治療眼睛病症的脂氧化物類化合物的製作方法

2023-09-16 06:18:10

專利名稱：治療眼睛病症的脂氧化物類化合物的製作方法
治療眼睛病症的脂氧化物類化合物相關申請本申請要求美國臨時專利申請60/998，677 (2007年10月12日申請)和美國臨時 專利申請61/125，463 (2008年4月25日申請)的優先權，將這些申請以其全部結合到本文 中作為參考。背景在美國，每247個人中大約有一個是法定的盲人(超過1，100，000人)。在世界範 圍內，估計有42，000，000人受到失明的影響。此外，還有大量的人群患有其它嚴重的視網
膜病症。在印度，有關失明的研究顯示，失明中的62%由白內障所引起，19%由屈光不正所 引起，5. 8%由未經治療的青光眼所引起。然而，在西方世界，視網膜病症，包括但不限於糖 尿病性視網膜病、色素性視網膜炎(RP)、幹和溼性年齡相關的黃斑變性(ARMD)、炎性疾病 (包括斑點性水腫、中央靜脈堵塞、影響視網膜的葡萄膜炎)和增殖性視網膜病變，是失明 的更加普遍的原因。糖尿病性視網膜病是視網膜疾病的另一種常見形式。儘管飲食、鍛鍊和藥物療法 有助於減小糖尿病對視網膜的視覺影響，但對於糖尿病性視網膜病還沒有特異性的治療或 預防。類似地，青光眼是最通常(雖不僅僅是)以高眼內壓為特徵的病症，並且也與視網 膜和視神經的退化有關。儘管高眼內壓對例如用腎上腺素能受體拮抗劑(例如噻嗎心 安)和α-腎上腺素能受體激動劑(例如溴莫尼定)的作用敏感，但附有青光眼的神經變 性既是不可逆性的、也不可以通過單獨降低眼內壓來決定性地中止。在發達國家，導致超過60的成人失明的最普遍視網膜疾病是年齡相關的黃斑變 性(AMD)。在美國，隨著這種年齡範圍的人群的穩定增加，在對該病症不能有效治療的情形 下，AMD病例的數目可能會以相同比例增加。AMD逐漸地降低視網膜斑點的特異性神經和上 皮層的功能。該病症的臨床表現包括出現脈絡膜疣，視網膜色素上皮增生(RPE)，區域性 萎縮和脈絡膜的新血管化(CNV)。萎縮性AMD的特點在於外部視網膜和RPE萎縮，次相鄰 的脈絡膜血管層退化，並且大約25%的病例具有嚴重的中樞性視覺喪失。滲出性的(或「溼 式」)AMD的特點在於CNV在RPE和視網膜下面生長，隨後出血，滲出性視網膜脫離，橢圓形 疤痕和視網膜萎縮。還可能出現色素上皮細胞分離。滲出性的AMD佔具有嚴重中央視覺喪 失的AMD病例的大約75%。目前，對於這種疾病的大部分治療包括對患有該疾病的相對晚 期症狀的患者最有幫助的治療。這些治療包括雷射凝固，光動力治療和手術(在涉及CNV 的病例中)。然而，對於該疾病的初期階段沒有有效的治療。因此，還需要對這種及其它眼 睛病症的其它療法。乾眼症或乾燥性角膜結膜炎，是常見的眼科病症，在世界範圍內其影響了大量人 群。一些個體患有Sjogren' s疾病。絕經後年齡的女性包含另一部分乾眼症人群。乾眼 症可以使個體不同程度地感到痛苦。在輕微病例中，患者會感受到灼燒、乾燥感覺及其它眼 睛不適的症狀。在嚴重病例中，視力受到實質性地削弱。
雖然乾眼症具有各種不相關的原因，但所有乾眼症通常都會影響眼睛淚膜的破 裂，同時產生脫水，隨後損害暴露的外部視角面。患有被稱為Sjogren' s綜合症的系統性自身免疫性疾病的個體典型地患有嚴重 的乾眼症。在這種疾病中，淚腺的炎症削弱了正常的分泌過程，導致淚膜出現異常。視角面 的變化包括各種炎症介質的產生和積聚。以前對乾眼症的治療包括減輕藥劑，例如人工淚液製劑，和藥物，例如局部甾體、 局部類視黃醇(例如，維生素A)、口服毛果鹼和局部環孢子菌素。通常，姑息治療能夠短期 解除乾眼症的一些症狀，但要求對眼睛頻繁運用姑息劑產品，以便保持這種減輕，這是由於 這些產品通常不會除去乾眼症的生理源。這些藥物治療限制了乾眼症治療的成功，一般是 由於不能除去或降低乾眼症的根本病因，並且引起威脅患者總體眼睛健康的藥物副作用， 或導致較差的患者依從性，或這些因素的組合。例如，某些糖皮質激素，與這類藥物中其它化合物相比，具有更大的升高眼內壓 (「Ι0Ρ」)的可能性。這種化合物之一，氫化潑尼松，其是非常有效的眼睛消炎劑，與氟米龍 (其具有中度的眼睛抗炎活性)相比，具有更大的升高IOP的傾向。隨著時間的推移，與眼 睛局部使用糖皮質激素有關的IOP升高的危險增加。換句話說，長期(即長周期)使用這 些藥劑可以增加IOP顯著地升高的危險。和與物理損傷有關的細菌感染或急性眼睛炎症不同(其需要約為幾周的短期治 療)，乾眼症需要長時間治療，通常需要治療幾個月或更長時間。這種長期使用皮質類甾醇 顯著地增加了 IOP升高的危險。長期使用皮質類留醇一般會增加白內障形成的危險。相應地，需要更有效的眼睛療法。發明概述本發明提供了治療患者眼睛病症的方法，包括給予所述患者式A的化合物、式 1-49的任一項的化合物、脂氧素(Iipoxin)類化合物、脂氧化物(oxylipin)類氧化物化合 物或阿司匹林與omega-3脂肪酸的組合。附圖的詳細說明

圖1顯示用化合物X治療時，抑制炎症介質例如IL-6 (a)和IL_8 (b)的高滲性誘 導的釋放。圖2顯示用化合物Z治療時，抑制炎症介質例如IL-6 (a)和IL_8 (b)的高滲性誘 導的釋放。圖3a和3b顯示在鼠乾眼症的模型中，用化合物V或W治療時，防止杯形細胞損失。圖4a和4b顯示在鼠乾眼症的模型中，用化合物V或W治療時，角膜染色的降低 和角膜完整性的保護。圖5顯示在鼠乾眼症的模型中，用化合物V或W治療時，阻滯前炎症性酶精氨酸 酶(a)和Cox_2(b)的過度表達。圖6顯示當用化合物X或Z治療時，在視網膜色素_上皮細胞中，體外抑制氧化 壓迫誘導的細胞凋亡。圖7顯示當用化合物X、Z或48a治療時，在實驗性脈絡膜新血管化中的第7和 14天，脈絡膜血管滲漏的降低。
圖8顯示當用化合物X或Z治療時，在實驗性的脈絡膜新血管化過程中的第7天， 脈絡膜血管滲漏的降低。圖9顯示當用化合物X或Z治療時，在實驗性的脈絡膜新血管化過程中的第14 天，脈絡膜血管滲漏的降低。圖10顯示當用化合物48a治療時，在實驗性脈絡膜新血管化中的第7和14天， 脈絡膜血管滲漏的降低。圖Ila和lib顯示當用化合物X、Z或48a治療時，在實驗性脈絡膜新血管化中的 第14天，脈絡膜病變(lesion)大小的降低。本發明的詳細說明本發明提供了治療患者眼睛病症的方法，包括給予所述患者式A的化合物、式 1-49的任一項的化合物、脂氧素類化合物、脂氧化物類化合物或阿司匹林與omega-3脂肪 酸的組合。可以通過給予式A的化合物、式1-49的任一項的化合物、脂氧素類化合物、脂氧化 物類化合物或阿司匹林與omega-3脂肪酸的組合來治療的眼睛病症的例子包括AIDS相關 的視網膜病症；年齡相關的黃斑變性；鹼性糜爛性角膜結膜炎；過敏性角膜炎；前部缺血性 眼睛神經病；前葡萄膜炎(虹膜睫狀體炎)；Behcet' s疾病；瞼炎；脂溢性瞼緣炎；淚小管 炎；白內障；中樞性漿液性脈絡膜視網膜病；脈絡膜炎；慢性葡萄膜炎；Coats'疾病；結膜 炎(例如，傳染性結膜炎，初生兒結膜炎，非傳染性結膜炎和變應性結膜炎)；隱形眼鏡誘導 的角膜結膜炎；接觸性皮炎；角膜潰瘍(例如，Mooren' s潰瘍，慢性類風溼性關節炎或膠 原病之後的角膜潰瘍，Terrien' s邊緣性退化，鼻黏膜炎性角膜潰瘍，感染性角膜潰瘍)； 晶狀視網膜病；睫狀體炎冰腫(例如，黃斑囊樣水腫)；淚腺炎；淚囊炎；褪化性近視；變性 性視網膜劈裂症；糖尿病性角膜病變；糖尿病性斑點性水腫；糖尿病性視網膜病；乾眼疾病 (例如，淚腺系統的乾眼症或角膜的乾眼症)；乾式年齡相關的黃斑變性；眼內炎；鞏膜外層 炎；滲出性斑點水腫；Fuchs'萎縮；巨細胞性動脈炎；巨型乳頭性結膜炎；青光眼(例如， 原發性開角型青光眼，原發性閉角型青光眼，繼發性開角型青光眼，繼發性閉角型青光眼和 兒童期青光眼)；青光眼手術失敗；眼睛的移植物抗宿主疾病(常常是乾眼症形式)；帶狀 皰疹(帶狀皰疹)；高血壓性視網膜病變；白內障手術之後的炎症；虹膜角膜內皮綜合症； iridocytis ；虹膜炎；角膜炎(例如，傳染性角膜炎，非傳染性角膜炎和麻痺性角膜炎)；幹 性角膜結膜炎；角膜結膜炎性疾病；圓錐形角膜；角膜病；格狀變性；地圖-點-指紋狀角膜 失養症；壞死性角膜炎；新生血管性疾病，包括視網膜、葡萄膜或角膜例如新生血管性青光 眼，角膜新血管化(虹膜的炎症性、移植性、發育性細胞減生)，組合玻璃體切除術和晶體切 隔術之後的新血管化，視神經的新血管化，和由於刺入眼睛或挫傷性眼睛創傷造成的新血 管化；非感染性葡萄膜炎；眼睛皰疹；眼睛紅斑痤瘡；眼睛感染(例如，角膜皰疹，細菌角膜 炎，細菌性結膜炎，黴菌性角膜炎，棘阿米巴角膜炎，感染性眼內炎，感染性角膜潰瘍，由於 葡萄球菌、鏈球菌、腸道球菌、腸球菌、桿菌、棒狀桿菌、衣原體和奈瑟菌所造成的結膜或角 膜炎症)；眼睛的類天皰瘡；視神經盤脈絡膜疣；視神經炎；全葡萄膜炎；視神經乳頭水腫； 視神經乳頭炎；平坦部炎；持久性斑點水腫；晶體過敏症；後葡萄膜炎(chorioentinitis)； 手術後的炎症(例如，LASIK後的角膜炎症)；增殖性糖尿病性視網膜病；增殖性鐮狀細胞 視網膜病；增殖性視網膜病變；視網膜動脈堵塞；視網膜脫離；視網膜血管炎；視網膜靜脈堵塞；色素性視網膜炎；早產兒視網膜病變；虹膜紅變；鞏膜炎；斯-約二氏症候群(多形糜 爛性紅斑)；交感性眼炎；顳動脈炎；毒性視網膜病；葡萄膜炎(例如，前葡萄膜炎或後葡萄 膜炎)；春季結膜炎；維生素A不足誘導的角膜軟化症；玻璃體炎；和溼式年齡相關的黃斑 變性。在某些實施方案中，可以通過給予式A的化合物、式1-49的任一項的化合物、脂 氧素類化合物、脂氧化物類化合物或阿司匹林與omega-3脂肪酸的組合來治療的眼睛病症 包括AIDS相關的視網膜病症；前部缺血性眼睛神經病；Behcet' s疾病；瞼炎；脂溢性瞼 緣炎；淚小管炎；白內障；中樞性漿液性脈絡膜視網膜病；脈絡膜炎；Coats'疾病；接觸性 皮炎；角膜潰瘍(例如，Mooren' s潰瘍，慢性類風溼性關節炎或膠原病之後的角膜潰瘍， Terrien' s邊緣性退化，鼻黏膜炎性角膜潰瘍，感染性角膜潰瘍)；晶狀視網膜病；睫狀體 炎；水腫(例如，黃斑囊樣水腫)；淚腺炎；淚囊炎；褪化性近視；糖尿病性角膜病變；糖尿 病性斑點性水腫；乾眼疾病(例如，淚腺系統的乾眼症或角膜的乾眼症)；眼內炎；鞏膜外 層炎；滲出性斑點水腫；Fuchs'萎縮；巨細胞性動脈炎；青光眼(例如，原發性開角型青光 眼，原發性閉角型青光眼，繼發性開角型青光眼，繼發性閉角型青光眼和兒童期青光眼)； 青光眼手術失敗；移植排斥；帶狀皰疹(帶狀皰疹)；高血壓性視網膜病變；白內障手術之 後的炎症；虹膜角膜內皮綜合症；iridocytis ；角膜炎(例如，傳染性角膜炎，非傳染性角膜 炎和麻痺性角膜炎)；乾性角膜結膜炎；角膜結膜炎性疾病；圓錐形角膜；角膜病；格狀變 性；地圖_點-指紋狀角膜失養症；壞死性角膜炎；新生血管性疾病，包括視網膜、葡萄膜 或角膜例如新生血管性青光眼，角膜新血管化(虹膜的炎症性、移植性、發育性細胞減生)， 組合玻璃體切除術和晶體切隔術之後的新血管化，視神經的新血管化，和由於刺入眼睛或 挫傷性眼睛創傷造成的新血管化；非感染性葡萄膜炎；眼睛皰疹；眼睛紅斑痤瘡；眼睛感染 (例如，角膜皰疹，細菌角膜炎，黴菌性角膜炎，棘阿米巴角膜炎，感染性眼內炎，感染性角膜 潰瘍，由於葡萄球菌、鏈球菌、腸道球菌、腸球菌、桿菌、棒狀桿菌、衣原體和奈瑟菌所造成的 結膜或角膜炎症)；眼睛的類天皰瘡；視神經盤脈絡膜疣；視神經炎；全葡萄膜炎；視神經 乳頭水腫；視神經乳頭炎；平坦部炎；持久性斑點水腫；晶體過敏症；手術後的炎症(例如， LASIK後的角膜炎症)；增殖性鐮狀細胞視網膜病；視網膜動脈堵塞；視網膜脫離；視網膜血管炎；視網膜靜脈堵塞；色素 性視網膜炎；早產兒視網膜病變；斯-約二氏症候群(多形糜爛性紅斑)；交感性眼炎；顳動 脈炎；毒性視網膜病；維生素A不足誘導的角膜軟化症；和玻璃體炎。由乾眼症所引起的疾病包括家族性植物神經失調綜合症，香-德綜合症， Sjogren綜合症，結節病，澱粉樣變性，放射治療的後遺症，兔眼症，維生素A缺乏症，斯-約 二氏症候群，眼睛類天皰疫，邊緣性眼瞼點，瞼板腺炎，眼內手術的後遺症，接觸鏡片造成的 影響，糖尿病性角膜上皮病變，由於VDT手術造成的乾眼症，等等。由角膜感染性疾病所引 起的病症包括，例如，病毒性上皮病變等等。幹細胞消耗綜合症包括斯-約二氏症候群，眼 睛類天皰瘡，熱或化學灼傷，碘苷(IDU)的藥物毒性和青光眼的治療劑，等等。本發明提供 了抑制患者眼睛中的C0X-2或TNF的方法，包括給予所述患者式A的化合物、式1-49的任 一項的化合物、脂氧素類化合物、脂氧化物類化合物或阿司匹林與omega-3脂肪酸的組合。 本發明進一步提供了防止患者眼睛中杯形細胞損失的方法，包括給予所述患者式A的化合 物、式1-49的任一項的化合物、脂氧素類化合物、脂氧化物類化合物或阿司匹林與omega-3脂肪酸的組合。本文所描述的化合物還表明可以抑制角膜中的炎症介質，包括腫瘤壞死因子， IL-la, IL-lb, IL-6和IL-8。相應地，這些化合物可以用於治療乾眼症、年齡相關的黃斑變 性、早產兒視網膜病變、葡萄膜炎和青光眼。本文所描述的化合物還表明可以在角膜中抑制C0X-2。相應地，這些化合物可以用 於治療乾眼症。本文所描述的化合物還表明可以防止杯形細胞損失。相應地，這些化合物可以用 於治療乾眼症、年齡相關的黃斑變性、早產兒視網膜病變、色素性視網膜炎和青光眼。本文 所描述的化合物表明還可以顯著地增加淚水產生和表觀上皮細胞的密度，兩種效果都與幹 眼症的治療有關。本文所描述的化合物可以抑制⑶lib+細胞。乾眼症的動物模型顯示了⑶lib+細 胞的增加，這表示在角膜中增加了白細胞的存在。相應地，通過減少乾眼症所誘導的白細胞 的出現，這些化合物可以用於治療乾眼症。本文所描述的化合物還表明可以防止視網膜色素上皮細胞破壞。相應地，這些化 合物可以用於治療年齡相關的黃斑變性、早產兒視網膜病變、色素性視網膜炎和青光眼。適合用於本發明方法的化合物包括式A的那些化合物， 其中每個W'和Y'是一根鍵或連接基，連接基獨立地選自包含至多20個原子的環或 至多20個原子的鏈，條件是，W'和Y'可以獨立地包含一個或多個氮、氧、硫或磷原子，進 一步的條件是，W'和Y'可以獨立地包含一個或多個獨立地選自下列的取代基氫，烷基， 烯基，炔基，芳基，雜芳基，氯，碘，溴，氟，輕基，燒氧基，芳氧基，羧基，氨基，燒基氨基，二烷 基氨基，醯氨基，甲醯氨基(carboxamido)，氰基，氧代，硫基，烷硫基，芳硫基，醯基硫基，烷 基磺酸基，芳基磺酸基，磷醯基或磺醯基，進一步條件是，W'和Y可以獨立地包含一個或多
個稠合的碳環、雜環、芳基或雜芳基環，且進一步條件是，當O'是0、義是
時，Y'通過碳原子連接V1; Vl 選自
其中，當是0、V3是一根鍵時，η'是0或1;否則η'是1; V2 選自一根鍵， 其中L'選自C(R1Q°3) (R1004)，其中每個R1·和R1qq4獨立地選自氧，烷基，烯基，炔基， 全氟烷基，烷氧基，芳基或雜芳基，或R1tltl3和Riw4連接在一起形成碳環或雜環；當V3是
時，L'另外選自W'；且η'是O或1; R1001 Ra,V3選自一根鍵或
其中 每個Ricitl1和Ricitl2在每次出現時獨立地選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，雜芳基，烷 基芳基，烷氧基或滷素，其中所述包含烷基_或芳基_的部分任選被至多3個獨立選擇的取 代基取代；每個Ra'和Rb'在每次出現時獨立地選自-OR'或_N(R' )2，或相鄰的Ra'和 Rb'結合在一起，形成具有順式或反式構型的環氧化物環，其中每個R'獨立地選自氫，烷
基，烯基，炔基，芳基，雜芳基，醯基，甲矽烷基，烷氧醯基，氨醯基，氨基羰基，烷氧羰基，或保 護基；
Rb's D1002或當力是\^ 乂
Ra' Riooi
個都是氫；X 『選自-CN，-C(NH)N(R 「 ) (R 〃)，-C(S)-A 『，-C(S)R 「，-C(O)-A 『，—C (O)-R 「，-C(O)-SR 「，-C(O)-NH-S(O)2-R 「，-S(O)2-A 『，-S(O)2-R 「，S(O) 2N(R 「) (R" ), -P(O)2-A'，-P0(0 R" )-A'，-四唑，烷基四唑，或-CH2OH,其中A'選自-OR"，-N(R〃 ) (R")或-OM'；每個R」獨立地選自氫，烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳烷基或可檢測的示蹤分 子，其中任何包含烷基_、芳基_或雜芳基_的部分任選被至多3個獨立選擇的取代基取代； 和M'是陽離子；G'選自氫，滷素，羥基，烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳烷基，烷氧基，芳氧基，羧
基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，醯氨基，甲醯氨基或可檢測的示蹤分子，其中任何包含烷 基_、芳基-或雜芳基_的部分任選被至多3個獨立選擇的取代基取代；
ο'是 0，1，2，3，4，或 5 ； P'是 0，1，2，3，4，或 5 ； q'是0，1或2 ；和 ο' +p' +q'是 1，2，3，4，5 或 6 ；
其中
如果V2是一根鍵，那麼q'是0，V3是一根鍵；
如果、是那麼O'是0，Vl是
P'是1，和％ 任何非環形的雙鍵可以是順式或反式構型，或任選被三鍵替代；和 化合物的任何-
『部分，如果存在的話，任選被
替代，或化合物的一 1
部分，如果存在的話，
任選被
替代，其中Q'代表一個或多個取代基，每個Q'獨立地選自滷
素，烷基，烯基，炔基，環烷基，芳基，雜芳基，烷氧基，芳氧基，烷基羰基，芳基羰基，烷氧羰 基，芳氧羰基，氨基，羥基，氰基，羧基，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基或氨基羰基。
在某些實施方案中，V1選自，R \ / ν 、X A ,或 在某些實施方案中，V2選自一根鍵， 在某些實施方案中，當q'是0、V3是一根鍵時，η'是0或1;否則η'是I1在某些實施方案中，ρ'是0、1、2、3或5。在某些實施方案中，q'是0或1。
在某些實施方案中，如果V1是
那麼ο'是0或l，p'
是1或2，o' + '是1或2，￥2是^^(^\且￥3是一根鍵。
在某些實施方案中，如果V1是
那麼O'是3、4或5，p'是0、1或
2，ο' +ρ'是4或5，且V2是一根鍵。在某些實施方案中，如果V2是一根鍵，那麼ο'是0、3、4或5;p'是0、1、2或5， O' +ρ'是4或5，q'是0，且％是一根鍵。在某些實施方案中，每個W'和Y'獨立地選自一根鍵或任選被一個或多個獨立 地選自下列的取代基取代的低級烷基或雜烷基烯基，炔基，芳基，氯，碘，溴，氟，羥基，氨 基，或氧代。在某些實施方案中，式A的化合物不同於式48、48a、48b、48c或48d的化合物。 在式A的某些實施方案中，當ο'是2、P'是1，％是
q'是1，和V3是一根鍵時，至少一個出現的Rltm不是氫t適合用於本發明方法的化合物包括式1的那些化合物， 其中
10
碳a'和b'通過雙鍵或三鍵連接；碳c'和d'通過雙鍵或三鍵連接；Re、Rf和Rg獨立地選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，雜芳基，醯基(例如，烷氧醯基， 氨醯基)，氨基羰基，烷氧羰基或甲矽烷基；Rh、Ri和Rj獨立地選自氫，烷基，烯基，炔基，全氟烷基，芳基或雜芳基；I選自-C (0) -E，-SO2-E，-PO (OR) _E，其中E是羥基，烷氧基，芳氧基，氨基，烷基氨 基，二烷基氨基或芳氨基；且R是氫或烷基；J、L和H是連接基，其獨立地選自包含至多20個原子的環或至多20個原子的鏈， 條件是，J、L和H可以獨立地包含一個或多個氮、氧、硫或磷原子，且進一步的條件是，J、L和 H可以獨立地包含一個或多個選自下列的取代基氫，烷基，烯基，炔基，芳基，雜芳基，氯， 碘，溴，氟，羥基，烷氧基，芳氧基，羧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，醯氨基，甲醯氨基，氰 基，氧代，硫基，烷硫基，芳硫基，醯基硫基，烷基磺酸基，芳基磺酸基，磷醯基和磺醯基，進一 步的條件是，J、L和H還可以包含一個或多個稠合的碳環、雜環、芳基或雜芳基環，條件是， 連接基J通過碳原子與相鄰的C(R)OR基團連接；G選自氫，烷基，全氟烷基，烯基，炔基，芳基，雜芳基，氯，碘，溴，氟，羥基，烷氧基， 芳氧基，羧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，醯氨基或甲醯氨基；或其可藥用鹽。在某些實施方案中，化合物的可藥用鹽通過E的衍生化而形成，其中E是-0M，其中 M是選自銨、四-烷基銨、Na、K、Mg和Zn的陽離子。在某些實施方案中，式1的化合物由式2代表， 其中E、Re、Rf和Rg如以上所定義。在某些實施方案中，化合物的可藥用鹽可以通過E的衍生化而形成，其中E是-0M， 其中M是選自銨、四-烷基銨、Na、K、Mg和Zn的陽離子。式2的示範性的化合物包括化合物2a， 在某些實施方案中，式1的化合物由式3代表， 其中E、Re、Rf和Rg如以上所定義。在某些實施方案中，化合物的可藥用鹽可以通過E的衍生化而形成，其中E是-0M， 其中M是選自銨、四-烷基銨、Na、K、Mg和Zn的陽離子。 式3的示範性的化合物包括化合物3a，
式ι的進一步的示範性化合物包括化合物X，
和其可藥用鹽和酯。
適合用於本發明方法的其它化合物包括式4的那些化合物， 其中A 是 H 或-OP4;Pp P2和P4各自獨立地是保護基或氫原子；R1和R2各自獨立地是取代的或未取代的、支鏈或直鏈的烷基、烯基或炔基，取代的 或未取代的芳基，取代的或未取代的、支鏈或直鏈的烷基芳基，滷素原子，氫原子；Z 是-C(O)ORd, -C(O) NRcRc, _C(0)H，-C (NH) NRcRc, -C(S)H, -C(S) ORd, -C(S) NRcRc, -CN，優選羧酸，酯，醯胺，硫代酯，硫代醯胺或腈；每個Ra (如果存在的話)獨立地選自氫，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔 基，(C3-C8)環烷基，環己基，(C4-C11)環烷基烷基，(C5-C10)芳基，苯基，(C6-C16)芳烷基， 節基，2-6元雜烷基，3-8元雜環基，嗎啉基，哌嗪基，高哌嗪基，哌啶基，4-11元雜環基烷基， 5-10元雜芳基和6-16元雜芳烷基；每個Rb(如果存在的話)是獨立地選自下列的合適基團= 0，-ORd，(C1-C3)滷代燒氧基，-OCF3, = S, -SRd，= NRd, = NORd, -NRcRc,商 素，-CF3, -CN, -NC, -0CN, -SCN, -NO, -NO2, = N2, -N3, -S(O)Rd, -S(O)2Rd，-S(O)2ORd, -S(O) NRcRc, -S(O)2NRcRc, -OS(O) Rd, -OS(O)2Rd, -OS(O)2ORd, -OS(O)2NRcRc, -C(O)Rd, -C(O) ORd, -C (0) NRcRc, -C (NH) NRcRc, -C (NRa) NRcRc, -C (NOH) Ra, -C (NOH) NRcRc, -OC(O)Rd, -OC(O) ORd, -OC (0) NRcRc, -OC (NH) NRcRc, -OC (NRa) NRcRc, -[NHC(O)JnRd, -[NRaC (0)]nRd, -[NHC(O)] n0Rd, - [NRaC (0) ] n0Rd, [NHC (0) ] nNRcRc, - [NRaC (0) ] nNRcRc, - [NHC (NH) ] nNRcRc 和-[NRaC (NRa)] nNRcRc ； 每個Re (如果存在的話)獨立地是保護基或R%或者，兩個Re與它們鍵合的氮原子 結合在一起，形成5至8-元雜環基或雜芳基，其任選包含一個或多個額外的雜原子，並且任 選被一個或多個相同或不同的Ra或合適的Rb基團取代；每個η獨立地是0至3的整數；每個Rd獨立地是保護基或Ra ；或其可藥用鹽。式4的示範性的化合物包括化合物4a，
化 合 物 4 b， 或其可藥用鹽，其中碳ii'至碳jj'鍵的立體化學是順式或反式；P3是保護基或氫原子；和P^ P^R1和Z如以上式4中所定義。在某些實施方案中，碳ii'至碳jj'鍵的立體化學是反式。式5的示範性的化合物包括化合物5a，
化 合 物 5 b ，
和其可藥用鹽和酯。 適合用於本發明方法的其它化合物包括式6的那些化合物， 或其可藥用鹽，其中
和其可藥用鹽和酯。
DH(4b),
適合用於本發明方法的其它化合物包括式5的那些化合物，
碳gg'至碳hh'鍵的立體化學是順式或反式；每個X代表氫，或兩個X基團結合在一起，代表一個取代的或未取代的亞甲基、氧 原子、取代的或未取代的N原子，或硫原子，以便形成三元環；和PpP^Py RJPZ如以上所定義。在某些實施方案中，碳gg'至碳hh'鍵的立體化學是反式。式6的示範性的化合物包括化合物6a，
化合物6b
和其可藥用鹽和酯。 適合用於本發明方法的其它化合物包括式7的那些化合物，
通過雙鍵連接碳f'時，立體化學 通過雙鍵連接碳h'時，立體化學或其可藥用鹽，其中碳e'和f'通過雙鍵或三鍵連接，並且當碳e' 是順式或反式；碳g'和h'通過雙鍵或三鍵連接，並且當碳g' 是順式或反式；m是 或 1;T'是氫，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C5-C14)芳基，(C6-C16)芳 烷基，5-14元雜芳基，6-16元雜芳烷基，或-CH = CHCH2CH3 ；T 是-(CH2) 或-(CH2)「0-，其中 q 是 O 至 6 的整數；Z'是任選被1、2、3、4、5或6個相同或不同的滷素原子取代的(C1-C6)亞烷基，-(CH2)p-O-CH2-或-(CH2)m-S-CH2-，其中 ρ 是 0 至 4 的整數；R11, R12和R13各自獨立地是取代的或未取代的、支鏈或直鏈的烷基、烯基或炔基， 取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的、支鏈或直鏈的烷基芳基，(V4烷氧基，滷素原 子，-CH2R14, -CHR14R14, -CR14R14R14，或氫原子；接。
R14在每次出現時獨立地選自-CN，-NO2或滷素； Pi、P2、P3和Z如以上所定義。 在某些實施方案中，碳e'和f'通過順式雙鍵連接。 在某些實施方案中，碳g'和h'通過雙鍵連接。
在某些實施方案中，碳e'和f'通過順式雙鍵連接，且碳g'和h'通過雙鍵連
式7的示範性的化合物包括化合物
和其可藥用鹽和酯c 適合用於本發明方法的其它化合物包括式8的那些化合物， 或其可藥用鹽，其中碳i'至碳j'鍵的立體化學是順式或反式；m是 或 1;D，是 CH3, -CH = CHCH2U 或-CH = CHCH2CH2A ；U是支鏈或直鏈的、取代的或未取代的烷基，烯基，炔基，環烷基，芳基，烷氧基，芳 氧基，烷基羰基，芳基羰基，烷氧羰基，芳氧羰基，烷氧羰基氧基和芳氧羰基氧基；A 是 H 或 OP4;P1, P^PpRpRdn Z 如以上所定義。在某些實施方案中，碳i'至碳j'鍵的立體化學是順式。式8的示範性的化合物包括化合物8a，
和其可藥用鹽和酯t
適合用於本發明方法的其它化合物包括式9的那些化合物， 或其可藥用鹽，其中碳k'和1'通過雙鍵或三鍵連接，並且當碳k'通過雙鍵連接碳Γ時，立體化學 是順式或反式；碳m'至碳η'雙鍵的立體化學是順式或反式；m 是 或 1 ；D 是-CH3 或-CH = CHCH2CH3 ；Ρ1、Ρ2、Ρ3、Ι^、Χ和Z如以上所定義。在某些實施方案中，碳m'至碳η'雙鍵的立體化學是順式。在某些實施方案中，碳k'和Γ通過順式雙鍵連接。在某些實施方案中，碳m'至碳η'雙鍵的立體化學是順式，且碳k'和1'通過順 式雙鍵連接。式9的示範性的化合物包括化合物9a，
co2H 和其可藥用鹽和酯c適合用於本發明方法的其它化合物包括式10的那些化合物， 或其可藥用鹽，其中PpPyPyRjnZ如以上所定義；禾口Q代表一個或多個取代基，和每個Q獨立地(如果存在的話)是滷素原子或支鏈或 直鏈的、取代的或未取代的烷基，烯基，炔基，環烷基，芳基，烷氧基，芳氧基，烷基羰基，芳基 羰基，烷氧羰基，芳氧羰基，氨基，羥基，氰基，羧基，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基或氨基羰 基。適合用於本發明方法的其它化合物包括式11的那些化合物，
或其可藥用鹽，其中
Pi、P2、P3、和Z如以上所定義。
適合用於本發明方法的其它化合物包括式12的那些化合物，
或其可藥用鹽，其中
Pi、P2、P3、Q、Ri和Z如以上所定義。
適合用於本發明方法的其它化合物包括式13的那些化合物，
或其可藥用鹽，其中
Pi> P2、禮、R2、Q和z如以上所定義。
適合用於本發明方法的其它化合物包括式15的那些化合物，
或其可藥用鹽，其中 Pi、P2和z如以上所定義。
適合用於本發明方法的其它化合物包括式16的那些化合物，
或其可藥用鹽，其中 P和Z如以上所定義。
適合用於本發明方法的其它化合物包括式17的那些化合物，
或其可藥用鹽，其中 PpPyR^RpU和Z如以上所定義。
適合用於本發明方法的其它化合物包括式14的那些化合物， 或其可藥用鹽，其中碳0'和p'通過單或雙鍵(例如順式或反式雙鍵)連接；碳q'和r'通過單或雙鍵(例如順式或反式雙鍵)連接；和Pi、P2*Z如以上所定義。適合用於本發明方法的其它化合物包括式18的那些化合物， 或其可藥用鹽，其中碳s'至碳t'雙鍵的立體化學是順式或反式；碳u'至碳v'雙鍵的立體化學是順式或反式；和PpPyRpRdP Z如以上所定義。適合用於本發明方法的其它化合物包括式19的那些化合物， 或其可藥用鹽，其中碳w'和x'通過單或雙鍵連接；碳y'和z'通過單或雙鍵連接；和PpPjPZ如以上所定義。在式4至19的某些實施方案中，每個Rb(如果存在的話)是獨立地選自下列的合 適基團= 0，-0Rd, (C1-C3)滷代燒氧基，_0CF3，= S, _SRd，= NRd, = N0Rd, _NRCRC，滷 素，-CF3, -CN, -NC, -0CN, -SCN, -NO, _N02，= N2, _N3，_S(0)Rd，_S(0)2Rd，-S(0)20Rd, -S(0) NRCRC, -S (0) 2NRcRc, -OS (0) Rd, -OS (0) 2Rd，-OS (0) 20Rd, -OS (0) 2NRCRC, -C (0) Rd, -C (0) 0Rd, -C (0) NRCRC, -C (NH) NRCRC, -C (NRa) NRCRC, -C (N0H) Ra, -C (N0H) NRCRC, -0C (0) Rd, -0C (0) 0Rd, -0C (0) NRCRC, -0C (NH) NRCRC, -0C (NRa) NRCRC, - [NHC (0) ] nRd，- [NRaC (0) ] nRd，- [NHC (0) ] n0Rd, [NHC (0)] nNRcRc, - [NRaC (0) ] nNRcRc, - [NHC (NH) ] nNRcRc 和-[NRaC (NRa) ] nNRcRc.適合用於本發明方法的其它化合物包括式20的那些化合物， 式21， 式22， 式23, 式24， 式25, 式 26，
式27， 或式28， 或任何上述化合物的可藥用鹽，其中每個P獨立地選自H或保護基；和R是H，(V6烷基(例如，甲基，乙基，甘油)，C2_6 烯基或C2_6炔基。式21的示範性的化合物包括化合物21a， 和其可藥用鹽和酯。適合用於本發明方法的其它化合物包括式29的那些化合物， 和其可藥用鹽、水合物和溶劑化物，其中DfEi和FfGi獨立地是順式或反式_C = C-或_C三C-；R1Q1、R1(ldnR1Q3獨立地選自氫，(C1-C4)直鏈或支鏈烷基，(C2-C4)烯基，(C2-C4) 炔基，(C1-C4)烷氧基，-CH2R1(14，-chr104R104 和-CI^I^IV ；
每個R1Q4獨立地選自CN、-N02和滷素；A 選自-R105，-OR105，-SR105 和-NR105R105 ；每個R1Q5獨立地選自氫，任選被一個或多個相同或不同的R基團取代的(C1-C6)烷 基、(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基，任選被一個或多個相同或不同的R基團取代的(C5-C14) 芳基，任選被一個或多個相同或不同的R基團取代的苯基，任選被一個或多個相同或不同 的R基團取代的(C6-C16)芳烷基，任選被一個或多個相同或不同的R基團取代的5-14元 雜芳基，任選被一個或多個相同或不同的R基團取代的6-16元雜芳烷基，和可檢測的示蹤 分子；~選自任選被1、2、3、4、5或6個相同或不同的滷素原子取代的(C1-C6)亞烷 基，-(CH2)m-0-CH2-和-(CH2)m-S-CH2-，其中 m 是 0 至 4 的整數；X!選自-(CH2) n-和-(CH2) n-0-，其中 n 是 0 至 6 的整數；A選自氫，任選被一個或多個相同或不同的R■基團取代的(C1-C6)烷基、 (C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基，任選被一個或多個相同或不同的R1(KI基團取代的(C5-C14) 芳基，任選被一個或多個相同或不同的R■基團取代的苯基，任選被一個或多個相同或不同 的R1M基團取代的(C6-C16)芳烷基，任選被一個或多個相同或不同的R■基團取代的5-14 元雜芳基，任選被一個或多個相同或不同的R1M基團取代的6-16元雜芳烷基，和可檢測的 示蹤分子；每個R1QQ獨立地選自電負性基團，= 0，-0Ra1，(C1-C3)滷代烷氧基，=S，_SRa1，= NRa1，= N0NRal，-NRclRcl,滷素，-CF 3，-CN, -NC, -0CN, -SCN, -NO, _N02，= N2,-N3, _S (0) Ral，_S (0) 2Ra1，_S (0) 20Ra1，_S (0) 2NRclRc1，-0 S (0) Ral，-OS (0) 2Ral，-OS (0) 20Ral，-OS (0) 2NRclRcl，_C (0) Ral，_C (0) 0Ral，_C (0) NRclRcl，_C (NH) NRclRcl, -0C(0)Ral, -0C(0)0Ral, -0C (0) NRclRcl, -0C (NH) NRclRcl, -NHC(0) Ral, -NHC (0) 0Ral，-NHC (0) NRclRcl 和-NHC (NH) NRclRcl ；每個Ral獨立地選自氫，(C1-C4)烷基，(C2-C4)烯基或(C2-C4)炔基；和每個R。1獨立地是Ral，或者，R。1! 。1與它鍵合的氮原子結合在一起，形成5或6元環。在式29的某些實施方案中，當XfYi是_CH2CH3時，那麼R1(11、R102或R1(13中的至少 一個不是氫。在某些實施方案中，式29的化合物由式30代表， 和其可藥用鹽、水合物和溶劑化物，其中DfEi和FfGi獨立地是順式或反式-C = C-或_C三C-；禾口R101,R102, R103> R104> W」 R105> A」 X」 n、Y」 R1(1。、Ral 和 Rcl 如以上所定義。適合用於本發明方法的其它化合物包括式31至37的那些化合物，
24 和其可藥用鹽、水合物和溶劑化物，其中R106 是-0H，-0CH3, _0CH (CH3) 2 或 _NHCH2CH3 ；禾口 R107 是
或
適合用於本發明方法的其它化合
物包括式38的那些化合物，
ORg

中 a c 其碳碳
和bb'通過雙鍵或三鍵連接； 和dd'通過雙鍵或三鍵連接；
Re、Rf 和Rg獨立地選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，雜芳基，醯基(例如，烷氧醯基，氨醯基)，氨基羰基，烷氧羰基，或甲矽烷基；E是羥基，烷氧基，芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，或芳氨基；Rh、Ri和Rj獨立地選自氫，烷基，烯基，炔基，全氟烷基，芳基或雜芳基；R4選自氫，烷基，全氟烷基，烯基，炔基，芳基，雜芳基，氟，羥基，烷氧基，芳氧基；R5選自如下的i-iv :i)CH2CH(R6)CH2，其中R6是氫，烷基，烯基，炔基，全氟烷基，芳 基，雜芳基，氟，羥基或烷氧基；ii) CH2C (R6R7) CH2，其中R6和R7各自獨立地是烷基，烯基，炔 基，全氟烷基，芳基，或氟，或R6和R7連接在一起，形成碳環或雜環；iii) CH20CH2,CH2C(0) CH2 或CH2CH2 ；或iv)R5是碳環、雜環、芳基或雜芳基環；和R8和R9獨立地選自氫，烷基，烯基，炔基，全氟烷基，烷氧基，芳基或雜芳基，或R8和 r9連接在一起形成碳環或雜環；或其可藥用鹽。在某些實施方案中，&和1 9是氫。在某些實施方案中，化合物的可藥用鹽通過E的衍生化而形成，其中E是-0M，其中 M是選自銨、四-烷基銨、Na、K、Mg和Zn的陽離子。適合用於本發明方法的其它化合物包括式39-44的那些化合物， 和其可藥用鹽，其中Re、Rf、E、Ri、R5、R8 和 R9 如以上所定義。式 3 9、4 1 和 4 3 的 示 範 性 化 合 物 包 括 在某些實施方案中，化合物的可藥用鹽通過E的衍生化而形成，其中E是-0M，其中 M是選自銨、四-烷基銨、Na、K、Mg和Zn的陽離子。這種化合物的例子包括化合物Z， 適合用於本發明方法的其它化合物包括式46的那些化合物， 或其可藥用鹽或前體藥物，其中每個三三三獨立地表示雙或三鍵；R1、R2 禾口 R3 各自獨立地是 OR, OX1，SR，SX2，N (R) 2，NHX3，NRC (0) R, NRC (0) N (R) 2，C (0) OR, C (0) N (R) 2，S02R, NRS02R, C (0) R 或 S02N (R) 2 ；各自R獨立地選自氫或選自下列的任選取代的基團義㈣脂族基團，具有0-4個雜 原子的3-8元飽和、部分不飽和或芳基環，雜原子獨立地選自氮、氧或硫；或相同氮上的兩個R與氮結合在一起，形成具有1-3個雜原子的5-8元雜環基或雜 芳基環，雜原子獨立地選自氮、氧或硫；每個X1獨立地是合適的羥基保護基；每個X2獨立地是合適的硫醇保護基；每個X3獨立地是合適的氨基保護基；和R4 是 NRC (0) R, NRC (0) N (R) 2，C (0) OR, C (0) N (R) 2，S02R, NRS02R, C (0) R 或 S02N (R) 2.適合用於本發明方法的其它化合物包括式47的那些化合物，
(47)或其可藥用鹽或前體藥物，其中碳kk'至碳11'雙鍵的立體化學是順式或反式碳mm'至碳rm'雙鍵的立體化學是順式或反式碳00'至碳pp'雙鍵的立體化學是順式或反式X'是一根鍵或連接基，連接基選自包含至多20個原子的環或至多20個原子的 鏈，條件是，Y'可以包含一個或多個氮、氧、硫或磷原子，進一步的條件是，Y'可以包含一 個或多個獨立地選自下列的取代基氫，烷基，烯基，炔基，芳基，雜芳基，氯，碘，溴，氟，羥 基，烷氧基，芳氧基，羧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，醯氨基，甲醯氨基，氰基，氧代，硫 基，烷硫基，芳硫基，醯基硫基，烷基磺酸基，芳基磺酸基，磷醯基或磺醯基，進一步條件是，Y 可以包含一個或多個稠合的碳環、雜環、芳基或雜芳基環；Z'選自-CN, -C(NH)N(R 「 ) (R 「 )，_C(S)_A 『，_C(S)R "，_C(0)_A 『，_C(0)_ R 「，-C (0) -SR 「，-C (0)-NH-S (0) 2-R 「，_S(0)2_A 『，-S (0) 2-R 「，S(0)2N(R 「) (R〃)，-P(0)2-A'，-P0(0R〃 )-A'，-四唑，烷基四唑，或-CH20H，其中A'選自-OR"，-N(R〃 ) (R")或 _0M'；每個R」獨立地選自氫，烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳烷基或可檢測的示蹤分 子，其中任何包含烷基_、芳基_或雜芳基_的部分任選被至多3個獨立選擇的取代基取代； 和M'是陽離子。在某些實施方案中，式47的化合物由式48代表， 或其可藥用鹽和酯，其中碳kk'至碳11'雙鍵的立體化學是順式或反式； 碳mm'至碳rm'雙鍵的立體化學是順式或反式；
碳00'至碳pp'雙鍵的立體化學是順式或反式。在某些實施方案中，碳kk'至碳11'雙鍵的立體化學是反式。在某些實施方案中，碳mm'至碳rm'雙鍵的立體化學是反式。在某些實施方案中，碳00'至碳pp'雙鍵的立體化學是順式。在某些實施方案中，碳kk'至碳11'雙鍵的立體化學是反式，碳mm'至碳rm'雙 鍵的立體化學是反式，碳00'至碳PP'雙鍵的立體化學是順式。在某些實施方案中，式47的化合物由下列代表化合物48a，
或其可藥用鹽和酯。
(48c), 在某些實
施方案中，式47的化合物由式48d代表，
或其可藥用鹽和酯，其中
(48d),
碳kk'至碳11'雙鍵的立體化學是順式或反式； 碳mm'至碳rm'雙鍵的立體化學是順式或反式； 碳00'至碳PP'雙鍵的立體化學是順式或反式。
在某些實施方案中，式47的化合物不同於式48、48a、48b、48c或48d的化合物。 適合用於本發明方法的其它化合物包括式49的那些化合物， 或其可藥用鹽或前體藥物，其中X'是一根鍵或連接基，連接基選自包含至多20個原子的環或至多20個原子的 鏈，條件是，Y'可以包含一個或多個氮、氧、硫或磷原子，進一步的條件是，Y'可以包含一 個或多個獨立地選自下列的取代基氫，烷基，烯基，炔基，芳基，雜芳基，氯，碘，溴，氟，羥 基，烷氧基，芳氧基，羧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，醯氨基，甲醯氨基，氰基，氧代，硫 基，烷硫基，芳硫基，醯基硫基，烷基磺酸基，芳基磺酸基，磷醯基或磺醯基，進一步條件是， V可以包含一個或多個稠合的碳環、雜環、芳基或雜芳基環；Z'選自-CN, -C(NH)N(R 「 ) (R 「 )，_C(S)_A 『，_C(S)R "，_C(0)_A 『，_C(0)_ R 「，-C (0) -SR 「，-C (0)-NH-S (0) 2-R 「，_S(0)2_A 『，-S (0) 2-R 「，S(0)2N(R 「) (R〃)，-P(0)2-A'，-P0(0R〃 )-A'，-四唑，烷基四唑，或-CH20H，其中A'選自-OR"，-N(R〃 ) (R")或 _0M'；每個R」獨立地選自氫，烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳烷基或可檢測的示蹤分 子，其中任何包含烷基_、芳基_或雜芳基_的部分任選被至多3個獨立選擇的取代基取代； 和M'是陽離子；和每個Ra'和Rb'在每次出現時獨立地選自_0R'，或相鄰的Ra'和Rb'結合在一 起，形成具有順式或反式構型的環氧化物環，其中每個R'獨立地選自氫，烷基，烯基，炔 基，方基，雜方基， 醯基，甲矽烷基，烷氧醯基，氨醯基，氨基羰基，烷氧羰基，或保護基。式49的示範性的化合物包括化合物49a，
化 合 物 4 9 b ，
或其可藥用鹽和酯。 已經知道，上面的化合物(例如，式A或式1至49的化合物)可有效用於治療或 預防炎症或炎性疾病。這種化合物的例子公開在下面的專利和申請中US 2003/0191184， W0 2004/014835， WO 2004/078143， US 6670396， US 2003/0236423，US 2005/0228047, US 2005/0238589 和 US2005/0261255。這些化合物適合用於本發明的方法。用於本發明的其它化合物是上面所列任何式A或式1-49化合物的化學上類似變
31體的化合物。術語「化學上類似變體」包括但不局限於用已知的生物立體異構體替代各種 部分；用上面任何其它化合物的相應端基替代上面一種化合物的端基，修飾化合物中任何 雙鍵的取向，在任何化合物中用三鍵替代任何雙鍵，和用任何其它化合物的相應取代基替 代存在於上面一種化合物中的一個或多個取代基。
適合用於本發明的脂氧素類化合物包括式50的那些化合物 HQa PaH R302
(a)氫原子；
(b)1至8個碳原子的烷基(包括端值在內)，其可以是直鏈或支鏈的
(c)3至10個碳原子的環烷基；
(d)7至12個碳原子的芳烷基；
(e)苯基； (f)取代的苯基其中Z 、Ziv 和三,各自獨立地選自:-N02, -CN, _C( = 0)-R301，_S03H，氫原 子，滷素，甲基，0RX (其中Rx是1至8個碳原子(包括端值在內)，其可以是直鏈或支鏈的) 和羥基，其中當任何2 、2 」2^或2,是((=0)-R301時，所述三1 2 、2出、2「或2、不 被另一個C( = 0)-R3Q1取代。(g)可檢測的示蹤分子；或(h) 2至8個碳原子的直鏈或支鏈烯基(包括端值在內)；是(C = 0)、S02或(CN)，條件是，當仏是CN時，那麼X不存在；Q3和Q4各自獨立地是0、S或NH ；R302和R3Q3中的一個是氫原子，另一個是(a)H；(b) 1至8個碳原子的烷基(包括端值在內)，其可以是直鏈或支鏈的；(c) 3至6個碳原子的環烷基(包括端值在內)；(d)2至8個碳原子的烯基(包括端值在內)，其可以是直鏈或支鏈的；或(e) RARi，其中Q2是-0-或-S-；其中Rk是0至6個碳原子的亞烷基(包括端值 在內)，其可以是直鏈或支鏈的，並且其中隊是0至8個碳原子的烷基(包括端值在內)， 其可以是直鏈或支鏈的，條件是，當隊是0時，那麼禮是氫原子；
32
R304 是(a) H ；(b) 1至6個碳原子的烷基(包括端值在內)，其可以是直鏈或支鏈的； R305 是
in其中Zi z^Zi^Zh和zjn以上所定義； R-是(a)H ；(b) 1至4個碳原子的烷基(包括端值在內)，其可以是直鏈或支鏈的；其中Y3Q1是-0H、甲基、SH、直鏈或支鏈的2至4個碳原子的烷基(包括端值在內)、 1至4個碳原子的烷氧基(包括端值在內)或(CH)p(Z)q，其中p+q = 3，p = 0至3，q = 0 至3，和Z是氰基、硝基或滷素；和T是0或S，和其可藥用鹽。適合用於本發明的脂氧素類化合物包括式51、52、53或54的那些化合物
R315 ^313 R311 R307O
R320
R319
R310 _ R314 ^312 OR307
R315 只313 R311 R307O
R310 ￡
R314 ^312 or307
R315 R313 ^311 R307O
R3O8
(52),
R 、、
R314 ^312 0^307
>^309 ^308
OR307 R317
R318 R316 R315 R313 R311 R307O
R320、 R319
5
3 5
/l\
^310 三
OR307 白317^314 決312 OR307(54)，每個R3C)7獨立地選自氫和具有1至20個碳原子的直鏈、支鏈、環狀、飽和或不飽和
的烷基；R308、R309、R31。、R319 和 R320 獨立地選自(a)氫；
其中
33
(b)具有1至20個碳原子的直鏈、支鏈、環狀、飽和或不飽和的烷基；(c)具有1至20個碳原子的取代的烷基，其中烷基被一個或多個選自下列的取代
基取代商素，羥基，低級烷氧基，芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，醯氨基，芳氨基，羥 氨基，烷氧基氨基，烷硫基，芳硫基，羧基，甲醯氨基，烷氧羰基(carboalkoxy)，芳基和雜芳 基；(d)取代的芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基被一個或多個選自下列的取代基取 代烷基，環烷基，烷氧基，滷素，芳基，雜芳基，羧基和甲醯氨基(carboxamido)；和(e)Z-Y，其中Z選自具有1至20個碳原子的直鏈、支鏈、環狀、飽和或不飽和的烷基；取代的低 級烷基，其中烷基被一個或多個選自下列的取代基取代滷素，羥基，低級烷氧基，芳氧基， 氨基，烷基氨基，二烷基氨基，醯氨基，芳氨基，羥氨基，烷氧基氨基，烷硫基，芳硫基，羧基， 甲醯氨基，烷氧羰基，芳基和雜芳基；和取代的芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基被一個或 多個選自下列的取代基取代烷基，環烷基，烷氧基，滷素，芳基，雜芳基，羧基和甲醯氨基； 和Y選自氫；燒基；環烷基；羧基；甲醯氨基；芳基；雜芳基；取代的芳基或雜芳基，其 中芳基或雜芳基被一個或多個選自下列的取代基取代烷基，環烷基，烷氧基，滷素，芳基， 雜芳基，羧基和甲醯氨基；和R311至R318獨立地選自(a)氧；(b)滷素；(c)具有1至20個碳原子的直鏈、支鏈、環狀、飽和或不飽和的烷基；(d)具有1至20個碳原子的取代的烷基，其中烷基被一個或多個選自下列的取代 基取代商素，羥基，低級烷氧基，芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，醯氨基，芳氨基，羥 氨基，烷氧基氨基，烷硫基，芳硫基，羧基，甲醯氨基，烷氧羰基，芳基和雜芳基；(e)取代的芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基被一個或多個選自下列的取代基取 代烷基，環烷基，烷氧基，商素，芳基，雜芳基，羧基和甲醯氨基；或R308至R32(i獨立地是與脂氧素骨架形成碳_碳雙鍵、碳_碳三鍵、或環的鍵；或R307至R32(1中的任何兩個與它們鍵合的原子和任選1至6個氧原子、1至6個氮原 子或1至6個氧原子和1至6個氮原子兩者結合在一起，形成包含3至20個原子的環。適合用於本發明的脂氧素類化合物包括式55的那些化合物 R401 選自
(a)氫原子；
(b)1至8個碳原子的烷基(包括端值在內)，其可以是直鏈或支鏈的
(c)3至10個碳原子的環烷基；
(d)7至12個碳原子的芳烷基；
(e)苯基；
35 其中Z 、Ziv 和 Zv 各自獨立地選自:-N02, -CN, _C( = 0) -R411, _S03H，氫原 子，滷素，甲基，_0RX，其中Rx是1至8個碳原子(包括端值在內)，其可以是直鏈或支鏈的， 和羥基；其中當任何Zi Z 、Zm、Ziv或Zv是C( = 0)-R411時，所述Zi Z 、Zm、Ziv或Zv不被 另一個C( = 0)-R411取代。(g)可檢測的示蹤分子；或(h) 2至8個碳原子的直鏈或支鏈烯基(包括端值在內)；Qi 是(C = 0)、S02 或(CN)；Q3 是 0、S 或 NH ；R412和R413中的一個是氫原子，和另一個選自(a) H ；(b) 1至8個碳原子的烷基(包括端值在內)，其可以是直鏈或支鏈的；(c) 3至6個碳原子的環烷基(包括端值在內)；(d)2至8個碳原子的烯基(包括端值在內)，其可以是直鏈或支鏈的；或(e)R431Q2R432，其中Q2是_0_或_S_ ；其中R431是0至6個碳原子的亞烷基(包括 端值在內)，其可以是直鏈或支鏈的，並且其中R431是0至8個碳原子的烷基(包括端值在 內)，其可以是直鏈或支鏈的； R413a和R413b各自獨立地是(a)H；(b) 1至8個碳原子的烷基(包括端值在內)，其可以是直鏈或支鏈的；(c) 3至6個碳原子的環烷基(包括端值在內)；(d)2至8個碳原子的烯基(包括端值在內)，其可以是直鏈或支鏈的；或(e) R431Q2R432，其中 R431、Q2 和 R432 如以上所定義；R414 是(a)H ；(b) 1至6個碳原子的烷基(包括端值在內)，其可以是直鏈或支鏈的；R415 是(a) 1至9個碳原子的烷基，其可以是直鏈或支鏈的；(b)-(CH2) -Ri其中n = 0至4，氏是(i) 3至10個碳原子的環烷基(包括端值在內)；(ii)苯基；或
(iii)取代的苯基
其中Zi至Zv如以上所定義；(b) R431Q2R432，其中 R431、Q2 和 R432 如以上所定義；(c)-C(Rm) (Rj-氏，其中Rm和Riv各自獨立地是⑴氫原子；(ii) (CH)p(Z)q，其中Z、p和q如以上所定義；(e) 1至8個碳原子和1至6個滷素原子(包括端值在內)的滷代烷基，其可以是 直鏈或支鏈的；R416 是(a) H ；(b) 1至4個碳原子的烷基(包括端值在內)，其可以是直鏈或支鏈的；(c)滷素；￥4(11或％2中的一個是-0H、甲基或-SH，而其中另一個選自(a)H ；(b) (CH)p(Z)q，其中p+q = 3，p = 0至3，q = 0至3，每個Z獨立地是氰基、硝基或 滷素；(c)2至4個碳原子的烷基(包括端值在內)，其可以是直鏈或支鏈的；或(d) 1至4個碳原子的烷氧基(包括端值在內)，或Y4Q1和Y4Q2結合在一起是(d) = NH ；或(e) = 0 ；Y403或Y4Q4中的一個是-0H、甲基或-SH，和其中另一個選自(a)H ；(b) (CH)p(Z)q，其中Z、p和q如以上所定義；(c)2至4個碳原子的烷基(包括端值在內)，其可以是直鏈或支鏈的；或(d) 1至4個碳原子的烷氧基(包括端值在內)，或Y4Q1和Y4Q2結合在一起是(a)=NH;或(b) = 0 ；%5或￥4(16中的一個是-0H、甲基或-SH，其中另一個選自(a)H(b) (CH)p(Z)q，其中Z、p和q如以上所定義；(c)2至4個碳原子的烷基(包括端值在內)，其可以是直鏈或支鏈的；或(d) 1至4個碳原子的烷氧基(包括端值在內)，或Y4Q1和Y4Q2結合在一起是
(a) = NH ；或(b) = 0 ；R421 是(a)H;或(b) 1至8個碳原子的烷基；R422和R423各自獨立地是(a)H ；(b)羥基或硫醇；(c)甲基或滷甲基；(d)滷素；或(e) 1至3個碳原子的烷氧基；R424和R425各自獨立地是(a)H ；(b)羥基或硫醇；(c)甲基或滷甲基；(d)滷素；(e) 1至3個碳原子的烷氧基；或(f) 2至4個碳原子的烷基或滷代烷基(包括端值在內)，其可以是直鏈或支鏈的 和R426 是 (a)取代的苯基.1~K其中Zi至Zv如以上所定義； (b)取代的苯氧基'I—"其中Zi至Zv如以上所定義；或
…其中21至乙如以上所定義。
適合用於本發明的脂氧素類化合物包括式56的那些化合物
38
其中 E是羥基，烷氧基，芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基或-0M，其中M是選自銨、 四-烷基銨的陽離子和選自鈉、鉀、鎂和鋅的陽離子；W是氫，烷基，烯基，炔基，芳基，雜芳基，商素，羥基，烷氧基，芳氧基，羧基，氨基，烷 基氨基，二烷基氨基，醯氨基，甲醯氨基，或磺醯胺；每個R5(11-R5(13獨立地選自氫，烷基，芳基，醯基或烷氧醯基；n 是 0、1 或 2;m是 1 或2;和苯基環上的兩個取代基是鄰位、間位或對位取代基。適合用於本發明的脂氧素類化合物包括式57的那些化合物其中 I選自-C(0)-E、-S02-E、-P0(0R)-E，其中E是羥基，烷氧基，芳氧基，氨基，烷基氨 基，二烷基氨基或-0M，其中M是選自銨、四-烷基銨、Na、K、Mg和Zn的陽離子；R是羥基或
烷氧基。J'和K'是連接基，其獨立地選自包含至多20個原子的鏈或至多20個原子的環， 條件是，J'和K'可以獨立地包含一個或多個氮、氧、硫或磷原子，進一步的條件是，J'和 K'可以獨立地包含一個或多個選自下列的取代基氫，烷基，烯基，炔基，芳基，雜芳基，氯， 碘，溴，氟，羥基，烷氧基，芳氧基，羧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，醯氨基，甲醯氨基，氰 基，氧代，硫基，烷硫基，芳硫基，醯基硫基，烷基磺酸基，芳基磺酸基，磷醯基和磺醯基，進一 步的條件是，J'和K'還可以包含一個或多個稠合的碳環、雜環、芳基或雜芳基環，和條件 是，連接基J'和K'通過碳原子或C-雜原子鍵與相鄰的C(R)0R基團連接，其中雜原子是 氧、硫、磷或氮；G選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，雜芳基，氯，碘，溴，氟，羥基，烷氧基，芳氧基，羧 基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，醯氨基和甲醯氨基。Re、Rf和Rg獨立地選自氫，烷基，芳基，雜芳基，醯基，甲矽烷基，烷氧醯基和氨醯 基；
R601,R602和R6Q3獨立地選自氫，烷基，芳基和雜芳基，條件是，R6Q1、R6(12和R6Q3可以獨 立地與連接基r或K'連接；R604和R6Q5獨立地選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，雜芳基，氟，條件是，R_和R6Q5可 以相連在一起，形成碳環、雜環或芳香環，進一步條件是，r604和RM5可以被鍵替代，形成三 鍵.適合用於本發明方法的其它化合物是描述在國際申請TO2006055965、W0 2007090162和W02008103753中的脂氧化物，將其中的化合物結合到本文中作為參考。這 種化合物的例子是式58-115的那些化合物，如表1所示。這些化合物包括長鏈omega-6 脂肪酸，二十二碳五烯酸(DPAn-6)(化合物58-73)和二十二碳四烯酸(DTAn_6)(化合物 74-83)，和DPAn-6的omega_3對應物，二十二碳五烯酸(DPAn_3)(化合物84-97)。進一步 的化合物是二十二酸98-115，y -亞麻酸(GLA)(化合物116-122)，和十八碳四烯酸(SDA) (化合物 123-132)。表 1
48 適合用於本發明方法的其它脂氧化物類化合物包括示於表1中的化合物的類似 物。這種化合物包括但不局限於其中一個或多個雙鍵被三鍵替代的那些類似物，其中一個 或多個羧基衍生形成酯、醯胺或鹽的那些，其中攜帶羥基的碳衍生(例如，用取代或未取代
COO-
HO
(/O H的支鏈或直鏈烷基、烯基或炔基進行衍生化，用取代或未取代的芳基進行衍生化，用取代或 未取代的支鏈或直鏈烷基芳基、滷素原子進行衍生化)形成叔醇(或醚、酯或它們的其它衍 生物)的那些，其中一個或多個羥基衍生形成酯或保護的醇的那些，或具有任何上述修飾 的組合的那些。適合用於本發明方法的進一步的脂氧化物類化合物包括下列分離的二十二碳五 烯酸的二十二酸(DPAn-6) ；DPAn-6的一羥基、二羥基和三羥基衍生物；分離的二十二碳五 烯酸的二十二酸(DPAn-3) ；DPAn-3的一羥基、二羥基和三羥基衍生物；分離的二十二碳五 烯酸的二十二酸(DTAn-6)；或DTAn-6的一羥基、二羥基和三羥基衍生物。本文使用的術語「LASIK」是雷射角膜原位板層磨鑲術(LAser in SltuKeratomileusis)的縮寫。這是一種類型的屈光手術，在這種手術中，使角膜再成形，以 便改變它的光強度。具體地說，使角膜片拱起，成為片狀，然後使用準分子雷射器將角膜組 織的中間層再成形，產生手術性變平。LASIK手術可以用於矯正近視、遠視和散光。術語「醯基」在本領域是公認的，並且是指通式烴基C (0)-代表的基團，優選烷基 C(O)-O術語「醯氨基」在本領域是公認的，並且是指被醯基取代的氨基，且可以例如由式 烴基C(O)NH-代表。術語「醯氧基」在本領域是公認的，並且是指通式烴基C (0) 0-代表的基團，優選烷 基 C(O) O-O術語「烷氧基」是指與氧連接的烷基，優選低級烷基。代表性的烷氧基包括甲氧基， 乙氧基，丙氧基，叔丁氧基等等。術語「烷氧基烷基」是指被烷氧基取代的烷基，並且可以由通式烷基-0-烷基代表。本文使用的術語「烯基」是指包含至少一個雙鍵的脂族基，並且包括「未取代的烯 基」和「取代的烯基」，其中後者是指在烯基的一個或多個碳上具有取代氫的取代基的烯基 部分。這種取代基可以出現在一個或多個碳(其可以包含或不包含在一個或多個雙鍵中) 上。此外，這種取代基包括所有那些對烷基所涵蓋的取代基(如下面所討論)，但其中妨礙 穩定性的除外。例如，包括被一個或多個烷基、碳環、芳基、雜環基或雜芳基取代的烯基。術語「烷基」是指飽和脂族基的原子團，包括直鏈烷基，支鏈烷基，環烷基(脂環 烴)，烷基-取代的環烷基和環烷基取代的烷基。在優選實施方案中，直鏈或支鏈烷基在其 骨架中具有30個或更少的碳原子(例如，C1-C30直鏈烷基，C3-C30支鏈烷基)，且更優選20 個碳原子或更少。同樣，優選的環烷基在它們的環狀結構中具有3-10個碳原子，且更優選， 環結構中具有5、6或7個碳。此外，整個說明書、實施例和權利要求使用的術語「烷基」(或「低級烷基」)包 括「未取代的烷基」和「取代的烷基」，其中後者是指在烴骨架的一個或多個碳上具有取代 氫的取代基的烷基部分。如果不另外具體說明，這種取代基可以包括，例如，滷素，羥基，羰 基(例如羧基，烷氧羰基，甲醯基，或醯基)，硫代羰基(例如硫酯，硫代醋酸酯，或硫代甲酸 酯)，烷氧基，磷醯基，磷酸基，膦酸基，次膦酸基，氨基，醯胺基，脒，亞胺，氰基，硝基，疊氮 基，巰基，烷硫基，硫酸基，磺酸基，氨磺醯基，磺醯氨基，磺醯基，雜環基，芳烷基，或芳烴或 雜芳烴部分。本領域技術人員可以理解，如果合適的話，烴鏈上取代的部分本身可以是取代的。例如，取代的烷基的取代基可以包括下列的取代和未取代形式的氨基，疊氮基，亞氨基， 醯胺基，磷醯基(包括膦酸基和次膦酸基)，磺醯基(包括硫酸基，磺醯氨基，氨磺醯基和磺 酸基)，和甲矽烷基，以及醚，烷硫基，羰基(包括酮，醛，羧酸酯和酯)，-CF3, -CN等等。示 範性的取代的烷基描述如下。環烷基可以進一步被下列取代烷基，烯基，烷氧基，烷硫基， 氨基烷基，羰基取代的烷基，-CF3, -CN，等等。術語「Cx_y」 (當與化學部分例如醯基、醯氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基結合使用 時)是指包括鏈中含有χ至y個碳的基團。例如，術語「Cx_y烷基」是指取代的或未取代的 飽和烴基團，包括鏈中含有χ至y個碳的直鏈烷基和支鏈烷基，包括滷代烷基，例如三氟甲 基和2，2，2-三氟乙基，等等.C0烷基，如果該基團在端部位置，其表示氫，如果在內部，其是 鍵。術語「C2_y烯基」和「C2_y炔基」指的是取代或未取代的不飽和脂族基，並且在長度和可 能的取代方面類似於上述的烷基，但分別含有至少一個雙或三鍵。本文使用的術語「烷基氨基」是指被至少一個烷基取代的氨基。本文使用的術語「烷硫基」是指被烷基取代的硫醇基，並且可以由通式烷基S-代 表。本文使用的術語「炔基」是指包含至少一個三鍵的脂族基，並且包括「未取代的炔 基」和「取代的炔基」 二者，其中後者是指在炔基的一個或多個碳上具有取代氫的取代基的 炔基部分。這種取代基可以出現在一個或多個碳(其可以包含或不包含在一個或多個三鍵 中)上。此外，這種取代基包括所有那些對烷基所涵蓋的取代基(如以上的討論)，但其中 妨礙穩定性的除外。例如，包括被一個或多個烷基、碳環、芳基、雜環基或雜芳基取代的炔 基。本文使用的術語「醯胺」是指下面的基團 其中每個Rki獨立地代表氫或烴基，或兩個Rw與它們相連接的N原子結合在一起， 形成環結構中具有4至8個原子的雜環。術語「胺」和「氨基」在本領域是公認的，並且指的是未取代的和取代的胺和其鹽， 例如，可以由下列代表的部分 其中每個Rki獨立地代表氫或烴基，或兩個Rw與它們相連接的N原子結合在一起， 形成環結構中具有4至8個原子的雜環。本文使用的術語「氨基烷基」是指被氨基取代的烷基。本文使用的術語「芳烷基」是指被芳基取代的烷基。本文使用的術語「芳基」包括取代的或未取代的單環芳族基，其中環的每個原子是 碳原子。優選的環是5-至7-元環，更優選6-元環。術語「芳基」還包括具有兩個或多個環的多環系統，其中兩個或多個碳為兩個鄰接環所共有，其中至少一個環是芳香環，例如， 另一個環可以是環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基和/或雜環基。芳基包括苯，萘，菲， 苯酚，苯胺，等等。術語「氨基甲酸酯」在本領域是公認的，並且是指基團 其中每個Rki獨立地代表氫或烴基，或兩個Rki與它們相連接的間隔原子結合在一 起，形成環結構中具有4至8個原子的雜環。本文使用的術語「碳環(carbocycle)」、「碳環基(carbocyclyl) 」和「碳環的 (carbocyclic) 」是指非芳族飽和或不飽和環，其中環的每個原子是碳原子。優選，碳環含有 3至10個原子，更優選5至7個原子。本文使用的術語「碳環基烷基"是指被碳環基團取代的烷基。術語「碳酸酯基」在本領域是公認的，並且是指基團-OCO2-Rici,其中Rltl代表烴基。本文使用的術語「羧基」是指由式-CO2H代表的基團。本文使用的術語「酯」是指基團-C (O)ORlt1,其中Rltl代表烴基。本文使用的術語「醚」是指通過氧與另一個烴基連接的烴基。相應地，烴基的醚取 代基可以是烴基-0-。醚可以是對稱或非對稱的。醚的例子包括但不局限於雜環-0-雜 環和芳基-0-雜環。醚包括「烷氧基烷基」，其可以由通式烷基-0-烷基代表。本文使用的術語「商素」和「滷代」是指滷素，並且包括氯、氟、溴和碘。本文使用的術語「雜芳烷基」和「雜_芳烷基」是指被雜芳基取代的烷基。本文使用的術語「雜烷基」是指飽和或不飽和的碳原子和至少一個雜原子的鏈，其 中沒有兩個雜原子是相鄰的。術語「雜芳基(heteroaryl)」和「雜芳基(hetaryl) 」包括取代的或未取代的芳 族單環結構，優選5-至7-元環，更優選5-至6-元環，這種環結構包含至少一個雜原子， 優選一個至四個雜原子，更優選一或兩個雜原子。術語「雜芳基(heteroaryl)」和「雜芳 基(hetaryl) 」還包括具有兩個或多個環的多環系統，其中兩個或多個碳為兩個鄰接環所共 有，其中至少一個環是雜芳烴，例如，其它的環可以是環烷基，環烯基，環炔基，芳基，雜芳基 和/或雜環基。雜芳基包括，例如，吡咯，呋喃，噻吩，咪唑，噁唑，噻唑，吡唑，吡啶，吡嗪，噠 嗪和嘧啶，等等。本文使用的術語「雜原子」是指不是碳或氫的任何元素的原子。優選的雜原子是 氮、氧和硫。術語「雜環基」、「雜環」和「雜環的」指的是取代或未取代的非芳香環結構，優選 3-至10-元環，更優選3-至7-元環，其環結構包含至少一個雜原子，優選一個至四個雜原 子，更優選一或兩個雜原子。術語「雜環基」和「雜環」還包括具有兩個或多個環的多環系 統，其中兩個或多個碳為兩個鄰接環所共有，其中至少一個環是雜環，例如，其它的環可以 是環烷基，環烯基，環炔基，芳基，雜芳基和/或雜環基。雜環基包括，例如，哌啶，哌嗪，吡咯
55烷，嗎啉，內酯，內醯胺，等等。本文使用的術語「雜環基烷基」是指被雜環基團取代的烷基。本文使用的術語「烴基」是指通過碳原子(該碳原子沒有=0或=S取代基)鍵合 的基團，並且一般具有至少一個碳_氫鍵和主要的碳骨架，但可以任選包含雜原子。由此， 對於本申請的目的，認為基團例如甲基、乙氧基乙基、2-吡啶基和三氟甲基是烴基，但取代 基例如乙醯基(其在連接碳上具有=0取代基)和乙氧基(其通過氧(不是碳)連接)不 是。烴基包括但不局限於芳基，雜芳基，碳環，雜環，烷基，烯基，炔基，和其組合。本文使用的術語「羥烷基」是指被羥基取代的烷基。當與化學部分例如醯基、醯氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基結合使用時，術語「低 級」包括取代基中具有十個或更少非氫原子的基團，優選6個或更少。例如，「低級烷基」是 指含有十個或更少碳原子的烷基，優選6個或更少碳原子。在某些實施方案中，本文所定義 的醯基、醯氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基取代基分別是低級醯基、低級醯氧基、低級烷基、 低級烯基、低級炔基或低級烷氧基，不論是否它們單獨出現或與另一個取代基組合，例如， 在羥烷基和芳烷基中(在這樣的情況下，例如，當統計烷基取代基中的碳原子時，不包括芳 基中的原子)。術語「多環基(polycyclyl)」、「多環(polycycle) 」和「多環的(polycyclic) 」指 的是兩個或多個環(例如，環烷基，環烯基，環炔基，芳基，雜芳基，和/或雜環基)，其中兩個 或多個原子為兩個鄰接環所共有，例如，環是「稠環」。多環的每個環可以是取代的或未取代 的。在某些實施方案中，多環的每個環在環中含有3至10個原子，優選5至7個。術語「甲矽烷基」是指矽部分和與其連接的三個烴基部分。術語「取代的」是指具有取代基的部分，其中取代基將骨架的一個或多個碳上的氫 取代。可以理解，「取代」或「被取代」包括隱含的條件，即這種取代基符合取代原子和取代 基的容許化合價，而且該取代可產生穩定化合物，例如，其不能自發地進行轉化，例如通過 重排、環化、消除等等。本文使用的術語「取代」包括有機化合物的所有允許的取代基。在 廣泛的方面，允許的取代基包括有機化合物的非環形和環狀的、支鏈和直鏈的、碳環和雜環 的、芳香和非芳香性的取代基。對於合適的有機化合物，允許的取代基可以是一個或多個， 並且可以是相同或不同的取代基。對本發明來說，雜原子例如氮可以具有氫取代基和/或 本文描述的有機化合物的任何允許的取代基，只要其滿足雜原子的原子價即可。取代基可 以包括本文所描述的任何取代基，例如，滷素，羥基，羰基(例如羧基，烷氧羰基，甲醯基，或 醯基)，硫代羰基(例如硫酯，硫代醋酸基，或硫代甲酸基)，烷氧基，磷醯基，磷酸基，膦酸 基，次膦酸基，氨基，醯胺基，脒，亞胺，氰基，硝基，疊氮基，巰基，烷硫基，硫酸基，磺酸基，氨 磺醯基，磺醯氨基，磺醯基，雜環基，芳烷基，或芳烴或雜芳烴部分。本領域技術人員可以理 解，如果合適的話，烴鏈上取代的部分本身可以是取代的。除非具體說明是「未取代的」，否則，應該將本文提及的化學部分理解為包括取代 的變體。例如，「芳基」基團或部分無疑地包括取代的和未取代的變體。術語「硫酸基」在本領域是公認的，並且是指基團-OSO3H,或其可藥用鹽。術語「磺醯胺」在本領域是公認的，並且是指由下列通式代表的基團 其中每個Rltl獨立地代表氫或烴基，或兩個Rltl與間隔原子結合在一起，形成環結構 中具有4至8個原子的雜環。術語「亞碸」在本領域是公認的，並且是指基團-S(O)-Rltl,其中Rltl代表烴基。術語「磺酸基」在本領域是公認的，並且是指基團SO3H,或其可藥用鹽。術語「碸」在本領域是公認的，並且是指基團-S(O)2-Rlt1,其中Rltl代表烴基。本文使用的術語「烷硫基」是指被硫醇基取代的烷基。本文使用的術語「硫酯」是指基團-C (0) SR10或-SC (0) R1(l，其中Rw代表烴基。本文使用的術語「硫醚」相當於醚，其中氧被硫代替。術語「脲」在本領域是公認的，並且可以由下列通式代表 其中每個RlO獨立地代表氫或烴基，或兩個出現的Rki與間隔原子結合在一起，形 成環結構中具有4至8個原子的雜環。術語「前體藥物」包括在生理條件下可以轉變為本發明的治療活性劑(例如，式A 或式1-49的化合物、脂氧素類化合物或脂氧化物類化合物)的化合物。前體藥物的常見制 備方法包括一個或多個所選擇的部分在生理條件下水解，形成所需要的分子。在另一個 實施方案中，通過宿主動物的酶活性來轉化前體藥物。例如，酯(例如，醇或羧酸的酯)是 本發明的優選的前體藥物。在某些實施方案中，一些或所有式A的化合物、式1-49的任一 項的化合物、脂氧素類或脂氧化物，在上面表示的製劑中的所有或一部分式A的化合物、式 1-49的任一項的化合物、脂氧素類或脂氧化物可以用相應的合適前體藥物來代替，例如，在 母體化合物中所存在的羥基或羧酸以酯的形式存在的情況下。「保護基」是指原子的基團，當其與分子中的反應性官能團連接時，其可以屏 蔽、降低或防止官能團的反應性。典型地，可以依照合成期間的要求，選擇性地除去保護 基。保護基的例子可以在下列中尋找Greeneand Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry,3rd Ed. ,1999, Johnffiley & Sons, NY and Harrison 等人』 Compendium of Synthetic OrganicMethods，Vols. . 1-8，1971-1996，John Wiley & Sons，NY。代表性的 氮保護基包括但不局限於甲醯基，乙醯基，三氟乙醯基，苄基，苄氧羰基(「CBZ」)，叔丁氧 羰基(「Boc」)，三甲基甲矽烷基(「TMS」)，2-三甲基甲矽烷基-乙磺醯基(「TES」)，三 苯甲基和取代的三苯甲基，烯丙氧基羰基，9-芴甲氧羰基(「FM0C」)，硝基-藜蘆基氧羰基 (「NV0C」)等等。代表性的羥基保護基包括但不局限於其中羥基被醯化(酯化)或烷基 化的那些，例如苄基和三苯甲基醚，以及烷基醚，四氫吡喃基醚，三烷基甲矽烷基醚(例如，TMS或TIPPS基團)，乙二醇醚，例如乙二醇和丙二醇衍生物和烯丙基醚。術語「保健提供者」是指給個人、團體等等提供保健服務的個體或組織。「保健提 供者」的例子包括醫生，醫院，連續護理退休團體，技術保育設施，亞急性護理裝置，衛生室， 多分科診所，獨立流動中心，家庭健康代理機構，和HMO 『 s。術語「治療」是指防止疾病、病症或症狀出現在細胞、組織、系統、動物或人(其傾 向於感染疾病、病症和/或症狀，但還沒有確診)中；使疾病、病症或症狀穩定，即抑制其發 展；和減輕疾病、病症或症狀的一或多種病狀，即，導致疾病、病症和/或症狀的衰退。本文使用的「預防」病症或症狀的治療劑是指一種化合物，在統計樣本中，相對於 未經治療的對照樣本，其可以降低治療樣本中的病症或症狀的出現率，或相對於未經治療 的對照樣本，其可以延遲發病，或降低病症或症狀的一或多種病狀的嚴重程度。上面列出的式A的每個化合物、式1-49的任一項的化合物、脂氧素類或脂氧化物 的合成，可以利用本領域眾所周知的方法實現。例如，式A或式1-49的化合物的合成列在下 列中=US 2003/0191184, W02004/014835, WO 2004/078143，US 6670396，US 2003/0236423 和US2005/0228047，將所有這些結合到本文中作為參考。脂氧素類化合物的合成列在 下列中=US 2002/0107289，US 2004/0019110，US 2006/0009521，US 2005/0203184，US 2005/0113443，將所有這些結合到本文中作為參考。脂氧化物類化合物的製備列在WO 2006/055965,WO 2007/090162和WO 2008/103753中，將所有這些結合到本文中作為參考。本發明的組合物和方法可以用於治療需要其的個體。在某些實施方案中，個體是 哺乳動物，例如人，或非人的哺乳動物。當給予動物例如人時，優選，以藥物組合物形式給予 組合物或化合物，藥物組合物包含，例如，式A的化合物、式1-49的任一項的化合物、脂氧素 類化合物、脂氧化物類化合物、或阿司匹林和/或omega-3脂肪酸和可藥用載體。可藥用載 體在本領域為大家所熟知，並且包括，例如，水溶液，例如水或生理學緩衝鹽水，或其它溶劑 或賦形劑，例如，甘醇、甘油、油，例如橄欖油或可注射的有機酯。在優選實施方案中，當這種 藥物組合物給予人時，水溶液是無熱原的，或基本上是無熱原的。可以選擇賦形劑，例如，實 現藥劑的延遲釋放，或選擇性地靶向一或多種細胞、組織或器官。藥物組合物可以是劑量單 位形式，例如片劑，膠囊，分散型膠囊，顆粒劑，粉劑，糖漿劑，栓劑，注射液等等。組合物還可 以存在於透皮遞送系統中，例如皮膚貼劑。可藥用載體可以含有生理學可接受的試劑，例如，其起到使化合物例如式A的化 合物、式1-49的任一項的化合物、脂氧素類化合物、脂氧化物類化合物或阿司匹林和/或 omega-3脂肪酸穩定化或增加其吸收的作用。這種生理學可接受的試劑包括，例如，碳水化 合物，例如葡萄糖、蔗糖或葡聚糖，抗氧化劑，例如抗環血酸或穀胱甘肽，螯合劑，低分子量 蛋白或其它穩定劑或賦形劑。可藥用載體(包括生理學可接受的試劑)的選擇取決於例如 組合物的給藥途徑。藥物組合物(製劑)還可以是脂質體或其它聚合母體，其可以使例如 本發明的化合物結合在其中。脂質體(例如，其包括磷脂或其它脂質)是非毒性的、生理學 可接受的和可代謝的載體(可以相對簡單地製備和給予)。本文使用的短語「可藥用」指的是那些化合物、物質、組合物和/或劑型，在可靠的 醫學判斷範圍內，其適合與人和動物的組織接觸，沒有過分的毒性、刺激性、過敏反應或其 它問題或併發症，與合理的益處/危險比例相稱。本文使用的短語「可藥用載體」是指可藥用物質、組合物或載體，例如，液體或固體填料、稀釋劑、賦形劑、溶劑或密封物質。每個載體必須是「可接受的」，即其與製劑的其它組 分相容，並且不損害患者。可以充當可藥用載體的物質的一些例子包括(1)糖，例如乳糖、 葡萄糖和蔗糖；(2)澱粉，例如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；(3)纖維素和它的衍生物，例如羧甲 基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；⑷粉末黃芪膠；(5)麥芽；(6)凝膠；(7)滑石粉； (8)賦形劑，例如可可脂和栓劑石蠟；(9)油劑，例如花生油、棉子油、紅花油、芝麻油、橄欖 油、玉米油和大豆油；(10)甘醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如丙三醇、山梨糖醇、甘露糖 醇和聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，例如氫氧化 鎂和氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)無熱原的水；(17)等滲鹽水；(18)林格溶液；(19)乙醇； (20)磷酸鹽緩衝液；和(21)藥物製劑中使用的其它無毒的相容性物質。藥物組合物(製劑)可以通過任何給藥途徑給予患者，包括，例如，口服(例如， 以水溶液或非水溶液或懸浮液形式進行噴淋，片劑，丸劑，粉劑，顆粒劑，糊劑，施加在舌頭 上)；舌下給藥；肛門、直腸或陰道(例如，陰道栓、乳膏劑或泡沫劑)；胃腸外(包括肌肉 內、靜脈內、皮下或鞘內，例如無菌溶液或混懸劑)；鼻部給予；腹膜內；皮下；透皮(例如施 加到皮膚上的貼片)；和局部(例如，施加到皮膚上的乳膏劑、軟膏劑或噴霧劑)。還可以 將化合物配製為吸入給藥的形式。在某些實施方案中，化合物可以簡單地溶解或懸浮在無 菌水中。合適給藥途徑和適合於其的組合物的詳細內容可以在例如美國專利6，110，973、 5，763，493,5, 731，000,5, 541，231,5, 427，798,5, 358，970 和 4，172，896 以及其中引用的專 利中得到。製劑可以方便地存在於單位劑型中，並且可以利用藥學領域眾所周知的任何方法 製備。可以與載體混合以產生單一劑型的活性組分量可以變化，這取決於所治療的宿主、具 體給藥模式。可以與載體混合以產生單一劑型的活性組分量一般是可產生治療效果的化合 物的數量。通常，從百分之百當中，該數量在大約至大約99%活性組分的範圍，優選大 約5%至大約70%，最優選大約10%至大約30%。製備這些製劑或組合物的方法包括下面的步驟使活性化合物例如式A的化合 物、式1-49的任一項的化合物、脂氧素類化合物、脂氧化物類化合物、或阿司匹林和/或 omega-3脂肪酸與載體和任選的一或多種助劑成分結合。通常，製劑是如下製備的使本發 明的化合物與液體載體或細分散的固體載體或兩者均勻和密切地結合，而後，如果需要的 話，使產品成形。適合於口服的本發明製劑可以是下列形式膠囊，扁囊劑，丸劑，片劑，糖錠劑 (lozenges)(使用調味基質，通常是蔗糖和阿拉伯膠或黃芪膠)，粉末，顆粒，或在水或非水 液體中的溶液或懸浮液形式，或水包油或油包水型液體乳劑形式，或酏劑或糖漿形式，或錠 劑(pastilles)形式(使用惰性基質，例如凝膠和丙三醇，或蔗糖和阿拉伯膠)和/或漱口 劑形式等等，各自包含預定數量的本發明化合物作為活性組分。組合物或化合物還可以以 丸劑、膏劑或糊劑的形式給予。為了製備口服固體劑型(膠囊，片劑，丸劑，糖衣丸，粉劑，顆粒劑，等等)，將活性 組分與一或多種可藥用載體例如檸檬酸鈉或磷酸氫鈣和/或與下列中的任一項混合(1) 填料或膨脹劑，例如澱粉，乳糖，蔗糖，葡糖，甘露糖醇和/或矽酸；(2)粘合劑，例如，羧甲纖 維素，海藻酸鹽，凝膠，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖和/或阿拉伯膠；(3)溼潤劑，例如丙三醇；(4) 崩解劑，例如瓊脂，碳酸鈣，馬鈴薯或木薯澱粉，海藻酸，某些矽酸鹽，和碳酸鈉；(5)溶解阻滯劑，例如石蠟烴；(6)吸收促進劑，例如季胺化合物；(7)溼潤劑，例如，鯨蠟醇和單硬脂酸 甘油酯；(8)吸收劑，例如高嶺土和膨潤土； (9)潤滑劑，例如滑石粉，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂， 固體聚乙二醇，月桂基磺酸鈉和其混合物；和(10)著色劑。在膠囊、片劑和丸劑的情況下， 藥物組合物還可以包含緩衝劑。在軟和硬的明膠膠囊(使用賦形劑例如乳糖或奶糖以及高 分子量聚乙二醇等等)中，還可以使用相似類型的固體組合物作為填料。片劑可以通過任選與一或多種助劑進行壓縮或模製來形成。可以使用粘合劑(例 如，凝膠或羥基丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如，羥基乙酸澱 粉鈉或交聯的羧甲基纖維素鈉)、表面活性或分散劑來製備。模製片可以如下製備在合適 的機械中，將用惰性液體稀釋劑溼潤的粉末化合物進行模壓。可以任選地將藥物組合物的片劑及其它固體劑型(例如糖衣丸，膠囊，丸劑和顆 粒劑)進行刻痕，或用包衣和殼製備，例如腸溶衣及藥學配製領域眾所周知的其它包衣。還 可以將它們進行配製，以使其中的活性組分減緩或控制釋放，例如，利用變化比例的羥基丙 基甲基纖維素，以提供目標釋放特性，其它聚合母體，脂質體和/或微球體。可以用下列方 式將它們消毒例如，通過容納細菌的過濾器進行過濾，或通過引入殺菌劑，作為無菌固體 組合物形式在臨近使用之前溶於無菌水或其它無菌注射介質中。這些組合物還可以任選包 含遮光劑，並且可以只釋放、或優選在胃腸道的某一部分釋放活性組分的組合物，任選以延 遲方式釋放。可以使用的嵌入組合物的例子包括聚合物和石蠟。活性組分還可以是微囊密 封形式，如果合適的話，用一或多種上述賦形劑。口服液體劑型包括可藥用乳劑、微乳劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑。除了活性 組分之外，液體劑型還可以包含本領域通常使用的惰性稀釋劑，例如，水或其它溶劑，增溶 劑和乳化劑，例如乙醇，異丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1，3_ 丁 二醇，油類(尤其是棉籽、落花生、玉米、胚芽、橄欖、蓖麻和芝麻油)，丙三醇，四氫呋喃基 醇，聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯，和其混合物。除惰性稀釋劑以外，口服組合物還可以包含佐劑，例如溼潤劑，乳化和懸浮劑，甜 味劑，調味劑，顏料，香料和防腐劑。除了活性化合物之外，懸浮液還可以包含懸浮劑，例如乙氧基化的異十八烷醇，聚 氧乙烯山梨糖醇和脫水山梨醇酯，微晶纖維素，偏氫氧化鋁，膨潤土，瓊脂和黃芪膠，和其混 合物。用於直腸、陰道或尿道給藥的藥物組合物的製劑可以以栓劑形式提供，其可以如 下製備將一或多種活性化合物與一或多種合適的無刺激性的賦形劑或載體(包括例如可 可脂、聚乙二醇、栓劑石蠟或水楊酸酯)混合，其在室溫下是固體，但在體溫下是液體，並因 此可以在直腸或陰道腔中融化，並釋放活性化合物。給予口腔的藥物組合物的製劑可以以嗽口水、口腔噴霧劑或口腔軟膏劑形式提{共。替代性的或另外的，可以配製組合物，以便通過導管、支架、金屬絲或其它管腔內 裝置遞送。通過這種裝置的遞送尤其可用於給膀胱、尿道、輸尿管、直腸或腸管遞送。適於陰道給藥的製劑還包括陰道栓、塞、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧製劑 (包含本領域已知的這類合適載體)。用於局部或透皮給藥的劑型包括粉劑，噴霧劑，軟膏劑，糊劑，乳膏劑，洗劑，凝膠劑，溶液劑，貼片和吸入劑。活性化合物可以在無菌條件下與可藥用載體和與可能需要的任 何防腐劑、緩衝液或發射劑混合。除了活性化合物之外，軟膏劑、糊劑、乳膏劑和凝膠劑還可以包含賦形劑，例如動 物和植物脂肪，油類，石蠟，石蠟烴，澱粉，黃芪膠，纖維素衍生物，聚乙二醇，矽氧烷，膨潤 土，矽酸，滑石粉和氧化鋅，或其混合物。除了活性化合物之外，粉劑和噴霧劑還可以包含賦形劑，例如乳糖，滑石粉，矽酸， 氫氧化鋁，矽酸鈣和聚醯胺粉末，或這些物質的混合物。噴霧劑還可以包含通常的發射劑， 例如含氯氟烴和揮發性未取代的烴，例如丁烷和丙烷。透皮貼片具有給身體提供控制遞送本發明化合物的額外優點。可以通過將活性化 合物溶解或分散在合適介質中來製備這種劑型。還可以用吸收增強劑以增加化合物穿過皮 膚的流通量。通過提供速度控制膜或將化合物分散在聚合母體或凝膠中，可以控制這種流 通的速度。眼用製劑、眼膏、粉劑、溶液劑等等也包括在本發明範圍之內。示範性的眼用製劑 描述在美國公開號 2005/0080056、2005/0059744、2005/0031697 和 2005/004074 和美國專 利6，583，124中，將其內容結合到本文中作為參考。如果需要的話，液體眼用製劑具有與淚 腺液體、水狀液或玻璃體液相似的性能，或可與這種液體相媲美。優選的給藥途徑是局部給 藥(例如，局部給予例如滴眼劑，或通過植入物給藥)。本發明的製劑可以以本領域技術人員通常已知的方式給予。在某些實施方案 中，使用眼用滴管給予製劑。可以以任何合適方式構成滴管。可以使用描述在美國專 利5，514，118中的測定劑量類型的眼用滴管，或美國專利5，584，823中所描述類型的說 明性的眼用滴管裝置。還可以使用下列美國專利5,059, 188、4，834，727、4，629，456和 4，515，295所描述類型的一系列其它眼用滴管。將這裡引用的公開眼用滴管的專利結合到 本文中作為參考，同時還結合這些專利中所引用和討論的各種專利和出版物。本文使用的字句「腸胃外給藥」和「胃腸外給藥」是指非腸內和局部給藥的模式， 通常是注射模式，並且包括但不限於靜脈內、肌內注、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、真皮 內、腹腔內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊柱內和胸骨內的注射和輸液。適合於腸胃外給藥的藥物組合物包含一或多種活性化合物與一或多種可藥用的 無菌等滲水或非水溶液、分散體、懸浮液或乳化液的組合，或在臨近使用之前可以重配為無 菌注射溶液或分散體的無菌粉劑，其可以包含抗氧化劑、緩衝液、抑菌劑、溶質(其可使制 劑與接受者的血液等滲壓)或懸浮或增稠劑。可以在本發明藥物組合物中使用的合適的水和非水載體的例子包括水，乙醇，多 元醇(例如丙三醇，丙二醇，聚乙二醇，等等)，和其合適混合物，植物油例如橄欖油，和可注 射有機酯，例如油酸乙酯。例如，通過利用膜料例如卵磷脂、在分散體的情況下通過保持所 需粒徑和通過利用表面活性劑，可以保持合適流動性。這些組合物也可以包含佐劑，例如防腐劑、溼潤劑、乳化劑和分散劑。通過包含各 種抗細菌和抗真菌藥，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等等，可以確保預防微生 物的作用。還合乎需要的是，組合物中包含等滲試劑，例如糖、氯化鈉等等。此外，通過包含 延遲吸收試劑例如單硬脂酸鋁和凝膠，可以引起注射藥物形式的延長吸收。在某些情況下，為了延長藥物效果，使皮下或肌內注射的藥物緩慢吸收是合乎需
61要的。這種效果可以通過利用具有差的水溶解性的晶體或非晶形物質的液體懸浮液來實 現。藥物的吸收速率取決於它的溶解速度，溶解速度又取決於晶體大小和結晶形式。或者， 胃腸外所給予藥物形式的延遲吸收是通過將藥物溶解或懸浮在油載體中實現的。注射存儲(cbpot)形式是如下製備的在可生物降解的聚合物例如聚交酯-聚乙 交酯中形成目標化合物的微膠囊基質。根據藥物與聚合物的比例和所使用具體聚合物的 性質，可以控制藥物釋放的速度。其它可生物降解的聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚 (酸酐)。還可以通過將藥物收集在脂質體或微乳狀液(其與身體組織相容)中來製備存 儲(cbpot)注射製劑。對於本發明方法中的使用，可以給予活性化合物本身，或以藥物組合物形式給予， 藥物組合物包含例如0. 1至99. 5% (更優選0. 5至90% )活性組分，與可藥用載體組合。通過可再填充或可生物降解的裝置，也可以提供引入的方法。近年來，為了控制藥 物的遞送，已經開發了各種緩慢釋放聚合物裝置，並且進行了體內測試，包括蛋白性質的生 物藥劑。各種生物相容的聚合物(包括水凝膠)，包括可生物降解的和不可降解的聚合物， 可用於形成在具體靶向位點持續釋放化合物的植入物。在藥物組合物中，活性組分的實際劑量水平可以變化，以便獲得對具體患者、組合 物和給藥模式可有效實現目標治療應答、同時不會對患者有害的活性組分的量。選擇的劑量水平取決於各種因素，包括所使用的具體化合物或化合物的組合、或 其酯、鹽或醯胺的活性，給藥途徑，給藥時間，所使用具體化合物的排洩速度，治療的持續時 間，與所使用具體化合物組合使用的其它藥物、化合物和/或物質，所治療患者的年齡、性 別、體重、病症、綜合健康狀況和先前的醫療史，和醫學領域眾所周知的類似因素。具有本領域普通技術的醫師或獸醫可以容易地確定和規定所需要藥物組合物的 治療有效量。例如，醫師或獸醫在開始時可以使用比為了實現目標治療效果所需要的水平 低的藥物組合物或化合物的劑量，並且逐漸增加劑量，直到實現預期效果為止。「治療有效 量」是指足夠引起所需要治療效果的化合物的濃度。一般可以理解，化合物的有效量將根 據患者的體重、性別、年齡和醫療史來改變。影響有效量的其它因素可以包括但不局限於 患者病情的嚴重程度，所治療的病症，化合物的穩定性，和(如果需要的話)與本發明的化 合物一起給予的其它類型的治療劑。可以通過多次給予藥劑來遞送大的總劑量。本領域 技術人員了解確定效果和劑量的方法(Isselbacher等人(1996) Harrison，s Principles oflnternal Medicine 13 ed.，1814-1882，本文將其結合作為參考)。通常，在本發明的組合物和方法中使用的活性化合物的合適日劑量是可有效產生 治療效果的最低劑量的化合物數量。這種有效劑量通常取決於如上所述的因素。如果需要的話，可以以一個、兩個、三個、四個、五個、六個或更多子劑量的形式給 予活性化合物的有效日劑量，在全天以合適的間隔單獨給予，任選地，以單位劑型形式給 予。在本發明的某些實施方案中，每日可以給予兩或三次活性化合物。在優選實施方案中， 活性化合物可以每日給予一次。接受這種治療的患者是任何需要的動物，一般包括靈長類，尤其是人，及其它哺乳 動物，例如馬、牛、豬和羊；和禽類和寵物。在某些實施方案中，眼睛病症的治療方法可以包括與另一種治療劑聯合給予式A 的化合物、式1-49的任一項的化合物、脂氧素類化合物、脂氧化物類化合物或阿司匹林與omega-3脂肪酸的組合。本文使用的短語「聯合給予」是指給予兩種或多種不同治療劑化合 物的任何形式，這樣的話，當先前給予的治療劑化合物在身體內還有效的時候，給予第二種 化合物(例如，兩種化合物在患者中同時產生效果，這可以包括兩種化合物的協同效果)。 例如，不同的治療劑化合物可以在相同製劑中給予，或在獨立的製劑中給予，既可以伴隨給 予、也可以順序給予。由此，接受這種治療的個體可以受益於不同治療劑化合物的組合效^ ο 在某些實施方案中，不同的式A化合物、式1-49的任一項的化合物、脂氧素類 化合物或脂氧化物類化合物可以與適合於治療眼睛病症的其它藥劑聯合給予。例如，下 列藥劑或藥劑類別可以與式A的化合物、式1-49的任一項的化合物、脂氧素類化合物、 脂氧化物類化合物或阿司匹林和omega-3脂肪酸的組合聯合給藥doxocycline ；二十二 碳六酸(decosahexanoic acid)；血管生成抑制劑，例如，VEGF抑制劑，例如哌加他尼 鈉(pegaptanib sodium),貝伐單抗，ranibizumab, AV-951,凡德他尼(vandetanib),司 馬沙尼(semaxanib), CBO-Pl 1，阿西替尼(axitinib)，索拉非尼(sorafenib)，舒尼替尼 (Sunitinib)，帕唑帕尼(pazopanib)，和TIMP3 ；麻醉劑和疼痛鎮靜劑，例如利多卡因和相 關的化合物，和苯二氮平(benzodiazepam)和相關化合物；抗癌藥劑，例如5_氟尿嘧啶、多 柔比星和相關化合物；消炎藥，例如6-甘露糖磷酸酯；抗真菌劑，例如氟康唑和相關化合 物；抗病毒劑，例如磷甲酸三鈉，三氟胸苷，阿昔洛韋，更昔洛韋，DDI, DDC和AZT ；細胞轉運 /移動阻滯劑，例如秋水仙鹼，長春花新鹼，細胞鬆弛素B和相關化合物；抗青光眼藥物，例 如β-阻斷劑噻嗎心安，倍他洛爾(betaxol)，阿替洛爾(atenalol)，等等；前列腺素，例 如拉坦前列素(latanoprost)和曲伏前列素(travoprost)，等等。；免疫反應調節劑，例如 胞壁醯二肽和相關化合物；肽和蛋白，例如環孢子菌素，胰島素，生長激素，胰島素相關的生 長因子，神經生長因子(任選進一步與二十二碳六酸(decosahexanoicacid)組合)，熱休 克蛋白和相關化合物；雌激素治療；皮質類留醇，例如地塞米松，地塞米松21-磷酸酯，氟米 龍，甲羥孕酮，倍他米松，去炎松，去炎松縮丙酮，去炎舒松(triminolone)，脫氫可的松，氫 化潑尼松，氫化潑尼松21-磷酸酯，醋酸氫化潑尼松，氫化可的松，醋酸氫化可的松，潑尼卡 酉旨(prednicarbate)，地夫可特，商美他豐公(halomethasone)，替可的豐公(tixocortol)，撥尼 立定(prednylidene) (21-二乙基氨基乙酸酯)，潑尼松龍戊酸酯(prednival)，潑拉米松， 氫化潑尼松，甲基強的松龍，甲潑尼松，馬潑尼酮，異氟潑尼松(isoflupredone)，醋酸滷潑 尼松(halopredone acetate)，哈西縮松，福莫可他(formocortal)，氟氫縮松，氟潑尼龍，醋 酸氟潑尼定(flurprednidine acetate)，醋酸氟培龍，氟可龍，氟考丁酯，醋酸氟輕鬆，膚輕 松，氟輕鬆，氟尼縮松，二氟美松，氟氫可的松，fluclorinide，氟米龍(f luoromethalone)， 甘草次酸，二氟潑尼酯，二氟可龍，二氟拉松雙乙酸鹽，去羥米松(脫氧米達松)，地奈 德，地西龍，可的伐唑，皮質酮，可的松，氯潑尼醇，氯可託龍，氯倍他松，氯倍他索，氯潑尼 松，咖啡醇，布地奈德，倍氯米松，安西奈德，別孕烷縮丙酮，阿氯米松，21-乙酸基孕烯醇 酮，曲洛奈德(tralonide)，醋酸二氟拉松，deacylcortivazol, RU-26988，布地奈德，和 deacylcortivazoloxetanone.上述所有引用的皮質類留醇是已知的化合物。關於化合物 的詳細資料可以例如在The Merck Index(第十三版)(2001)和在其中引用的出版物中得 到，將其整個內容結合到本文中作為參考。在某些實施方案中，皮質類留醇選自氟輕鬆，去 炎松縮丙酮，地塞米松，和相關化合物，或其任何組合；和碳酸酐酶抑制劑。
可以與式A的化合物、式1-49的任一項的化合物、脂氧素類化合物、脂氧化物類化 合物或阿司匹林和omega-3脂肪酸的組合聯合給藥的藥劑或藥劑類別的進一步例子包括 抗氧化劑，例如0T-551 ；靶向IL-2Ra受體的藥劑，例如達(克)珠單抗;TNF α拮抗劑，例 如因福利美；抗生素，例如西羅莫司(Sirolimus)；煙酸拮抗劑，例如美加明；甾體，例如醋 酸阿奈可他(anecortave)；與光動力療法一起使用的光敏劑，例如維替泊芬；PGEl (例如， 前列地爾)；合成類視黃醇，例如芬維A胺；碳酸酐酶抑制劑，例如乙醯唑胺；P2Y2受體激 動劑，例如丹福索四鈉(denufosol tetrasodium)和diquafosol ；幹擾素，例如幹擾素β ； NSAIDs，例如溴芬酸和奈帕芬胺(Mpafenac)；抗VEGF藥劑，例如EYE001，VEGF-Trap,貝伐 西尼(bevasiranib)和瓦他拉尼(vatalanib)；抗-VEGF藥劑/激酶介質，例如TG100801 ； 抗血管形成藥劑，例如AG-013，958和乳酸角鯊胺(squalamine)；和siRNA' s，例如CAND5 和 AGN211745。可以與式A的化合物、式1-49的任一項的化合物、脂氧素類化合物、脂氧化物類化 合物或阿司匹林和omega-3脂肪酸的組合聯合給藥的藥劑或藥劑類別的進一步例子包括 DE-104 ；PF-04217329 ；PF-03187207 ；AL 37807 ；0PC-12759 ；化療劑，例如絲裂黴素 C ；前列 腺素的合成結構類似物，例如比馬前列素(bimatoprost) ； α 2激動劑，例如溴莫尼定；碳酸 酐酶抑制劑，例如多佐胺HCl ；前列腺素衍生物和類似物，例如tafIuprost和曲伏前列素 (travoprost) ；NMDA拮抗劑，例如美金胺(Memantine)；透明質酸(例如，透明質酸鈉)；皮 質類留醇，例如氯替潑諾(lot印rednol etabonate)，二氟潑尼酯和雙甲丙醯龍；抗生素，例 如多西環素；增加粘蛋白的藥劑，例如依卡倍特和瑞巴派特(rebamipide)；潤滑劑，例如羧 甲基纖維素鈉和丙三醇的組合；A3腺苷酸受體激動劑，例如CF-IOl ；免疫調節劑，例如反應 停；TNFa拮抗劑，例如依那西普；蛋白激酶C-b抑制劑，例如魯伯斯塔；免疫抑制劑，例如 西羅莫司(Sirolimus) ；PARP抑制劑，例如AG-014699 ；神經保護溶解血栓劑，例如微纖溶酶 (microplasmin)；透明質酸酶；氧化劑，例如脲；抑生長素類似物，例如醋酸奧曲肽；血管緊 張素II受體拮抗劑，例如坎地沙坦西酯；改善疾病的抗風溼藥，例如來氟米特；AEB071 ；TNF 拮抗劑，例如阿達木單抗；CDll拮抗劑，例如依法利珠(efalizumab)；鈣調磷酸酶抑制劑， 例如LX211 ；幹擾素，例如幹擾素α -2a ；和人甲種胎兒球蛋白，例如MM-093。除了上述藥劑之外，其它藥劑也適合於給予眼睛和其周圍組織，產生局部或系統 的生理或藥理學有益效果。這種藥劑可以與式A的化合物、式1-49的任一項的化合物、 脂氧素類化合物、脂氧化物類化合物或阿司匹林和omega-3脂肪酸的組合聯合給藥。這種 藥劑的例子包括神經保護劑，例如尼莫地平和相關化合物；抗生素，例如四環素，金黴素， 桿菌肽，新黴素，多粘菌素，短桿菌肽，土黴素，氯黴素，慶大黴素和紅黴素；抗菌藥物，例如 磺醯胺，磺胺醋醯，磺胺甲噻二唑和磺胺異噁唑；抗病毒藥，包括碘苷；其它抗菌劑，例如呋 喃西林和丙酸鈉；抗過敏劑，例如安他唑啉，美沙吡林(methapyriline)，撲爾敏，吡拉明 和屈米通；解充血藥，例如苯腎上腺素，萘唑啉和四氫唑啉；縮瞳藥和抗膽鹼酯酶，例如毛 果鹼，水楊酸毒扁豆鹼，卡可林，氟磷酸二異丙基酯，碘化磷醯膽鹼和地美溴銨；散瞳藥，例 如硫酸阿託品，環噴託酯，後馬託品，莨菪胺，託比卡胺，尤卡託品和羥苯異丙胺；擬交感神 經藥，例如腎上腺素；和前體藥物，例如描述在下面中的那些=Design of Prodrugs (Hans Bundgaard 編著)，Elsevier Scientific Publishing Co.，Amsterdam, 1985。參考文 獻可以是鑑別其它藥劑的任何標準藥物教科書，例如Remington' s PharmaceuticalSciences(Remington『 s PharmaceuticalSciences. Mack Publishing Company, Easton, Pa.，USA 1985)。在某些實施方案中，不同的式A化合物、式1-49的任一項的化合物、脂氧素類化合 物或脂氧化物類化合物可以與適合於治療眼睛病症的非化學方法聯合給予。在某些實施方 案中，不同的式A化合物、式1-49的任一項的化合物、脂氧素類化合物或脂氧化物類化合物 可以與雷射治療(例如，光凝固或光動力療法)、斑點轉移手術或與元件(例如，酒石酸溴莫 尼定植入物)聯合給予。在某些實施方案中，不同的式A化合物、式1-49的任一項的化合物、脂氧素類化合 物或脂氧化物類化合物可以彼此聯合給予。此外，這種組合可以與其它治療劑聯合給予，例 如，適合於治療眼睛病症的其它藥劑，例如，上面確定的藥劑。在阿司匹林與omega-3脂肪酸組合給予的實施方案中，阿司匹林和omega-3脂肪 酸可以同時給予，例如，以包含兩種組份的單一製劑形式或以獨立製劑形式給予，或可以在 獨立的時機給予，條件是，至少在治療方案期間的某些時間，將阿司匹林和omega-3脂肪酸 兩者同時提供給患者，其含量應該使omega-3脂肪酸能夠如Serhan等人2002，J. Exp. Med.， 196 1025-1037所述被代謝。在某些這種實施方案中，以部分純化的天然提取物形式提供 omega-3脂肪酸，例如魚油，而在其它實施方案中，可以以一或多種omega-3脂肪酸的基本 上純的製劑形式提供omega-3脂肪酸，例如C18 3、C20 5或C22 6脂肪酸，尤其是二十碳五 烯酸或二十二碳六烯酸。一或多種omega-3脂肪酸的基本上純的製劑是指一種組合物，其 中脂肪酸組分至少為一或多種omega-3脂肪酸(例如，一或多種列舉的omega-3脂肪酸) 的90%，至少為95%，或甚至至少為98%。為了測定脂肪酸組分是否符合所需要的純度水 平，不考慮非脂肪酸組分，例如在配製期間加入的賦形劑或其它物質。在某些實施方案中，不同於阿司匹林的C0X-2抑制劑，例如西樂葆、羅非考昔、伐 地考昔、羅美昔布(lumiracoxib)、默沙東、NS-398或帕瑞考營，可以在本文討論的各種實 施方案的任一項中與omega-3脂肪酸組合使用，用於治療眼睛症狀。在某些實施方案中，不 同於阿司匹林的非選擇性的NSAID，例如雙氯芬酸，二氟尼柳，依託度酸，非諾洛芬，布洛芬， 消炎痛，酮洛芬，酮咯酸，甲芬那酸，美洛昔康，萘丁美酮，萘普生，奧沙普秦，吡羅昔康，雙水 楊酯，舒林酸，或甲苯醯吡酸，可以在本文所討論的各種實施方案的任一項中與omega-3脂 肪酸組合使用，用於治療眼睛症狀。各種C0X-2抑制劑或非選擇性的NSAIDs與omega-3脂 肪酸的組合可以產生不同子集或比例的活性omega-3代謝物。本發明包括式A的化合物、式1-49的任一項的化合物、脂氧素類化合物或脂氧化 物類化合物的可藥用的鹽在本發明的組合物和方法中的用途。在某些實施方案中，本發明 所涵蓋的鹽包括烷基、二烷基、三烷基或四烷基銨鹽。在某些實施方案中，本發明所涵蓋的 鹽包括Na、Ca、K、Mg、Zn或其它金屬鹽。可藥用酸加成鹽還可以以各種溶劑化物形態存在，例如，與水、甲醇、乙醇、二甲基 甲醯胺等等的溶劑化物。還可以製備這種溶劑化物的混合物。這種溶劑化物可以源自於結 晶溶劑，在製備或結晶的溶劑中是固有的，或對這種溶劑來說是外加的溶劑。在組合物中，還可以存在溼潤劑、乳化劑和潤滑劑(例如十二烷基硫酸鈉和硬脂 酸鎂)以及著色劑、分離(release)劑、包衣劑、甜味劑、調味劑和香料、防腐劑和抗氧化劑。可藥用抗氧化劑的例子包括(1)水溶性的抗氧化劑，例如抗環血酸，鹽酸半胱氨酸，硫酸氫鈉，偏亞硫酸氫鈉，亞硫酸鈉等等；(2)油溶的抗氧化劑，例如抗壞血酸棕櫚酸 酯，丁羥茴醚(BHA)，丁羥甲苯(BHT)，卵磷脂，沒食子酸丙酯，α-生育酚，等等；和(3)金屬 螯合劑，例如枸櫞酸，乙二胺四乙酸(EDTA)，山梨糖醇，酒石酸，磷酸，等等。本發明提供了試劑盒，其包含a)藥物製劑，其包含式A的化合物、式1_49的任一項的化合物、脂氧素類化合物、 脂氧化物類化合物或阿司匹林與omega-3脂肪酸的組合；和b)給予用於治療眼睛症狀的藥物製劑的說明書。在某些實施方案中，該試劑盒進一步包含聯合給予藥物製劑以及如上所述的適合 於治療眼睛症狀的藥劑或非化學方法的說明書，藥物製劑包含式A的化合物、式1-49的任 一項的化合物、脂氧素類化合物、脂氧化物類化合物或阿司匹林與omega-3脂肪酸的組合。 在某些實施方案中，試劑盒進一步包含第二種藥物製劑，其包含如上所述的適合於治療眼 睛症狀的藥劑。本發明提供了試劑盒，其包含a) —或多種單一劑型，各自包含式A的化合物、式1_49的任一項的化合物、脂氧素 類化合物、脂氧化物類化合物或阿司匹林與omega-3脂肪酸的組合和可藥用賦形劑；和b)給予用於治療眼睛症狀的該單一劑型的說明書。在某些實施方案中，試劑盒進一步包含聯合給予一或多種單一劑型以及如上所 述的適合於治療眼睛症狀的藥劑或非化學方法的說明書，單一劑型包含式A的化合物、式 1-49的任一項的化合物、脂氧素類化合物、脂氧化物類化合物或阿司匹林與omega-3脂肪 酸的組合。在某些實施方案中，試劑盒進一步包含如上所述的適合於治療眼睛症狀的藥劑 的一或多種單一劑型。在某些實施方案中，本發明提供了試劑盒，其包含a) 一或多種單一劑型，各自包含如上所述的適合於治療眼睛症狀的藥劑；和b)給予用於治療或預防眼睛症狀的一或多種單一劑型的說明書，一或多種單一劑 型含有式A的化合物、式1-49的任一項的化合物、脂氧素類化合物、脂氧化物類化合物或阿 司匹林與omega-3脂肪酸的組合。本發明提供了試劑盒，其包含a)第一種藥物製劑，其包含如上所述的適合於治療眼睛症狀的藥劑；和b)給予用於治療或預防眼睛症狀的第一種藥物製劑和第二種藥物製劑(含有式 A的化合物、式1-49的任一項的化合物、脂氧素類化合物、脂氧化物類化合物或阿司匹林與 omega-3脂肪酸的組合)的說明書。在某些實施方案中，本發明涉及進行藥物業務的方法，該方法包括製備式A的 化合物、式1-49的任一項的化合物、脂氧素類化合物、脂氧化物類化合物或阿司匹林與 omega-3脂肪酸的組合的製劑，或製備本文所描述的試劑盒，並且將使用製劑或試劑盒來治 療眼睛症狀的益處營銷給保健提供者。在某些實施方案中，本發明涉及進行藥物業務的方法，該方法包括提供銷售分布 網絡，該網絡銷售式A的化合物、式1-49的任一項的化合物、脂氧素類化合物、脂氧化物類 化合物或阿司匹林與omega-3脂肪酸的組合的製劑，或銷售本文所描述的試劑盒，並且給 使用該製劑來治療眼睛症狀的患者或醫生提供說明書資料。
在某些實施方案中，本發明包括進行藥物業務的方法，該方法包括在眼睛症狀 的治療中，確定式A的化合物、式1-49的任一項的化合物、脂氧素類化合物、脂氧化物類化 合物或阿司匹林與omega-3脂肪酸的組合的合適製劑和劑量，在動物中對所鑑定製劑進行 治療效果和毒性分析，並且提供分布網絡，用於銷售所鑑定的製劑(具有可接受的治療特 性)。在某些實施方案中，該方法進一步包括提供銷售集團，對保健提供者銷售製劑。在某些實施方案中，本發明涉及進行藥物業務的方法，該方法包括在眼睛症狀的 治療中，確定式A的化合物、式1-49的任一項的化合物、脂氧素類化合物、脂氧化物類化合 物或阿司匹林與omega-3脂肪酸的組合的合適製劑和劑量，並且對第三方許可進一步開發 和銷售製劑的權力。
實施例可以使用本領域眾所周知的技術，例如下面討論的那些技術，評價一或多種式A 的化合物、式1-49的任一項的化合物、脂氧素類化合物、脂氧化物類化合物或阿司匹林與 omega-3脂肪酸的組合的生物活性。實施例1 在人角臘hit細朐中，化合物X和Z抑制高滲件(hvPertonicitv)-ill 導的促炎(proinflammatory)細胞因子釋放乾眼症通常與淚膜高滲性有關，其可以引起眼睛(ocular)表面炎症和糜爛。相應 地，臨床上其與鑑別新的抑制這些應激反應的方法有關。式A的化合物、式1-49的任一項 的化合物、脂氧素類化合物、脂氧化物類化合物和阿司匹林與omega-3脂肪酸的組合是高 度有效和靈驗的免疫應答調節劑，如急性和慢性炎症的模型所示。人角膜上皮細胞(HCEC)和它的類似物化合物Z， 可以抑制高滲性_引起的促炎細胞因子釋放的增加。方法使用SV-40保存的HCEC保持在DMEM/F12介質(補充有10% FBS和5ng/ml表皮 生長因子(EGF))中。通過加入NaCl，胞外介質張性(tonicity)從300m0sm(等滲的對照 物)至600m0sm改變。顯示450m0sm的初始實驗是最佳應力水平，細胞素水平可以重現性 地增加，不會導致細胞分離，並且是研究化合物X和Z效果的所選擇的水平。在不存在或存 在化合物X和Z (濃度在10-11和IO-7M之間)的條件下，使HCEC接觸高滲性20小時。加入化合物30分鐘之後，開始高滲性接觸。Q-Plux人炎症細胞因子序列用於篩選(screen)精 選的(select)高滲性誘導的細胞素，隨後使用ELISA進行定量測定。結果接觸450m0sm的高滲性環境導致IL-6水平增加(從大約2000pg/mL的基礎水平 增加至4000pg/mL)，並且對於IL-8，從3，700pg/mL增加至9000pg/mL。化合物X(圖1)和 化合物Z(圖2)兩者以濃度依賴性方式防止了 IL-6和IL-8的釋放。濃度在10-7M時，化 合物X使IL-6的釋放降低75% (圖la)，使IL-8的釋放降低70% (圖lb)，同時對於化合 物Z，看到相應的降低分別是70% (圖2a)和65% (圖2b)。在濃度為10-11M時，任何一 個化合物對IL-6或IL-8的釋放都沒有效果。結論圖1和2表明，化合物X和其類似物(化合物Z)以濃度依賴性方式抑制高滲性誘 導的炎症介質IL_6(圖Ia和2a)和IL_8 (圖Ib和2b)從HCEC中的釋放。該結果表明，這 種類別的化合物在乾眼症的治療方面具有治療價值。棚列2甚KCS ^鼠綱Φ，僕剎勿V禾口 W防丨h禾不細胞,員餅曰.隨偏草卜.^ 細胞屏障的破環該研究的目的是評價化合物V 和化合物W 在乾眼症的鼠模型中降低炎症和疾病徵兆的潛力。方法如下造成實驗性的乾眼症在C57BL/6小鼠中，皮下注射東莨菪鹼，並暴露於空氣 氣流中5天，進行或者不進行局部治療(300 μ g/mL的化合物W，300 μ g/mL的化合物V和聚 山梨酸酯載體對照物，以1 μ L滴液的形式每天遞送4次)。未經治療的小鼠用作對照物。 使用Oregon GreenDextran(OGD)染色劑，評價角膜滲透性。通過PAS染色法，評價杯形細 胞密度。結果圖3和4分別表明，與未經治療的對照組相比，乾燥應激反應導致顯著的杯形細胞 損失(分別為4. 97士0. 88對6. 18士0. 86個細胞/100 μ m，P < 0. 05)和角膜上皮細胞滲透性對OGD的顯著增加(分別為[平均值士 SD] 146. 50 士 25. 32對119. 3 士9. 71灰度水平，P <0.05)。圖4表明，與載體對照物治療的組相比，用化合物W對眼睛進行局部治療可以顯 著地降低OGD染色(分別為122. 2士5. 9對135. 1 士 17. 04灰度水平，P < 0. 0005)。另外， 圖4表明，用化合物V對眼睛進行局部治療可以降低OGD染色(128. 5士 17. 70灰度水平；P <0. 1)。圖3表明，與載體組相比，用化合物V對眼睛進行局部治療可以顯著地保持杯形細 胞密度(5. 72士0. 5,P < 0. 0001)。另外，圖3表明，與載體對照物治療的組相比，用化合物 W對眼睛進行局部治療可以顯著地保持杯形細胞密度(分別為6. 29士0. 47對5. 10士0. 55 個細胞/100 μ m，P < 0. 0001)。結論在暴露於乾燥應激反應的小鼠中，這些結果表明，化合物V和W可以防止杯形細胞 損失，並且還可以改善角膜屏障功能。t施例3 ^/l·鼠乾眼症It型Φ，僕.合物V和W陽滯精MifiS和C0X-2的i寸鹿表汰乾眼症(DE)是常見的眼睛(ocular)表面疾病，尤其在女性和老年人群之中，其可 以導致眼發炎和視力模糊。一些研究表明，在DE中有炎症部分，但是發病原理還不徹底清 楚。在小鼠DE模型中研究化合物V和W。方法使13至14周大的雌性BALB/C小鼠暴露於乾燥條件下，每隔一天局部施加5 μ 1 的阿託品。DE暴露一周之後，用5μ 1的0.01%化合物￥(1001^/11^)、0.01%化合物 ff(100yg/mL)或載體局部地治療動物，每天4次，治療另外一周。正常對照物(NC)是在正 常環境下沒有治療的動物。將角膜處理，用於Western印跡分析和免疫螢光測驗。結果圖5顯示了通過Western印跡分析所獲得的結果，該結果表明DE之後，精氨酸酶 1(圖5a)和C0X-2(圖5b)強烈地上調，並且用兩個化合物可以使其降低。免疫螢光顯示 DE之後，在基質和/或在上皮細胞中正染色強烈，並且隨著治療而減少。結論化合物V和W可以阻滯精氨酸酶I和C0X-2 (兩種關鍵的前炎症性 (pro-inflammatory)酶)的過度表達。該結果說明，這種類別的化合物在DE的治療方面具 有治療潛力。實施例4 在視網膜餼素_上皮(arpe-19)細胞中，化合物X和Z向下調節氧化應 激反應-誘導的細胞稈序死亡在ARPE-19細胞中，研究化合物X和Z對凋亡性細胞死亡(由氧化應激反應誘導) 的效果。在溼和乾式年齡相關的黃斑變性、糖尿病性視網膜病、初生兒視網膜病和色素性視 網膜炎中，視網膜色素_上皮細胞的保護是極其重要的。方法在6孔平皿中，使72h_培育的細胞缺乏血清8小時，然後用TNF- α /H2O2 (600 μ Μ) 誘導氧化應激反應16小時。用各種濃度的化合物X和Z培養細胞。通過Hoechst陽性細 胞記錄凋亡性細胞死亡。結果圖6表明，化合物X和Z可以以濃度依賴性方式抑制氧化應激反應誘導的細胞程序死亡。所使用的三個濃度的化合物中(10、30和50nM)，在50nM時達到最高抑制 (40-46% )，在IOnM時達到最低抑制(1. 5-2% )，在30nM時達到中等程度抑制(28-32% )。通過化合物48a對前炎症性IL_1 β誘導的C0X-2表達的抑制作用，也可以使用 這種模型來測定，如同在下列中所說明的一樣Mukherjee，P.K.，等人(2004) Proc. Natl. Acad. Sci. 101 (22) ,3491-8496。Mukherjee等人還證明，利用化合物48a可以使抗凋亡蛋白 向上調節和促凋亡蛋白表達向下調節。結論化合物X和Z對氧化應激反應_誘導的細胞程序死亡的抑制效果表明了這些化合 物在氧化-應激反應環境中的強烈的抗炎生物活性。該數據說明，這些化合物可以靶向對 細胞存活很關鍵的信號機理，並且進一步說明，它們在疾病的治療幹預中具有潛力，其中， 保護著色的視網膜上皮細胞的完整性得到支持。實施例5在實驗性的脈絡膜新血管化(CNV)中，化合物X、Z和48a抑制血管滲漏和降低脈絡膜病變規模
黃斑變性包括免疫炎性反應，其在溼式情況下，導致CNV。脈絡膜血管滲漏是溼式 年齡相關的黃斑變性的關鍵部分。由於式A的化合物、式1-49的任一項的化合物、脂氧素 類化合物、脂氧化物類化合物和阿司匹林與omega-3脂肪酸的組合可以促進炎症消退(導 致組織恢復)，所以我們試驗了化合物X、Z和48a作為CNV的潛在性的向下調節劑。方法在小鼠中，雷射-誘導的CNV是如下產生的使麻醉的小鼠眼睛膨脹，並在3、6、9 和12點鐘，在視神經周圍形成4個病變位置。通過綠色二極體Lumenis Novus-Spectra激 光(固定在Topcon狹縫燈(SL-D7)上，具有200mW能量和IOOmS持續時間)提供的雷射脈 衝產生50 μ m直徑的灼傷，使得視網膜出現鼓泡，透明層(Bruch』 s membrane)破裂。在第 1、2、4、6 和 8 天，1卩遞送化合物乂(18.7 48/1^)、2(14.3 48/1^)、483(19.(^8/1^)或載體 (鹽水/乙醇)(50nM原液)。在第7和14天，IP遞送FITC之後5分鐘，由病變獲得FITC 滲漏的圖像。收集這些圖像，並且用Topcon IMAGEnet 2000 LITE數字成象系統觀看，由眼 科醫師分為3級(強烈；FITC雲狀物擴大，並且變得比初始時的大；臨床上是顯著的)，2級 (中度；FITC雲狀物與初始時的大小相同)，1級(輕微；FITC雲狀物很小，並且可以通過它 看到詳細的病變位點)，或0級(沒有；無滲漏證據)。在人中，認為3級是臨床上相關的。 1天以後，收集眼睛，並固定，除去視網膜，剩下平面固定的脈絡膜，用FITC-共軛的同工凝 集素B4 (對內皮細胞具有特異性)對其示蹤。然後標繪脈絡膜病變的直徑(雷射+15天)， 測定新血管化的程度。結果圖7表明，在對照組中，在第7天，病變的75 %顯示了滲漏，在第14天，病變的56 % 顯示了滲漏。然而，在第7天，化合物X和Z分別顯示了 7%和26%的滲漏，在這些治療的 第14天，出現4%和6%的滲漏。截止到第7天，與對照組中的75%相比，化合物48a將滲 漏降低至13%，截止到第14天，滲漏進一步降低至5%，或大約90%的防護水平。圖8和9分別顯示了在第7和14天脈絡膜血管滲漏的分級。圖9表明在第14 天，與對照組中的15%相比較，對於化合物X，「沒有」滲漏的數目是86%，對於化合物Z，「沒 有」滲漏的數目是72%。圖10表明對於化合物48a，截止到第14天，「沒有」滲漏的位點已經升至68% (在對照組中是15% )。圖11顯示當用化合物X、Z或48a治療時，在第14天，脈絡膜病變面積減小。內 皮細胞示蹤表明與對照組中的105 μ m相比較，在化合物X和化合物Z中，脈絡膜病變的直 徑分別為14 μ m禾Π 43 μ m。當用化合物48a治療時，在第14天，病變位點從50 μ m減小至大 約 18 μ m。結論第一周的滲漏減少說明，化合物X通過作用於初期狀況而起到保護作用，然而盡 管化合物Z可以減少滲漏，但截止到第7天時其不是那樣有效的。然而，截止到第14天，當 不涉及創傷介導的變化時，化合物Z的效果接近化合物X的效果。對於化合物X，病變減少 70%,但對於化合物Z，仍然沒有變化，而對照組的病變增加，這說明化合物X在降低CNV方 面比化合物Z可能更有效。由此，化合物X可以是促進AMD中病理性血管生成的信號的反 向調節劑。在用化合物48a治療的第一周內，自病變位點滲漏的快速減少說明，通過在形成 脈絡膜新血管化期間作用於病理狀態，系統性48a可以起到保護作用。這可以通過病變位 點直徑的快速減小而得到支持。由此，這種類別的化合物具有治療AMD的價值。參考文獻的引入本文提到的所有出版物和專利以它們的整體結合到本文中作為參考，如同每個 單一的出版物或專利是具體地和單獨地註明被引入作為參考那樣。尤其是，將公開在WO 2005/105025、WO 2006/078457、W02007/041440、US 2003/0191184、WO 2004/014835、WO 2004/078143、US 6670396、US 2003/0236423 和 US 2005/0228047 中的式 A 或式 1-49 的 化合物，公開在 US 2002/0107289、US 2004/0019110、US2006/0009521、US 2005/0203184 和US 2005/0113443中的脂氧素類化合物，公開在WO 2006/055965、WO 2007/090162和 WO 2008/103753 中的脂氧化物類化合物，公開在 WO 2005/089744、US 2004/0044050、 US2004/0116408和US 2005/0261255中的二十碳五烯酸或二十二碳六烯酸的衍生物和/或 類似物，和公開在US 7053230中的阿司匹林引發的脂質介質，作為適合用於本發明的組合 物和方法的參考文獻來結合。如果在本申請和上列參考專利出版物之間的化合物結構或名 稱是矛盾的，那麼以本申請(包括本文的任何定義)為準。等效內容儘管已經討論了本發明的具體實施方案，但上述說明書是說明性的，不是限制性 的。依據該說明書的綜述和下面的權利要求，本發明的許多變化對本領域技術人員來說是 顯而易見的。本發明的全部範圍、以及其等效內容、說明書以及其變體的全部範圍應該參考 權利要求來確定。
權利要求
治療患者眼睛病症的方法，包括給予所述患者式A的化合物、式1-49的任一項的化合物、脂氧素類化合物、脂氧化物類化合物、上述任一項的前體藥物、或上述任一項的可藥用鹽。
2.權利要求1的方法，其中眼睛病症是乾眼症。
3.按照權利要求1或2的方法，其中式A的化合物、式1-49的任一項的化合物、脂氧素 類化合物或脂氧化物類化合物選自式1至115的任一項的化合物。
4.治療患者眼睛病症的方法，包括給予所述患者阿司匹林和omega-3脂肪酸。
5.權利要求4的方法，其中眼睛病症是乾眼症。
全文摘要
本發明涉及治療眼睛病症的方法，該方法包括給予式A的化合物、式1-49的任一項的化合物、脂氧素類化合物或脂氧化物類化合物。
文檔編號A61P27/02GK101888839SQ200880119356
公開日2010年11月17日 申請日期2008年10月10日 優先權日2007年10月12日
發明者P·約爾斯特魯普 申請人:雷索維克斯藥品公司