要求1至4中所述的式I化合物，其中Rl和R2與帶有它們的氮原子一起形成單環的飽和的5-至6-元環系，其中環系的各個成員可以被1至2個選自-CHR8-、-NR9-的原子或原子團代替，其中R8如上文所定義，且R9是(d-C6)-烷基或環丙基。6.權利要求1至5中所述的式I化合物，其中Rl是((Vd2)-烷基、苄基、-CH2-(C5-C12)-雜芳基、(C8-C14)-二環，其中苄基、雜芳基或二環可以被滷素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷氧基、羥基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、三氟甲基取代一次或多次；R2是氫；R3是氫；R4，R5彼此獨立地是氫、羥基、單-(C1-C6)-烷基氨基羰基、二-(C2-C8)-烷基氨基羰基、COOR7、(C1-C6)-烷基磺醯基、氨基磺醯基、苯基、(C1-C6)-烷基羰基、O-C0-NR9R10、O-Co-(C1-C6)-亞烷基－C0-o-(C1-C6)-烷基，O-Co-(C1-C6)-亞烷基－CO-OH,O-Co-(C1-C6)-亞烷基－CO-NR9R10;R6是氫。7.權利要求1至6中所述的式I化合物，其中Rl是(C6-C12)-烷基或苄基，其中苄基可以被(d-C6)-烷基取代一次或多次；R2是氫；R3是氫；R4，R5彼此獨立地是氫、滷素或(C1-C6)烷基羰基；R6是氫。8.包含一種或多種權利要求1至7中所述的式I化合物的藥物。9.其中各基團含義如下的式I化合物Rl是(Cs-d6)-烷基、(d-C4)-亞烷基-(C6-do)-芳基、(C廣C4)-亞烷基-(Cs-d2)-雜芳基、(d-C4)-亞烷基-(C3-Cu)-環烷基、(Cs-C")畫二環，其中芳基、雜芳基、環烷基或二環可以被卣素、(cvco-烷基、(d-C3)-烷氧基、羥基、(Q-C6)-烷硫基、氨基、(CVC6)-烷基氨基、二-(CVd2)-烷基氨基、單-(d-C6)-烷基氨基羰基、二-(CrQ)-烷基氨基羰基、(d-C6)-烷氧基羰基、(d-C6)-烷基羰基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(d-C6)-烷基磺醯基、氨基磺醯基取代一次或多次；R2是氫、(d-C6)-烷基；或R1和R2與帶有它們的氮原子一起形成單環的飽和或部分不飽和的4-至7-元環系或二環的飽和或部分不飽和的8-至14-元環系，其中環系的各個成員可以淨皮1至3個選自-CHR8-、-CR8R8a-、-(C=R8)-、畫NR9畫、-C(=0)-、-O國、畫S國、-SO畫、-SOr的原子或原子團代替，條件是兩個選自-O-、-S-、-so-、—so廣的單元不可是毗鄰的；R3，R4，R5，R6彼此獨立地是氫、卣素、(C廣C6)-烷基、(C廠C3)-烷氧基畫(d-C3)-亞烷基、羥基、(C廣C6)-烷硫基、氨基、(CVC6)-烷基氨基、二-(CVd2)-烷基氨基、(d-C6)-烷基羰基、COOR7、三氟甲基、(d-C6)-烷基磺醯基、(d-C6)-烷基亞磺醯基、氨基磺醯基、五氟硫基、(CVd。)-芳基、(Cs-d2)-雜芳基、CO-NR9R10、O-CO-NR9R10、0-CO-(C廣C6)-亞烷基-CO-0-(CrC6)畫烷基、O-CO-Cd-Cfi)-亞烷基-CO國OH、o-co-(cvc6)-亞烷基-CO-NR9R10或未取代的或單-或多-F-取代的(d-C6)-烷氧基；R7是氫、(d-C6)-烷基、苄基；R8，R8a彼此獨立地是(d-C6)-烷基、卣素、三氟曱基、COOR7、環丙基、亞環丙基；R9，R10彼此獨立地是氫、(C1-C6)-烷基、-(C6-C10)-芳基、(C5-C12)-雜芳基、(C3-C2)-環烷基、(C1-C4)-亞烷基-(C6-C10)-芳基、(C1-C4)-亞烷基-(C5-C12)-雜芳基、(C1-C4-亞烷基-(C4-C12)-環烷基、(C8-C14)-二環；該化合物的互變異構形式和其生理耐受的鹽或權利要求1至7中所述的式I化合物在製備用於治療和/或預防脂肪酸代謝障礙和葡萄糖利用障礙的藥物中的用途。10.權利要求1至7或9中所述的式I化合物在製備用於治療和/或預防其中涉及胰島素抵抗的障礙的藥物中的用途。11.權利要求1至7或9中所述的式I化合物在製備用於治療和/或預防糖尿病和與之相關的後遺症的藥物中的用途。12.權利要求1至7或9中所述的式I化合物在製備用於治療和/或預防血脂異常和其後遺症的藥物中的用途。13.權利要求1至7或9中所述的式I化合物在製備用於治療和/或預防與代謝症候群相關的病症的藥物中的用途。14.權利要求1至7或9中所述的式I化合物在製備用於治療和/或預防與HDL水平降低相關的病症的藥物中的用途。15.權利要求1至7或9中所述的式I化合物在製備用於治療和/或預防動脈粥樣硬化性障礙的藥物中的用途。16.權利要求1至7或9中所述的式I化合物與至少一種另外的活性成分組合在製備用於治療和/或預防其中涉及胰島素抵抗的障礙的藥物中的用途。17.製備包含一種或多種權利要求1至7中所述的式I化合物的藥物的方法，其包括將所述化合物與藥學上適宜的載體混合和將該混合物轉化成適於施用的形式。18.製備權利要求1至7中所述的通式I化合物的方法，其包括將式II的苯並噁唑-2-酮衍生物a)用式III的氨基曱醯氯醯化；或b)分兩個階段進行反應，首先與光氣或其等價物如氯碳酸三氯曱基酯、碳酸二三氯甲基酯或氯甲酸4-硝基苯酯反應，在第二步中與式IV的胺反應，其中各取代基具有上述含義。seeoriginaldocumentpage819.製備權利要求1至7中所述的其中R2是氫的通式I化合物的方法，其包括使式II的苯並巧惡唑-2-酮衍生物與式V:0=C=N-R1的異氰酸酯反應。seeoriginaldocumentpage8全文摘要本發明涉及通式(I)的苯並唑-2-酮衍生物、其可藥用鹽和其作為藥用物質的用途，其中各基團含義如說明書中所述。文檔編號C07D263/58GK101208315SQ200680019927公開日2008年6月25日申請日期2006年5月27日優先權日2005年6月9日發明者G·策勒,G·米勒,H·霍耶爾,N·特納格爾斯,S·佩特裡申請人:塞諾菲-安萬特股份有限公司