低吸溼性阿立哌唑藥物及其製備方法

2023-09-16 05:53:45 2

專利名稱：：低吸溼性阿立哌唑藥物及其製備方法
技術領域：
：本發明涉及具有低吸溼性的阿立哌唑(aripiprazole)的改進形式和這種改進形式的製備方法。
背景技術：
：阿立哌唑，7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-l-哌嗪基]-丁氧基}-3，4-二氬全諾酮或7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]-丁氧基}-3，4-二氬-2(1H)-全諾酮，是一種用於治療精神分裂症的非典型的精神病藥(U.S.4,734,416和U.S.5，006，528)。精神分裂症是一種以錯覺、幻覺和完全脫離他人的常見類型精神病。精神分裂症的發作一般發生在16和25歲之間的年齡，並在全世界中影響1/100的個體。它比阿爾茨海默氏病、多發性硬化症、胰島素依賴性糖賴病和肌肉萎縮症更為盛行。早期診斷和治療可以導致恢復和結果的顯著改善。而且，早期治療介入可以避免昂貴的住院治療。根據日本未審查的專利申請191256/1990的實施例1，例如通過以下方法製備阿立哌唑酐結晶使7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氫喹諾酮與1-(2，3-二氯苯基)哌溱(piperadine)反應，並用乙醇重結晶所得的粗阿立哌唑酐。而且，根據第四屆日本-韓國分離技術研討會論文集(1996年10月6-8日)，通過在80r下加熱阿立哌唑水合物而製備阿立哌唑酐結晶。但是，由上述方法得到的阿立哌唑酐結晶的缺點是其顯著的吸溼性。這些結晶的吸溼性使它們難以加工，因為必須釆取昂貴和繁重的措施確保它們在加工和配製過程中不與溼氣接觸。如果與溼氣接觸，則無水形式吸收水轉化成含水形式。這帶來許多缺點。第一，含水形式的阿立哌唑的缺點是比無水形式的阿立哌唑的生物利用度小和溶解度低。第二，每批含水與無水阿立哌唑藥品數量的變化不能滿足藥品管理機構設定的規範。第三，研磨可能導致藥物物質，常規的酐粘附到製造設備上，從而導致加工延遲、操作者受累增加、成本增大、維護增加和產率降低。第四，除了由於在這些吸溼性酐加工期間溼氣引入導致的問題之外，在儲藏和操作期間溼氣吸收的可能性將不利地影響阿立派唑藥物的溶解度。因此，產品的貯藏期限顯著縮短和/或包裝成本顯著增加。非常期望發現一種具有低吸溼性的阿立哌唑形式，從而有利於藥物加工和生產具有改進的貯藏期限、適宜的溶解度和適宜的生物利用度的阿立哌唑藥品所需的配製操作。而且，第四屆日本-韓國分離技術研討會論文集(1996年10月6-8日)指出，阿立哌唑酐結晶作為I型結晶和II型結晶存在；阿立派唑酐的I型結晶可以通過使用阿立哌唑的乙醇溶液結晶或通過在80"下加熱阿立派唑水合物而製備；而阿立派唑酐的II型結晶可以通過在130-140X:下將阿立派唑酐加熱15小時製備。通過上述方法，不能容易地以具有良好的可重複性的工業規模製備高純度的阿立哌唑酐II型結晶。發明概述因此，本發明提供一種具有低吸溼性並更易於藥物加工和配製的形式的阿立派唑。本發明者已發現這種低吸溼性形式的阿立派唑是本文定義為酐B的結晶物質。這種無水結晶物質的一種具體的製備方法已被發現並構成本發明的另一方面。具體地，作為本發明的一方面，已發現為了生產具有目標藥學性能的肝B和利用最有效的方法，本文定義的水合物A必須用作中間產物。還發現必須實行特定的加工順序以形成水合物A。已發現水合物A的製備需要研磨本文定義為常規水合物的物質。然後，可以通過本文所定義的適宜的加熱將水合物A轉化為酐B。令人驚奇的是，如果先將常規水合物加熱然後研磨，則形成嚴重的結塊從而使這種加工在工業上不具有適宜性。本發明的一個目的是提供新的阿立哌唑酐結晶。而且，本發明的另一目的提供即使在包含阿立哌唑酐的藥物組合物長期保存時，既不容易轉化為水合物又基本上不降低最初溶解度的阿立派唑酐結晶。本發明的另一目的是提供製備方法以具有良好的可重複性的工業規模獲得高純度的阿立哌唑酐結晶。本發明者已進行目標在於實現上述目的的研究工作。在此研究過程中，他們發現當在特定的溫度下加熱已知的阿立哌唑酐時可以獲得目標阿立派唑酐結晶。而且，本發明者已發現可以通過使用特定的溶劑重結晶已知的阿立哌唑酐而獲得目標阿立哌唑酐結晶。而且，本發明者發現可以通過將已知的阿立派唑酐懸浮在特定的溶劑中並加熱如此得到的懸浮液而獲得目標阿立哌唑酐結晶。因此本發明在這些發現和認識的基礎上完成。附圖的簡要說明圖1是實施例1得到的阿立哌唑水合物A的熱重量/差熱圖(thermogravimetric/differentialthermogram)。圖2表示實施例1得到的阿立哌唑水合物A的力-NMR光譜(DMS0-d6TMS)。圖3是實施例l得到的阿立哌唑水合物A的X射線衍射圖。圖4表示實施例2得到的阿立哌唑酐結晶B的力-NMR光譜(DMS0-d6TMS)。圖5是實施例2得到的阿立哌唑酐結晶B的X射線衍射圖。圖6是實施例3得到的阿立哌唑水合物的熱重量/差熱圖。圖7是參照實施例3得到的阿立哌唑水合物的X射線衍射。圖8表示實施例11得到的阿立哌唑肝的C型結晶的熱重量/差熱分析吸熱曲線。圖9表示實施例11得到的阿立哌唑酐的C型結晶的NMR光譜(DMS0-de，TMS)。圖IO表示實施例ll得到的阿立哌唑酐的C型結晶的X射線衍射光諳。圖ll表示實施例ll得到的阿立哌唑酐的C型結晶的IR光譜。圖12表示實施例ll得到的阿立哌唑酐的C型結晶的固體130NMR光譜。圖13表示實施例12或實施例13得到的阿立哌唑酐的D型結晶的熱重量/差熱分析吸熱曲線。圖14表示實施例12或實施例13得到的阿立哌唑酐的D型結晶的力-NMR光譜(DMS0-d6，TMS),圖15表示實施例12或實施例13得到的阿立哌唑酐的D型結晶的X射線衍射光譜。圖16表示實施例12或實施例13得到的阿立派唑酐的D型結晶的IR光譜。圖17表示實施例12或實施例13得到的阿立哌唑酐的D型結晶的固體"C-NMR光譜。圖18表示實施例14得到的阿立哌唑酐的E型結晶的熱重量/差熱分析吸熱曲線。圖19表示實施例14得到的阿立哌唑酐的E型結晶的NMR光譜(DMS0-d6,TMS)。圖20表示實施例14得到的阿立哌唑酐的E型結晶的X射線衍射光譜。圖21表示實施例14得到的阿立哌唑酐的E型結晶的IR光譜。圖22表示實施例15得到的阿立哌唑酐的F型結晶的熱重量/差熱分析吸熱曲線。圖23表示實施例15得到的阿立咪唑酐的F型結晶的^-NMR光譜(DMS0-d6，TMS)。圖24表示實施例15得到的阿立哌唑酐的F型結晶的X射線衍射光譜。圖25表示實施例15得到的阿立哌唑酐的F型結晶的IR光譜。圖26表示實施例16-b)得到的阿立哌唑酐的G型結晶的熱重量/差熱分析吸熱曲線。圖27表示實施例16-b)得到的阿立哌唑酐的G型結晶的固R光譜(DMSO-de，TMS)。圖28表示實施例16-b)得到的阿立哌唑酐的G型結晶的X射線衍射光譜。圖29表示實施例16-b)得到的阿立哌唑酐的G型結晶的IR光譜。圖30表示實施例16-a)得到的玻璃形式的阿立哌唑酐的熱重量/差熱分析吸熱曲線。圖31表示實施例16-a)得到的玻璃樣狀態的阿立哌唑酐的X射線衍射光譜。發明詳述本發明的第一方面的第一實施方案提供阿立哌唑的水合物A,其中該水合物具有與圖3所示的X射線衍射光譜基本相同的X射線衍射光譜。本發明的第一方面的另一實施方案提供阿立哌唑的水合物A，其中該水合物的X射線衍射特徵峰在29=12.6°、15.4°、17.3°、18.0°、18.6。、22.5。和24.80。本發明的第一方面的另一實施方案提供阿立哌唑的水合物A,其中該水合物具有在IR(KBr)光譜的2951、2822、1692、1577、1447、1378、1187、963和784cn^處的特定的紅外吸收譜帶。本發明的第一方面的另一實施方案提供阿立哌唑的水合物A,其中該水合物具有與圖2所示的^-NMR光譜(DMSO-de，TMS)基本相同的力-腿光譜。本發明的第一方面的另一實施方案提供阿立哌唑的水合物A，其中該水合物具有特徵峰在1.55-1.63ppm(m，2H)，1.68-1.78ppm(m，2H),2.35-2.46ppm(m，4H)，2.48-2.56ppm(m，4H+DMSO)，2.78ppm(t，J二7.4Hz，2H)，2.97ppm(brt，J=4.6Hz，4H),3.92ppm(t，J=6.3Hz,2H),6.43ppm(d,J=2.4Hz，1H),6.49ppm(dd,J=8.4Hz,J=2.4Hz,1H),7,04ppm(d,J=8,1Hz,1H)，7,1卜7.17ppm(m,IH)，7.28-7.32ppm(m，2H)和10.00ppm(s，1H)的力-蘭光譜。本發明的第一方面的另一實施方案提供阿立哌唑的水合物A,其中該水合物具有與以下圖1所示的熱重量/差熱分析(加熱速率5XV分)吸熱曲線基本上相同的吸熱曲線。本發明的第一方面的另一實施方案提供阿立哌唑的水合物A,其中該水合物的平均粒徑為50nm或更小。本發明的第一方面的另一實施方案提供阿立哌唑的水合物A，其中該水合物的平均粒徑範圍為40nm或更小。本發明的第一方面的另一實施方案提供阿立哌唑的水合物A，其中該水合物的平均粒徑範圍為35nm或更小。本發明的第一方面的另一實施方案提供阿立哌唑的水合物A,其中該水合物的平均粒徑範圍為30nm或更小。本發明的第一方面的另一實施方案提供阿立哌唑的水合物A,其中該水合物的平均粒徑範圍為25nm或更小。本發明的第一方面的另一實施方案提供阿立哌唑的水合物A,其中該水合物的平均粒徑範圍為20nm或更小。本發明的第一方面的另一實施方案提供阿立哌唑的水合物A，其中該水合物的平均粒徑範圍為40-10nm。本發明的第一方面的另一實施方案提供阿立派唑的水合物A,其中該水合物的平均粒徑範圍為36_14nm。本發明的第二方面提供一種水合物A的製備方法，其中該方法包括研磨常規水合物的步驟。本發明的第二方面的第一實施方案提供一種水合物A的製備方法，該方法包括研磨常規水合物的步驟，其中該研磨通過研磨機完成。本發明的第二方面的另一實施方案提供一種水合物A的製備方法，該方法包括研磨常規水合物的步驟，其中該研磨機是噴霧器、針磨機、噴射磨機或球磨機。本發明的第二方面的另一實施方案提供一種水合物A的製備方法，該方法包括研磨常規水合物的步驟，其中該研磨機是噴霧器。本發明的第二方面的另一實施方案提供一種水合物A的製備方法，該方法包括研磨常規水合物的步驟，其中該研磨機是使用主軸轉速為5000-15000rpm,進料旋轉為10-30rpm而篩孔尺寸為1-5mm的噴霧器。本發明的第三方面的多個實施方案提供根據本文所述的一個或多個實施方案定義的水合物A,其中該水合物由本文所述的方法製備。本發明的第四方面提供低吸溼性阿立哌唑藥物。本發明的第四方面的第一實施方案提供低吸溼性阿立哌唑藥物，其中該低吸溼性是指將該藥物在保持60X:溫度和10096溼度水平的乾燥器中放置24小時後溼含量為0.5%或更小。本發明的第四方面的第一實施方案提供低吸溼性阿立哌唑藥物，其中該低吸溼性是指將該藥物在保持60r溫度和10096溼度水平的乾燥器中放置24小時後溼含量為0.40%或更小。本發明的第四方面的另一實施方案提供低吸溼性阿立哌唑藥物，其中該低吸溼性是指將該藥物在保持6010溫度和100%溼度水平的乾燥器中放置24小時後溼含量為0.25%或更小。本發明的第四方面的另一實施方案提供低吸溼性阿立派唑藥物，其中該低吸溼性是指將該藥物在保持60"€溫度和100%溼度水平的乾燥器中放置24小時後溼含量為0.15%或更小。本發明的第四方面的另一實施方案提供低吸溼性阿立派唑藥物，其中該低吸溼性是指將該藥物在保持601:溫度和100%溼度水平的乾燥器中放置24小時後溼含量為0.10%或更小。本發明的第四方面的另一實施方案提供低吸溼性阿立派唑藥物，其中該低吸溼性是指將該藥物在保持60t!溫度和10096溼度水平的乾燥器中放置24小時後溼含量為0.05%或更小。本發明的第四方面的另一實施方案提供低吸溼性阿立派唑藥物，其中該低吸溼性是指將該藥物在保持601>溫度和100%溼度水平的乾燥器中放置24小時後溼含量為0.04%或更小。本發明的第四方面的另一實施方案提供低吸溼性阿立哌唑藥物，其中該藥物是本文定義的阿立哌唑酐結晶B。本發明的第四方面的另一實施方案提供低吸溼性阿立哌唑藥物，其中該藥物具有與圖5所示的X射線衍射光譜基本相同的X射線衍射光譜。本發明的第四方面的另一實施方案提供低吸溼性阿立哌唑藥物，其中該藥物具有特徵峰在20=11.0°、16.6°、19.3°、20.3°和22.1°的X射線衍射光譜。本發明的第四方面的另一實施方案提供低吸溼性阿立哌唑藥物，其中該藥物具有在IR(KBr)光譜的2945、2812、1678、1627、1448、1377、1173、960和779cm—1處的特定的紅外吸收譜帶。本發明的第四方面的另一實施方案提供低吸溼性阿立哌唑藥物，其中該藥物具有圖4所示的力-NMR光譜(DMS0de,TMS)基本相同的力-麗光譜。本發明的第四方面的另一實施方案提供低吸溼性阿立哌唑藥物，其中該藥物具有特徵峰在1.55-1.63ppm(m，2H),1.68-1.78ppm(m,2H)，2.35-2.46ppm(m，4H),2.48-2.56ppm(m,4H+DMS0)，2.78ppm(t，J=7.4Hz，2H),2.97ppm(brt，J=4.6Hz,4H),3.92ppm(t,J=6.3Hz，2H)，6,43ppm(d，J=2.4Hz,1H),6.49ppm(dd,風4Hz,J=2.4Hz,1H),7.04ppm(d,J=8.1Hz，1H),7.11-7.17ppm(m，1H),7.28-7.32ppm(m，2H)和10.00ppm(s,1H)的力-畫光譜。本發明的第四方面的另一實施方案提供低吸溼性阿立派唑藥物，其中該藥物在熱重量/差熱分析(加熱速率5XV分)中表現出一個接近大約141.5n的吸熱峰。本發明的第四方面的另一實施方案提供低吸溼性阿立派唑藥物，其中該藥物在熱重量/差示掃描量熱法(加熱速率5XV分)中表現出一個接近大約140.7x:的吸熱峰。本發明的第四方面的另一實施方案提供低吸溼性阿立派唑藥物，其中該藥物是阿立哌唑酐結晶B,且當其即使適宜地長期儲存時也基本上不轉化為含水形式的阿立旅唑。例如，該阿立哌唑酐結晶B可以在60%相對溼度(RH)和25"C溫度下儲存，甚至儲存期不短於l年。本發明的第四方面的另一實施方案提供低吸溼性阿立哌唑藥物，其中該藥物是阿立哌唑酐結晶B，且當其即使適宜地長期儲存時也基本上不轉化為含水形式的阿立哌唑。例如，該阿立旅唑酐結晶B可以在60%相對溼度(RH)和25X:溫度下儲存，甚至儲存期不短於4年。本發明的第四方面的另一實施方案提供低吸溼性阿立哌唑藥物，其中該藥物是阿立哌唑酐結晶B，且當其在7596相對溼度(RH)和40"C溫度下適宜地儲存不短於0.5年時，基本上不轉化為含水形式的阿立派唑。本發明的第四方面的另一實施方案提供低吸溼性阿立派唑藥物，其中當配方如片劑或其它包括快速熔化配方的固體劑量配方需要小粒徑時，該藥物的平均尺寸為50nm或更小。本發明的第四方面的另一實施方案提供低吸溼性阿立哌唑藥物，其中當配方如片劑或其它包括快速熔化配方的固體劑量配方需要小粒徑時，該藥物的平均尺寸為40pm或更小。本發明的第四方面的另一實施方案提供低吸溼性阿立哌唑藥物，其中當配方如片劑或其它包括快速熔化配方的固體劑量配方需要小粒徑時，該藥物的平均尺寸為30pm或更小。本發明的第五方面提供一種阿立哌唑酐結晶B的製備方法。本發明的第五方面的第一實施方案提供阿立哌唑酐結晶B的製備方法，其中該方法包括加熱阿立旅唑水合物A。本發明的第五方面的第一實施方案提供阿立哌唑酐結晶B的製備方法，其中該方法包括將阿立哌唑水合物A於90-125C下加熱大約3-50小時。本發明的第五方面的另一實施方案提供阿立哌唑酐結晶B的製備方法，其中該方法包括將阿立哌唑水合物A於IOOD下加熱大約18小時。本發明的第五方面的另一實施方案提供阿立哌唑酐結晶B的製備方法，其中該方法包括將阿立哌唑水合物A於lOOt:下加熱大約24小時。本發明的第五方面的另一實施方案提供阿立哌唑酐結晶B的製備方法，其中該方法包括將阿立哌唑水合物A於120t;下加熱大約3小時。本發明的第五方面的另一實施方案提供阿立派唑酐結晶B的製備方法，其中該方法包括將阿立哌唑水合物a於ioox:下加熱大約18小時，然後於120C下再加熱大約3小時。本發明的第六方面提供根據本文所述的一個或多個實施方案定義並由本文提供的方法製備的阿立哌唑酐結晶B。本發明的第七方面提供與一種或多種藥學上可接受的載體一起配製的阿立哌唑酐結晶B。本發明的其它實施方案可以包括本文公開的一個或多個實施方案和/或方面的組合.根據以下提供的說明，本發明的其它實施方案和方面將是明顯的。本發明的另一方面包括發現當研磨阿立哌唑水合物(本文定義的常規水合物)，它將轉化為具有不同峰強度的不同X射線衍射光譜的阿立旅唑水合物(本文定義的水合物A)。而且，發現水合物A具有在熱重量/差熱分析中表徵未研磨的常規水合物的明顯的123.5t:脫水吸熱峰。因此，在研磨常規水合物以後常規水合物轉化為水合物A並表現出在大約60t!和120TC之間的逐步脫水吸熱峰和在大約71"C的弱峰。本發明的另一方面包括發現當加熱到90-125^C的特定溫度持續3-50小時，這種新的阿立旅唑水合物時逐漸地脫水避免聚集現象，而這種現象在常規阿立哌唑水合物中是由快速脫水導致的，而且通過將該新的阿立哌唑水合物加熱到特定的溫度而得到的阿立哌唑酐結晶是具有目標性能的阿立哌唑酐結晶。水合物A的表徵本文所用的"水合物A"的顆粒具有以下(1)-(5)給出的物理化學性能(l)它具有與圖l所示的熱重量/差熱分析(加熱速率5XV分)吸熱曲線基本相同的吸熱曲線。具體地，它的特徵是大約71TC處的小峰和大約60-120t:的逐漸吸熱峰的出現。(2)它具有與圖2所示的力-NMR光譜(DMSO-de,TMS)基本相同的力-NMR光譜。具體地，它的特徵峰在1.55-1.63ppm(m，2H),1.68-1.78ppm(m,2H),2.35-2.46ppm(m,4H),2.48-2.56ppm(m，4H+DMS0),2.78ppm(t,J=7.4Hz,2H),2.97ppm(brt,J=4.6Hz,4H)，3.92ppm(t，J=6.3Hz,2H),6.43ppm(d,J=2.4Hz，1H)，6.49ppm(dd,J=8.4Hz，J=2.4Hz，1H)，7.04ppm(d,J=8.1Hz,1H)，7.11-7.17ppm(m，1H),7.28-7.32ppm(m，2H)和10.00ppm(s1H)。(3)它具有與圖3所示的X射線衍射光譜基本相同的X射線衍射光譜。具體地，它的特徵峰在20=12.6。、15.4。、17.3。、18.0。、18.6。、22.5°和24.80。(4)它具有在IR(KBr)光諳的2951、2822、1692、1577、1447、1378、1187、963和784cmi處的清楚的紅外吸收譜帶。(5)它具有50nm或更小的平均粒徑。水合物A的製備方法水合物A通過研磨常規水合物製備。常規的研磨方法可以用於研磨常規水合物。例如，可以在研磨機中研磨常規水合物。可以使用廣泛使用的研磨機，如噴霧器、針磨機、噴射磨機或球磨機。其中，優選噴霧器。考慮特定的研磨條件，當使用噴霧器時，主軸的旋轉速度可以為5000-15000rpm,進料旋轉為10-30rpm和而篩孔尺寸為卜5mm。通過研磨得到的阿立哌唑水合物A的平均粒徑一般應為50(m或更小，優選30fim或更小。平均粒徑可以通過下述的粒徑測定方法來確定。阿立派唑水合物酐結晶B的表徵本文所用的本發明的"阿立哌唑酐結晶B"具有以下(6)-(12)給出的物理化學性能。(6)它們具有與圖4所示的^-NMR光譜(DMSO-d6，TMS)基本相同的NMR光譜。具體地，它們的特徵峰在1.55-1.63ppm(m,2H)，1.68-L78ppm(m,2H)，2.35-2.46ppm(m,4H)，2.48-2.56ppm(m,4H+DMS0)，2.78ppm(t,J=7.4Hz,2H)，2.97ppm(brt,J=4.6Hz，4H)，3.92ppm(t，J=6.3Hz,2H)，6.43ppm(d，J=2.4Hz，1H),6.49ppm(dd，J=8.4Hz，J=2.4Hz，1H),7.04ppm(d，J=8.1Hz，1H),7.11-7.17ppm(m，1H),7.28-7.32ppm(m，2H)和10.00ppm(s1H)。(7)它們具有與圖5所示的X射線衍射光諉基本相同的X射線衍射光譜。具體地，它們的特徵峰在20=11.0。、16.6°、19.3。、20.30和22.1。。(8)它們具有在IR(KBr)光譜的2945、2812、1678、1627、1448、1377、1173、960和779cm"處的清楚的紅外吸收譜帶。(9)它們在熱重量/差熱分析(加熱速率5"C/分)中表現出一個接近大約141.5C的吸熱峰。(10)它們在在熱重量/差示掃描量熱法(加熱速率5t;/分)中表現出一個接近大約140.7€的吸熱峰。(11)本發明的阿立哌唑酐結晶B具有低吸溼性。例如，本發明的阿立哌唑酐結晶B在設定溫度為60"C而溼度為100%的乾燥器內24小時以後保持水含量為0.4%或更小。可以使用測定水含量的已知方法，只要它們是常用於測定結晶的水含量的方法。例如，可以使用一種方法如KarlFischer法。(12)當配方如片劑或其它包括快速熔化配方的固體劑量配方需要小粒徑時，平均粒徑優選為50jim或更小。酐B的製備方法在需要小粒徑(小於50nm)的配方的情況下，這種製備需要研磨。但是，當研磨大量具有大粒徑的常規阿立哌唑酐或酐結晶B時，研磨物質在研磨機中彼此軲著在一起。因此，存在難以工業化製備具有小粒徑的阿立哌唑酐結晶B的缺點。在這些情況下，本發明者已發現可以容易地研磨常規水合物，並可以通過加熱如此得到的研磨的水合物A而以高產率和良好的可操作性地獲得小粒徑的阿立哌唑酐B。例如通過在90-125"C下加熱上述的阿立派唑水合物A而製備本發明的阿立哌唑酑結晶B。加熱時間一般為大約3-50小時，但不能說是無條件的，因為它依賴於加熱的溫度而有所不同。加熱時間和加熱溫度是負相關的，因此加熱溫度越低則加熱時間越長，而加熱溫度越高則加熱時間越短。令人驚奇的是，如果阿立哌唑水合物A的加熱溫度為100"C,則加熱時間一般應該為18小時或更長，優選大約24小時。另一方面，如果阿立哌唑水合物A的加熱溫度為120^,則加熱時間可以為大約3小時。本發明的阿立哌唑酐結晶B當然可以通過在IOOIC下將阿立派唑水合物A加熱大約18小時，然後在120t:下加熱大約3小時而製備。如果加熱時間延至更長也可以獲得本發明的阿立哌唑酐結晶B，但這可能不經濟。當這種配方不要求小粒徑時，例如當藥物製備用於注射或口服溶液配方時，阿立哌唑酐結晶B還可以通過以下方法獲得。本發明者還發現可以通過將常規阿立哌唑水合物或常規阿立派唑酐結晶加熱到特定的溫度而獲得阿立哌唑酐結晶，但這種方法不產生適於在固體口服劑量配方中使用的酐B結晶。而且，例如通過在90-125C下加熱常規阿立派唑酐結晶而製備本發明的阿立哌唑酐結晶B。加熱時間一般為大約3-50小時，但不能說是無條件的，因為它依賴於加熱的溫度而有所不同。加熱時間和加熱溫度是負相關的，因此加熱溫度越低則加熱時間越長，而加熱溫度越高則加熱時間越短。具體地，如果阿立哌唑酐結晶的加熱溫度為IOO"C，則加熱時間可以是大約4小時，而如果加熱溫度為則加熱時間可以為大約3小時。除了上述的阿立旅唑水合物A和阿立派唑酐結晶B以外，本發明提供如下的阿立哌唑酐結晶C-G。1.本發明涉及具有以下物理化學性能(l)-(5)的阿立哌唑酐結晶(下文稱為"阿立哌唑酐的C型結晶")(1)與圖8所示的熱重量/差熱分析(加熱速率5匸/分)吸熱曲線基本相同的吸熱曲線；(2)與圖9所示的^-NMR光譜(DMSO-de，TMS)基本相同的力-NMR光譜；(3)與圖IO所示的X射線衍射光譜基本相同的X射線衍射光譜；(4)具有與圖11所示的IR(KBr)基本上相同的IR光譜；和(5)具有與圖12所示的固體13C-NMR光譜基本上相同的回體13C-NMR光譜。2.本發明涉及具有以下物理化學性能(6)-(10)的阿立哌唑酐結晶(下文稱為"阿立哌唑酐的D型結晶")(6)與圖13所示的熱重量/差熱分析(加熱速率5XV分)吸熱曲線基本相同的吸熱曲線；(7)與圖14所示的NMR光譜(DMSO-d6，TMS)基本相同的^-NMR光譜；(8)與圖15所示的X射線衍射光譜基本相同的X射線衍射光譜；(9)具有與圖16所示的IR(KBr)基本上相同的IR光譜；和(10)具有與圖17所示的固體13C-NMR光譜基本上相同的固體13C-NMR光譜。3.本發明涉及具有以下物理化學性能(11)-(14)的阿立哌唑酐結晶(下文稱為"阿立哌唑酐的E型結晶")(11)與圖18所示的熱重量/差熱分析(加熱速率5X:/分)吸熱曲線基本相同的吸熱曲線；(12)與圖19所示的力-NMR光譜(DMS0-de,TMS)基本相同的^-NMR光譜；(13)與圖20所示的X射線衍射光譜基本相同的X射線衍射光譜；和(14)具有與圖21所示的IR(KBr)基本上相同的IR光譜。4.本發明涉及具有以下物理化學性能(15)-(18)的阿立哌唑酐結晶(下文稱為"阿立哌唑酐的F型結晶")(15)與圖22所示的熱重量/差熱分析(加熱速率5XV分)吸熱曲線基本相同的吸熱曲線；(16)與圖23所示的^-NMR光譜(DMSO-de,TMS)基本相同的力-腿光譜；(17)與圖24所示的X射線衍射光譜基本相同的X射線衍射光譜；和(18)具有與圖25所示的IR(KBr)基本上相同的IR光譜。5.本發明涉及上述第1項所述的阿立哌唑酐結晶的製備方法，其特徵在於在高於140X:而低於150"C的溫度下加熱阿立派唑酐結晶。6.本發明涉及上述第2項所述的阿立哌唑Sf結晶的製備方法，其特徵在於用甲苯重結晶。7.本發明涉及上述第3項所述的阿立哌唑酐結晶的製備方法，其特徵在於將阿立哌唑酑結晶加熱並溶於乙腈，並將其冷卻。8.本發明涉及上述第4項所述的阿立哌唑Sf結晶的製備方法，其特徵在於加熱在丙酮中的阿立哌唑酐結晶的懸浮液。9.本發明涉及一種藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種選自上述第1項所述的阿立哌唑酐結晶、上述第2項所述的阿立派唑酐結晶、上述第3項所述的阿立哌唑酐結晶、上述第4項所述的阿立派唑酐結晶和下述第10項所述的阿立哌唑酐結晶的阿立哌唑Sf結晶和藥學上可接受的載體。10.本發明涉及具有以下物理化學性能(19)-(22)的阿立哌唑酐結晶(下文稱為"阿立哌唑酐的G型結晶")(19)與圖26所示的熱重量/差熱分析(加熱速率5XV分)吸熱曲線基本相同的吸熱曲線；(20)與圖27所示的力-NMR光譜(DMSO-d6，TMS)基本相同的力-證光譜i(21)與圖28所示的X射線衍射光譜基本相同的X射線衍射光譜；和(22)具有與圖29所示的IR(KBr)基本上相同的IR光譜。11.本發明涉及上述第10項所述的阿立哌唑酐結晶的製備方法，其特徵在於將玻璃樣狀態的阿立哌唑酐置於密閉的容器中，並使其在室溫下保持至少2周。12.本發明涉及一種顆粒的製備方法，其特徵在於將常規阿立艱唑酐結晶或阿立哌唑酐結晶B、C、D、E、F或G溼造粒，於70-IO(TC下乾燥所得的顆粒並分級，然後再次於70-ioox:下乾燥分級的顆粒。13.本發明涉及一種藥用固體口服製劑的方法，其特徵在於70-100"C下乾燥包含常規阿立哌唑水合物結晶或阿立哌唑酐結晶B、C、D、E、F或G和一種或多種藥學上可接受的載體的藥用固體口服製劑。14.本發明涉及一種包含阿立派唑酐結晶B、C、D、E、F或G和一種或多種藥學上可接受的載體的藥用固體口服製劑，其中該藥用固體口服製劑具有至少一種選自以下的溶出率在pH4.5下30分鐘後溶出60%或更大，在pH4.5下60分鐘後溶出70%或更大，和在pH5.0下60分鐘後溶出55%或更大。15.本發明涉及一種具有至少一種逸自以下的溶出率的藥用固體口服製劑在pH4.5下30分鐘後溶出60%或更大，在pH4.5下60分鐘後溶出70%或更大，和在PH5.0下60分鐘後溶出55%或更大16.本發明涉及一種通過以下方法得到的藥用固體口服製劑將常規阿立哌唑酐結晶溼造粒，70-ioox:下乾燥所得的顆粒並分級，然後再次於70-100t:下乾燥分級的顆粒；而該藥用固體口服製劑具有至少一種選自以下的溶出率在pH4.5下30分鐘後溶出60%或更大，在pH4.5下60分鐘後溶出70%或更大，和在pH5.0下60分鐘後溶出55%或更大。17.本發明涉及一種通過以下方法得到的藥用固體口服製劑70-100X:下乾燥包含常規阿立哌唑酐結晶和一種或多種藥學上可接受的載體的藥用固體口服製劑；而該藥用固體口服製劑具有至少一種選自以下的溶出率在pH4.5下30分鐘後溶出60%或更大，在pH4.5下60分鐘後溶出70%或更大，和在pH5.0下60分鐘後溶出55%或更大。18.本發明涉及一種顆粒的製備方法，其特徵在於將常規阿立派唑水合物結晶溼造粒，於70-100€下乾燥所得的顆粒並分級，然後再次於70-100C下乾燥分級的顆粒。19.本發明涉及一種藥用固體口服製劑的方法，其特徵在於70-100C下乾燥包含常規阿立哌唑水合物結晶和一種或多種藥學上可接受的載體的藥用固體口服製劑。20.本發明涉及一種通過以下方法得到的藥用固體口服製劑將常規阿立哌唑水合物結晶溼造粒，於70-ioox:下乾燥所得的顆粒並分級，然後再次於70-IOOK下乾燥分級的顆粒；而該藥用固體口服製劑具有至少一種選自以下的溶出率在pH4.5下30分鐘後溶出60%或更大，在pH4.5下60分鐘後溶出70%或更大，和在pH5.0下60分鐘後溶出55%或更大。21.本發明涉及一種通過以下方法得到的藥用固體口服製劑70-100C下乾燥包含常規阿立哌唑酐結晶和一種或多種藥學上可接受的載體的藥用固體口服製劑；而該藥用固體口服製劑具有至少一種選自以下的溶出率在pH4.5下30分鐘後溶出60%或更大，在PH4.5下60分鐘後溶出70%或更大，和在pH5.0下60分鐘後溶出55%或更大。本發明阿立哌唑酐的C-F型結晶對應於在JP-2001-348276中公開的阿立派唑酐的III-VI型結晶。阿立旅唑酐的C型結晶本發明的阿立哌唑酐的C型結晶具有以下物理化學性能(l)-(5):(1)與圖8所示的熱重量/差熱分析(加熱速度5t:/分)吸熱曲線基本相同的吸熱曲線，更具體地，它具有大約在150.2TC的吸熱峰；(2)與圖9所示的力-NMR光譜(DMSO-d6,TMS)基本相同的^-NMR光譜。具體地，它具有在1.55-1.63ppm(ffl，2H),1.68-1.78ppm(m,2H),2.35-2.46ppm(m，4H)，2.48-2.56ppm(m,4H+DMS0)，2.78ppm(t，J=7.4Hz，2H),2.97ppm(brt,J=4.6Hz,4H)，3.92ppm(t,J=6.3Hz，2H)，6.43ppm(d,J=2.4Hz，1H),6.49ppm(dd，J=8.4Hz，J二2.4Hz，1H)，7.04pp邁(d,J=8.1Hz,1H),7.11-7.17ppm(m,1H),7.28-7.32ppm(m，2H)和10.00ppm(s，1H)處的特徵峰；(3)與圖10所示的X射線衍射光諳基本相同的X射線衍射光譜。具體地，它們的特徵峰在29=12.6。、13.7。、15.4。、18.1。、19.0。、20.60、23.50和26.4。；(4)與圖11所示的IR(KBr)光譜基本上相同的IR光譜。具體地，它具有在IR(KBr)光譜的2939、2804、1680、1375和780cnf1處的清楚的紅外吸收譜帶；和(5)與圖12所示的固體"C-NMR光譜基本相同的固體13C-NMR光譜，具體地，它的特徵峰在32.8ppm、60.8ppm、74.9ppm、104.9ppm、152.2ppm、159.9ppm和175.2ppm處。阿立哌唑酐的C型結晶的製備方法例如，通過在高於140X:和低於150t!的溫度下加熱阿立哌唑酐而製備本發明的阿立哌唑酐的c型結晶。用作原料的阿立哌唑酐可以是常規的阿立哌唑酐結晶，例如阿立味唑酐的I型結晶、阿立哌唑酐結晶的II型結晶等等，而且這些酐可以是純化產物或原料，可選擇地，在本發明中製備的阿立派唑酐的B型結晶、阿立派唑酐的D型結晶、阿立旅唑酐的E型結晶、阿立派唑酐的F型結晶或阿立哌唑酐的G型結晶可以用作阿立哌唑Sf的原料。這些阿立艱唑酐可以單一或其至少兩種組合使用。加熱溫度一般高於140X:和低於150t:,優選在142-148X:，而加熱時間一般持續15分鐘至3小時，優選30分鐘至1小時。當在上述溫度下加熱阿立哌唑酐時，形成阿立派唑酐的C型結晶。通過已知方法將如此得到的阿立哌唑酐的C型結晶分離並純化。例如，在上述溫度下加熱阿立哌唑酐並冷卻至室溫之後，可以獲得純度為100%的阿立派唑酐的C型結晶。阿立派唑酐的D型結晶本發明的阿立哌唑酐的D型結晶具有以下物理化學性能(6)-(10):(6)與圖13所示的熱重量/差熱分析(加熱速度5t:/分)吸熱曲線基本相同的吸熱曲線；具體地，它的吸收熱大約在136.8X:和141.6"C;(7)與圖14所示的^-NMR光譜(DMSO-d6,TMS)基本相同的NMR光譜；具體地，它具有在1.55-1.63ppm(m,2H)，1.68-1.78ppm(m，2H)，2.35-2.46ppm(m,4H),2,48-2.56ppm(m，4H+DMS0),2.78ppm(t,J=7.4Hz,2H)，2.97ppm(brt，J=4.6Hz,4H),3.92ppm(t,J=6.3Hz,2H)，6.43ppm(d，J=2.4Hz,1H),6.49pp"dd，J=&4Hz，J=2.4Hz，1H)，7.04ppm(d,J=8.1Hz，1H)，7.11-7.17ppm(m，1H),7.28-7:32ppm(m,2H)和10.00pp"s，1H)處的特徵峰S(8))與圖15所示的X射線衍射光譜基本相同的X射線衍射光譜。具體地，它們的特徵峰在29=8.7°、11.6°、16.3°、17.7°、18.6。、20.3。、23.4。和25.0,(9)與圖16所示的IR(KBr)光譜基本上相同的IR光譜。具體地，它具有在IR(KBr)光譜的2946、1681、1375、1273、1175和862cm1處的清楚的紅外吸收譜帶；和(10)與圖17所示的固體"C-NMR光譜基本相同的固體"C-NMR光譜，具體地，它的特徵峰在32.1ppm、62.2ppm、66.6ppm、104.1ppm、152.4ppm、158.4ppm、和174.1ppm處。阿立哌唑酐的D型結晶的製備方法例如，通過用甲苯重結晶阿立哌唑酐而製備本發明的阿立派唑酐的D型結晶。具體地，將阿立哌唑酐加到甲苯中，進一步加熱並溶解，然後冷卻如此得到的溶液。通過這些步驟，分離出本發明的阿立旅唑酐的D型結晶作為在甲苯中的結晶。用作原料的阿立哌唑酐可以是常規的阿立哌唑酐結晶，例如阿立派唑酐的I型結晶、阿立艱唑酐的II型結晶等等，而且這些酐可以是純化產物或原料。可選擇地，在本發明中製備的阿立哌唑酐的B型結晶、阿立派唑酐的C型結晶、阿立派唑酐的E型結晶、阿立派唑酐的F型結晶或阿立哌唑酐的G型結晶可以用作阿立派唑酐的原料。這些阿立派唑酐可以單一或其至少兩種組合使用。當冷卻通過加熱和溶解得到的溶液時，可以加入阿立派唑酐的D型結晶作為該溶液的晶種。而且，可以通過緩慢冷卻通過加熱和溶解得到的該溶液而形成晶種。在晶種存在下，可以分離出阿立哌唑酐的D型結可以根據已知的方法分離和純化如此分離出的阿立派唑酐的D型結晶。通過這些步驟可以得到純度為100%的阿立哌唑酐的D型結晶。阿立哌唑酐的E型結晶本發明的阿立哌唑酐的E型結晶具有以下物理化學性能(11)-(14):(11)與圖18所示的熱重量/差熱分析(加熱速度5XV分)吸熱曲線基本相同的吸熱曲線，具體地，它具有大約在146.5X:的峰；(12)與圖19所示的^-NMR光譜(DMSO-d6,TMS)基本相同的NMR光譜，具體地，它的特徵峰在1.55-1.63ppm(m,2H)，1,68-1-78ppm(m,2H)，2.35-2.46ppm(m，4H),2.48-2.56pp邁(m,4H+DMS0),2.78ppm(t，J=7.4Hz，2H)，2.97ppm(brt,J=4.6Hz，4H),3.92ppm(t，J=6.3Hz，2H),6.43ppm(d，J=2.4Hz,1H),6.49ppm(dd，J=8.4Hz,J=2.4Hz,1H),7.04ppm(d,J=8.1Hz,1H)，7.11-7.17ppm(m,1H)，7.28-7.32ppm(m，2H)和10.00ppm(s1H);(13)與圖20所示的X射線衍射光譜基本相同的X射線衍射光譜。具體地，它的特徵峰在26=8.0°,13.7。，14.6。，17.6。，22.5。和24.0°處；和(14)具有與圖21所示的IR(KBr)基本上相同的IR光譜，具體地，它具有在2943、2817、1686、1377、1202、969和774cn^處的清楚的紅外吸收譜帶。阿立哌唑酐的E型結晶的製備方法例如，通過用乙腈重結晶阿立派唑酐而製備本發明的阿立派唑酐的E型結晶。具體地，通過將已知的阿立哌唑酐加到乙腈中，加熱和溶解，然後將如此得到的溶液冷卻。根據這些步驟，用乙腈分離出本發明的阿立哌唑酐的E型結晶。當將常規阿立哌唑酐加到乙腈時，分離出阿立哌唑酐的I型結晶、阿立派唑酐的II型結晶和阿立派唑酐的D型結晶，而不是阿立派唑酐的E型結晶。70TC下從乙腈溶液中分離出的片狀結晶為I型結晶、II型結晶和D型結晶，而E型結晶沉澱出作為針狀結晶。當再次加熱已經分離出這些結晶的乙腈溶液時(例如，在751C下加熱)，片狀結晶(I型結晶、II型結晶和D型結晶)快速溶解，相反針狀結晶(E型結晶)不溶解。此外，當再次冷卻乙腈溶液時，還分離出在先前作為晶種沉澱出來的針狀結晶周圍的針狀結晶(E型結晶)。因此，阿立哌唑酐的E結晶可以在乙腈溶液中沉澱。用作原料的阿立哌唑酐可以是常規的阿立哌唑酐，例如任何一種阿立哌唑酐的I型結晶和阿立哌唑酐的II型結晶等等，且這些酐可以是純化的產物或原料。可選擇地，阿立哌唑酐的B型結晶、阿立派唑酐的C型結晶、阿立哌唑酐的D型結晶、阿立哌唑酐的F型結晶或阿立派唑酐的G型結晶可以用作阿立派哇酐的原料。這些阿立派唑酐可以單一或其至少兩種組合使用。當冷卻通過加熱(加熱和溶解)得到的乙腈溶液時，可以往該溶液中加入阿立哌唑酐的E型結晶作為該溶液的晶種。而且，可以通過緩慢冷卻採用加熱得到的該乙腈溶液而形成晶種。可以根據已知的方法分離和純化如此分離出的阿立派唑酐的E型結晶。通過這些步驟可以得到純度為100%的阿立哌唑酐的E型結晶。阿立派唑酐的F型結晶本發明的阿立哌唑酐的F型結晶具有以下物理化學性能(15)-(18):(15)與圖22所示的熱重量/差熱分析(加熱速度5XV分)吸熱曲線基本相同的吸熱曲線，具體地，它具有大約在137.5C和149.8"C的吸熱峰；(16)與圖23所示的力-NMR光譜(DMSO-d6，TMS)基本相同的力-NMR光譜；具體地，它的特徵峰在1.55-1.63ppni(m，2H),1.68-1.78pp"m,2H),2*35-2.46ppm(m,4H)，2.48-2.56ppm(m,4H+DMS0),2.78ppm(t，J=7.4Hz，2H),2.97ppm(brt，J=4.6Hz,4H)，3.92ppm(t，J=6.3Hz,2H)，6.43ppm(d，J=2.4Hz,1H),6.49ppm(dd，J=8.4Hz,J=2.4Hz,1H)，7.04ppm(d,J=8.1Hz,1H)，7.11-7.17ppm(m,1H)，7.28-7.32ppm(m,2H)和10.00ppm(s1H);(17)與圖24所示的X射線衍射光譜基本相同的X射線衍射光譜；具體地，它的特徵峰在20=11.3。、13.3。、15.4。、22.8。、25.2。和26.9。；和(18)具有與圖25所示的IR(KBr)基本上相同的IR光譜。具體地，它具有的2940、2815、1679、1383、1273、1177、1035、963和790cm—t處的紅外吸收譜帶。阿立哌唑酐的F型結晶的製備方法例如，本發明的阿立哌唑酐的F型結晶通過將阿立哌唑酐懸浮在丙酮並加熱如此得到的丙嗣懸浮液而製備。用作原料的阿立哌唑酐可以是常規的阿立哌唑酐，例如任何一種阿立哌唑酐的I型結晶和阿立哌唑酐的II型結晶等等，且這些酐可以是純化的產物或原料。可選擇地，阿立哌唑酐的B型結晶、阿立派唑酐的C型結晶、阿立哌唑酑的D型結晶、阿立哌唑酐的E型結晶或阿立派唑酐的G型結晶可以用作阿立派唑酐的原料。這些阿立派唑酐可以單一或其至少兩種組合使用。丙酮懸浮液的加熱溫度一般為大約丙酮的沐點，而加熱時間一般為5-10小時。當在大約丙酮的沸點處加熱丙酮懸浮液時，形成阿立派唑酐的F型結晶，通過加熱過濾分離此結晶。結晶的分離可以根據已知方法完成。通過這些步驟，可以獲得純度為100%的阿立派唑酐的F型結阿立哌唑酐的G型結晶本發明的阿立哌唑酐的G型結晶具有以下物理化學性能(19)-(22):(19)與圖26所示的熱重量/差熱分析(加熱速度5t:/分)吸熱曲線基本相同的吸熱曲線；更具體地，它具有大約在141.ox:的吸熱峰和在大約122.7C的放熱峰；(20)與圖27所示的力-NMR光譜(DMSO-ds,TMS)基本相同的力-NMR光諳。具體地，它的特徵峰在1.55-1.63ppm(m,2H),1.68-1.78ppm(m，2H)，2.35-2.46ppm(m，4H)，2.48-2.56pp迅(m,4H+DMSO),2.78ppm(t,J=7.4Hz，2H)，2.97ppm(brt，J=4.6Hz,4H)，3,92ppm(t,J=6.3Hz，2H),6.43ppm(d,J=2.4Hz,1H)，6.49ppm(dd,J=8.4Hz，J=2.4Hz,1H)，7.04ppm(d,J=8.1Hz,IH)，7.11-7.17ppm(m，1H),7.28-7.32ppm(m，2H)和10.00ppm(s1H);(21)與圖28所示的X射線衍射光譜基本相同的X射線衍射光譜。具體地，它的特徵峰在29=10.1°、12.8。、15.2。、17.0。、17.5。、19.I0、20.1。、21.20、22.4。、23.3。、24.50和25.8。；和(22)具有與圖29所示的IR(KBr)基本上相同的IR光譜。具體地，它具有在2942、2813、1670、1625、1377、1195、962和787cm1處的清楚的紅外吸收譜帶。阿立哌唑酐的G型結晶的製備例如，可以通過將玻璃狀阿立哌唑酐置於密閉容器中並使其在室溫下放置至少二周、優選二周至六個月而製備阿立哌唑酐的G型結晶。而且，作為原料的玻璃狀阿立哌唑酐可以通過在大約170"C下加熱並熔化阿立哌唑酐，然後冷卻到室溫獲得。用作原料的阿立派唑酐可以是已知的阿立哌唑酐，例如任何一種阿立哌唑酐的I型結晶和阿立哌唑酐的II型結晶等等，且這些酐可以是純化的產物或原料。可選擇地，阿立哌唑酐的B型結晶、阿立派唑酐的C型結晶、阿立哌唑酐的D型結晶、阿立哌唑酐的E型結晶或阿立哌唑酐的F型結晶可以用作阿立派唑酐的原料。這些阿立派唑酐可以單一或其至少兩種組合使用。可以通過已知的方法將如此得到的阿立派唑酐的G型結晶分離和純化。例如，按照上述方法放置玻璃狀阿立哌唑酐，則可以獲得純度為100%的阿立派唑酐的G型結晶。本發明的阿立哌唑酐的C型結晶、阿立哌唑酐的D型結晶、阿立哌唑酐的E型結晶、阿立哌唑酐的F型結晶和阿立哌唑酐的G型結晶既不容易轉化為它的水合物，又基本上不降低其最初的溶解度，即使在它們長期儲存的時候。本發明提供具有高純度的阿立哌唑酐結晶的製備方法，該方法可以具有良好的可重複性的工業規模應用。本發明提供包含阿立哌唑酐結晶的藥物組合物，即使該組合物作長期儲藏，它的溶解度不降低且它的穩定性保持優良。例如可以通過以下方法a或b製備作為用於製備本發明的阿立派唑酐結晶B-G的原料的阿立哌唑酐結晶。"方法a":粗阿立哌唑結晶的製備方法通過已知方法，如日本未審查的專利公開191256/1990的實施例中所述製備常規的阿立哌唑酐結晶。將47g7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氫喹諾嗣、35g碘化鈉和600ml乙腈的懸浮液回流30分鐘。往此懸浮液中加入40g1-(2,3-二氯笨基)哌秦和33ml三乙胺，並將全部混合物再回流3小時。蒸發除去溶劑後，將如此得到殘餘物溶於氯仿，用水洗滌，然後用無水硫酸鎂乾燥。蒸發除去溶劑，並用乙醇將如此得到的殘餘物重結晶兩次，得到57.lg7-{4-[4-(2，3-二氯笨基)-1-哌嗪基]-丁氧基}-3,4-二氳喹諾酮。無色片狀結晶熔點139.0-139.5匸"方法b":常規酐的製備方法在前述第四屆日本-韓國分離技術研討會論文集(1996年10月6-8日)中描述了方法b。而且通過在90-125t;下加熱常規阿立派唑水合物而製備本發明的阿立哌唑酐結晶B。加熱時間一般為大約3-50小時，但不能說是無條件的，因為它依賴於加熱的溫度而有所不同。加熱時間和加熱溫度是負相關的，因此加熱溫度越低則加熱時間越長，而加熱溫度越高則加熱時間越短。具體地，如果阿立哌唑水合物A的加熱溫度為100t:，則加熱時間一般可以為大約24小時，如果加熱溫度為120t:,則加熱時間可以為大約3小時。例如作為製備本發明的阿立派唑酐結晶B的原料的阿立哌唑水合物由以下方法C製備。"方法c":常規水合物的製備方法通過將由以上方法a得到的阿立哌唑酐結晶溶於含水溶劑，並加熱和冷卻所得的溶液而容易地得到阿立哌唑水合物。使用這種方法，阿立派唑水合物作為含水溶劑中的結晶發生沉澱。包含水的有機溶劑一般用作含水溶劑。該有機溶劑應該與水混溶，例如它是一種醇如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇，酮如丙酮，酸如甲氬呋喃、二甲基甲跣胺或它們的混合物，特別理想的是乙醇。含水溶劑中的水含量可以是溶劑的10-25體積％，優選接近20體積％。藥物組合物本發明的藥物組合物可以包含在藥學上可接受的載體或載體的組合物中的阿立哌唑酐結晶B、C、D、E、F和G。藥學上可接受的載體包括常規藥用稀釋劑和賦形劑，如填充劑、膨脹劑、粘合劑、增溼劑、崩解劑、表面活性劑和潤滑劑。可以將本發明的藥物組合物製成常規藥劑，如片劑、快速熔化片劑、丸劑、散劑、液體、懸浮液、乳劑、顆粒劑、膠嚢、栓劑的形式或作為注射劑(液體、懸浮液等等)。當使用片劑配方時，可以使用本領域中已知的大量載體。實例包括乳糖、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、木糖醇、甘露醇、赤蘚醇、山梨醇、尿素、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、結晶纖維素、矽酸和其它賦形劑；水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖液、澱粉液、明膠溶液、羧甲基纖維素、蟲厥、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯吡咯烷嗣和其它軲合劑；無水澱粉、藻酸鈉、瓊脂粉、昆布糖粉(laminaranpowder)、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、月桂基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、澱粉、乳糖和其它崩解劑；蔗糖、硬脂酸甘油酯、可可脂、氬化油和其它崩解抑制劑；季銨鹽、月桂基硫酸鈉和其它吸收促進劑；甘油、澱粉和其它保溼劑；澱粉、乳糖、高嶺土、皂土、膠體矽酸和其它吸附劑；和精製滑石、硬脂酸鹽、硼酸粉、聚乙二醇和其它潤滑劑等等。如果需要，可以將片劑製成具有普通包衣的片劑如糖衣片、明膠包衣片、腸衣片和薄膜包衣片，以及雙層片和多層片。當使用丸劑配方時，可以使用本領域內的各種載體。實例包括葡萄糖、乳糖、澱粉、可可脂、硬化植物油、高嶺土、滑石和其它賦形劑；阿拉伯樹膠粉、黃蓍膠粉、明膠、乙醇和其它軲合劑；和昆布糖(laminaran)、瓊月旨和其它崩解劑等等。當使用栓劑配方時，可以使用本領域內已知的各種載體。實例包括聚乙醇、可可脂、高級醇、高級醇的酯、明膠半合成甘油酯等等。可以通過將阿立哌唑酐結晶與上述的多種載體混合，並將它們裝於硬明膠膠嚢、軟膠嚢、羥丙基甲基纖維素膠嚢(HPMC膠嚢)等而製備膠此外，藥物組合物中可以包含著色劑、防腐劑、芳香劑、調味劑、甜味劑等等。在形成顆粒形式的藥物固體口服製劑的情況下，可以通過加入液體行溼造粒而製備阿立派唑酐結晶(選自阿立旅唑酐B、C、D、E、F和G型結晶的常規阿立哌唑酐結晶或阿立哌唑酐結晶)和本領域中迄今已知的多種載體，如賦形劑、崩解劑、崩解抑制劑、溼潤劑、吸收加速劑、吸附劑、潤滑劑、著色劑等等(例如這些試劑可以指上述的物質)。關於溼造粒，包括多種方法，例如可以指出的是流化床造粒、揉捏造粒、擠出造粒、旋轉造粒等等。在這些方法中，在進行流化床造粒的情況下，將包含多種載體的造粒成分與進入空氣混合，然後在繼續流化時將造粒成分和液體噴入以進行造粒。在進行揉捏造粒的情況下，通過攪拌混合包含多種載體的造粒成分，然後在繼續攪拌造粒成分時，加入液體進行造業。在造粒之後，如果需要，通過使用適宜的篩或具有適宜篩號的研磨機將所得的顆粒分級以使它們達到目標大小。再次乾燥如此得到的顆粒並在製備顆粒時進行常規乾燥。關於乾燥方法，可以應用多種方法，例如可以指出的是使用流化床乾燥器、風力乾燥器和真空乾燥器等等的方法。一般地，可以在常規條件下進行乾燥方法，在使用流化床乾燥器的情況下，乾燥過程可以0.5mV分-50mV分的流速、70-100"的進入空氣溫度下進行10分鐘至1小時。乾燥後，將顆粒進行分析，然後進一步乾燥。在使用流化床乾燥器或風力乾燥器等等的時候，乾燥過程在0.5m7分-50m7分的流速、70-lOOC的進入空氣溫度的條件下進行1-6小時。在使用真空乾燥器的情況下，乾燥過程可以在大約0-10託的真空度和70-100X:的夾套溫度下進行1-6小時。如此製備的顆粒可以用於藥用固體口服製劑，或者如果需要的話，它們可以成形為片劑。而且，通過常規方乾燥的乾燥顆粒可以成形為片劑，然後再次乾燥。如此製備的包含阿立哌唑酐結晶的藥用固體口服製劑即使長期保存也幾乎不轉變為水合物，因此可以提供如下的溶出率下幾乎不降低(溶出率保持最大藥物濃度(Cmax))的藥用固體口服製劑在pH4.5下30分鐘後獲得60%或更大的溶出率，在pH4.5下60分鐘後獲得70%或更大的溶出率，和在pH5.0下60分鐘後獲得55%或更大的溶出率。可以由以下方法提供另一種藥用固體口服製劑通過類似於上述的方法將常規阿立哌唑水合物結晶造粒，並在類似的條件下通過常規方式乾燥，然後再次乾燥。可選擇地，將通過常規方式千燥的顆粒成形為片劑形式，然後將它們再次乾燥，從而提供溶出率沒有降低的藥用固體口服製劑(溶出率保持最大藥物濃度(Cmax):在pH4.5下30分鐘後獲得60%或更大的溶出率，在pH4.5下60分鐘後獲得70%或更大的溶出率，和在p貼.0下60分鐘後獲得55%或更大的溶出率。這些事實可以理解為藥用固體口服製劑中包含的常規阿立哌唑酐結晶或阿立派唑水合物結晶通過兩次乾燥轉變為阿立哌唑酐的"B型結晶"。本發明藥物組合物中應包含的阿立派唑酐結晶B、C、D、E、F和G的數量可以選自適於治療適應症的寬範圍。一般地，阿立派唑酐結晶B應佔此藥物組合物的大約l-70wt%,或者具體為大約1-30wt%。例如可以調整本發明藥物組合物的給藥方法使其適於藥品的配方、年齡、性別和患者的其它症狀(包括其嚴重程度)。例如在片劑、丸劑、液體、懸浮液、乳劑、顆粒劑和膠嚢的情況下，採用口服給藥。在注射的情況下，單獨或與常規補劑如葡萄糖或胺基酸混合進行靜脈內給藥，或者如果需要的話，還可以單獨進行肌內、皮內、皮下或腹膜內給藥。在栓劑的情況下，採用直腸內給藥.本發明藥物組合物的劑量的選擇取決於用途、年齡、性別和患者的其它症狀、症狀的嚴重程度等等，但一般阿立哌唑酐結晶的數量可以為大約0.1-10mg/lkg體重/天。作為給藥單元的製劑應該包含範圍為大約1-100mg的阿立哌唑酐結晶B，更具體地為1-30mg/單元劑量。本發明的藥物組合物特別穩定，即使在長期儲存時也基本上不降低溶解度。本發明的藥物組合物有效地用於預防和治療中樞神經系統疾病如精神分裂症，並還可以有效地用於治療伴有認知障礙的頑固性(耐藥性、慢性)精神分裂症和不伴有認知障礙的頑固性(耐藥性、慢性)精神分裂症、包括輕微焦慮的焦慮症、包括雙極性急性躁狂症和急性躁狂症的躁狂症、雙極性疾病、包括雙極性抑鬱症的抑鬱症、孤獨症，唐氏症候群、注意缺陷多動障礙(ADHD),阿爾茨海默氏病、帕金森氏病和其它神經變性疾病、恐慌、強迫症(0CD)、睡眠障礙、性功能障礙、醇和耐藥性、嘔吐、暈動病、肥胖、miparticlee頭痛和認知障礙。分析方法(1)在DMSO-d6中使用TMS測定^-NMR光譜作為標準。(2)X射線衍射使用RigakuDenkiRAD-2B衍射儀，室溫下使用CuKa填充管(35kV20mA)作為具有廣角測角儀的X射線源、1。散射狹縫、0.15mm光截獲狹縫、石墨二次單色器和閃爍計數器。在2e連續掃描模式下，以5。/分的掃描速度、在3°-40°的範圍內以0.02。的掃描步長完成數據採集。(3)通過KBr法測定IR光譜。(4)熱重量/差熱分析使用SeikoSSC5200控制單元和TG/DTA220同步差熱/熱重量測定單元完成熱重量/差熱分析。將5-10mg樣品置於敞開的鋁盤中，並在20TC-200i:和乾燥氮氣氛下以5t)/分的加熱速率加熱。a-氧化鋁用作標準物質。(5)差示掃描量熱法使用SeikoSSC5200控制單元和DSC220C差示掃描量熱計完成熱重量/差熱分析。將5-10mg樣品置於巻縮的鋁盤中，並在20X:-200C和乾燥氮氣氛下以5XV分的加熱速率加熱。a-氧化鋁用作標準物質。(6)粒徑測定將待測定的0.lg顆粒懸浮在20ml0.5g大豆卵磷脂的正己烷溶液中，使用粒度分布儀(Microtrack服A，MicrotrackCo.)測定粒徑。(7)吸溼性試驗方法在稱量瓶(直徑5c邁)中準確稱取lg樣品，用kimwipe覆蓋並在60C/100%RH環境(水/乾燥器)中進行試驗。24小時後，移出稱量瓶，將其轉移到室溫和大約30%RH(氯化鎂六水合物飽和的水溶液/乾燥器)的環境下，放置24小時，並通過KarlFischer法測定樣品的水含量。(8)固體13C-NMR光譜測定法在如下條件下測定固體13C-NMR光譜。測定儀器CMX-360固態NMR光譜儀(由ChemagneticInc.製造)計算機SPARCStation2(由SUNMicrosystem,Inc.製造)0S，軟體Solalis1.1.1Rev.B(註冊商標UNIX),SpinsightVer.2.5測定脈衝名CP/MAS法中的TOSS法(TOSS是儀器的程序名)。測定脈衝寬度在CP條件下使用90°脈衝。測定樣品管zirconia製造的試管，外徑為7.5mm,而內部容量為0.8ml旋轉4250Hz(每秒的旋轉)。接觸時間1msec等待時間20sec。總次數512次測定溫度試管外部溫度大約25"C外標使用六甲基苯的甲基(517.3)作為外標。以下使用參比實施例、實施例、樣品製備和配方實施例更為詳細的解釋本發明。參比實施例1將19.4g7-(4-氯丁氧基)-3，4-二氫喹諾酮和16.2g1-(2，3-二氯苯基)哌嗪l鹽酸鹽加到溶於140ml水中的8.39g碳酸鉀中，並在攪拌下循環3小時。反應後冷卻混合物並濾出沉澱的結晶。將這些結晶溶於350ml乙酸乙酯，並在回流下除去大約210ml的水/乙酸乙酯共沸物。將殘佘溶液冷卻，並濾出沉澱的結晶。60X:下將所得的結晶乾燥14小時得到20.4g(74.2%)粗阿立派唑。根據日本未審查的專利公開191256/1990所述的方法，用450ml乙醇重結晶以上得到的30g粗阿立哌唑，並在80t:下將所得的結晶乾燥40小時得到阿立哌唑酐結晶。產率為29.4g(98.0%)。這些阿立哌唑酐結晶的熔點(mp)為140*C,與曰本未審查的專利公開191256/1990所述的阿立派唑酐結晶的熔點一致。當將這些結晶在設定在溼度100%、溫度60"C的乾燥器中放置24小時時，它們的吸溼性為3.28%(見下表1)。參比實施例2根據第四屆日本-韓國分離技術研討會提供的方法，將6930g參比實施例l得到的中間產物粗阿立艱唑加熱溶解於138升乙醇水溶液(水含量20%)，逐步(2_3小時)冷卻至室溫，然後急冷至接近0€將沉澱的結晶濾出，產生大約7200g阿立哌唑水合物(溼態)。80X:下將以上得到的溼態阿立哌唑水合物結晶千燥30小時，得到6480g(93.5%)常規阿立哌唑酐結晶。這些結晶的熔點(mp)為139.5t:。通過KarlFischer法證明這些結晶是無水的，其溼含量值為0.03%。當將這些結晶在設定在溼度100%、溫度60€的乾燥器中放置24小時時，它們的吸溼性為1.78%(見下表1)。參比實施例350TC下將820g在參比實施例2中得到的溼態阿立派唑水合物乾燥2小時得到780g阿立哌唑水合物結晶。根據KarlFischer法這些結晶的溼含量值為3.82%。如圖6所示，熱重量/差熱分析揭示吸熱峰在75.0、123.5和140.5r。因為脫水開始接近70t:,因此不存在清楚的熔點(mp)。如圖7所示，通過這種方法得到的阿立哌唑水合物的X射線衍射光譜的特徵峰在20=12.6。、15.1。、17.4°、18，2。、18.7。、24.8。和27.5。。這種阿立哌唑水合物的X射線衍射光譜與第四屆日本-韓國聯合分離技術研討會提供的阿立哌唑水合物的X射線衍射光譜相同。參比實施例4製備15mg包含參比實施例2中得到的阿立派唑酐的I型結晶的片劑將阿立哌唑酐的I型結晶(525g)、乳糖(l，995g)、玉米澱粉(350g)和結晶纖維素(350g)裝入流化床制粒乾燥器(FlowcoaterFL0-5，由FREUNDINDUSTRIALCO.LTD.製造)，並使用70匸的進氣溫度和3m7分的流速流體化混合大約3分鐘。而且在相同的條件下將造粒成分進行持續流體化，並噴霧大約1，400g水溶液得到溼顆粒。在80C的進氣溫度下將溼顆粒乾燥15分鐘。所得的乾燥顆粒包含4.3%的水。(產率99%)。通過710nm的篩將乾燥的顆粒分級。將大約lwt96的硬脂酸鎂加到分級的顆粒並混合，然後將這些顆粒提供給壓片機(旋轉單片壓片機12HUK:由KIKUSUTSEISAKUSHOCO.，LTD.製造)，得到每片重95mg的片劑。根據在日本藥典的水含量測定方法中所述的容量滴定法(Karl-Fischer法)或電量滴定法測定片劑的水含量。水含量測定方法準確稱取樣品(O.1-0.5g)(在片劑的情況下，使用l片)，並使用水含量測定儀測定水含量。容量滴定法自動水中量測定儀型號KF-06(由MITSUBISHICHEMICALCORP.製造)電量滴定法自動微水含量測定儀型號AQ-7F(由HIRA匪ASANGYOCO.,LTD.製造)自動水蒸發儀型號LE—205(由HIRANUMASANGYOCO.，LTD.製造)加熱溫度165±10t!氮氣流速大約150ml/分。參比實施例5製備15mg包含阿立哌唑酐的B型結晶的片劑將阿立哌唑酐的B型結晶(4，500g)、乳糖(17，100g)、玉米澱粉(3,000g)和結晶纖維素(3,000g)裝入流化床制粒乾燥器(NEW-MARUMERIZER型號NQ-500,由FUJIPAUDALCO.,LTD.製造)，並使用70"C的進氣溫度和3mV分的流速流體化混合大約3分鐘而且在相同的條件下將造粒成分進行持續流體化，並噴霧大約12,000g羥丙基纖維素水溶液得到溼顆粒。在85X:的進氣溫度下將溼顆粒乾燥28分鐘。如此得到的乾燥顆粒包含3.8%的水(通過參比實施例4的方法測定)。(產率96%)通過850,的篩將乾燥的顆粒分級。將大約lwt96的硬脂酸鎂加到分級的顆粒並混合，然後將這些顆粒提供給壓片機(旋轉單片壓片機12HUK:由KIKUSUTSEISAKUSHOCO.,LTD.製造)，得到每片重95ing的片劑。根據在日本藥典的水含量測定方法中所述的容量滴定法(Kar1-Fischer法)或電量滴定法測定片劑的水含量。實施例1使用樣品研磨機(小噴霧器)研磨500.3g參比實施例3得到的阿立咮唑水合物結晶。將主軸旋轉速率設為12,000rpm，而進料旋轉速率設為17rpm，並使用1.Omm人字篩。研磨在3分鐘內完成，得到474.6g(94.9%)阿立派唑水合物A粉末。以這種方式得到的阿立哌唑水合物A(粉末)的平均粒徑為20-25pm。未測定熔點(姐p)，因為觀察到在接近70X:時開始脫水。以上得到的阿立哌唑水合物A(粉末)具有與圖2所示的力-NMR光譜基本上相同的NMR(DMS0-d6，TMS)光譜。具體地，它的特徵峰在1.55-1.63ppm(m，2H)，1.68-1.78ppm(m,2H),2.35-2.46ppm(m，4H),2.48-2.56ppm(m，4H+DMS0),2.78ppm(t，J=7.4Hz,2H)，2.97ppm(brt，J=4.6Hz，4H)，3.92ppm(t，J=6.3Hz，2H)，6.43ppm(d,J=2.4Hz,1H)，6.49pp邁(dd，J=8.4Hz，J=2.4Hz，1H)，7.04ppm(d,J=8.1Hz,1H)，7.11-7.17ppm(m，1H)，7.28-7.32ppm(m,2H)和10.00pp邁(s,1H)。以上得到的阿立哌唑水合物A(粉末)具有與圖3所示的X射線衍射光譜基本上相同的X射線衍射光譜。具體地，它的特徵峰在28=12.6°、15.4。、17.3°、18.0°、18.6。、22.5。和24.8°。這種圖案與圖7所示的未研磨的阿立哌唑水合物的X射線衍射光諳不同。以上得到的阿立哌唑水合物A(粉末)具有在IR(KBr)光譜的2951、2822、1692、1577、1447、1378、1187、963和784cm1處的紅外吸收語帶。如圖l所示，以上得到的阿立哌唑水合物A(粉末)在熱分析中具有在71.3X:處的弱峰和在60-120"C之間的寬吸熱峰(觀察到對應於一個水分子的重量損失)--明顯不同於未研磨的阿立哌唑水合物的吸熱曲線(參見圖6)。實施例2100t:下使用熱空氣乾燥器將450g實施例1得到的阿立派唑水合物A(粉末)乾燥24小時產生427g(產率98.7%)阿立哌唑酐結晶B。這此阿立派唑酐結晶B的熔點(mp)為139.7X:。以上得到的阿立哌唑酐結晶B具有與圖4所示的NMR光譜基本上相同的力-NMR光譜(DMSO-d6,TMS)。具體地，它的特徵峰在L55-1.63ppm(m,2H)，1.68-1.78ppm(m,2H)，2.35_2.46ppm(m，4H)，2.48-2.56ppm(m,4H+DMS0),2.78ppm(t，J=7.4Hz,2H)，2.97ppm(brt，J=4.6Hz,4H),3.92ppm(t，J=6.3Hz，2H),6.43ppm(d,J=2,4Hz，1H)，6.49ppm(dd，J=8.4Hz,J=2.4Hz，1H)，7.04ppm(d，J二8.1Hz，1H),7.11-7.17ppm(m，1H),7.28-7.32ppm(m，2H)和10.00ppm(s,1H)。以上得到的阿立哌唑酐結晶B具有與圖5所示的X射線衍射光譜基本上相同的X射線衍射光譜。具體地，它的特徵峰在20=11.0。、16.6。、19.3。、20.3。和22.I0。以上得到的阿立哌唑酐結晶B具有顯著的在IR(KBr)光譜的2945、2812、1678、1627、1448、1377、1173、960和779cn^處的紅外吸收錯帶。以上得到的阿立哌唑酐結晶B在熱重量/差熱分析中的吸熱峰接近大約141.5"C。以上得到的阿立哌唑酐結晶B在差示掃描量熱法中的吸熱峰接近大約140.7X:。即使當以上得到的阿立哌唑酐結晶B在設定溼度100%、溫度60t;的乾燥器中放置24小時時，它們的吸溼性也不超過O.4%(參見下表)。實施例3在100C熱空氣乾燥器中將44.29kg實施例1得到的阿立旅唑水合物A(粉末)乾燥加熱18小時，然後在1201C下加熱3小時產生42.46kg(產率99.3%)阿立艱唑酐結晶B。所得的阿立哌唑Sf結晶B的物理化學性能與實施例2中得到的阿立哌唑酐結晶B的物理化學性能相同。以這種方式得到的阿立哌唑酐結晶B即使在設定溼度100%、溫度601C的乾燥器中放置24小時時，其吸溼性也不大於0.4%(見下表1)實施例4100t:下將40.67kg在實施例1中得到的阿立派唑水合物A(粉末)乾燥加熱18小時，然後於120"C下加熱3小時產生38.95kg(產率99.6%)阿立派唑酐結晶B。所得的阿立哌唑酐結晶B的物理化學性能與實施例2中得到的阿立哌唑酐結晶B的物理化學性能相同。以這種方式得到的阿立哌唑酐結晶B即使在設定溼度100%、溫度60"C的乾燥器中放置24小時時，其吸溼性也不大於0.4%(見下表1)實施例5-10用於可注射或口服溶液配方但不用於固體劑量配方，因為它們通過加熱常規酐或常規水合物而不是水合物A而製備。實施例5ioox:下使用與實施例2相同的方法將在參比實施例1中得到的吸溼性阿立哌唑酐結晶加熱50小時。所得的阿立派唑酐結晶B的物理化學性能與實施例2的阿立哌唑9f結晶B的物理化學性能基本上相同。以這種方式得到的阿立哌唑酐結晶B即使在設定溼度100%、溫度60t!的乾燥器中放置24小時時，其吸溼性也不大於0.4%(見下表1)。實施例6120t:下使用與實施例2相同的方法將在參比實施例1中得到的吸溼性阿立派唑酐結晶加熱3小時。所得的阿立哌唑酐結晶B的物理化學性能與實施例2的阿立哌唑酐結晶B的物理化學性能基本上相同。以這種方式得到的阿立哌唑酐結晶B即使在設定溼度100%、溫度的乾燥器中放置24小時時，其吸溼性也不大於0.4%(見下表1)。實施例7lOOt;下使用與實施例2相同的方法將在參比實施例2中得到的吸溼性阿立派唑酐結晶加熱50小時。所得的阿立哌唑酐結晶B的物理化學性能與實施例2的阿立哌唑酐結晶B的物理化學性能基本上相同。以這種方式得到的阿立哌唑酐結晶B即使在設定溼度100%、溫度60X:的乾燥器中放置24小時時，其吸溼性也不大於0.4%(見下表1)實施例8120t:下使用與實施例2相同的方法將在參比實施例2中得到的吸溼性阿立派唑酐結晶加熱3小時。所得的阿立哌唑酐結晶B的物理化學性能與實施例2的阿立哌唑酐結晶B的物理化學性能基本上相同。以這種方式得到的阿立哌唑酐結晶B即使在設定溼度100%、溫度的乾燥器中放置24小時時，其吸溼性也不大於0.4%(見下表1)。實施例9IOO"C下使用與實施例2相同的方法將在參比實施例3中得到的吸溼性阿立哌唑酐結晶加熱50小時。所得的阿立哌唑酐結晶B的物理化學性能與實施例2的阿立哌唑酐結晶B的物理化學性能基本上相同。以這種方式得到的阿立哌唑酐結晶B即使在設定溼度100%、溫度60*C的乾燥器中放置24小時時，其吸溼性也不大於0.4%(見下表1)。實施例10120"下使用與實施例2相同的方法將在參比實施例3中得到的吸溼性阿立哌唑酐結晶加熱3小時。所得的阿立哌唑酐結晶B的物理化學性能與實施例2的阿立哌唑酐結晶B的物理化學性能基本上相同。以這種方式得到的阿立派唑酐結晶B即使在設定溼度100%、溫度的乾燥器中放置24小時時，其吸溼性也不大於0.4%(見下表1)。實施例ll(阿立哌唑gf的C型結晶的製備)在大約(土31C)下加熱在參比實施例2中得到的100毫克阿立哌唑Sf的I型結晶。在這種情況下觀察到一旦結晶熔化便再次結晶的現象。此後，得到100mg(產率100%)阿立哌唑酐的C型結晶。該結晶的熔點為150"C。該結晶為無色稜晶形式。以上得到的阿立哌唑酐的C型結晶具有與圖8所示的熱重量/差熱分析(加熱速率5tV分)的吸熱曲線基本上相同的吸熱曲線。具體地，它顯示的吸熱曲線大約在150.2D。如此得到的阿立哌唑酐的C型結晶表現出與圖9所示的力-NMR光譜(DMSO-d6，TMS)基本上相同的NMR光譜(DMSO-de，TMS)。具體地，它的特徵峰在1.55-1-63pp"m，2H),1.68-1.78ppm(m,2H)，2.35-2.46ppm(m,4H)，2.48-2,56ppm(m，4H+DMS0)，2.78ppm(t:J二7.4Hz,2H)，2.97pp"brt,J=4.6Hz，4H),3.92ppm(t,J=6.3Hz，2H)，6.43ppm(d,J=2.4Hz，1H),6.49ppm(dd,J=8.4Hz，風4Hz，1H)，7.04ppm(d,J=8.1Hz,1H)，7.11-7.17ppm(m,1H),7.28-7.32ppm(m，2H)和10.00ppm(s，1H)。以上得到的阿立哌唑酐的C型結晶具有與圖IO所示的X射線衍射光譜基本上相同的X射線衍射光譜。具體地，它的特徵峰在20=12.6。、13.7。、15.4°、18.1。、19.0。、20.6。、23.5。和26.4。。以上得到的阿立哌唑酐的C型結晶具有與圖11所示的IR(KBr)光譜基本上相同的IR(KBr)光請。具體地，它的特徵性紅外吸收譜帶在2939、2804、1680、1375和780cm一1。以上得到的阿立哌唑酐的C型結晶表現出與圖12所示的固體13C-NMR光譜基本上相同的固體13C-NMR光譜。具體地，它的特徵峰在32.8ppm、60.8ppm、74.9ppm、104.9ppm、152.2ppm、159.9ppm和175.2ppm。根據上述熱重量/差熱分析(加熱速率5TV分)的吸熱曲線和X射線衍射光譜的數據，證實阿立哌唑酐的C型結晶的形成。當以上得到的阿立哌唑酐的C型結晶在條件設定為溼度100%、溫度60"的乾燥器中放置24小時時，其吸溼性不大於0.4%(見下表1)。實施例12(阿立哌唑酐的D型結晶的製備)在200ml甲苯中加入參比實施例2得到的阿立哌唑酐的I型結晶，並在74"C下加熱溶解。在確認溶解完全以後，將甲笨溶液冷卻至7。C，並過濾收集沉澱的結晶。將結晶風乾以得到17.9g(產率89.5%)阿立哌唑酐的D型結晶。以上得到的阿立哌唑酐的D型結晶具有與圖13所示的熱重量/差熱分析(加熱速率5XV分)的吸熱曲線基本上相同的吸熱曲線。具體地，它的吸熱峰在大約136.8C和大約141.6°。以上得到的阿立派唑酐的D型結晶表現出與圖14所示的NMR光譜(DMSO-de，TMS)基本上相同的^-NMR光譜(DMS0-d6，TMS)。具體地，它們的特徵峰在1.55-1.63ppm(m,2H),1,68_1.78ppm(m，2H),2.35-2.46ppm(m，4H),2.48-2.56ppm(m，4H+DMS0)，2.78ppm(tJ=7.4Hz，2H)，2.97ppm(brt,J=4.6Hz,4H),3.92ppm(t,J=6.3Hz，2H)，6.43ppm(d，J=2.4Hz，1H)，6.49ppm(dd，J=8.4Hz，J=2.4Hz，1H),7.04ppm(d,J=8.1Hz,1H)，7.11-7.17pp邁(m,1H)，7.28-7.32ppm(m，2H)和10.00ppm(s，1H)。以上得到的阿立哌唑酐的D型結晶具有與圖15所示的X射線衍射光譜基本上相同的X射線衍射光譜。具體地，它的特徵峰在29=8.7。、11.6。、16.30、17.70、18.6。、20.3°、23.4。和25.0。。以上得到的阿立哌唑酐的D型結晶具有與圖16所示的IR(KBr)光譜基本上相同的IR光譜。具體地，它的特徵性紅外吸收譜帶在2946、1681、1375、1273、1175和862c邁1。以上得到的阿立哌唑酐的D型結晶表現出與圖17所示的固體13C-NMR光譜基本上相同的固體13C-NMR光譜。具體地，它的特徵峰在32.1ppm、62.2ppm、66.6ppm、104.1ppm、152.4ppm、158.5ppm和174.1ppm。根據上述熱重量/差熱分析(加熱速率5t:/分)的吸熱曲線和X射線衍射光譜的數據，證實阿立哌唑酐的D型結晶的形成。當以上得到的阿立哌唑酐的D型結晶在條件設定為溼度100%、溫度60t!的乾燥器中放置24小時時，其吸溼性不大於0.4%(見下表1)。實施例13(阿立哌唑酐的D型結晶的製備)將1,200克參比實施例2中得到的阿立哌唑酐的I型結晶溶於18升甲笨並加熱。將此甲苯溶液冷卻至40X:，並加入36g在實施例12中得到的阿立哌唑酐的D型結晶作為晶種，然後將溶液冷卻至IO1C，並靜置。過濾收集沉澱的結晶，於60"下乾燥18小時得到1，073g(產率86.896)阿立哌唑酐的D型結晶(純度100%)。此結晶為無色板狀。以上得到的阿立哌唑酐的D型結晶具有與圖13所示的熱重量/差熱分析(加熱速率5t:/分)的吸熱曲線基本上相同的吸熱曲線。具體地，它的吸熱峰在大約136.8r和大約141.6。。以上得到的阿立哌唑酐的D型結晶表現出與圖14所示的力-NMR光譜(DMSO-d6,TMS)基本上相同的lH-NMR光譜(DMSO-d6，TMS)。具體地，它們的特徵峰在1.55-1.63ppm(m，2H),1.68-1.78ppm(m，2H),2.35-2.46ppm(m,4H)，2.48-2.56ppm(m，4H+DMS0),2.78ppm(t:J=7.4Hz，2H)，2.97ppm(brt，J=4.6Hz，4H),3.92ppm(t，J=6.3Hz，2H)，6.43ppm(d，J=2.4Hz,1H),6.49ppm(dd，J=8.4Hz,J=2.4Hz,1H)，7』4ppm(d，J=8.1Hz,1H)，7.11-7.17ppm(m,1H),7.28-7.32ppm(m，2H)和10.00ppm(s，1H)以上得到的阿立哌唑酐的D型結晶具有與圖15所示的X射線衍射光譜基本上相同的X射線衍射光譜。具體地，它的特徵峰在26=8.7°、11.60、16.3。、17.70、18.6。、20.3。、23.4。和25.0°,以上得到的阿立哌唑酐的D型結晶具有與圖16所示的IR(KBr)光譜基本上相同的IR光譜。具體地，它的特徵性紅外吸收譜帶在2946、1681、1375、1273、1175和862cnf、以上得到的阿立哌唑酐的D型結晶表現出與圖17所示的固體13C-NMR光譜基本上相同的固體"C-NMR光譜。具體地，它的特徵峰在32*1ppm、62.2ppm、66.6ppm、104.1ppm、152.4ppm、158.5ppm和174.1ppm。根據上述熱重量/差熱分析(加熱速率5XV分)的吸熱曲線和X射線衍射光譜的數據，證實阿立哌唑酐的D型結晶的形成。當以上得到的阿立哌唑酐的D型結晶在條件設定為溼度100%、溫度60"C的乾燥器中放置24小時時，其吸溼性不大於0.4%(見下表1)。實施例14(阿立哌唑酐的E型結晶的製備)將40克在參比實施例2得到的阿立派唑酐的I型結晶溶於1000ffll乙腈，並在80t:下加熱。大約io分鐘內將乙腈溶液冷卻至70°c，並使其在此溫度下保持大約30分鐘以沉澱晶種。然後，將該溶液的溫度緩慢升至75<€，並通過保持此溫度1小時而使結晶生長。然後在4小時內將溶液冷卻至10*C，並過濾收集沉澱的結晶。將如此得到的結晶風乾過夜，得到37.28g(產率93.2先)阿立哌唑酐的E型結晶(純度100%)。這些結晶的熔點為H5C,且結晶為無色針狀。該阿立哌唑酐的E型結晶具有與圖18所示的熱重量/差熱分析(加熱速率5XV分)的吸熱曲線基本上相同的吸熱曲線。具體地，它的吸收峰在大約146.5°。以上得到的阿立哌唑酐的E型結晶表現出與圖19所示的力-固R光譜(DMS0-d6,TMS)基本相同的^-麗R光譜(DMSO-d6,TMS)。具體地，它的特徵峰在1.55_1.63ppm(m，2H)，1.68-L78ppm(m，2H),2.35-2.46ppm(m，4H)，2.48-2.56ppm(m，4H+DMS0),2.78ppm(t，J=7.4Hz，2H)，2.97ppm(brt，J=4.6Hz,4H),3.92ppm(t,J=6.3Hz,2H)，6.43ppm(d,J=2.4Hz,1H)，6.49ppni(dd，J=8.4Hz,J=2.4Hz，1H),7.04ppm(d,J=8.1Hz，1H),7.11-7.17ppm(m,1H)，7.28-7.32ppm(m，2H)和10.00ppm(s,1H)。以上得到的阿立哌唑酐的E型結晶具有與圖20所示的X射線衍射光譜基本上相同的X射線衍射光譜。具體地，它的特徵峰在20=8.0°、13.7。、14.6。、17.6。、22.5。和24.0。'以上得到的阿立哌唑酐的E型結晶具有與圖21所示的IR(KBr)光譜基本上相同的IR光譜。具體地，它的特徵性紅外吸收譜帶在2943、2817、1686、1377、1202、969和774cm—、根據上述熱重量/差熱分析(加熱速率5XV分)的吸熱曲線和X射線衍射光譜的數據，證實阿立哌唑酐的E型結晶的形成。當以上得到的阿立哌唑酐的E型結晶在條件設定為溼度100%、溫度60t:的乾燥器中放置24小時時，其吸溼性不大於0.4%(見下表1)。實施例15(阿立哌唑酐的F型結晶的製備)將140克在參比實施例2中得到的阿立哌唑酐的I型結晶懸浮在980ml丙酮並在攪拌下持續回流7.5小時。然後，在加熱條件下過濾懸浮液，並在室溫下將分離出的結晶風乾16小時，得到86.19g(產率61.696)阿立哌唑酐的F型結晶(純度100%).結晶為無色稜晶狀。阿立哌唑酐的F型結晶具有與圖22所示的熱重量/差熱分析(加熱速率5XV分)的吸熱曲線基本上相同的吸熱曲線。具體地，它具有在大約137.5TC和大約149.8t:處的放熱峰。以上得到的阿立哌唑酐的F型結晶表現出與圖23所示的^-NMR光譜(DMS0-d6，TMS)基本上相同的NMR光譜(DMS0-d6,TMS)。具體地，它的特徵峰在1.55_1.63ppm(m,2H)，1.68—1.78ppm(m，2H)，2.35-2.46ppm(m,4H),2.48-2.56ppm(m，4H+DMS0),2.78ppm(tJ=7.4Hz，2H)，2.97ppm(brt,J=4.6Hz,4H)，3.92ppm(t,J=6.3Hz，2H),6.43ppm(d，J-2.4Hz，1H),6.49ppm(dd，J=8.4Hz，J=2.4Hz,1H)，7-04ppm(d,J=8-1Hz，1H)，7,11-7.17ppm(m，1H)，7.28-7.32ppm(m,2H)和10.00ppm(s，1H)。以上得到的阿立派唑酐的F型結晶具有與圖24所示的X射線衍射光譜基本上相同的X射線衍射光譜。具體地，它的特徵峰在20=11.3°、13.3Q、15.4。、22.8Q、25.2。和26.9Q。以上得到的阿立派唑酐的F型結晶具有與圖25所示的IR(KBr)光譜基本上相同的IR(KBr)光譜。具體地，它的特徵性紅外吸收譜帶在2940、2815、1679、1383、1273、1177、1035、963和790cm人根據熱重量/差熱分析(加熱速率5XV分)的吸熱曲線和X射線衍射光譜數據，證實形成阿立哌唑酐的F型結晶。當以上得到的阿立派唑酐的F型結晶在條件設定為溼度100%、溫度60"C的千燥器中放置24小時時，其吸溼性不大於0.4%(見下表1)。tableseeoriginaldocumentpage46實施例16a)將在參比實施例2中得到的阿立哌唑酐的I型結晶(IOg)裝入不鏽鋼圓盤(直徑80mm)，並加熱至大約170"C以完全熔化。當冷卻此熔化的液體時，它凝固成澄清帶灰褐色，從不鏽鋼圓盤中移出固體，得到9.8g(產率98%)玻璃狀阿立哌唑酐。所得的玻璃狀產物的特徵是在X射線粉末測定中沒有明顯的峰(參照圖31)。根據圖30所示的熱重量/差熱分析(加熱速率5XV分鐘)，觀察到阿立派唑酐的B型結晶的放熱峰大約在86.5"。而阿立派唑酐的B型結晶由於熔化觀察到吸熱峰在大約140.1E。b)當把實施例16-a)中得到的玻璃狀阿立哌唑酐裝入密閉容器並在室溫下放置大約6個月時，得到顏色從灰褐色變成白色的阿立旅哇酐的G型結晶(25g，產率100%)'熔點138-139"C。阿立哌唑酐的G型結晶具有與圖26所示的熱重量/差熱分析(加熱速率5"C/分)的吸熱曲線基本上相同的吸熱曲線。更為具體地，它具有在大約141.0"C的吸熱峰和大約122.7t:的放熱峰。以上得到的阿立哌唑酐的G型結晶表現出與圖27所示的^-NMR光譜(DMS0-d6,TMS)基本上相同的^-NMR光譜(DMSO-ds,TMS)。具體地，它的特徵峰在1.55—1.63pp邁(m，2H),1.68—1.78ppm(邁，2H),2,35-2,46ppm(m,4H)，2.48-2,56ppm(m,4H+DMS0)，2.78ppm(tJ=7.4Hz,2H),2.97ppm(brt，J=4.6Hz,4H),3.92ppm(t,J二6.3Hz，2H)，6.43ppm(d，J=2.4Hz，1H)，6.49ppm(dd，J=8.4Hz，J=2.4Hz，1H)，7.04ppm(d,J=8.1Hz，1H)，7.11-7.17ppm(m，1H),7.28-7.32ppm(m,2H)和10.00ppm(s,1H)。以上得到的阿立哌唑酐的G型結晶具有與圖28所示的X射線衍射光譜基本上相同的X射線衍射光譜。具體地，它的特徵峰在20=10.1°、12.80、15.20、17.0o、17.5Q、19.l0、20.I0、21.2D、22.40、23,3Q、24.5，25.8Q。以上得到的阿立哌唑酐的G型結晶具有與圖29所示的IR(KBr)光譜基本上相同的IR(KBr)光譜。具體地，它的清楚的紅外吸收譜帶在2942、2813、1670、1625、1377、1195、25962和787cnf、實施例17a)製備用於再次乾燥的30mg包含阿立哌唑酐的B型結晶的片劑顆粒將阿立哌唑酐的B型結晶(1,500g)、乳糖(5,700g)、玉米澱粉(1,000g)和結晶纖維素(l,OOOg)裝入流化床制粒乾燥器(FlowCoaterModelFLOSM;由FR0INTSANGYOKABUSHIKIKAISHA製造)，並使用60t:的進氣溫度和3-4m7分的流速流體化混合大約3分鐘。而且在相同的條件下將造粒成分進行持續流體化，並噴霧大約4,000g5%羥丙基纖維素水溶液得到溼顆粒。在85"C的進氣溫度下將溼顆粒乾燥20分鐘。所得的乾燥顆粒包含3.8%的水。(根據參比實施例4的方法測定)。b)使用研磨機(FIOREF-0:T0KUJUCORPORATION製造)將在實施例17-a)中得到的乾燥顆粒(4kg)分級。將分級的顆粒(3kg)裝入流化床制粒乾燥器(FlowCoaterModelFLOSM;FREUNDINDUSTRIALCO.,LTD.製造)，並在並使用85t:的進氣溫度和2ffl7分的流速流體化混合大約2小時。所得的乾燥顆粒包含3.6%水(根據參比實施例4的方法測定)。將大約lwt96的硬脂酸鎂加到分級的顆粒並混合，然後將這些顆粒提供給壓片機(旋轉單片壓片機，型號VIRG0:由KIKUSUTSEISAKUSHOCO.,LTD.製造)，得到每片重190mg的片劑。c)將在實施例17-a)中得到的乾燥顆粒(3kg)裝入真空乾燥器(真空造粒乾燥器型號；VG-50:KIKUSUISEISAKUSHOC0.，LTD.製造)，並在70t:的夾套溫度和真空度為5託的減壓下乾燥1小時。如此得到的乾燥顆粒包含3.1%水(由參比實施例4的方法測定)。乾燥顆粒通過850[i血的篩進行分級。將大約lwt9G的硬脂酸鎂加到分級的顆粒並混合，然後將這些顆粒提供給壓片機(旋轉單片壓片機，型號VIRG0:由KIKUSUTSEISAKUSHOCO.,LTD.製造)，得到每片重190mg的片劑。實施例18a)製備30mg包含阿立哌唑酐的B型結晶的片劑阿立哌唑酐(B型結晶)(4，500g)、乳糖(17,100g)、玉米澱粉(3，000g)和結晶纖維素(3,000g)裝入流化床制粒乾燥器(NEW-MAR匿RIZER型號NQ-500,FUJIPAUDALCO.,LTD.製造)，並使用70X:的進氣溫度和10-15mV分的流速流體化混合這些造粒成分大約3分鐘。而且在相同的條件下將造粒成分進行持續流體化，並噴霧大約12,000g596羥丙基纖維素水溶液得到溼顆粒。在85C的進氣溫度下將溼顆粒乾燥30分鐘。所得的乾燥顆粒包含3.6%的水。(根據參比實施例4的方法測定)。(產率96%)。使用研磨機(FIOREF-0:TOKUJUCORPORATION製造)將此乾燥顆粒(4kg)分級。將大約lwt96的硬脂酸鎂加到分級的顆粒並混合，然後將這些顆粒提供給壓片機(旋轉單片壓片機，型號VIRGO:由KIKUSUTSEISAKUSHOCO.,LTD.製造)，得到每片重190mg的片劑。b)將在實施例18-a)中得到的片劑(5kg)裝入通風乾燥器(AQUACOATERAQC-48T,F腳NDINDUSTRIALCO.,I/TD.製造)，並在90TC的進氣溫度和2m7分的流速下乾燥6小時。所得的乾燥顆粒包含3.3%水(由參比實施例4的方法測定)。c)將在實施例18-a)中得到的乾燥片劑(3kg)裝入真空乾燥器(真空造粒乾燥器，VG-50:KIKUSUISEISAK歸OCO.，LTD.製造)，並在80X:的夾套溫度和真空度為5託的減壓下乾燥4小時。如此得到的乾燥顆粒包含2.7%水(由參比實施例4的方法測定)。乾燥顆粒通過850pm的篩進行分級。實施例19a)通過類似於實施例18-a)的方法，得到片劑(包含在參比實施例2中得到的阿立哌唑酐的I型結晶)，每片重190mg,b)通過類似於18-b)的方法乾燥片劑，除了進氣溫度為100TC並千燥l小時。c)通過類似於實施例18-b)的方法乾燥片劑，除了進氣溫度為100X3並乾燥3小時。實施例20通過類似於實施例18-a)的方法得到每片重190mg、包含阿立派唑酐的C型結晶的片劑。實施例21通過類似於實施例18-a)的方法得到每片重190mg、包含阿立哌唑酐的D型結晶的片劑。實施例22a)將在參比實施例3得到的阿立哌唑水合物結晶(156g)、乳糖(570g)、玉米澱粉(100g)和結晶纖維素(100g)裝入流化床制粒乾燥器(NEW-MA匪ERIZER，NQ-160:FUJIPOWDALCO.，I/TD.製造)，並使用60*C的進氣溫度、1.0-1.5m7分的流速和400rpm轉速的轉盤流體化混合這些造粒成分大約3分鐘。而且在相同的條件下將造粒成分進行持續流體化，並噴霧大約500g496羥丙基纖維素水溶液得到溼顆粒。將進氣溫度升至最高85C，並乾燥直至產物的溫度達到46X:。所得的乾燥顆粒通過850nm的篩分級。乾燥顆粒包含4.37%水(由參比實施例4的方法測定)。b)將實施例22-a)中得到的乾燥顆粒(200g)裝入流化床乾燥器(多路，MP-01:POWREXCORPORATION製造)，並在85€的進氣溫度、0.5m7分的空氣流速下乾燥2小時。乾燥的顆粒包含3.50%水(由參比實施例4的方法測定)。c)將實施例22-a)中得到的乾燥顆粒(100g)裝入真空乾燥器(真空造粒乾燥器LCV-232:TABAICO.，LTD.製造)，並在80"C盤溫、大約760mmHg真空度下乾燥2小時。乾燥的顆粒進一步類似地乾燥6小時.乾燥的顆粒包含3.17%水(產物乾燥2小時由參比實施例4的方法測定)。進一步乾燥的顆粒包含2.88%水(產物千燥6小時由參比實施例4的方法測定)。d)將大約lwt96的硬脂酸鎂加到分級的在實施例22-b)中得到的顆粒並混合，然後將這些混合顆粒提供給壓片機(旋轉單片壓片機2B號由KIKUSUTSEISAKUSHOCO.,LTD.製造)，並用衝壓機製片，得到每片重191mg的片劑。e)將大約lwt96的硬脂酸鎂加到分級的在實施例22-c)中得到的顆粒並混合，然後將這些混合顆粒提供給壓片機(旋轉單片壓片機2B號由KIKUSUTSEISAKUSHOCO.,LTD.製造)，並用衝壓機製片，得到每片重191mg的片劑。溶出試驗將前面得到的藥用固體口服製劑的每一片分別敞開在25XV60%RH下持續6個月，40"C/75%RH下1周，然後通過以下方法測定它們的溶出率.在暴露後60分鐘得到的溶出率如表2和3所示。60分鐘後的溶出率，使用於40XV7596RH的敞開條件下放置2周的片劑，如表4和5所示。60分鐘後的溶出率，使用於40XV7596RH的敞開條件下放置1周的片劑，如表6所示。溶解測試儀USP型號證-6100(TOYAMASANGYGCO.，LTD.製造)型號DT-610(JASC0CORPORATION製造)a)15mg片劑的溶出試驗方法根據USP(美國藥典)(注2)的方法，使用900ml乙酸緩衝液(pH5.0)(注l)作為測試液，並以100rpm旋轉槳來測試一個片劑(包含15mg每一種阿立派唑酐或水合物)。將在試驗開始後10分鐘、20分鐘、30分鐘、45分鐘和60分鐘分別得到的測試液命名為T10、T20、T30、T45和T60。另一方面，精確稱取大約0.05g阿立哌唑標準樣品，將其溶於乙醇(95%)以製備精確的50ml乙醇溶液。精確移取二十(20)ml此乙醇溶液，並通過加入O.01mol/升氫氯酸試劑溶液(注3)精確製備1000ml標準溶液。使用具有直徑為10-2(Hiin的微孔的過濾器將測試液和標準溶液分別過濾，然後將濾液引入安裝流動池(池長度10mm)的分光光度計，測定249nm波長處的吸光率和325nm波長處的吸光率，並測定分別稱為At10、At20、At30、At45、At60和As的吸光率之間的差別。測定後，將T10、T20、T30和T45測試液分別放回試驗容器。而且，對其它5份樣品的測試液進行類似的操作。關於指示量的阿立哌唑的溶出率(％)=阿立哌唑標準樣品的數量(mg)xAtxAsx9/5x20/C其中At:AtlO、At20、At30、At45或At60As:標準溶液C:指示量的阿立哌唑(mg)(注1)將水加到1.97g乙酸(100)和9.15g乙酸鈉三水合物以製備1000ml溶液(O.1mo1/1)。(注2)槳法(注3)將水加到lOOmlO.1mo1/1氫氯酸(注4)以製備1000ml溶液。(注4)將水加到O.9ml氫氯酸以製備1000ml溶液。b)30mg片劑的溶出試驗方法根據USP(美國藥典)(注6)的方法，使用900ml乙酸緩衝液(pH4.5)(注5)作為測試液，並以75rpm旋轉槳來測試每一種藥用固體口服製劑一個片劑(包含30mg每一種阿立派唑酐或水合物)。將在試驗開始後10分鐘、20分鐘、30分鐘、45分鐘和60分鐘分別得到的測試液命名為T10、T20、T30、T45和T60。另一方面，精確稱取大約0.05g阿立哌唑標準樣品，將其溶於乙醇(95%)以製備精確的50ml乙醇溶液。精確移取二十(20)ml此乙醇溶液，並通過加入O.Olmol/升氫氯酸試劑溶液(注7)精確製備1000ml標準溶液。使用具有直徑為10-20nm的微孔的過濾器將測試液和標準溶液分別過濾，然後將每一份濾液引入安裝流動池(池長度10mm)的分光光度計，測定249nm波長處的吸光率和325nm波長處的吸光率，而這些吸光率之間的差別分別稱為AtlO、At20、At30、At45、At60和As。在測量之後，分別將測試液T10、T20、T30和T45放回試驗容器。而且，對其它5個樣品測試液進行類似的方法。關於指定量的阿立哌唑的溶出率(％)=阿立哌唑標準樣品數量(邁g)xAtxAsx9/5x20/C其中，At:AtlO、At20、At30、At45或At60As:標準溶液C:阿立哌唑的指定量(mg)(注5)將水加到1.91g乙酸和2.99g乙酸鈉三水合物以製備1000ml溶液(O.05mo1/1)。(注6)槳法。(注7)將水加到100ml0.1mol/1鹽酸(注8)以製備1000ml溶液。(注8)將水加到0.9ml鹽酸以製備100ml溶液表2tableseeoriginaldocumentpage53表3tableseeoriginaldocumentpage54(注類似於上述"30mg片劑的溶出試驗的b)方法"的步驟中進行表5的溶出試驗，除了通過使用900ml乙酸緩衝液(pH4.O)作為測試液，並通過在50rpm下旋轉槳。從表2所示的數據可以清楚地看出，與15mg包含常規阿立哌唑酐結晶(參比實施例4)的片劑相比，即使片劑敞開在25XV6096RH下持續6個月並敞開在40XV7596RH下持續1周，15mg包含阿立哌唑酐(參比實施例5)的B型結晶在pH5.0下60分鐘後仍具有保持最大藥物濃度(Cmax)的溶出率。從表3所示的數據可以清楚地看出，即使30mg由兩次乾燥的阿立派唑酐的B型結晶的顆粒製備的片劑(實施例17-b)和17-c))和30mg由進一步乾燥的包含阿立派唑酐的B型結晶的藥用固體口服製劑製備的片劑(實施例18-b)和18-c))敞開在25"C/60%RH下持續6個月或敞開在40€/75%RH下持續1周，在pH4.5下試驗60分鐘後所得的這些片劑的溶出率也基本上沒有降低。從表4所示的數據可以清楚地看出，當30mg包含常規阿立哌唑酐結晶的片劑(實施例19-a)、19-b)和19-c))進一步乾燥並敞開在40XV75%RH下持續2周時，在pH4.5下試驗60分鐘後所得的這些片劑的溶出率是保持最大藥物濃度(Cmax)的溶出率。從表5所示的數據可以清楚地看出，當30mg包含阿立派唑酐的B型結晶的片劑、30mg包含阿立哌唑酑的C型結晶的片劑、30mg包含阿立哌唑酐的D型結晶的片劑敞開在40XV75%RH下持續2周時，在pH4.5下試驗60分鐘後所得的這些片劑的溶出率基本上沒有降低。從表6所示的數據可以清楚地看出，當30mg由常規阿立哌唑水合物的顆粒製備的片劑(實施例22-d)和22-e))進行兩次千燥並敞開在40"C/75先RH下持續l周時，在pH4.5下試驗60分鐘後所得的這些片劑的溶出率是保持最大藥物濃度(Cmax)的溶出率。樣品製備1阿立派唑酐結晶B5mg澱粉131mg硬脂酸鎂4mg乳糖_60mg總量200mg通過藥劑技術人員已知的製備方法製備每片包含上述成分的片劑。樣品製備2阿立哌唑酐C型結晶5mg澱粉131mg硬脂酸鎂4mg乳糖_60邁g總量200邁g根據常規方法，製備每片包含上述成分的片劑。樣品製備3阿立派唑酐D型結晶5mg澱粉131mg硬脂酸鎂4mg乳糖_60mg總量200mg根據常規方法，製備每片包含上述成分的片劑。樣品製備4阿立咪唑酐E型結晶5邁g澱粉131mg硬脂酸鎂4mg乳糖_60邁g總量200mg根據常規方法，製備每片包含上述成分的片劑。樣品製備5阿立咪唑酐F型結晶5mg澱粉131mg硬脂酸鎂4mg乳糖_60mg總量200mg根據常規方法，製備每片包含上述成分的片劑。樣品製備6阿立派唑酐G型結晶5mg澱粉131mg硬脂酸鎂4mg乳糖_60mg總量200mg根據常規方法，製備每片包含上述成分的片劑。配製(formulation)實施例以下實施例使用首先研磨或粉碎常規阿立哌唑的水合物然後將其加熱形成無水形式(酐B)而製備的阿立哌唑藥物。配製實施例1如下製備快速熔化片劑內部顆粒:tableseeoriginaldocumentpage58在商購V-混合器中將除了硬脂酸鎂之外的成分各自等比混合5分鐘直到所有成分加入。然後加入硬脂酸鎂並將混合物再混合3分鐘。將混合的配方在配有孔的商購壓縮機中在30-35kgF/cm2下壓縮以使其壓縮物的呈帶狀。使帶狀物通過30目(600微米)篩形成大約150-400微米的穩定顆粒。tableseeoriginaldocumentpage58將內部顆粒置於混合器中，向其加入AvicelPH200和聚乙烯聚吡咯烷酮並混合5分鐘。然後加入硬脂酸鎂並將混合物再混合3分鐘以形成最終混合物。其壓制的片劑的破裂力為2.3kP(3.5SCU)且在10秒內分解在5ml水中。最終的混合物配方表現出優良的流動且沒有其它諸如碎片、旋蓋和祐結的問題。已發現對於內部顆粒使用AvicelPH102而對於外部顆粒成分使用AvicelPH200提高所得片劑的質量。製備實施例2如下製備包含兩種等級的矽酸鈣的組合的快速熔化片劑。內部顆粒tableseeoriginaldocumentpage59在商購V-混合器中將除了硬脂酸鎂之外的成分各自等比混合5分鐘直到所有成分加入。然後加入硬脂酸鎂並將混合物再混合3分鐘。將混合配方壓縮，並根據製備實施例1的方法過篩形成穩定的顆粒。外部顆粒成分tableseeoriginaldocumentpage60將內部顆粒置於混合器中，向其加入AvicelPH200和聚乙烯聚吡咯烷酮並混合5分鐘。然後加入硬脂酸鎂並將混合物再混合3分鐘以形成最終混合物。由其壓制的片劑的破裂力為2.0kP(3.1SCU)且在IO秒內崩解在5ml水中。製備實施例3如下製備包含阿立哌唑，一種抗精神分裂症藥物的快速熔化片劑:內部顆粒:tableseeoriginaldocumentpage60在商購V-混合器中將除了硬脂酸鎂之外的成分各自等比混合5分鐘直到所有成分加入。然後加入硬脂酸鎂並將混合物再混合3分鐘。將混合配方壓縮，並根據製備實施例1的方法過篩形成穩定的顆粒。外部顆粒成分tableseeoriginaldocumentpage61將內部顆粒置於混合器中，向其加入AvicelPH200和聚乙烯聚吡咯烷酮並混合5分鐘。然後加入硬脂酸鎂並將混合物再混合3分鐘以形成最終混合物。由其壓制的片劑的破裂力為2.0kP(3.1SCU)且在IO秒內崩解在5ml水中。製備實施例4如下製備包含阿立哌唑的快速熔化片劑:內部顆粒tableseeoriginaldocumentpage61在商購V-混合器中將除了硬脂酸鎂之外的成分各自等比混合5分鐘直到所有成分加入。然後加入硬脂酸鎂並將混合物再混合3分鐘。將混合配方壓縮，並根據製備實施例1的方法過篩形成穩定的顆粒。外部顆粒成分tableseeoriginaldocumentpage62將內部顆粒置於混合器中，向其加入AvicelPH200和聚乙烯聚吡咯烷酮並混合5分鐘。然後加入硬脂酸鎂並將混合物再混合3分鐘以形成最終混合物。由其壓制的片劑的破裂力為2.3kP(3.5SOJ)且在IO秒內崩解在5ml水中。權利要求1.無水阿立哌唑結晶F，其具有圖24所示的粉末X射線衍射光譜。2.權利要求1的無水阿立哌唑結晶F，其具有特徵峰位於29=11.3°，13.3。，15.4°，22.8。，25.2°和26.9。的粉末X射線衍射光i普。3.權利要求1的無水阿立哌唑結晶F，其具有在IR(KBr)光譜的2940、2815、1679、1383、1273、1177、1035、963和790cn^處的特定的紅外吸收鐠帶。4.權利要求1的無水阿立哌唑結晶F，其在加熱速度為5"/分的條件下，具有在熱重量/差熱分析中137.5X:和149.8X:處的吸熱峰。5.權利要求1的無水阿立哌唑結晶F，其具有權利要求1，3-4所限定的理化性質。6.權利要求1的無水阿立哌唑結晶F，其具有權利要求2-4所限定的理化性質。7.製備根據權利要求1的無水阿立哌唑結晶F的方法，其特徵在於丙酮的沸點下加熱在丙酮中的無水阿立哌唑的懸浮液5-10小時。8.製備顆粒的方法，其特徵在於將權利要求1定義的無水阿立哌唑結晶f溼造粒，於70-ioox:下乾燥所得的顆粒10分鐘至1小時並分級，然後再次於70-IOO匸下乾燥分級的顆粒1-6小時。9.用於製備藥用固體口服製劑的方法，其特徵在於70-100匸下乾燥包含權利要求1定義的無水阿立哌唑結晶F和一種或多種藥學上可接受的載體的藥用固體口服製劑1-6小時。全文摘要本發明提供低吸溼性形式的阿立哌唑的及其製備方法；即使當包含阿立哌唑酐結晶的藥劑進行長期儲存時，這種形式的阿立哌唑也不轉化為水合物或減損其最初溶解度。文檔編號C07DGK101434573SQ200810125409公開日2009年5月20日申請日期2002年9月25日優先權日2001年9月25日發明者仲川知則,坂東卓治,大井祥博,宇積尚登,富川憲次,富永道明,小林功幸,山田昌平,川崎淳一,新浜光一,石上誠,藪內剛,藤本聖,藤村勤,西岡佳宏,谷口洋一,阿部薰,青木聰之,高橋正典申請人:大塚製藥株式會社