非那雄胺多沙唑嗪複方控釋膠囊及其應用的製作方法

2023-09-18 14:20:35

專利名稱：：非那雄胺多沙唑嗪複方控釋膠囊及其應用的製作方法
技術領域：
：本發明屬於醫藥
技術領域：
，涉及一種用於治療高血壓和良性前列腺增生的藥物的製劑，具體涉及由非那雄胺和多沙唑嗪複合的具有控釋能力的膠囊製劑。
背景技術：
：良性前列腺增生是常見的男性老年性疾病，主要原因是年齡的增長和有功能睪丸的存在，所引起的排尿梗阻，其主要原因有兩個方面一是睪丸產生的睪酮，在cil還原酶的作用下，轉變成雙氫睪酮，作用於前列腺使前列腺增生。增生的腺體突入膀胱，壓迫尿道引起膀胱出口機械性梗阻。另一方面是膀胱頸、後尿道、前列腺體及包膜含有豐富的a受體，因受機械性梗阻的刺激，上述部位ci受體興奮使其張力增高，出現功能性梗阻，從而加重排尿梗阻的症狀良性前列腺增生引起排尿困難的原因，主要是前列腺增生所致的機械性梗阻以及機械性梗阻刺激膀胱頸、後尿道，前列腺體等的部位受體，使其產生興奮性致上述部位張力增高，而出現功能性梗阻的結果。在臨床上治療過程中，很難確定是機械性梗阻，還是功能性梗阻。因此治療上只有同時解決良性前列腺增生病人尿路梗阻的兩個主要原因，才能收到較好的治療效果。非那雄胺是一種合成的5a-甾體激素化合物，可選擇性抑制5a-還原酶，使睪酮轉化成5ot-雙氫睪酮的過程受阻，前列腺細胞內雄性激素水平下降，血清中前列腺特異抗原(PSA)降低，增大的前列腺體積縮小，尿流率增加。多沙唑嗪是一種長效選擇性a受體阻滯劑，緩解功能性梗阻。適用於治療和控制良性前列腺增生，可使肥大的前列腺縮小，改善前列腺增生有關的症狀。臨床表明前列腺增生患者治療用藥4個月後，前列腺症狀平均減少30%，其重量相比減輕27%，優點是毒性小，安全可靠。多沙唑嗪為長效的al受體阻滯劑，本品選擇性作用於節後a1-腎上腺素受體，本品作用於前列腺和膀胱頸平滑肌的al-腎上腺素受體，使膀胱頸、前列腺、前列腺包膜平滑肌鬆弛，尿道和膀胱阻力減低，從而減輕前列腺增生引起的尿道阻塞症狀。臨床藥理實驗還證明非那雄胺和多沙唑嗪兩種藥物可以聯用，並有相互協同作用，與單獨使用每種藥物相比，兩種藥物聯用顯著地降低了前列腺增生進展的發生率，並延緩了前列腺增生的進展。但聯合用藥的不良反應發生率較單獨使用非那雄胺或多沙唑嗪高，由於多沙唑嗪有明顯的降壓作用，對立位血壓和心率影響較大，吸收較快，達峰時間2-3小時，可引起血壓驟降，導致體位性低血壓不良反應，患者不耐受。常見的不良反應有衰弱、體位性低血壓、周圍性水腫、眩暈、性慾降低、鼻炎、異常射精、陽痿和性功能異常。已有北京賽科藥業有限責任公司在進行非那雄胺和多沙唑嗪複合製劑的研究，專利申請200410074655.X公開了兩者的複方普通製劑，並在實施例中公開了片劑和普通膠囊劑的配比與製備過程，顯示是將兩種藥物和藥用輔料直接混合製成普通複方製劑。普通複方製劑映證了兩種藥物在治療效果方面的相互協同作用，然而，並未克服聯合用藥的不良反應，藥物對人體的毒副反應加大。
發明內容本發明的目的是提供一種非那雄胺多沙唑嗪控釋膠囊，是一種新的複方控釋製劑，該製劑不僅通過兩種藥物有效成分的相互協同作用能發揮更好的療效，還可平穩釋放藥物，避免波峰和波谷血藥濃度的差異，減少藥物對人體的毒副反應，可以減少患者服藥時間，提高服藥的順應性。本發明的非那雄胺多沙唑嗪控釋膠囊，是由非那雄胺普通微丸與多沙唑嗪緩釋微丸混合後裝於空膠囊而成，膠囊中非那雄胺藥物與多沙唑嗪藥物的質量比為1:0.6252.5。其中，所述多沙唑嗪緩釋微丸是由以含多沙唑嗪藥物的藥物微丸為丸心，以溶於有機溶劑的高分子聚合物為包衣材料製備而成的緩釋微丸。所述有機溶劑可以為甲醇，乙醇，異丙醇和丙酮中任意一種或幾種的混合或其任意一種或幾種的水溶液；所述包衣材料為乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素按重量比(1:6)(3:1)的複合。所述藥物微丸由藥物和填充劑、黏合劑混合後經溼法制粒而成；這裡所述藥物為多沙唑嗪或其藥用鹽，藥用鹽可以為鹽酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽;優選甲磺酸多沙唑嗪。所述填充劑選自乳糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、糖粉、糊精、澱粉、預膠化澱粉、微晶纖維素和無機鹽中的一種或多種的混合。所述黏合劑選自澱粉漿、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、乙基5中的一種或幾種的混合。其中，所述非那雄胺普通微丸以空白微丸為丸心，以非那雄胺藥物、黏合劑和有機溶劑混合為包衣材料而製得。所述有機溶劑為甲醇，乙醇，異丙醇，丙酮或其中任意一種或幾種的混合或其任意一種或兒種的水溶液；黏合劑為澱粉漿、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、乙基纖維素、聚維酮、明膠、聚乙二醇等中的一種或幾種。所述包衣材料中還包括助劑，所述助溶劑為十二烷基硫酸鈉、吐溫(Tween)、司盤(Span)、磷脂、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、硬脂酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯等中的一種或幾種。本發明另一目的在於提供非那雄胺多沙唑嗪控釋膠囊在製備治療高血壓和良性前列腺增生藥物中的應用。採用以上技術方案，本發明複合膠囊製劑中，非那雄胺為速釋(普通)微丸，多沙唑嗪為緩釋微丸，利用優化的高分子聚合物作為緩釋製劑輔料來控制藥物釋放時間和程度，實驗表明兩種藥物有效成分不僅可以相互協同發揮更好的療效，還可平穩釋放藥物，避免波峰和波谷血藥濃度的差異，減少藥物對人體的毒副反應；另外，可以減少患者服藥時間，提高服藥的順應性。可用於作為治療高血壓和良性前列腺增生的新藥。圖1為Beagle犬口服非那雄胺多沙唑嗪不同複方製劑後血藥濃度一時間曲線。圖2為Beagle犬口服非那雄胺多沙唑嗪不同複方製劑後血壓一時間曲線。具體實施例方式本發明在設計複方製劑時，主要致力於改善二者製劑的藥物動力學特性，使血漿藥物濃度參數更為平穩，減少普通複方製劑所具有的副作用。因此，本發明提供的複方控釋製劑，是將兩種藥效組分分別製成微丸，通過使用不同的膜包衣方式和材料，將其中一種藥物製成緩釋微丸，以此來控制兩種藥物的釋放速度，並利用兩種藥物釋放速度的差異，使該藥物組合物達到了理想的協同效果，這樣既具備了複方藥物的協同作用，可以快速有效改善良性前列腺增生症(BPH)以及患者下尿路症狀，顯著減少首劑效應和副作用的發生，又提高了安全性和耐受性，將療效與安全性理想結合。6本發明使用膜包衣技術製備控釋複方製劑，具體為控釋複方膠囊，本發明提供的複方控釋膠囊是由兩種不同的微丸組成。首先，本發明確定將兩種藥物中多沙唑嗪製成緩釋微丸，另一種藥物非那雄胺為普通微丸，由於藥物的釋放速度快，也可稱為速釋微丸，有助於快速有效地改善病症。非那雄胺速釋微丸是通過藥物包衣技術將藥物均勻包裹在空白丸芯上而製得；多沙唑嗪緩釋微丸是通過擠出滾圓技術將多沙唑嗪製成微丸，然後通過高分子聚合物包衣實現藥物緩釋的目標。以下以具體實施例說明本發明的複方控釋膠囊及其製備。實施例l:非那雄胺速釋微丸的製備非那雄胺微丸包衣製備工藝將配方中的藥物、黏合劑、助溶劑和有機溶劑混合(按配方)製成包衣液；在流化床中將用上述的包衣液將空白糖丸丸芯包衣。包衣時，可控制微丸非那雄胺藥物含量在l60wt%。這裡，藥物為非那雄胺；黏合劑可選自澱粉槳、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、乙基纖維素、聚維酮、明膠、聚乙二醇等中的一種或幾種混合；當藥物溶解程度不夠時，可加入助溶劑，助溶劑選自十二垸基硫酸鈉、吐溫(Tween)、司盤(Span)、磷脂、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、硬脂酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯等中的一種或幾種混合；有機溶劑選自甲醇，乙醇，異丙醇，丙酮中任意一種或幾種的混合或其任意一種或幾種的水溶液，有機溶劑可單獨使用也可按任意比例混合使用。配方A:非那雄胺3.90g羥丙基纖維素0.04g乙醇40g異丙醇水=9:110g配方B:非那雄胺3.90g羥丙甲纖維素0.10g十二烷基硫酸鈉0.20g異丙醇40g配方C:非那雄胺3.90g聚維酮0.10g丙酮40g配方D:非那雄胺3.90g甲基纖維素0.04g吐溫800.20g乙醇水=75:2560g配方E:非那雄胺3.90g乙基纖維素o.10g硬脂酸甘油酯0.20g甲醇50g實施例2、多沙唑嗪緩釋微丸的製備多沙唑嗪緩釋微丸包衣製備工藝首先將藥物和填充劑、黏合劑混合後進行溼法制粒，然後擠出滾圓製備成藥物微丸，藥物微丸乾燥後，用流化床用包衣液包衣，包衣增重為5-17%。可以控制微丸中含多沙唑嗪藥物l60wt%。這裡，藥物微丸中藥物為多沙唑嗪或其藥用鹽，藥用鹽可以為鹽酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽，優選甲磺酸多沙唑嗪；填充劑選自乳糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、糖粉、糊精、澱粉、預膠化澱粉、微晶纖維素、無機鹽等中的一種或多種的混合，黏合劑選自澱粉漿、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、乙基纖維素、聚維酮、明膠、聚乙二醇等中的一種或幾種。包衣液由高分子聚合物溶於有機溶劑中製成，其中，高分子聚合物為乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素複合使用，其使用比例為1:63:1(按重量)。有機溶劑可以為甲醇，乙醇，異丙醇，丙酮中任意一種或幾種的混合或其任意一種或幾種的水溶液，溶劑可單獨使用也可按任意比例混合使用。。配方l:藥物微丸多沙唑嗪4.00g糖粉62.00g澱粉24.04g羥丙纖維素10.0g包衣液乙基纖維素10.0g羥丙基甲基纖維素10.0g乙醇水二75:25380.0g配方2:藥物微丸甲磺酸多沙唑嗪5.0g糖粉55.0g微晶纖維素25.0g羥丙甲纖維素15.0g包衣液乙基纖維素10.0g羥丙基甲基纖維素10.0g丙酮380.0g配方3:藥物微丸多沙唑嗪4.0g乳糖70.0g微晶纖維素20.0g聚維酮6.0g包衣液乙基纖維素10.0g羥丙基甲基纖維素10.0g95%乙醇380.0g配方4:藥物微丸多沙唑嗪4.0g甘露醇預膠化澱粉甲基纖維素包衣液乙基纖維素羥丙基甲基纖維素異丙醇配方5:藥物微丸多沙唑嗪鹽酸鹽乳糖乙基纖維素包衣液乙基纖維素羥丙基甲基纖維素丙酮配方6:藥物微丸多沙唑嗪微晶纖維素聚維酮包衣液乙基纖維素羥丙基甲基纖維素異丙醇配方7:藥物微丸多沙唑嗪75.0g18.0g3.0g10.0g10.0g380.0g4.92.5g3.0g15.0g5.0g380.0g4.OOg85.04g11.0g15.0g5.0g380.0g4.0g10澱粉80.0g羥丙甲纖維素16.0g包衣液乙基纖維素5.0g羥丙基甲基纖維素15.0g無水乙醇380.0g。實施例3:非那雄胺多沙唑嗪控釋膠囊的製備將實施例1和2分別製備的兩種微丸按下表1組配方式按兩種藥物的量分別混合均勻，然後裝入空膠囊，每一膠囊裝入量為100mg。表l:非那雄胺-多沙唑嗪複方控釋膠囊編號非那雄胺速釋微丸多沙唑嗪緩釋微丸100mg膠囊藥物含量(mg)非那雄胺多沙唑嗪膠囊l配方A配方l54膠囊2配方A配方22.54膠囊3配方A配方352膠囊4配方A配方42.52膠囊5配方A配方554膠囊6配方A配方62.54膠囊7配方A配方752膠囊8配方B配方32.52膠囊9配方c配方354膠囊10配方D配方32.54膠囊11配方E配方352實驗部分實驗一、非那雄胺多沙唑嗪不同配比複方對前列腺增生的影響成年SD雄性大鼠80隻，體重70-110g。按照表2隨機分為8組。除正常組外，其餘7組大鼠分別做去勢手術:大鼠用3.0。/。水合氯醛腹腔注射麻醉(10ml/kg),經陰囊行無菌手術，摘除雙側睪丸。手術後7天開始用藥:模型組去勢大鼠皮下注射丙酸睪丸酮5mg/kg(給藥量為2ml/kg)，同時用溶媒灌胃(20ml/kg);陽性組去勢11大鼠在皮下注射丙酸睪丸酮的同時用多沙唑嗪(Doxazosin,Dox)、非那雄胺(Finasteride,Fin)灌胃，每天1次。配比組去勢大鼠在皮下注射丙酸睪丸酮的同時用不同劑量的組方灌胃，每天1次。正常對照組大鼠皮下注射用油，用生理鹽水灌胃，每天1次。皮下注射體積均為2ml/kg，灌胃給藥體積均為20ml/kg。給藥14d後，處死動物剖取前列腺組織，稱重,排水法測體積，計算前列腺係數,前列腺係數=前列腺質量/體重*100，計算前列腺增生抑制率(％)抑制率(％)=(給藥組係數-正常組係數)+(模型組係數-正常組係數)X100%表2多沙唑嗪(Dox)、非那雄胺(Fin)配比對照表"-------_DoxFin比例合用劑量複方配比1(膠囊1)4mg/kg5mg/kg4:59mg/kg複方配比2(膠囊2)4mg/kg2.5mg/kg4:2.56.5mg/kg複方配比3(膠囊3)2mg/kg5mg/kg2:57mg/kg複方配比4(膠囊4)2mg/kg2.5mg/kg2:2.54.5mg/kgDox4mg/kg——4mg/kg2mg/kg——2mg/kgFin—5mg/kg—5mg/kg—2.5mg/kg—2.5mg/kg模型組————正常組————結果上述實驗結果如表3顯示。與模型對照組比較，Dox2.0-4.0mg/kg對前列腺係數的增加、前列腺提及的增加有減小的作用趨勢，前列腺增生抑制率為3.1-18.5%，但未見有生物統計學差異，表明Dox2.0-4.0mg/kg對前列腺增生無顯著性的影響("0.05);Fin5.0mg/kg對前列腺係數的增加、前列腺體積的增加有顯著減小(代0.05或代O.Ol)，前列腺增生抑制率為53.1%，2.5mg/kg劑量前列腺增生抑制率為13.1%，但未見有顯著性生物統計學差異，表明Fin5.0mg/kg為有效劑量，Fin2.5mg/kg為無效劑量；Dox與Fin形成的複方，在Dox:Fin(2:5和4:5)比例複合後，對前列腺係數的增加、前列腺體積的增加有非常顯著減小(代O.Ol)，前列腺增生抑制率分別為84.6%、93.1%，遠遠高於Dox2.0mg/kg劑量(3.1%)、Dox4.Omg/kg劑量(18.5%)和Fin5.Omg/kg劑量(53.1%)，並具有顯著性生物統計學差異(代O.Ol)，使前列腺增生抑制率明顯提高，由3.1%-53.1%增加到84.6%-93.1%，並且有劑量關係表明複合後出現了協同作用，藥效顯著提高；Fin無效劑量2.5mg/kg(13.1%)與無效的Dox(2-4mg/kg，3.1%和18.5%)複合後均能產生顯著作用，由3.1%-18.5%增加到28.5%-36.9%，並具有顯著性生物統計學差異(代O.Ol)表明形成複方後藥效作用劑量明顯降低。結論Dox與Fin形成的複方對前列腺增生有明顯的協同作用。形成複方有效比例劑量範圍為Dox(2-4mg/kg):Fin(2.5-5.Omg/kg),形成複方後有效作用劑量明顯降低。表3多沙唑嗪(Dox)、非那雄胺(Fin)及複方配比對前列腺增生影響tableseeoriginaldocumentpage14實施例二、非那雄胺多沙唑嗪不同配比複方對排尿功能的影響雄性SD大鼠250-300g按照體重，隨機分組(參見表2)，以烏拉坦1.5g/kg腹腔注射麻醉後仰位固定。行十二指腸插管術，以備給藥。於下腹部恥骨聯合處，縱向切開皮膚，沿腹白線做切口，打開腹腔，暴露膀胱。在膀胱頂部造孔，將自製雙腔套管插入膀胱並以細線結紮固定。套管內腔經矽膠管與恆流蠕動泵相連，以0.20ml/min流速持續灌注生理鹽水。套管外腔經三通及壓力換能器與八道生理記錄儀相連，記錄膀胱各參數變化。待膀胱內壓穩定30min後，十二指腸插管給藥，記錄給藥前、後膀胱排尿壓(VMP，cmH20)、排尿間隔(ICI,min)和排尿容量(VMV，ml)的變化情況。實驗數據以實測值和變化率表示，以t檢驗評價組間顯著性差異。結果上述實驗結果列於表4。顯示，與空白對照組比較，Dox4.Omg/kg可顯著降低大鼠膀胱VMP(代0.01)，降低幅度為13.2%±7.8%，明顯縮短(代O.Ol)，縮短幅度為9.2%±8.5%明顯減少VMV(代O.Ol)，減少幅度為10.8%±26.4%;2.Orag/kg劑量未見有顯著性生物統計學差異，表明Dox4.Omg/kg為有效劑量，Dox2.Omg/kg為無效劑量；Fin2.5-5.0mg/kg對大鼠膀胱VMP、ICI、VMV有減小的作用趨勢，但未見有生物統計學差異("0.05)，表明Fin2.5-5.Omg/kg對大鼠排尿功能無顯著性的影響；Dox與Fin形成的複方，在Dox:Fin(4:5)比例複合後，對大鼠膀胱VMP、ICI、VMV有非常顯著減小(代O.01)，變化幅度分別為16.2%±9.8%、12.2%±10.3%、15.8%±20.4%,高於Dox4.Omg/kg作用劑量禾口Fin5.Omg/kg劑量；Dox有效劑量4mg/kg與無效的Fin(2.5-5.Omg/kg)複合後，對大鼠膀胱VMP、ICI、VMV作用明顯增強，並且有劑量關係。表明複合後出現了協同作用，藥效顯著提高；Fin無效劑量2.5-5.0mg/kg與無效Dox劑量4mg/kg複合後均能產生顯著作用，使大鼠膀胱VMP、ICI、VMV有顯著減小(代O.Ol)，表明形成複方後藥效作用劑量明顯降低。結論Dox與Fin形成的複方對大鼠排尿功能有明顯的協同作用。形成複方有效比例劑量範圍為Dox(2-4mg/kg):Fin(2.5-5.Omg/kg)，形成複方後有效作用劑量明顯降低。15表4非那雄胺多沙唑嗪不同配比複方對排尿功能的影響組別劑量VMP(cmH20)ICI(min)■(ml)(mg/kg)給藥前給藥後給藥前給藥後給藥前給藥後空白對照組一29.6±5.129.0±6.1(-0.5±2.4)1.6±0.51.6±0.7(0.6±3.1)0.30±0.050.30±0.07(1.0±8.3)Dox:Fin(4s5)9.033.8±6.126.2±5.0(-16.2±9.8)林1.5±0,41.1±0.5(—12.2±10.3)**0.28±0.060.23±0.04(-15.8±20.4)**Dox:Fin(4:2.5)6.529.8±11.325.2±6.5(-15.1±5.1)**1.6±0.31.2±0.6(-11.1±7.2)**0,31±0.080.27±0.08(—12.8±24.6)**Dox:Fin(2:5)7.031.1±8.328.4±9.1(-11.1±7.1)*1.6±0.41.3±0.3(-8.1±8.5)*0.29±0.050.26±0.06(-8.8±19.8)*Dox:Fin(2s2.5)4.530.9±7.328.8±8.5(一IO.1±4.2)*1.5±0.51.3±0.6(-6.6±6.3)*0,30±0.060.28±0.09(-6.7±18.6)*Doxl4.031.8土5.926.2±6,0(-13.2±7.8)林1.4±0.41.2±0.4(—9.2±8.5)*0.29±0.050.26±0.06(—10.8±26.4)*Dox22.032.9土10.529.8±8.5(-8.7±4,4)1.6±0,51.5±0.5(-5.7±6.4)0,30±0.040.29±0,08(-4.9±28.8)Finl5.031.2±8.329.9±10.5(-2.9±3.8)1.5±0.51.4±0.6(—3.2±4.8)0.31±0.060.30±0.09(-3.5±31.5)Fin22.532.1±8.830,8±8,5(-1.8±3,2)1.6±0.61.6±0.5(-1.9土5.3)0.32±0.090.31±0.08(—2.2±15.9)括號中為變化百分率，與空白對照組比較，*代0.05，林代O.Ol實施例三、非那雄胺多沙唑嗪控釋複方製劑與普通複方製劑的藥代動力學研究選用正常Beagle犬(雌雄各半)，每組6隻，選用普通複方製劑(將2.5mg非那雄胺和2mg多沙唑嗪純品簡單混合)和本發明控釋複方製劑(膠囊4)，進行經口灌胃給藥，Dox和Fin按照2:2.5比例進行複合。犬取4.5mg/kg劑量，各組動物分別於給藥後按照上述時間點於服藥前0h和服藥後0.25、0.50、1.0、1.5、2.0、2.5、3、4、6、8、10、12、24、36、48、60、72h，並從靜脈取血，離心，分離出血槳。取lml血漿按下述方法測定藥物濃度。並於服藥前和服藥後O.50、1.0、2.0、4、6、8、10、24h測定血壓(mmHg)。於離心管中精密加入血漿樣品lml，內標溶液(醋酸甲羥孕酮2ug/ml)20ul，渦旋混勻，加入NaOH(O.lmol/L)溶液0.1ml，渦旋混勻，加人乙酸乙醋5ml，渦旋3min，於4000r/min離心5min。分取有機相4ml於另一離心管中，於5(TC水浴中以氮氣流吹乾。殘渣用IOOul流動相溶解，16000r/min離心3min，吸取上清液轉移至自動進樣器樣品瓶中，進行LC-MS分析。血藥濃度一時間數據用DAS2.l藥學與統計程序藥動學模塊處理，進行藥動學模型判別，並計算主要的藥動學參數。結果Beagle犬口服非那雄胺多沙唑嗪不同複方製劑後血藥濃度一時間曲線見圖l;藥動學參數見表5，血壓監測值見圖2。表5不同複方製劑藥動學參數tableseeoriginaldocumentpage17從圖l血藥濃度一時間曲線和表5藥代動力學參數可以看出，多沙唑嗪製成緩釋製劑後，血藥濃度達峰時間Tmax明顯延長，由3h延長到10h，達峰濃度Cmax明顯減小，由58.01"g/L減小到26.02ug/L，在體內消除半衰期t/2卩明顯加快，由21.965h加快到15.487h;藥時曲線下下面積AUC明顯增加，由703.57ug/L葉增加到973.875ug/L*h。以上結果表明，本發明控釋複方製劑，多沙唑嗪在體內有明顯的緩釋效果。從對應的血壓-時間監測曲線(圖2)可以看出，普通複方製劑給藥後在3h左右使動物的正常收縮血壓急速下降，下降幅度達41%，造成異常性突發低血壓，10h以後才開始逐步恢復正常；而緩釋複方製劑給藥後在3h內血壓出現輕微下降，10h內正常血壓最大下降幅度為10.8%，整個用藥過程血壓基本接近正常，未見低血壓。正常情況下，血壓出現10%20%的下降為晝夜血壓節律正常型，不會產生明顯的不適感，超過20%為異常，會出現明顯的不適等副反應；說明本發明控釋複方製劑中多沙唑嗪在體內緩釋的結果，減少了由於多沙唑嗪快速吸收所引起的低血壓等副作用，保持了較好療效濃度減低了毒性濃度，並保證了療效穩定。權利要求1、一種非那雄胺多沙唑嗪控釋膠囊，是由非那雄胺普通微丸與多沙唑嗪緩釋微丸混合後裝於空膠囊而成，膠囊中非那雄胺藥物與多沙唑嗪藥物的質量比為1∶0.625～2.5。2、根據權利要求l所述非那雄胺多沙唑嗪控釋膠囊，其特徵在於，所述多沙唑嗪緩釋微丸是由以含多沙唑嗪藥物的藥物微丸為丸心，以溶於有機溶劑的高分子聚合物為包衣材料製備而成的緩釋微丸。3、根據權利要求2所述的非那雄胺多沙唑嗪控釋膠囊，其特徵在於，所述有機溶劑可以為甲醇，乙醇，異丙醇和丙酮中任意一種或幾種的混合或其任意一種或幾種的水溶液；所述包衣材料為乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素按重量比(1:6)(3:1)的複合。4、根據權利要求2或3所述的非那雄胺多沙唑嗪控釋膠囊，其特徵在於，所述藥物微丸由藥物和填充劑、黏合劑混合後經溼法制粒而成；這裡所述藥物為多沙唑嗪或其藥用鹽，藥用鹽可以為鹽酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽；優選甲磺酸多沙唑嗪。5、根據權利要求4所述的非那雄胺多沙唑嗪控釋膠囊，其特徵在於，所述填充劑選自乳糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、糖粉、糊精、澱粉、預膠化澱粉、微晶纖維素和無機鹽中的一種或多種的混合。6、根據權利要求4所述的非那雄胺多沙唑嗪控釋膠囊，其特徵在於，所述黏合劑選自澱粉漿、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、乙基纖維素、聚維酮、明膠和聚乙二醇中的一種或幾種的混合。7、根據權利要求l所述非那雄胺多沙唑嗪控釋膠囊，其特徵在於，所述非那雄胺普通微丸以空白微丸為丸心，以非那雄胺藥物、黏合劑和有機溶劑混合為包衣材料而製得。8、根據權利要求7所述非那雄胺多沙唑嗪控釋膠囊，其特徵在於，所述有機溶劑為甲醇，乙醇，異丙醇，丙酮或其中任意一種或幾種的混合或其任意一種或幾種的水溶液；黏合劑為澱粉漿、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、乙基纖維素、聚維酮、明膠、聚乙二醇等中的一種或幾種。9、根據權利要求7所述非那雄胺多沙唑嗪控釋膠囊，其特徵在於，所述包衣材料中還包括助劑，所述助溶劑為十二烷基硫酸鈉、吐溫(Tween)、司盤(Span)、磷脂、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、硬脂酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯等中的一種或幾種。10、權利要求1至9任一所述非那雄胺多沙唑嗪控釋膠囊在製備治療高血壓和良性前列腺增生藥物中的應用。全文摘要本發明公開一種非那雄胺多沙唑嗪控釋膠囊，屬於醫藥
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。該控釋膠囊由非那雄胺普通微丸與多沙唑嗪緩釋微丸混合後裝於空膠囊而成，膠囊中藥物非那雄胺與多沙唑嗪的質量比為1∶0.625～2.5。本發明複合膠囊製劑中，利用高分子聚合物作為緩釋製劑輔料，非那雄胺為普通微丸，多沙唑嗪為緩釋微丸，實驗驗證兩種藥物有效成分不僅可以相互協同發揮更好的療效，還可平穩釋放藥物，避免波峰和波谷血藥濃度的差異，減少藥物對人體的毒副反應；另外，可以減少患者服藥時間，提高服藥的順應性。該非那雄胺多沙唑嗪控釋膠囊可用於作為治療高血壓和良性前列腺增生的藥物。文檔編號A61K9/48GK101485641SQ20091000022公開日2009年7月22日申請日期2009年1月12日優先權日2008年9月8日發明者孫從新,孫宇章,王愛玲,趙志惠,邢東東,禮鄭,鄭少輝,郭旻彤,黃圓圓申請人:中國醫藥研究開發中心有限公司