作為緩激肽拮抗劑的新苯甲醯胺衍生物的製作方法
2023-09-15 21:38:20 6
專利名稱：作為緩激肽拮抗劑的新苯甲醯胺衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的式(I)的苯基氨磺醯基苯甲醯胺衍生物和其光學對映體或外消旋體和/或鹽和/或水合物和/或溶劑合物
其中R1是氫原子或C1-C4烷基； R2選自(1)氫原子；(2)C1-C6直鏈或支鏈烷基；(3)-(CH2)n-NH2；(4)-(CH2)n-OH；(5)-(CH2)n-CO-NH2；(6)-(CH2)n-COORc；(7)任選被一個或多個羥基或滷素原子取代的苄基；或者 R1、R2和它們二者都連接的碳原子共同形成3～7元環烷基環； R3、R4和R5彼此獨立地是氫原子；滷素原子；氰基；硝基；氨基；或被一個或多個C1-C4烷基取代的氨基；三氟甲基；C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；三氟甲氧基；C1-C4烷氧基羰基；-C(＝O)-NH2或羥基； Z選自(1)單鍵；(2)氧原子；(3)CH2基；(4)CO基；(5)NRc基；(6)S原子；(7)SO2基； Q選自 (1)
其任選被-(CH2)m-OH基或-(CH2)n-X-P基取代； (2)
其任選被一個或多個C1-C4烷基、一個或多個滷素原子、-(CH2)m-OH基、-(CH2)m-NH2基、-(CH2)m-CO-NH2基、三氟甲基、氧代基、-(CH2)m-CN基；-NH-CO-(C1-C4烷基)基、-NH-SO2-(C1-C4烷基)基、-(CH2)m-COORc基、-CO-NRcRd基、-(C1-C4烷氧基)基、-NH-CO-(CH2)m-CF3基、-NH-SO2-CH2-CF3基取代； (3)
基； (4)
其任選被氧代基、-SO2-(C1-C4烷基)基、C1-C4烷基、-CO-(C1-C4烷基)基、-(CH2)m-O-(CH2)m-OH基、-(CH2)m-OH基、-SO2-NRcRd基、-CO-NRcRd基取代； (5)
基； (6)
或
或
基； (7)
或
基； (8)
或
其任選被-(CH2)m-OH基取代， (9)
基； (10)
或
基； (11)
基； Y選自(1)-(CH2)n-NRaRb；(2)-(CH2)n-X-P基； n是從0至6的整數； m是從0至3的整數； X選自(1)單鍵；(2)氧原子；(3)-CO-NRc基；(4)CO或SO2基； P選自(1)苯基，其任選被一個或多個滷素原子、羥基、氰基、氨基或C1-C4烷基取代；(2)含有1～3個選自O、S、SO2和N的雜原子的飽和、部分不飽和或芳香4～7元環；其中所述環任選被一個或多個滷素原子、氧代、羥基、氰基、氨基或C1-C4烷基取代；(3)C5-C8環烷基； Ra和Rb是(1)氫原子，條件是Ra和Rb不能同時是氫原子；(2)直鏈或支鏈C1-C6烷基；(3)Ra、Rb和它們二者都連接的氮原子共同形成含有0-3個選自O、S、SO2和N的雜原子(除了與Ra和Rb連接的氮原子以外)的飽和、部分不飽和或芳香4～7元環；其中所述環任選被一個或多個滷素原子、氧代、氰基、羥基或C1-C4烷基取代； Rc是氫原子或C1-C4烷基； Rd是氫原子、C1-C4烷基、C1-C4羥基烷基、C3-C8環烷基； Re是氫原子、C1-C4烷基、苄基； A是(1)C4-C7環烷基環；(2)含有0～4個雜原子的飽和、部分不飽和或芳香5～7元環，所述雜原子包括選自O、S、SO2和N的W1；其中所述環任選被一個或多個滷素原子、氧代、氰基、羥基、氨基、苯基或C1-C4烷基取代； B是含有1～3個選自O、S、SO2和N的雜原子的飽和、部分不飽和或芳香4～7元環；其中所述環任選被一個或多個滷素原子、氧代、氰基、羥基、氨基、苯基或C1-C4烷基取代； W1是碳原子、氮原子或CH基； W2是氧原子、硫原子、NH、CH2或SO2基。
本發明也涉及藥物組合物，其含有式(I)化合物或其光學對映體或外消旋體或鹽或水合物或溶劑合物作為活性成分。
此外本發明的目的是合成式(I)化合物、含有這些化合物的藥物的化學製備和藥物製備以及使用這些化合物的治療的方法，其意指將有效量的本發明的式(I)化合物本身或作為藥物給予被治療的哺乳動物，所述哺乳動物包括人。
發明詳述 本發明涉及新的式(I)的緩激肽B1受體拮抗劑苯基氨磺醯基苯甲醯胺衍生物和其光學對映體或外消旋體和/或鹽和/或水合物和/或溶劑合物
其中 R1是氫原子或C1-C4烷基； R2選自(1)氫原子；(2)C1-C6直鏈或支鏈烷基；(3)-(CH2)n-NH2；(4)-(CH2)n-OH；(5)-(CH2)n-CO-NH2；(6)-(CH2)n-COORc；(7)任選被一個或多個羥基或滷素原子取代的苄基；或 R1、R2和它們二者都連接的碳原子共同形成3～7元環烷基環； R3、R4和R5彼此獨立地是氫原子；滷素原子；氰基；硝基；氨基；或被一個或多個C1-C4烷基取代的氨基；三氟甲基；C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；三氟甲氧基；C1-C4烷氧基羰基；-C(＝O)-NH2或羥基； Z選自(1)單鍵；(2)氧原子；(3)CH2基；(4)CO基；(5)NRc基；(6)S原子；(7)SO2基； Q選自 (1)
其任選被-(CH2)m-OH基或-(CH2)n-X-P基取代； (2)
其任選被一個或多個C1-C4烷基、一個或多個滷素原子、-(CH2)m-OH基、-(CH2)m-NH2基、-(CH2)m-CO-NH2基、三氟甲基、氧代基、-(CH2)m-CN基；-NH-CO-(C1-C4烷基)基、-NH-SO2-(C1-C4烷基)基、-(CH2)m-COORc基、-CO-NRcRd基、-(C1-C4烷氧基)基、-NH-CO-(CH2)m-CF3基、-NH-SO2-CH2-CF3基取代； (3)
基； (4)
其任選被氧代基、-SO2-(C1-C4烷基)基、C1-C4烷基、-CO-(C1-C4烷基)基、-(CH2)m-O-(CH2)m-OH基、-(CH2)m-OH基、-SO2-NRcRd基、-CO-NRcRd基取代； (5)
基； (6)
或
或
基； (7)
或
基； (8)
或
其任選被-(CH2)m-OH基取代， (9)
基； (10)
或
基； (11)
基； Y選自(1)-(CH2)n-NRaRb；(2)-(CH2)n-X-P基； n是從0至6的整數； m是從0至3的整數； X選自(1)單鍵；(2)氧原子；(3)-CO-NRc基；(4)CO或SO2基； P選自(1)苯基，其任選被一個或多個滷素原子、羥基、氰基、氨基或C1-C4烷基取代；(2)含有1～3個選自O、S、SO2和N的雜原子的飽和、部分不飽和或芳香4～7元環；其中所述環任選被一個或多個滷素原子、氧代、羥基、氰基、氨基或C1-C4烷基取代；(3)C5-C8環烷基； Ra和Rb是(1)氫原子，條件是Ra和Rb不能同時是氫原子；(2)直鏈或支鏈C1-C6烷基；(3)Ra、Rb和它們二者都連接的氮原子共同形成含有0-3個選自O、S、SO2和N的雜原子(除了與Ra和Rb連接的氮原子以外)的飽和、部分不飽和或芳香4～7元環；其中所述環任選被一個或多個滷素原子、氧代、氰基、羥基或C1-C4烷基取代； Rc是氫原子或C1-C4烷基； Rd是氫原子、C1-C4烷基、C1-C4羥基烷基、C3-C8環烷基； Re是氫原子、C1-C4烷基、苄基； A是(1)C4-C7環烷基環；(2)含有0～4個雜原子的飽和、部分不飽和或芳香5～7元環，所述雜原子包括選自O、S、SO2和N的W1；其中所述環任選被一個或多個滷素原子、氧代、氰基、羥基、氨基、苯基或C1-C4烷基取代； B是含有1～3個選自O、S、SO2和N的雜原子的飽和、部分不飽和或芳香4～7元環；其中所述環任選被一個或多個滷素原子、氧代、氰基、羥基、氨基、苯基或C1-C4烷基取代； W1是碳原子、氮原子或CH基； W2是氧原子、硫原子、NH、CH2或SO2基。
本發明也涉及藥物組合物，其含有式(I)化合物或其光學對映體或外消旋體或鹽或水合物或溶劑合物作為活性成分。
此外本發明的目的是合成式(I)化合物、含有這些化合物的藥物的化學製備和藥物製備以及使用這些化合物的治療的方法，其意指將有效量的本發明的式(I)化合物本身或作為藥物給子被治療的哺乳動物，所述哺乳動物包括人。
術語「滷素」取代基表示氟、氯、溴或碘原子。在本申請中使用的術語C1-C4烷基表示甲基、乙基、正丙基、異丙基和不同的丁基。這些C1-C4烷基可以在C1-C4烷氧基和C1-C4羥基烷基中。
在Ra和Rb的含義中，4-7元雜環可以是例如哌啶、吡咯烷、哌嗪、高哌嗪(homopiperazine)、嗎啉、硫代嗎啉等。
在P和B的含義中，4-7元雜環可以是例如咪唑、三唑、噁唑、噻唑(tiazole)、四唑、呋喃、四氫呋喃、嘧啶、吡啶、哌啶、吡咯烷、吡嗪、哌嗪、高哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉等。
在A的含義中，飽和、部分不飽和或芳香5～7元環可以是例如咪唑、三唑、噁唑、噻唑、四唑、嘧啶、吡啶、哌啶、吡咯烷、吡嗪、哌嗪、高哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉等。
本發明也涉及式(I)化合物和酸或鹼形成的鹽。
可以將有機酸和無機酸用於製備酸加成鹽。適當的無機酸可以是例如鹽酸、硫酸和磷酸。單價有機酸的代表可以是例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、和不同的丁酸、戊酸和癸酸。二價有機酸的代表可以是例如草酸、丙二酸、馬來酸、富馬酸和琥珀酸。也可以使用其它有機酸，諸如羥基酸例如枸櫞酸、酒石酸，或芳香羧酸，例如苯甲酸或水楊酸，以及脂肪族磺酸和芳香磺酸，例如甲磺酸和對甲苯磺酸。特別有價值的一組酸加成鹽的是其中酸成分本身在使用的劑量中沒有治療效果或對活性成分的效果沒有不良影響的鹽。這些酸加成鹽是藥學上可接受的酸加成鹽。不屬於藥學上可接受的酸加成鹽的酸加成鹽屬於本發明的原因是，在特定情況下它們可以在期望的化合物的純化和分離中有優勢。
在和鹼形成的鹽中，特別重要的是和鹼金屬(例如鈉、鉀)、鹼土金屬，例如鈣和鎂，以及和氨或有機胺形成的鹽。後者鹼可以進一步具有取代基，例如羥基或氨基，其可以影響例如產物的溶解性和處理。和鹼形成的鹽是藥學上可接受的鹼加成鹽。
根據本發明，可以通過如下步驟合成式(I)化合物將式(II)的胺衍生物
-其中R3、R4和R5的含義如上文對式(I)所述一與式(III)的磺醯氯反應
然後將如此得到的式(IV)苯基氨磺醯基苯甲酸衍生物
-其中R3、R4和R5的含義如上文對式(I)所述-與式(V)的胺基酸反應
-其中R1和R2的含義如上文對式(I)所述，並且R是C1-C4烷基-並且將如此得到的式(VI)化合物
-其中R1、R2、R3、R4、R5和R的含義如上文所定義-水解，得到式(VII)的羧酸衍生物
-其中R1、R2、R3、R4和R5的含義如上文所定義-最後將羧酸衍生物與胺衍生物Q反應，在特定情況下，可以通過引入新取代基和/或修飾或除去存在的取代基和/或形成鹽和/或從鹽釋放所述化合物，將得到的式(I)苯基氨磺醯基苯甲醯胺衍生物轉化成其它式(I)化合物。
優選在適當的溶劑中進行磺醯化反應，優選存在鹼。使用薄層色譜法跟蹤反應。必需反應時間是6-20小時。可以通過不同方法進行反應混合物的後處理。
a)濃縮反應混合物，通過結晶或萃取分離產物。如果粗產物不夠純，那麼可以使用柱色譜法將它純化。在正相上使用Kieselgel 60作為吸附劑和不同溶劑系統，例如正己烷/乙酸乙酯、氯仿/甲醇、二氯甲烷/乙酸乙酯或氯仿/丙酮作為洗脫劑，或在反相上使用YMC-PackODS-AQ類型填料(由YMC生產)和乙腈/水/三氟乙酸或乙腈/水/乙酸作為洗脫劑，進行柱色譜法。
b)將反應混合物倒入冰-水，通過過濾或萃取分離產物。將粗產物結晶或按照上文所述通過柱色譜法純化。通過IR、NMR和質譜法確定產物的結構。
可以使用鹼，例如鹼金屬氫氧化物，優選氫氧化鈉或氫氧化鋰，或使用酸，例如有機酸，優選三氟乙酸，水解式(VI)化合物。
優選通過從式(IV)或(VII)羧酸製備活性衍生物，形成醯胺鍵，優選存在鹼時，使所述羧酸分別與式(V)胺基酸或胺Q反應。
可以在適當的溶劑(例如二甲基甲醯胺、乙腈、氯化烴或烴或其混合物)中，在形成醯胺鍵期間，在原位將羧酸轉化成活性衍生物。活性衍生物可以是醯基氯(例如使用亞硫醯氯從羧酸製備的)、混合酸酐(例如當存在鹼，例如三乙胺時，使用氯甲酸異丁酯從羧酸製備的)、活性酯(例如當存在鹼，例如三乙胺時，使用羥基苯並三唑(HOBt)和二環己基-碳二亞胺(DCC)或O-苯並三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)從羧酸製備的)。可以在範圍是0℃至室溫的溫度下，製備活性衍生物。當存在鹼，例如三乙胺(需要其以釋放所述胺)時，以鹼的形式或以和無機酸形成的鹽的形式，將適當的式(V)胺基酸或胺Q加入如此得到的溶液或懸浮液。使用薄層色譜法跟蹤縮合反應。必需反應時間是6-20小時。可以通過不同方法進行反應混合物的後處理。
a)濃縮反應混合物，並且使用適當的有機溶劑將殘餘物結晶或萃取，在特定情況下通過柱色譜法純化。在正相上使用Kieselgel 60作為吸附劑和不同溶劑系統，例如甲苯/甲醇、氯仿/甲醇或甲苯/丙酮作為洗脫劑或在反相上使用YMC-Pack ODS-AQ類型填料(由YMC生產)和乙腈/水/三氟乙酸或乙腈/水/乙酸作為洗脫劑，進行柱色譜法。
b)通過如上文所述的柱色譜法，直接純化反應混合物，得到純產物。
通過IR、NMR和質譜法確定產物的結構。
在特定情況下，通過引入其它取代基和/或修飾和/或除去存在的取代基和/或用酸形成鹽和/或使用鹼處理從得到的酸加成鹽釋放式(I)苯甲醯胺衍生物，可以將得到的式(I)苯甲醯胺衍生物-從製備方法獨立地得到的-轉化成其它式(I)化合物，和/或使用鹼處理可以將游離的式(I)磺醯胺衍生物轉化成鹽。
例如可以在適當的溶劑中，例如使用催化性氫化或使用氯乙基氯甲酸酯，從N-苄基裂解苄基，所述N-苄基代表Re。使用不同的醯化劑或磺醯化劑，可以將含有游離羥基的式(I)化合物轉化成醯氧基或磺醯氧基(sulfoxy)衍生物。當存在鹼(例如三乙胺或碳酸鈉)時，可以例如在氯化烴中，使用醯基氯或酸酐作為醯化劑，進行反應。通過還原，可以將含有硝基的式(I)磺醯胺衍生物轉化成胺，可以按照對羥基的醯化的描述，將胺進一步反應，得到醯胺或可以合成氨基甲酸酯衍生物。可以水解酯基，通過將得到的游離羧酸與適當的胺衍生物反應，可以將得到的游離羧酸轉化成醯胺。可以通過有機或無機酸(例如三氟乙酸或氯化氫)將N-(叔丁氧基羰基)基裂解。可以將氰基轉化成醯胺、N-羥基-脒或不同的含有N的雜環基。
大部分式(V)胺基酸和胺Q是商業可得的或可以通過不同的已知的方法合成。某些新胺Q的合成描述在實施例中。按照這些方法，也可製備其它胺Q。
可以以其本身或適當地以藥物組合物的形式使用本發明化合物以及它們的藥學上可接受的鹽或水合物或溶劑合物。這些組合物(藥物)可以呈固體、液體或半液體形式，可以加入藥物助劑和輔助材料，其通常使用在實踐中，諸如載體、賦形劑、稀釋劑、穩定劑、溼潤或乳化劑、影響pH和影響滲透壓的物質、矯味劑或芳香劑、形成促進性或形成提供性添加劑。
產生治療效果需要的劑量可以在寬範圍內變化，並在每個特定的情況下，將適於個體需求，這取決於疾病的階段、被治療的患者的狀況和體重，以及患者對活性成分的敏感性、給藥途徑和每日治療的次數。可以由本領域有經驗的主治醫師根據對被治療的患者的了解，安全地確定使用的活性成分的實際劑量。
根據本發明含有活性成分的藥物組合物通常在單劑量單位中含有0.01至100mg活性成分。當然，活性成分的含量可能在某些組合物中超過上文定義的上限或下限。
藥物組合物的固體形式可以是例如片劑、糖錠劑、膠囊、丸劑或適用於注射劑的製備的凍乾粉安瓿。液體組合物是可注射的和可輸注的組合物、流體藥物、包裝流體和滴劑。半液體組合物可以是軟膏、香膠、乳膏、振蕩混合物和栓劑。
為了簡單給藥，藥物組合物包括含有一次給予的活性成分的量或所述量的幾倍或一半、三分之一或四分之一的劑量單位是適當的。這種劑量單位是例如片劑，可以將其製成粉，其具有促進對分或四等分片劑以精確給予需要的活性成分的量的凹陷。
可以使用酸可溶解的層將片劑包衣，以保證在離開胃之後釋放活性成分內容物。這種片劑是包有腸溶衣的。也可以通過包囊活性成分得到類似效果。
用於口服給藥的藥物組合物可以含有例如乳糖或澱粉作為賦形劑，羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷或澱粉糊作為粘合劑或制粒劑。加入馬鈴薯澱粉或微晶纖維素作為崩解劑，但是也可使用超支鏈澱粉或甲醛酪蛋白。滑石、膠體矽酸、硬脂酸甘油酯、硬脂酸鈣或硬脂酸鎂可以被用作抗粘合劑和潤滑劑。
例如通過溼法成粒，然後壓制，可以製造片劑。在適當的設備中，使用粘合劑的水溶液、醇溶液或含水醇溶液將混和的活性成分和賦形劑以及在特定情況下的部分崩解劑制粒，然後乾燥顆粒。將其它崩解劑、潤滑劑和抗粘合劑加入乾燥的顆粒，並且將混合物壓製成片劑。在特定情況下，製備具有半分凹陷的片劑以方便給藥。
通過壓制，可以從活性成分和適當的輔助材料的混合物直接製備片劑。在特定情況下，可以通過使用通常在製藥實踐中使用的添加劑，例如穩定劑、矯味劑、著色劑諸如糖、纖維素衍生物(甲基或乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉等)、聚乙烯吡咯烷酮、磷酸鈣、碳酸鈣、食物著色劑、食物修飾劑(laces)、芳香劑、氧化鐵色素等將片劑包衣。當製備膠囊時，將活性成分和輔助材料的混合物填入膠囊。
可以通過使用水、二醇類、油類、醇類、著色劑和矯味劑，製備液體口服組合物，例如混懸劑、糖漿劑、酏劑。
對於直腸給藥，將組合物配製成栓劑或灌腸劑。除活性成分以外，栓劑還可以含有載體，即所謂的adeps pro栓劑。載體可以是植物油，諸如氫化植物油，C12-C18脂肪酸的甘油三酯(優選商品名為Witepsol的載體)。使用熔化的adeps pro栓劑均勻混合活性成分，模製栓劑。
對於腸胃外給藥，以注射溶液的形式配製組合物。為了製造注射溶液，將活性成分溶解在蒸餾水中和/或不同有機溶劑，諸如乙二醇醚中，在特定情況下存在增溶劑，例如聚氧乙烯脫水山梨醇-單月桂酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇-單油酸酯或聚氧乙烯脫水山梨醇單硬脂酸酯(吐溫20、吐溫60、吐溫80)。注射溶液也可以含有不同輔助材料，諸如防腐劑，例如乙二胺四乙酸鹽以及pH調節劑和緩衝劑，在特定情況下的局部麻醉劑，例如利多卡因。在將含有本發明活性成分的注射溶液填入安瓿前，將其過濾，並且在填充之後將它滅菌。
如果活性成分是吸溼性的，那麼可以通過冷凍乾燥法將其穩定。
效用 本發明化合物是緩激肽受體拮抗劑，特別是選擇性緩激肽B1受體拮抗劑，因此適用於治療或預防疼痛性過程和炎性過程。所述化合物可以有效治療疼痛，所述疼痛包括例如慢性疼痛、特別是炎症性疼痛、痛覺過敏、骨和關節疼痛(骨關節炎)、反覆性運動疼痛、肌筋膜疼痛(肌肉損傷、纖維肌痛)、內臟疼痛(潰瘍性結腸炎、胰腺炎、膀胱炎、葡萄膜炎)、手術期間的疼痛(普通外科、婦科)、手術後的疼痛(外科手術後的疼痛症候群)、創傷後疼痛(例如扭傷或骨折)、神經性疼痛(帶狀皰疹後神經痛、神經損傷、幻肢疼痛、單神經病變、多神經病)牙齒疼痛以及癌症疼痛。此外用於治療與心絞痛、月經、糖尿病性血管病變、後毛細血管阻力或與胰島炎有關的糖尿病症狀(例如高血糖、多尿、蛋白尿和增加的亞硝酸鹽和激肽釋放酶尿排洩)有關的疼痛、糖尿病性痛覺過敏。此外所述化合物可以用於治療血管性水腫、動脈粥樣硬化、敗血症性休克(例如作為抗血容量減少藥和/或抗低血壓藥)以及敗血病。可以將它們用作平滑肌弛緩劑，用於治療胃腸道或子宮的痙攣。另外，本發明的化合物可以附加地用於治療炎症性皮膚障礙，諸如牛皮癬和溼疹，以及包括燒傷和曬傷(UV-紅斑和疼痛)的皮膚損傷。所述化合物可以用於治療不同起因的炎症性疼痛(例如類風溼性關節炎、風溼性疾病、腱鞘炎、肝病、應激性腸症候群、炎症性腸疾病、局限性迴腸炎、腎炎、過敏性鼻炎、血管運動性鼻炎、眼色素層炎、齦炎)、變態反應。可以治療地使用這些化合物以治療炎症性氣道疾病例如慢性阻塞性肺疾病、成人呼吸性窘迫症候群、支氣管炎、肺炎、哮喘。它們可以用於控制、限制或逆轉哮喘中的氣道高反應性，以治療內源性和外源性哮喘，所述哮喘包括過敏性哮喘(變應性哮喘或非-變應性哮喘)、職業性哮喘、病毒或細菌惡化性哮喘、其它非-過敏性哮喘、「喘鳴嬰兒症候群」，以及運動誘發的支氣管收縮。它們可以對塵肺有效，所述塵肺包括礬土肺、碳肺(antracosis)、石棉肺、石末肺、駝鳥毛塵肺、鐵塵肺、矽肺、煙塵肺和棉塵肺。另外，它們可以對某些神經學障礙有效，所述神經學障礙是例如多發性硬化；阿爾茨海默病；癲癇；腦水腫；頭痛，其包括叢集性頭痛；偏頭痛，其包括預防性和急性使用，以及閉合性頭顱創傷。
生物學評價 功能試驗 通過在表達重組人B1或B2受體的細胞中使用讀板螢光計測量胞質鈣離子濃度，評估對B1和B2受體的體外拮抗劑效價。
細胞培養 將穩定表達重組人B1(CHO-B1，Euroscreen)或B2(CHO-B2，Perkin-Elmer)受體的中國倉鼠卵巢(CHO)細胞培養在Dulbecco改良Eagle培養基(DMEM)中，其含有10％胎牛血清(FCS)、100U/ml青黴素、0.1mg/ml鏈黴素、0.25μg/ml兩性黴素B、1％Eagle極限必需培養基(MEM)、非必需胺基酸溶液、600μg/ml G418、1％丙酮酸鹽(用於B2細胞系)。在溼潤的培養箱中，在5％CO2/95％空氣的氣氛中，將細胞保持在37℃並每周進行3次1∶4傳代。將細胞按照1.5-2.5×104細胞/孔鋪在標準96-孔微量培養板上，在鋪細胞之後1-2天，測量胞質鈣離子濃度([Ca2+]i)。
胞質鈣濃度的螢光測量 對分別穩定表達人B1和B2受體的CHO-B1和CHO-B2細胞測量[Ca2+]i。在標準96-孔微量培養板中生長細胞，在進行測量前使細胞裝載螢光Ca2+-敏感性染料，fluo-4/AM(2μM)在除去培養基之後，將染料加入細胞(溶解在測定緩衝液中145mM NaCl、5mM KCl、2mM MgCl2、2mM CaCl2、10mM HEPES、20mM D-葡萄糖、2mM丙磺舒、100μl/孔)，在溼潤的培養箱中，在5％CO2/95％空氣的氣氛中，將細胞在37℃孵育40-120分鐘。使用測定緩衝液將細胞洗兩次，以停止裝載染料。在洗之後，將不同濃度的試驗化合物(從DMSO儲備液稀釋在細胞外介質中，最終DMSO濃度是＜0.1％)或將緩衝液加入每個孔，這取決於試驗設置。在37℃孵育20-25分鐘之後，使用讀板螢光計(Fluoroskan Ascent，Labsystems)，逐欄測量[Ca2+]i的基線和激動劑激發的變化。從板的底部進行激發和發射的檢測。用於Fluo-4的濾波器激發濾波器-485nm，發射濾波器-538nm。整個測量過程在37℃進行，被定製的軟體控制。當存在不同濃度的化合物時，通過測量激動劑激發的[Ca2+]i-升高的減少，評價試驗化合物的抑制效價。CHO-B1細胞的激動劑是LysDABK，CHO-B2細胞的激動劑是緩激肽。以EC80濃度使用激動劑，從每日確定的劑量-反應曲線衍生出EC80-值。以ΔF/F(標準化至基線的螢光變化)表達螢光數據。在多孔中測量在單個板上的所有處理。計算所有使用相同處理的孔的數據的平均值，將平均值用於分析。以對照激動劑反應的百分比抑制的形式表達在單個濃度點的化合物抑制效價。將所得數據(從至少3個獨立試驗得到的)擬合為S形濃度-抑制曲線，將IC50-值確定為產生由所述化合物引起的最大抑制的一半的濃度。
在功能試驗和結合試驗中測量的被檢驗的參照化合物如下 1)4-{2-[(2，2-二苯基-乙基)-氨基]-5-{4-[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)-羰基]-1-哌啶基]-磺醯基}-苯甲醯基}-嗎啉(morfoline)(NVP-SAA164，Br.J.Pharmacol.144(2005)889-899)；Ki 8nM；IC5033nM； 2)(R)-N-[2，3-二氫-2-氧代-5-(2-苯基-乙基)-1-丙基-1H-1，4-苯並二氮雜
-3-基]-N′-{4-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]-苯基}-脲(J.Med.Chem.46(2003)1803-1806)；Ki 0.59nM；IC501.9nM； 3)N-[4-(，4′-聯哌啶)-1′-基苯基]-N′-[(3R)-2，3-二氫-5-(4-甲基-苯基)-2-氧代-1-丙基-1H-1，4-苯並二氮雜
-3-基]-脲(J.Med.Chem.46(2003)1803-1806)；Ki 13.4nM；IC50 64.5nM。
由我們測量的參照化合物的Ki和IC50數據與在文獻中給出的數據非常一致。
在表I中列出了在該功能試驗中測量的本發明最有效的化合物。
表I +IC50＞0.5μM +++IC50是20至100nM ++IC50是0.1至0.5μM++++IC50＜20nM 受體結合試驗 1.人重組緩激肽B1受體結合 根據Euroscreen技術數據表(Technical Data Sheet)(Cat.No.ES-091)，對人重組緩激肽1受體(在CHO細胞中表達的)進行結合試驗。使用[3，4-脯氨醯基-3，4-3H(N)]-[Des-Arg10]胰激肽作為放射性配體，孵育20μg蛋白/試管。在存在10μM Lys-des-Arg9-緩激肽的情況下測定非特異性結合。最終孵育體積是250μl。將樣品在25℃孵育15分鐘，然後通過GF/B過濾器快速真空過濾，將所述過濾器在0.5％PEI中預浸漬至少1小時。由液體閃爍光譜法測定放射性。
在表II中列出了在該結合試驗中測量的本發明最有效的化合物。
表II +Ki＞0.5μM +++Ki是20至100nM ++Ki是0.1至0.5μM++++Ki＜20nM 2.人重組緩激肽B2受體結合 根據受體生物學技術數據表(Receptor Biology Technical Data)(Cat.No.RBHB2M)，進行了小改進，對人重組緩激肽B2受體(在CHO細胞中表達的)進行結合試驗。使用[2，3，-脯氨醯基-3，4-3H(N)]-緩激肽作為放射性配體，孵育8.4μg蛋白/試管。在存在5μM緩激肽的情況下測定非特異性結合。最終孵育體積是200μl。將樣品在+4℃孵育90分鐘，然後通過GF/B過濾器快速真空過濾，將所述過濾器在0.5％PEI中預浸漬至少1小時。由液體閃爍光譜法測定放射性。
根據功能試驗和結合試驗，所述化合物顯示了相對於人B2受體而言對人B1受體的高親和性和選擇性(＞50倍)。
通過下列非限制性實施例說明根據本發明的化合物和藥物組合物的合成。
參照實施例1 (4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-4-基-甲酮鹽酸鹽 a)4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 將1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶甲酸(Aldrich)(21.88g，95.4mmol)、三乙胺(13.3mL，95.4mmol)和HBTU[O-苯並三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(Advanced Chem.Tech.)](38.36g，101.0mmol)的無水二甲基甲醯胺(100mL)溶液在室溫攪拌5分鐘，然後加入N-甲基-哌嗪(10.6mL，95.5mmol)。通過加入三乙胺，將反應混合物的pH調節至8，將如此得到的混合物在室溫攪拌過夜，然後在真空濃縮。用飽和碳酸氫鈉溶液(350mL)處理殘餘物，使用乙酸乙酯(3x250mL)萃取，使用飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗合併的有機層，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。使用Kieselgel 60(0.040-0.063mm)(Merck)作為吸附劑，並且使用氯仿∶甲醇＝9∶1作為洗脫劑，將殘餘物經歷柱色譜法，得到25.8g(87％)標題化合物，為油。
b)(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-4-基-甲酮鹽酸鹽 將4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(25.8g，82.8mmol)、無水二氧六環(500mL)和在二氧六環(275mL)中的6.5N氯化氫的混合物在室溫攪拌過夜，然後使用乙醚稀釋，在0℃攪拌1小時。濾出沉澱的晶體，使用乙醚洗，乾燥，得到12.44g(54％)標題化合物。Mp305-307℃(分解)。
實施例1.1 4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-N-{2-氧代-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-苯甲醯胺 a)2，4-二氯-1-(2-硝基-苯氧基)-苯 將1-氟-2-硝基苯(4.8mL，45.42mmol)、碳酸鉀(13.8g，0.1mol)和2，4-二氯-苯酚(8.16g，50.06mmol)在無水二甲基甲醯胺(70mL)中的混合物在100℃攪拌2小時。濾除固體，並且在真空濃縮濾液。在乙醚和1N氫氧化鈉之間分配殘餘物，使用1N氫氧化鈉、水和鹽水洗有機層，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空濃縮，得到11.69g(91％)標題化合物，為淡黃色油，其靜置固化。Mp58-59℃。MS(EI)285.2(MH+)。Lit.[Chem.Heterocycl.Compd.(Engl.Transl)11(1975)1356-1358]Mp57-58℃。
b)2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯胺[Chem.Abstr.84(1976)164313q] 將氯化亞錫二水合物(13.89g，61.6mmol)加入被攪拌的2，4-二氯-1-(2-硝基-苯氧基)-苯(3.5g，12.32mmol)的乙酸乙酯(60mL)溶液，將混合物回流2小時，然後使用飽和碳酸氫鈉溶液(192mL)將它淬滅。分離有機相，使用乙酸乙酯將水相洗幾次。用硫酸鈉乾燥合併的萃取物，過濾並在真空濃縮，得到3.1g(99％)標題化合物，為淡黃色油MS(EI)255.2(MH+)。
c)4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-苯甲酸 在氬的氣氛下，將4-氯磺醯基苯甲酸(0.45g，1.97mmol)分批加入冰冷卻的2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯胺(0.5g，1.97mmol)的無水吡啶(5mL)溶液。將反應混合物在室溫攪拌過夜。將混合物在真空蒸發，使用1N鹽酸(20mL)處理殘餘物，使用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。使用1N鹽酸、水和鹽水洗合併的有機層，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空濃縮。使用Kieselgel 60(0.015-0.040mm)作為吸附劑(Merck)，並且使用氯仿∶甲醇∶乙酸＝294∶6∶1作為洗脫劑，將殘餘物經歷急驟柱色譜法，得到0.6g(70％)標題化合物，為淺粉色固體，將其從乙醚-石油醚結晶。MS(EI)439.3(MH+)。
d){4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-苯甲醯氨基}-乙酸乙酯 將4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-苯甲酸(8.207g，18.7mmol)、三乙胺(5.2mL，37.4mmol)和HBTU(8.24g，21.7mmol)的無水二甲基甲醯胺(150mL)溶液在室溫攪拌5分鐘，然後加入甘氨酸乙酯鹽酸鹽(Aldrich)(2.614g，18.7mmol)。通過加入三乙胺，將反應混合物的pH調節至8，將如此得到的混合物在室溫攪拌過夜，然後在真空濃縮。用飽和碳酸氫鈉溶液(300mL)處理殘餘物，濾出沉澱的晶體，使用水洗，乾燥。使用Kieselgel 60(0.040-0.063mm)(Merck)作為吸附劑，並且使用正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1作為洗脫劑，將粗產物通過柱色譜法純化，得到7.68g(78％)標題化合物。MS (EI)524(MH+)。
e){4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-苯甲醯氨基}-乙酸 將氫氧化鋰一水合物(3.09g，73.64mmol)加入被攪拌的{4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-苯甲醯氨基}-乙酸乙酯(7.68g，14.67mmol)在四氫呋喃(36mL)、水(18mL)和甲醇(18mL)的混合物中的溶液，將反應混合物在室溫攪拌2小時。濃縮混合物，將殘餘物溶解在水中，使用1M鹽酸酸化，濾出沉澱的固體，使用水洗，乾燥，得到6.76g(93％)標題化合物，為淡黃色固體。MS(EI)496.2(MH+)。
f)4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-N-{2-氧代-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-苯甲醯胺 將1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪(EMKA-Chemie)(18mg，0.1mmol)、HBTU(46mg，0.12mmol)和三乙胺(60μL，0.4mmol)加入被攪拌的{4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-苯甲醯氨基}-乙酸(42mg，0.085mmol)在二氯甲烷(2mL)和二甲基甲醯胺(0.2mL)的混合物中的溶液。將混合物在室溫攪拌24小時，然後使用Kieselgel 60(0.015-0.040mm)作為吸附劑(Merck)，並且使用梯度洗脫，通過柱色譜法純化，所述梯度洗脫使用100％A洗脫劑開始，並且在15分鐘的期間內達到70％A和30％B洗脫劑的混合物(洗脫劑A氯仿；洗脫劑B含有5％氫氧化銨的甲醇)，得到45.8mg(82％)標題化合物。MS(EI)661.2(MH+)。
根據實施例1.1/f中描述的方法，從{4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-苯甲醯氨基}-乙酸(實施例1.1/e)製備了表1的化合物。
表1 實施例2.1 N-{2-氧代-2-[(S)-2-(哌嗪-1-羰基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-4-(2-苯氧基-苯基氨磺醯基)-苯甲醯胺鹽酸鹽 a)4-(2-苯氧基-苯基氨磺醯基)-苯甲酸 根據實施例1.1/c描述的方法，從2-苯氧基-苯胺(Aldrich)製備標題化合物。MS(EI)370.2(MH+)。
b)[4-(2-苯氧基-苯基氨磺醯基)-苯甲醯氨基]-乙酸乙酯 根據實施例1.1/d描述的方法，從4-(2-苯氧基-苯基氨磺醯基)-苯甲酸和甘氨酸乙酯鹽酸鹽(Aldrich)製備標題化合物。MS(EI)455.2(MH+)。
c)[4-(2-苯氧基-苯基氨磺醯基)-苯甲醯氨基]-乙酸 根據實施例1.1/e描述的方法，從[4-(2-苯氧基-苯基氨磺醯基)-苯甲醯氨基]-乙酸乙酯製備標題化合物。MS(EI)427.2(MH+)。
d)(S)-1-{2-[4-(2-苯氧基-苯基氨磺醯基)-苯甲醯氨基]-乙醯基}-吡咯烷-2-甲酸苄酯 根據實施例1.1/d描述的方法，從[4-(2-苯氧基-苯基氨磺醯基)-苯甲醯氨基]-乙酸和L-脯氨酸苄酯鹽酸鹽製備標題化合物。MS(EI)614.3(MH+)。
e)(S)-1-{2-[4-(2-苯氧基-苯基氨磺醯基)-苯甲醯氨基]-乙醯基}-吡咯烷-2-甲酸 根據實施例1.1/e描述的方法，從(S)-1-{2-[4-(2-苯氧基-苯基氨磺醯基)-苯甲醯氨基]-乙醯基}-吡咯烷-2-甲酸苄酯製備標題化合物。MS(EI)524.2(MH+)。
f)4-((S)-1-{2-[4-(2-苯氧基-苯基氨磺醯基)-苯甲醯氨基]-乙醯基}-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 根據實施例1.1/d描述的方法，從(S)-1-{2-[4-(2-苯氧基-苯基氨磺醯基)-苯甲醯氨基]-乙醯基}-吡咯烷-2-甲酸和哌嗪-1-甲酸叔丁酯製備標題化合物。MS(EI)714.3(M+Na+)。
g)N-{2-氧代-2-[(S)-2-(哌嗪-1-羰基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-4-(2-苯氧基-苯基氨磺醯基)-苯甲醯胺鹽酸鹽 將含9M氯化氫的乙醇(0.2mL)加入被攪拌的4-((S)-1-{2-[4-(2-苯氧基-苯基氨磺醯基)-苯甲醯氨基]-乙醯基}-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.115g，0.166mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液。將反應混合物在室溫攪拌2小時，然後加入乙醚(20mL)，過濾沉澱的晶體，使用乙醚洗，乾燥，得到0.089g(89％)標題化合物。MS(EI)592.2(MH+)。
根據實施例1.1/f描述的方法，從[4-(2-苯氧基-苯基氨磺醯基)-苯甲醯氨基]-乙酸(實施例2.1/c)製備了表2的化合物。
表2 實施例3.1 4-(2-苯甲醯基-苯基氨磺醯基)-N-{2-氧代-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-苯甲醯胺 a)4-(2-苯甲醯基-苯基氨磺醯基)-苯甲酸 根據實施例1.1/c描述的方法，從2-氨基-二苯酮製備標題化合物。MS(EI)382.2(MH+)。
b)[4-(2-苯甲醯基-苯基氨磺醯基)-苯甲醯氨基]-乙酸乙酯 根據實施例1.1/d描述的方法，從4-(2-苯甲醯基-苯基氨磺醯基)-苯甲酸和甘氨酸乙酯鹽酸鹽(Aldrich)製備標題化合物。MS(EI)867.2(MH+)。
c)[4-(2-苯甲醯基-苯基氨磺醯基)-苯甲醯氨基]-乙酸 根據實施例1.1/e描述的方法，從[4-(2-苯甲醯基-苯基氨磺醯基)-苯甲醯氨基]-乙酸乙酯製備標題化合物。MS(EI)439.2(MH+)。
d)4-(2-苯甲醯基-苯基氨磺醯基)-N-{2-氧代-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-苯甲醯胺 根據實施例1.1/f描述的方法，從[4-(2-苯甲醯基-苯基氨磺醯基)-苯甲醯氨基]-乙酸和1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪(EMKA-Chemie)製備標題化合物。MS(EI)604.2(MH+)。
根據實施例1.1/f描述的方法，從[4-(2-苯甲醯基-苯基氨磺醯基)-苯甲醯氨基]-乙酸(實施例3.1/c)製備表3的化合物。
表3 實施例4.1 4-[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-N-(2-氧代-2-哌啶-1-基乙基)-苯甲醯胺 a)4-[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-苯甲酸 根據實施例1.1/c描述的方法，從5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-苯胺製備標題化合物[Yakugaku Zasshi；88(1968)1361，1365；Chem.Abstr.；70(1969)68312]。MS(EI)406.3(MH+)。
b){4-[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-苯甲醯氨基}-乙酸乙酯 根據實施例1.1/d描述的方法，從4-[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-苯甲酸和甘氨酸乙酯鹽酸鹽(Aldrich)製備標題化合物。
c){4-[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-苯甲醯氨基}-乙酸 根據實施例1.1/e描述的方法，從{4-[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-苯甲醯氨基}-乙酸乙酯製備標題化合物。MS(EI)463.1(MH+)。
d)4-[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-N-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基)-苯甲醯胺 根據實施例1.1/f描述的方法，從{4-[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-苯甲醯氨基}-乙酸和哌啶製備標題化合物。MS(EI)533.3(MH+)。
根據實施例1.1/f描述的方法，從{4-[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-苯甲醯氨基}-乙酸(實施例4.1/c)製備了表4的化合物。
表4 實施例5.1 4-[2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-N-[2-(4-羥基-哌啶-1-基-)-2-氧代-乙基]-苯甲醯胺 a)2-氯-4-氟-1-(2-硝基-苯氧基)-苯 根據實施例1.1/a描述的方法，從2-氯-4-氟-苯酚製備標題化合物。
b)2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-苯胺 根據實施例1.1/b描述的方法，從2-氯-4-氟-1-(2-硝基-苯氧基)-苯製備標題化合物。
c)4-[2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-苯甲酸 根據實施例1.1/c描述的方法，從2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-苯胺製備標題化合物。MS(EI)422.1(MH+)。
d){4-[2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-苯甲醯氨基}-乙酸乙酯 根據實施例1.1/d描述的方法，從4-[2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-苯甲酸和甘氨酸乙酯鹽酸鹽製備標題化合物。
e){4-[2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-苯甲醯氨基}-乙酸 根據實施例1.1/e描述的方法，從{4-[2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-苯甲醯氨基}-乙酸乙酯製備標題化合物。MS(EI)479(MH+)。
f) 4-[2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-N-[2-(4-羥基-哌啶-1-基-)-2-氧代-乙基]-苯甲醯胺 根據實施例1.1/f描述的方法，從{4-[2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-苯甲醯氨基}-乙酸和4-羥基哌啶製備標題化合物。MS(EI)562.3(MH+)。
根據實施例1.1/f描述的方法，從{4-[2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-苯甲醯氨基}-乙酸(實施例5.1/e)製備了表5的化合物。
表5 實施例6.1 4-[2-(2，4-二氯-苯甲醯基)-苯基氨磺醯基]-N-{2-氧代-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-苯甲醯胺 a)4-[2-(2，4-二氯-苯甲醯基)-苯基氨磺醯基]-苯甲酸 根據實施例1.1/c描述的方法，從(2-氨基-苯基)-(2，4-二氯-苯基)-甲酮[Synthesis，(1980)677-688]和4-氯磺醯基-苯甲酸製備標題化合物。MS(EI)451(MH+)。
b){4-[2-(2，4-二氯-苯甲醯基)-苯基氨磺醯基]-苯甲醯氨基}-乙酸乙酯 根據實施例1.1/d描述的方法，從4-[2-(2，4-二氯-苯甲醯基)-苯基氨磺醯基]-苯甲酸和甘氨酸乙酯鹽酸鹽製備標題化合物。MS(EI)536.1(MH+)。
c){4-[2-(2，4-二氯-苯甲醯基)-苯基氨磺醯基]-苯甲醯氨基}-乙酸 根據實施例1.1/e描述的方法，從{4-[2-(2，4-二氯-苯甲醯基)-苯基氨磺醯基]-苯甲醯氨基}-乙酸乙酯製備標題化合物。MS(EI)508(MH+)。
d)4-[2-(2，4-二氯-苯甲醯基)-苯基氨磺醯基]-N-{2-氧代-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-苯甲醯胺 根據實施例1.1/f描述的方法，從{4-[2-(2，4-二氯-苯甲醯基)-苯基氨磺醯基]-苯甲醯氨基}-乙酸和1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪(EMKA-Chemie)製備標題化合物。MS(EI)673.2(MH+)。
根據實施例1.1/f描述的方法，從{4-[2-(2，4-二氯-苯甲醯基)-苯基氨磺醯基]-苯甲醯氨基}-乙酸(實施例6.1/c)製備了表6的化合物。
表6 實施例7.1 4-[2-(4-氟-苯氧基-苯基氨磺醯基]-N-[2-(4-羥基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-苯甲醯胺 a)4-[2-(4-氟-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-苯甲酸 根據實施例1.1/c描述的方法，從2-(4-氟-苯氧基)-苯胺製備標題化合物[Helv.Chim.Acta；48(1965)336-347]。MS(EI)388.2(MH+)。
b){4-[2-(4-氟-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-苯甲醯氨基}-乙酸乙酯 根據實施例1.1/d描述的方法，從4-[2-(4-氟-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-苯甲酸和甘氨酸乙酯鹽酸鹽製備標題化合物。
c){4-[2-(4-氟-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-苯甲醯氨基}-乙酸 根據實施例1.1/e描述的方法，從{4-[2-(4-氟-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-苯甲醯氨基}-乙酸乙酯製備標題化合物。MS(EI)445.1(MH+)。
d)4-[2-(4-氟-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-N-[2-(4-羥基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-苯甲醯胺 根據實施例1.1/f描述的方法，從{4-[2-(4-氟-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-苯甲醯氨基}-乙酸和4-羥基哌啶製備標題化合物。MS(EI)528.4(MH+)。
根據實施例1.1/f描述的方法，從{4-[2-(4-氟-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-苯甲醯氨基}-乙酸(實施例7.1/c)製備了表7的化合物。
表7 實施例8.1 N-[2-(4-羥基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-苯甲醯胺 a)4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-苯甲酸 根據實施例1.1/c描述的方法，從2-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯胺製備標題化合物[J.Chem.Soc.Perkin Trans.1.(1976)1279-1285]。MS(EI)438.0(MH+)。
b){4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-苯甲醯氨基}-乙酸乙酯 根據實施例1.1/d描述的方法，從4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-苯甲酸和甘氨酸乙酯鹽酸鹽製備標題化合物。
c){4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-苯甲醯氨基}-乙酸 根據實施例1.1/e描述的方法，從{4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-苯甲醯氨基}-乙酸乙酯製備標題化合物。MS(EI)475.2(MH+)。
d)N-[2-(4-羥基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-苯甲醯胺 根據實施例1.1/f描述的方法，從{4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-苯甲醯氨基}-乙酸和4-羥基哌啶製備標題化合物。MS(EI)578.3(MH+)。
實施例9.1 N-[2-(4-羥基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-[2-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-苯甲醯胺 a)4-[2-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-苯甲酸 根據實施例1.1/c描述的方法，從2-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯胺製備標題化合物[J.Med.Chem.13(1970)295-297]。MS(EI)454.1(MH+)。
b){4-[2-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-苯甲醯氨基}-乙酸乙酯 根據實施例1.1/d描述的方法，從4-[2-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-苯甲酸和甘氨酸乙酯鹽酸鹽製備標題化合物。
c){4-[2-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-苯甲醯氨基}-乙酸 根據實施例1.1/e描述的方法，從{4-[2-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-苯甲醯氨基}-乙酸乙酯製備標題化合物。MS(EI)511(MH+)。
d)N-[2-(4-羥基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-[2-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-苯甲醯胺 根據實施例1.1/f描述的方法，從{4-[2-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-苯甲醯氨基}-乙酸和4-羥基哌啶製備標題化合物。MS(EI)594.3(MH+)。
根據實施例1.1/f描述的方法，從{4-[2-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-苯甲醯氨基}-乙酸(實施例9.1/c)製備了表9的化合物。
表9 實施例10.1 4-[2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-N-[2-(4-羥基-哌啶-1-基-)-2-氧代-乙基]-苯甲醯胺 a)4-溴-2-氯-1-(2-硝基-苯氧基)-苯 根據實施例1.1/a描述的方法，從4-溴-2-氯-苯酚製備標題化合物。MS(EI)329.3(MH+)。
b)2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯胺 根據實施例1.1/b描述的方法，從4-溴-2-氯-1-(2-硝基-苯氧基)-苯製備標題化合物。MS(EI)300.2(MH+)。
c)4-[2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-苯甲酸 根據實施例1.1/c描述的方法，從2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯胺製備標題化合物。MS(EI)483.4(MH+)。
d){4-[2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-苯甲醯氨基}-乙酸乙酯 根據實施例1.1/d描述的方法，從4-[2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-苯甲酸和甘氨酸乙酯鹽酸鹽製備標題化合物。
e){4-[2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-苯甲醯氨基)-乙酸 根據實施例1.1/e描述的方法，從{4-[2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-苯甲醯氨基}-乙酸乙酯製備標題化合物。MS(EI)541.1(MH+)。
f)4-[2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-N-[2-(4-羥基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-苯甲醯胺 根據實施例1.1/f描述的方法，從{4-[2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-苯甲醯氨基}-乙酸和4-羥基哌啶製備標題化合物。MS(EI)623.3(MH+)。
根據實施例1.1/f描述的方法，從{4-[2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-苯甲醯氨基}-乙酸(實施例10.1/e)製備了表10的化合物。
表10 實施例11.1 N-(2-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基-2-氧代-乙基)-4-(2-苯氧基-苯基氨磺醯基)-苯甲醯胺鹽酸鹽 將[1，4]二氮雜環庚烷-1-甲酸叔丁酯(Fluka)(20mg，0.1mmol)、HBTU(46mg，0.12mmol)和三乙胺(30μL，0.2mmol)加入被攪拌的[4-(2-苯氧基-苯基氨磺醯基)-苯甲醯氨基]-乙酸(實施例2.1/c)(36mg，0.085mmol)在二氯甲烷(2mL)和二甲基甲醯胺(0.2mL)的混合物中的溶液。將混合物在室溫攪拌24小時，然後使用Kieselgel 60(0.015-0.040mm)作為吸附劑(Merck)，並且使用梯度洗脫，通過柱色譜法純化，所述梯度洗脫使用100％A洗脫劑開始，在20分鐘的期間內達到100％B洗脫劑(洗脫劑A正己烷；洗脫劑B乙酸乙酯)。將純化的化合物溶解在乙酸乙酯(0.5mL)中，加入在乙酸乙酯(2.0mL)中的2.5M氯化氫，將混合物在室溫攪拌24小時。過濾沉澱的產物，使用乙醚洗，在真空乾燥，得到29mg(62％)標題化合物。MS(EI)509.2(MH+)。
實施例11.2 N-(2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙基)-4-(2-苯氧基-苯基氨磺醯基)-苯甲醯胺鹽酸鹽 根據實施例11.1描述的方法，從[4-(2-苯氧基-苯基氨磺醯基)-苯甲醯氨基]-乙酸(實施例2.1/c)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(Aldrich)製備標題化合物。MS(EI)495.2(MH+)。
實施例11.3 N-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-(2-苯氧基-苯基氨磺醯基)-苯甲醯胺鹽酸鹽 根據實施例11.1描述的方法，從[4-(2-苯氧基-苯基氨磺醯基)-苯甲醯氨基]-乙酸(實施例2.1/c)和哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(Aldrich)製備標題化合物。MS(EI)509.0(MH+)。
實施例11.4 4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-N-(2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙基)-苯甲醯胺鹽酸鹽 根據實施例11.1描述的方法，從{4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-苯甲醯氨基}-乙酸(實施例1.1/e)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(Aldrich)製備標題化合物。MS(EI)564.2(MH+)。
實施例11.5 N-(2-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基-2-氧代-乙基)-4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-苯甲醯胺鹽酸鹽 根據實施例11.1描述的方法，從{4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-苯甲醯氨基}-乙酸(實施例1.1/e)和[1，4]二氮雜環庚烷-1-甲酸叔丁酯(Fluka)製備標題化合物。MS(EI)578.2(MH+)。
實施例11.6 4-(2-苯甲醯基-苯基氨磺醯基)-N-(2-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基-2-氧代-乙基)-苯甲醯胺鹽酸鹽 根據實施例11.1描述的方法，從[4-(2-苯甲醯基-苯基氨磺醯基)-苯甲醯氨基]-乙酸(實施例3.1/c)和[1，4]二氮雜環庚烷-1-甲酸叔-丁酯(Fluka)製備標題化合物。MS(EI)521.2(MH+)。
實施例11.7 4-(2-苯甲醯基-苯基氨磺醯基)-N-(2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙基)-苯甲醯胺鹽酸鹽 根據實施例11.1描述的方法，從[4-(2-苯甲醯基-苯基氨磺醯基)-苯甲醯氨基]-乙酸(實施例3.1/c)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(Aldrich)製備標題化合物。MS(EI)507.2(MH+)。
實施例11.8 N-2-(4-氨基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-(2-苯甲醯基-苯基氨磺醯基)-苯甲醯胺鹽酸鹽 根據實施例11.1描述的方法，從[4-(2-苯甲醯基-苯基氨磺醯基)-苯甲醯氨基]-乙酸(實施例3.1/c)和哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(Aldrich)製備標題化合物。MS(EI)521.2(MH+)。
實施例11.9 N-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-苯甲醯胺鹽酸鹽 根據實施例11.1描述的方法，從{4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-苯甲醯氨基}-乙酸(實施例1.1/e)和哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(Aldrich)製備標題化合物。MS(EI)577.2(MH+)。
實施例11.10 4-[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-N-(2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙基)-苯甲醯胺鹽酸鹽 根據實施例11.1描述的方法，從{4-[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-苯甲醯氨基}-乙酸(實施例4.1/c)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(Aldrich)製備標題化合物。MS(EI)531.2(MH+)。
實施例11.11 N-(2-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基-2-氧代-乙基)-4-[2-(2，4-二氯-苯甲醯基)-苯基氨磺醯基]-苯甲醯胺鹽酸鹽 根據實施例11.1描述的方法，從{4-[2-(2，4-二氯-苯甲醯基)-苯基氨磺醯基]-苯甲醯氨基}-乙酸(實施例6.1/c))和[1，4]二氮雜環庚烷-1-甲酸叔丁酯(Fluka)製備標題化合物。MS(EI)589.3(MH+)。
實施例11.12 4-[2-(2，4-二氯-苯甲醯基)-苯基氨磺醯基]-N-(2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙基)-苯甲醯胺鹽酸鹽 根據實施例11.1描述的方法，從{4-[2-(2，4-二氯-苯甲醯基)-苯基氨磺醯基]-苯甲醯氨基}-乙酸(實施例6.1/c))和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(Aldrich)製備標題化合物。MS(EI)575.3(MH+)。
實施例11.13 N-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-[2-(2，4-二氯-苯甲醯基)-苯基氨磺醯基]-苯甲醯胺鹽酸鹽 根據實施例11.1描述的方法，從{4-[2-(2，4-二氯-苯甲醯基)-苯基氨磺醯基]-苯甲醯氨基}-乙酸(實施例6.1/c))和哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(Aldrich)製備標題化合物。MS(EI)589.3(MH+)。
實施例11.14 N-(2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙基)-4-[2-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-苯甲醯胺鹽酸鹽 根據實施例11.1描述的方法，從{4-[2-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-苯甲醯氨基}-乙酸(實施例9.1/c)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(Aldrich)製備標題化合物。MS(EI)579.3(MH+)。
實施例11.15 4-[2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-N-(2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙基)-苯甲醯胺鹽酸鹽 根據實施例11.1描述的方法，從{4-[2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-苯甲醯氨基}-乙酸(實施例10.1/e)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(Aldrich)製備標題化合物。MS(EI)609.2(MH+)。
實施例12 N-((S)-2-2，5-二氮雜-二環[2.2.1]庚-2-基-2-氧代-乙基)-4-(2-苯氧基-苯基氨磺醯基)-苯甲醯胺 在室溫，將攪拌的N-[2-((S)-5-苄基-2，5-二氮雜-二環[2.2.1]庚-2-基)-2-氧代-乙基]-4-(2-苯氧基-苯基氨磺醯基)-苯甲醯胺(實施例2.61)(46mg，0.077mmol)和10％Pd/C(10mg)在乙酸(5mL)中的混合物在5bar氫化2小時。濾除催化劑，在真空濃縮濾液。使用Kieselgel60(0.015-0.040mm)(Merck)作為吸附劑和氯仿∶甲醇∶氫氧化銨＝9∶1∶0.1作為洗脫劑，通過柱色譜法純化殘餘物，得到37.9mg(97％)標題化合物。MS(EI)507.1(MH+)。
實施例13 藥物組合物的製備 a)片劑 將0.01-50％的式(I)活性成分、15-50％的乳糖、15-50％的馬鈴薯澱粉、5-15％的聚乙烯吡咯烷酮、1-5％的滑石、0.01-3％的硬脂酸鎂、1-3％的膠體二氧化矽和2-7％的超支鏈澱粉混合，然後通過溼成粒法製成顆粒，壓製成片劑。
b)糖錠劑、薄膜包衣片劑 用由腸溶解薄膜或胃溶解薄膜組成，或由糖和滑石粉組成的層將根據上文描述的方法製成的片劑包衣。使用蜂蠟和巴西棕櫚蠟的混合物將糖錠劑拋光。
c)膠囊 將0.01-50％的式(I)活性成分、1-5％的十二烷基硫酸鈉、15-50％的澱粉、15-50％的乳糖、1-3％的膠體二氧化矽和0.01-3％的硬脂酸鎂充分混和，將混合物過篩，填入硬明膠膠囊。
d)混懸劑 成分0.01-15％的式(I)活性成分、0.1-2％的氫氧化鈉、0.1-3％的枸櫞酸、0.05-0.2％的泊金甲酯(nipagin)(4-羥基苯甲酸甲酯鈉)、0.005-0.02％的尼泊金丙酯、0.01-0.5％的聚羧乙烯(聚丙烯酸)、0.1-5％的96％乙醇、0.1-1％的矯味劑、20-70％的山梨糖醇(70％水溶液)和30-50％的蒸餾水。
在激烈攪拌下，將聚羧乙烯以小批量加入泊金甲酯和枸櫞酸在20ml蒸餾水中的溶液，並且將溶液靜置10-12小時。然後在攪拌下，加入在1ml蒸餾水中的氫氧化鈉、山梨糖醇的水溶液並且最後加入乙醇覆盆子矯味劑。以小批量將活性成分加入該載體，使用浸入式均質器懸浮活性成分。最後使用蒸餾水將懸浮液填充至期望的最終體積，將懸浮液漿料通過膠體研磨設備。
e)栓劑 對於每個栓劑，將0.01-15％的式(I)活性成分和1-20％的乳糖充分混合，然後將50-95％的adeps pro栓劑(例如Witepsol 4)融化，冷卻至35℃，使用均質器將活性成分和乳糖的混合物混合在其中。將冷卻形式的混合物模壓成型。
f)凍乾粉安瓿組合物 使用注射用的重蒸餾水製備甘露醇或乳糖的5％溶液，並且過濾溶液以得到無菌溶液。也使用注射用的重蒸餾水製備式(I)活性成分的0.01-5％溶液，並且過濾這個溶液以得到無菌溶液。無菌條件下，將這兩個溶液混合，以每批1ml分批填入安瓿，將安瓿的內容物凍幹，並且在氮氣下將安瓿封口。在給藥前，將安瓿的內容物溶解在無菌水或0.9％(生理學的)無菌氯化鈉水溶液中。
權利要求
1.式(I)的新緩激肽B1受體拮抗劑苯基氨磺醯基苯甲醯胺衍生物和其光學對映體或外消旋體和/或鹽和/或水合物和/或溶劑合物
其中R1是氫原子或C1-C4烷基；
R2選自(1)氫原子；(2)C1-C6直鏈或支鏈烷基；(3)-(CH2)n-NH2；(4)-(CH2)n-OH；(5)-(CH2)n-CO-NH2；(6)-(CH2)n-COORc；(7)任選被一個或多個羥基或滷素原子取代的苄基；或
R1、R2和它們二者都連接的碳原子共同形成3～7元環烷基環；
R3、R4和R5彼此獨立地是氫原子；滷素原子；氰基；硝基；氨基；或被一個或多個C1-C4烷基取代的氨基；三氟甲基；C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；三氟甲氧基；C1-C4烷氧基羰基；-C(＝O)-NH2或羥基；
Z選自(1)單鍵；(2)氧原子；(3)CH2基；(4)CO基；(5)NRc基；(6)S原子；(7)SO2基；
Q選自
其任選被-(CH2)m-OH基或-(CH2)n-X-P基取代；
其任選被一個或多個C1-C4烷基、一個或多個滷素原子、-(CH2)m-OH基、-(CH2)m-NH2基、-(CH2)m-CO-NH2基、三氟甲基、氧代基、-(CH2)m-CN基、-NH-CO-(C1-C4烷基)基、-NH-SO2-(C1-C4烷基)基、-(CH2)m-COORc基、-CO-NRcRd基、-(C1-C4烷氧基)基、-NH-CO-(CH2)m-CF3基、-NH-SO2-CH2-CF3基取代；
基；
其任選被氧代基、-SO2-(C1-C4烷基)基、C1-C4烷基、-CO-(C1-C4烷基)基、-(CH2)m-O-(CH2)m-OH基、-(CH2)m-OH基、-SO2-NRcRd基、-CO-NRcRd基取代；
基；
基；
基；
其任選被-(CH2)m-OH基取代，
基；
基；
基；
Y選自(1)-(CH2)n-NRaRb；(2)-(CH2)n-X-P基；
n是從0至6的整數；
m是從0至3的整數；
X選自(1)單鍵；(2)氧原子；(3)-CO-NRc基；(4)CO或SO2基；
P選自(1)苯基，其任選被一個或多個滷素原子、羥基、氰基、氨基或C1-C4烷基取代；(2)含有1～3個選自O、S、SO2和N的雜原子的飽和、部分不飽和或芳香4～7元環；其中所述環任選被一個或多個滷素原子、氧代、羥基、氰基、氨基或C1-C4烷基取代；(3)C5-C8環烷基；
Ra和Rb是(1)氫原子，條件是Ra和Rb不能同時是氫原子；(2)直鏈或支鏈C1-C6烷基；(3)Ra、Rb和它們二者都連接的氮原子共同形成含有0-3個選自O、S、SO2和N的雜原子(除了與Ra和Rb連接的氮原子以外)的飽和、部分不飽和或芳香4～7元環；其中所述環任選被一個或多個滷素原子、氧代、氰基、羥基或C1-C4烷基取代；
Rc是氫原子或C1-C4烷基；
Rd是氫原子、C1-C4烷基、C1-C4羥基烷基、C3-C8環烷基；
Re是氫原子、C1-C4烷基、苄基；
A是(1)C4-C7環烷基環；(2)含有0～4個雜原子的飽和、部分不飽和或芳香5～7元環，所述雜原子包括選自O、S、SO2和N的W1；其中所述環任選被一個或多個滷素原子、氧代、氰基、羥基、氨基、苯基或C1-C4烷基取代；
B是含有1～3個選自O、S、SO2和N的雜原子的飽和、部分不飽和或芳香4～7元環；其中所述環任選被一個或多個滷素原子、氧代、氰基、羥基、氨基、苯基或C1-C4烷基取代；
W1是碳原子、氮原子或CH基；
W2是氧原子、硫原子、NH、CH2或SO2基。
2.權利要求1的化合物選自下組化合物4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-N-{2-氧代-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-苯甲醯胺；4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-N-{2-[4-(2-二甲氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-苯甲醯胺；4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-N-{2-[4-(2-二乙氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-苯甲醯胺；4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-N-{2-氧代-2-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-苯甲醯胺；4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-N-{2-[4-(1-甲基-哌啶-3-基甲基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-苯甲醯胺；4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-N-{2-氧代-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌啶-1-基]-乙基}-苯甲醯胺；4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-N-[2-氧代-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯甲醯胺；4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-N-{2-[4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基]-2-氧代-乙基}-苯甲醯胺；4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-N-{2-氧代-2-[4-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-苯甲醯胺；4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-N-{2-[4-(3-二甲氨基-丙基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-苯甲醯胺；4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-N-{2-氧代-2-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基]-乙基}-苯甲醯胺；4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-N-{2-[4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-苯甲醯胺；4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-N-{2-氧代-2-[4-(2-哌啶-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-苯甲醯胺；4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-N-[2-氧代-2-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-乙基]-苯甲醯胺；4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-N-[2-(4-羥基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-苯甲醯胺；N-{2-氧代-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-4-(2-苯氧基-苯基氨磺醯基)-苯甲醯胺；N-{2-[4-(2-二甲氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-4-(2-苯氧基-苯基氨磺醯基)-苯甲醯胺；N-{2-[4-(2-二乙氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-4-(2-苯氧基-苯基氨磺醯基)-苯甲醯胺；N-{2-氧代-2-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-4-(2-苯氧基-苯基氨磺醯基)-苯甲醯胺；N-{2-[4-(3-二甲氨基-丙基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-4-(2-苯氧基-苯基氨磺醯基)-苯甲醯胺；N-{2-氧代-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌啶-1-基]-乙基}-4-(2-苯氧基-苯基氨磺醯基)-苯甲醯胺；N-[2-(4-羥基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-(2-苯氧基-苯基氨磺醯基)-苯甲醯胺；1-{2-[4-(2-苯氧基-苯基氨磺醯基)-苯甲醯氨基]-乙醯基}-哌啶-4-甲醯胺；N-[2-(4-羥甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-(2-苯氧基-苯基氨磺醯基)-苯甲醯胺；N-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-4-(2-苯氧基-苯基氨磺醯基)-苯甲醯胺；N-(2-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基-2-氧代-乙基)-4-(2-苯氧基-苯基氨磺醯基)-苯甲醯胺鹽酸鹽；N-(2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙基)-4-(2-苯氧基-苯基氨磺醯基)-苯甲醯胺鹽酸鹽；N-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4-(2-苯氧基-苯基氨磺醯基)-苯甲醯胺鹽酸鹽；4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-N-(2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙基)-苯甲醯胺鹽酸鹽；N-(2-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基-2-氧代-乙基)-4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺醯基]-苯甲醯胺鹽酸鹽；4-(2-苯甲醯基-苯基氨磺醯基)-N-{2-氧代-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-苯甲醯胺；4-(2-苯甲醯基-苯基氨磺醯基)-N-{2-[4-(2-二甲氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-苯甲醯胺；4-(2-苯甲醯基-苯基氨磺醯基)-N-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基)-苯甲醯胺；N-(2-氮雜環庚烷-1-基-2-氧代-乙基)-4-(2-苯甲醯基-苯基氨磺醯基)-苯甲醯胺；4-(2-苯甲醯基-苯基氨磺醯基)-N-[2-(4-氰基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-苯甲醯胺；4-(2-苯甲醯基-苯基氨磺醯基)-N-[2-氧代-2-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-乙基]-苯甲醯胺；4-(2-苯甲醯基-苯基氨磺醯基)-N-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-苯甲醯胺；4-(2-苯甲醯基-苯基氨磺醯基)-N-{2-[4-(1-甲基-哌啶-3-基甲基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-苯甲醯胺；4-(2-苯甲醯基-苯基氨磺醯基)-N-[2-(4-羥甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-苯甲醯胺；4-(2-苯甲醯基-苯基氨磺醯基)-N-{2-[4-(2-羥基-乙基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-苯甲醯胺；4-(2-苯甲醯基-苯基氨磺醯基)-N-{2-氧代-2-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-苯甲醯胺；4-(2-苯甲醯基-苯基氨磺醯基)-N-{2-[4-(3-二甲氨基-丙基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-苯甲醯胺；4-(2-苯甲醯基-苯基氨磺醯基)-N-{2-氧代-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌啶-1-基]-乙基}-苯甲醯胺；4-(2-苯甲醯基-苯基氨磺醯基)-N-[2-(4-羥基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-苯甲醯胺；1-{2-[4-(2-苯甲醯基-苯基氨磺醯基)-苯甲醯氨基]-乙醯基}-哌啶-4-甲醯胺；4-(2-苯甲醯基-苯基氨磺醯基)-N-(2-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基-2-氧代-乙基)-苯甲醯胺鹽酸鹽；4-(2-苯甲醯基-苯基氨磺醯基)-N-(2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙基)-苯甲醯胺鹽酸鹽。
3.製備如權利要求1要求保護的式(I)化合物的方法，其包括將式(II)胺衍生物
-其中R3、R4和R5的含義如上文對式(I)所述-與式(III)的磺醯氯反應
然後將這樣得到的式(IV)的苯基氨磺醯基苯甲酸衍生物
-其中R3、R4和R5的含義如上文對式(I)所述-與式(V)的胺基酸反應
-其中R1和R2的含義如上文對式(I)所述，並且R是C1-C4烷基-並且水解這樣得到的式(VI)的化合物
-其中R1、R2、R3、R4、R5和R的含義如上文所定義-得到式(VII)酸衍生物
-其中R1、R2、R3、R4和R5的含義如上文所定義-最後將式(VII)酸衍生物與胺衍生物Q反應，得到式(I)苯基氨磺醯基苯甲醯胺衍生物或其光學對映體或外消旋體和/或藥學可接受的鹽和/或水合物和/或溶劑合物。
4.製備如權利要求1要求保護的式(I)化合物的方法，其包括通過引入新取代基和/或修飾或移除存在的取代基和/或形成鹽和/或從鹽釋放化合物，將式(I)的化合物轉化為另一個化合物式(I)。
5.藥物組合物，其包含治療有效量的如權利要求1要求保護的式(I)的化合物或其光學對映體或外消旋體或藥學可接受的鹽或水合物或溶劑合物以及一種或多種藥學可接受的賦形劑。
6.權利要求1要求保護的式(I)的化合物或其光學對映體或外消旋體或藥學可接受的鹽或水合物或溶劑合物在製備用於預防和/或治療病況的藥物中的用途，所述病況需要抑制緩激肽受體。
7.根據權利要求6的用途，其中所述緩激肽受體是緩激肽B1受體。
8.治療和/或預防病況方法，所述病況需要抑制緩激肽受體，所述方法包括給予有此需要的受試者有效量的如權利要求1要求保護的式(I)的化合物或其光學對映體或外消旋體或藥學可接受的鹽或水合物或溶劑合物。
9.根據權利要求8的治療和/或預防的方法，其中所述緩激肽受體是緩激肽B1受體。
全文摘要
本發明涉及式(I)的新苯基氨磺醯基苯甲醯胺衍生物和其光學對映體或外消旋體和/或鹽和/或水合物和/或溶劑合物，其是選擇性緩激肽B1拮抗劑，其中R1-R5和Z如權利要求中所定義，本發明還涉及生產所述化合物的方法、含有所述化合物的藥理學組合物以及其在治療或預防疼痛性狀況和炎性狀況中的用途。
文檔編號C07D207/08GK101528685SQ200780040044
公開日2009年9月9日 申請日期2007年10月27日 優先權日2006年10月27日
發明者I·瓦高, G·貝克, E·鮑佐, S·法卡斯, K·豪諾克, G·凱瑟盧, E·施密特, E·斯澤恩特梅, M·瓦斯塔格 申請人:吉瑞工廠