用於形成血管栓塞的裝置、系統及其用途

2023-09-19 12:43:35 2

用於形成血管栓塞的裝置、系統及其用途
【專利摘要】本發明提出了用於形成血管栓塞的裝置、系統及其用途。其中，該裝置為一種穿在導引導絲上的「三明治」結構，包括：導引導絲，所述導引導絲限定有頭端和尾端；第一半球囊體，所述第一半球囊體的中心具有第一半球囊內腔，所述第一半球囊體通過所述第一半球囊內腔套在所述導引導絲上；第二半球囊體，所述第二半球囊體的中心具有第二半球囊內腔，所述第二半球囊體通過所述第二半球囊內腔套在所述導引導絲上；海綿體，所述海綿體設置在所述第一半球囊體與所述第二半球囊體之間，並且所述導引導絲穿過所述海綿體；以及推送杆，所述推送杆與所述第二半球囊體相連成為一個整體。該裝置能夠有效的栓塞血管，並可精確控制栓塞水平。
【專利說明】用於形成血管栓塞的裝置、系統及其用途

【技術領域】
[0001] 本發明涉及醫療器械領域。具體的，本發明涉及用於形成血管栓塞的裝置、系統及 其用途。更具體的，本發明涉及用於形成血管栓塞的裝置、系統及其在非人動物中形成血管 栓塞的用途，在非人動物中形成血管栓塞的方法，以及栓塞冠狀動脈製備用於篩選促血管 新生藥物的大動物心梗模型的方法。

【背景技術】
[0002] 心血管疾病是當今威脅人類生命健康的重大疾病，而缺血性心臟病又是心血管疾 病中的焦點。WHO公布的2011年的統計數字，每年約有700萬人死於缺血性心臟病，佔所有 死因中的12. 8%，是第一位的致死原因，且與2000年比較有增高趨勢。據世界衛生組織專 家預測，從現在至2030年，心肌梗死將成為導致人類死亡的頭號疾病。急性心肌梗死是臨 床上常見的急危重症，隨著社會老齡化的加劇，現代生活節奏的加快，飲食習慣的改變以及 社會、心理等因素的影響，我國心肌梗死也呈現逐年升高的趨勢，情況不容樂觀，每年有超 過70萬人死於急性心肌梗死和心源性猝死，這已經成為嚴重威脅我國居民健康的最重要 疾病之一。
[0003] 心血管疾病康復機制研究的關鍵技術之一是複製心肌缺血動物模型。建立適當的 動物模型，不僅能為該病的發病機制和病理生理改變的研究奠定基礎，而且更重要的是能 促進新藥的開發，推進臨床診斷和各種治療方法的進步。目前，針對心肌梗死的實驗動物模 型主要是小鼠、大鼠、家兔以及小型豬等。小型豬的心臟及冠狀動脈系統的解剖生理特點與 人相似，被廣泛應用於心肌梗死後病理生理改變、分子生物學、組織化學以及分子影像學等 研究領域。但是小型豬實驗的成本較高，模型的製備缺乏統一規範的操作流程，製作的模型 不夠穩定一致，存活率差異也很大，這使其在實驗中的應用受到了極大的限制。
[0004]目前小型豬心肌梗死模型的製備方法主要有兩種，其一是開胸直接結紮冠狀動脈 引起結紮冠狀動脈遠端心肌梗死；其二是通過介入技術栓塞或堵閉靶血管。開胸造模不僅 步驟繁瑣，費時費力，而且創傷很大，死亡率較高，動物較難長時間存活，不利於長期觀察， 且心臟標本纖維組織粘連明顯，影響在體及離體觀察。採用介入技術造模過程較直觀、可 控性較好，方法簡便易行，模型比較穩定，可重複性強；且術中損傷較小，保持了動物胸腔 微環境的完整性，術後可進行長達數月的飼養和相關指標的動態觀察。目前常用的製作心 肌梗死模型的介入方法有球囊臨時堵閉法、血管栓塞法等。球囊臨時堵閉法是通過打開的 球囊直接阻斷冠狀血流，持續一段時間後（約1小時），造成堵閉血管遠端供血區的心肌 壞死。但血管短時間內再通，前向血流恢復，且手術時間較長，術中風險提高。栓塞法是將 異物植入冠狀動脈，並誘發局部血栓形成，阻斷血流引起心肌梗死。經導管血管內栓塞術 TAE(transcatheter arterial embolization)是介入醫學最重要的技術之一，是指經穿 刺、插管，導管置於靶血管後，在數字剪影血管造影DSA下經導管向靶血管內注入栓塞劑， 使靶血管閉塞，從而達到治療目的。栓塞法較堵閉法實驗更為簡潔，手術操作時間短，血管 閉塞明確，造模成功率高，豬術後恢復較快，死亡率低，且避免了解除球囊堵閉後血管及微 血管再通對血管新生療法效果評價的幹擾。
[0005]然而，現階段的用於形成血管栓塞的裝置和手段仍有待改進。


【發明內容】

[0006]本發明旨在至少解決現有技術中存在的技術問題之一。為此，本發明的一個目的 在於提出一種能夠對動物尤其是大動物進行完全、永久性冠狀動脈栓塞的手段。
[0007]在本發明的第一方面，本發明提出了一種用於形成血管栓塞的裝置，該裝置為一 種穿在導引導絲上的"三明治"結構。根據本發明的實施例，該裝置包括：導引導絲,所述導 引導絲限定有頭端和尾端；第一半球囊體，所述第一半球囊體的中心具有第一半球囊內腔， 所述第一半球囊體通過所述第一半球囊內腔套在所述導引導絲上，且鄰近所述導引導絲的 頭端；第二半球囊體，所述第二半球囊體的中心具有第二半球囊內腔，所述第二半球囊體通 過所述第二半球囊內腔套在所述導引導絲上，且遠離所述導引導絲的頭端；海綿體，所述海 綿體設置在所述第一半球囊體與所述第二半球囊體之間，並且所述導引導絲穿過所述海綿 體；以及推送杆，所述推送杆與所述第二半球囊體相連成為一個整體，其中，所述第一半球 囊體和所述海綿體相對於所述導引導絲可脫離釋放。
[0008] 發明人驚奇地發現，利用本發明的用於形成血管栓塞的裝置，能夠有效地對非人 動物尤其是大動物進行完全、永久性冠狀動脈栓塞。並且本發明裝置能夠精確控制冠狀動 脈栓塞水平，且第一半球囊體和海綿體構成的雙重栓塞物不會向遠端和近端移位。根據本 發明的實施例，本發明的用於形成血管栓塞的裝置尤其適用於由近及遠逐漸變細的及局部 前向血流的靶血管段。此外，本發明的栓塞裝置，其第一半球囊體、第二半球囊體無脫載風 險，且在推送過程中，能夠對中間的海綿體形成擠壓，避免海綿體脫落；且兩個半球囊內腔 隔著被壓縮的海綿體相互緊貼時，能夠提供足夠的推送的力量。
[0009] 需要說明的是，在本發明中，該用於形成血管栓塞的裝置，有時也被稱為"栓塞裝 置"。
[0010] 根據本發明的實施例，所述用於形成血管栓塞的裝置還可以具有下列附加技術特 徵：
[0011] 根據本發明的實施例，在用於形成血管栓塞時，所述第二半球囊體和所述推送杆 形成一個推送平臺，以便推動所述第一半球囊體和所述海綿體進入靶血管，形成雙重栓塞。 由此，第一半球囊體和海綿體構成的雙重栓塞物的可推送性好。
[0012] 根據本發明的實施例，所述第一半球囊體和所述第二半球囊體形成完整球囊體， 所述完整球囊體具有紡錘形截面，外周的球囊皮可壓縮。由此，能夠有效減少球囊海綿栓子 整體的推送阻力，且通過指引導管能夠容易地進入靶血管，則第一半球囊體和海綿體作為 可變形栓塞物的通過性好。
[0013] 根據本發明的實施例，進一步包括：示蹤標記物，所述示蹤標記物設置在所述第一 半球囊體前端，其中，所述示蹤標記物為不透X光的金屬標記物，所述金屬標記物為合金材 料，優選鉑銥合金。由此，便於精確定位栓塞裝置位置。
[0014] 根據本發明的實施例，進一步包括：所述第一半球囊體和所述第二半球囊體朝 向所述海綿體一側的表面為皺縮的圓形平面，所述皺縮的圓形平面與耙血管直徑比為 1. 1-1. 3 :1，優選1. 1 :1。由此，第一半球囊體可順利推送至栓塞水平且不向遠端移位。
[0015] 根據本發明的實施例，所述海綿體可壓縮，不可降解，優選醫用級的聚乙烯醇材 質，所述海綿體與靶血管的直徑比為1. 1-1. 3 :1，優選1. 1 :1。由此，海綿體的生物相容性 好，且可順利推送至栓塞水平並不向遠端移位。另外，由於海綿體設置在第二半球囊體的前 端，可避免推送平臺對血管的損傷。
[0016] 根據本發明的實施例，所述靶血管由近端向遠端逐漸變細，前向血流，且所述靶血 管直徑為0. 5-3mm。由此，適合血管近端中小動脈的栓塞。
[0017] 在本發明的第二方面，本發明還提出了一種用於形成血管栓塞的系統。根據本發 明的實施例，該系統包括：前面所述的用於形成血管栓塞的裝置；以及指引導管，所述指引 導管內形成有導引空間，所述導引空間適於容納所述用於形成血管栓塞的裝置，所述指引 導管用於將所述用於形成血管栓塞的裝置輸送至靶血管，其中，所述指引導管的管腔內徑 為 1. 5-2. 5mm，優選 2mm。
[0018] 發明人發現，利用本發明的用於形成血管栓塞的系統，能夠有效地對非人動物尤 其是大動物進行完全、永久性冠狀動脈栓塞。並且，本發明的系統能夠精確控制冠狀動脈栓 塞水平，且第一半球囊體和海綿體構成的雙重栓塞物不會向遠端和近端移位。根據本發明 的實施例，本發明的用於形成血管栓塞的系統尤其適用於由近及遠逐漸變細的及局部前向 血流的靶血管段。
[0019] 根據本發明的實施例，所述靶血管由近端向遠端逐漸變細，前向血流，且所述靶血 管直徑為0. 5-3mm。由此，適合對非人大動物血管近端中小動脈的栓塞。
[0020] 在本發明的第三方面，本發明還提出了前面所述的用於形成血管栓塞的裝置或用 於形成血管栓塞的系統在非人動物中形成血管栓塞的用途。
[0021] 在本發明的第四方面，本發明還提出了一種在非人動物中形成血管栓塞的方法。 根據本發明的實施例，該方法包括：提供前面所述的用於形成血管栓塞的裝置或用於形成 血管栓塞的系統；以及利用所述推送杆和所述第二半球囊體，將所述第一半球囊體和所述 海綿體沿導引導絲由所述尾端向所述頭端推送，到達目標位置後，先回撤所述導引導絲至 所述第二半球囊體內，再連同所述第二半球囊體和所述推送杆一起回撤，則第一半球囊體 和所述海綿體留在所述目標位置形成完全永久栓塞。
[0022] 根據本發明的實施例，利用本發明的在非人動物中形成血管栓塞的方法，能夠有 效地實現對非人動物尤其是大動物進行完全、永久性冠狀動脈栓塞。並且，本發明的系統能 夠精確控制冠狀動脈栓塞水平，且第一半球囊體和海綿體構成的雙重栓塞物不會向遠端和 近端移位。
[0023] 根據本發明的實施例，所述非人動物為豬。
[0024]根據本發明的實施例，所述豬被預先麻醉和行冠脈造影。由此，能夠方便地進行血 管栓塞。
[0025] 在本發明的第五方面，本發明還提出了一種製備用於篩選促血管新生藥物的大動 物心梗模型的方法。根據本發明的實施例，該方法包括：根據前面所述的在非人動物中形成 血管栓塞的方法，在大動物中形成冠脈血管栓塞，以便獲得所述大動物心梗模型。由此，能 夠有效地在非人大動物中形成冠脈血管栓塞，製備獲得用於篩選促血管新生藥物的大動物 心梗模型。
[0026]本發明的附加方面和優點將在下面的描述中部分給出，部分將從下面的描述中變 得明顯，或通過本發明的實踐了解到。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0027]本發明的上述和/或附加的方面和優點從結合下面附圖對實施例的描述中將變 得明顯和容易理解，其中：
[0028]圖1為根據本發明實施例的"三明治，，結構的血管栓塞裝置的結構模式圖；
[0029]圖2-圖4為根據本發明實施例，本發明的血管栓塞裝置推送過程模式圖；
[0030]圖5為根據本發明實施例的"三明治，，結構的體外模擬實驗栓塞裝置示意圖； [0031]圖6為根據本發明一個實施例，體外模擬實驗栓塞裝置推送過程示意圖；
[0032]圖7為根據本發明一個實施例，小型豬股動脈造影結果圖及選擇性左冠及右冠造 影結果圖；
[0033]圖8為根據本發明一個實施例，栓塞前冠脈造影及栓塞後即刻複查造影結果圖， 可見前降支中遠段閉塞，遠端血流消失；
[0034]圖9為根據本發明一個實施例，栓塞前及栓塞後即刻，栓塞後丨月的心電圖結果 圖，可見前壁導聯ST段弓背抬高（栓塞後即刻）和ST段回落並形成病理性Q波（栓塞後 1月）的動態變化；
[0035]圖1〇為根據本發明一個實施例，栓塞前及栓塞後即刻，栓塞後1月、3月的心臟超 聲結果圖，可見心臟前壁搏幅減低；
[0036] 圖11為根據本發明一個實施例，栓塞後1月18F-FDG給藥的PET/CT心肌代謝顯 像結果圖，可見心臟前壁放射性核素聚集缺失，心肌不攝取放射性核素，提示前壁心肌局部 無代謝（心肌梗死診斷的金標準）；
[0037]圖12根據本發明一個實施例，栓塞後3月複查造影結果圖，可見前降支中遠端完 全閉塞，無血管再通，遠端無血流。
[0038]圖例：
[0039] 1為導引導絲，2為第一半球囊體，3為第二半球囊體，4為海綿體，5為推送杆，6為 示蹤標記物，7為靶血管。

【具體實施方式】
[0040] 下面詳細描述本發明的實施例。下面通過參考附圖描述的實施例是示例性的，僅 用於解釋本發明，而不能理解為對本發明的限制。
[0041] 在本發明的第一方面，本發明提出了一種用於形成血管栓塞的裝置，該裝置為一 種穿在導引導絲上的"三明治"結構。根據本發明的實施例，參照圖1，該裝置包括：導引導 絲1、第一半球囊體2、第二半球囊體3、海綿體4和推送杆5。
[0042] 根據本發明的實施例，導引導絲1，所述導引導絲1限定有頭端和尾端；第一半球 囊體2,所述第一半球囊體2的中心具有第一半球囊內腔，所述第一半球囊體2通過所述第 一半球囊內腔套在所述導引導絲1上，且鄰近所述導引導絲1的頭端；第二半球囊體3,所 述第二半球囊體3的中心具有第二半球囊內腔，所述第二半球囊體3通過所述第二半球囊 內腔套在所述導引導絲1上，且遠離所述導引導絲1的頭端；海綿體4,所述海綿體4設置 在所述第一半球囊體2與所述第二半球囊體3之間，並且所述導引導絲1穿過所述海綿體 4 ;以及推送杆5,所述推送杆5與所述第二半球囊體3相連成為一個整體，其中，所述第一 半球囊體2和所述海綿體4相對於所述導引導絲1可脫離釋放。
[0043] 發明人驚奇地發現，利用本發明的用於形成血管栓塞的裝置，能夠有效地對非人 動物尤其是大動物進行完全、永久性冠狀動脈栓塞。並且本發明裝置能夠精確定位冠狀動 脈主千血管及小血管，且第一半球囊體2和海綿體4構成的雙重栓塞物不會向遠端和近端 移位。根據本發明的實施例，本發明的用於形成血管栓塞的裝置尤其適用於由近及遠逐漸 變細的及局部前向血流的靶血管段。此外，本發明的栓塞裝置，其第一半球囊體2、第二半球 囊體3無脫載風險，且在推送過程中，能夠對中間的海綿體4形成擠壓，避免海綿體4脫落； 且兩個半球囊內腔隔著被壓縮的海綿體4相互緊貼時，能夠提供足夠的推送的力量。
[0044] 需要說明的是，在本發明中，該用於形成血管栓塞的裝置，有時也被稱為"栓塞裝 置"。
[0045] 根據本發明的實施例，在用於形成血管栓塞時，所述第二半球囊體3和所述推送 杆5形成一個推送平臺，以便推動所述第一半球囊體2和所述海綿體4進入靶血管，形成雙 重栓塞。由此，第一半球囊體2和海綿體4構成的雙重栓塞物的可推送性好。
[0046] 根據本發明的實施例，所述第一半球囊體2和所述第二半球囊體3形成完整球囊 體，所述完整球囊體具有紡錘形截面，外周的球囊皮可壓縮。其中，需要說明的是，基於完整 球囊體尖端的紡錘形設計，當利用本發明的栓塞裝置進行動物血管栓塞時，能夠有效減少 球囊海綿栓子整體的推送阻力。具有可壓縮球囊皮第一半球囊體2和可壓縮的海綿體4共 同形成可變形栓塞物，從而可順利通過指引導管，進而在指引導管的引導下，容易地進入靶 血管。由此，第一半球囊體2和海綿體4作為可變形栓塞物的通過性好。
[0047] 根據本發明的實施例，參照圖1,進一步包括：示蹤標記物6,所述示蹤標記物6設 置在所述第一半球囊體2前端，其中，所述示蹤標記物6為不透X光的金屬標記物，所述金 屬標記物為合金材料，優選鉬銥合金，由此，當於X線透視環境下，利用本發明的栓塞裝置 進行血管栓塞時，栓塞裝置上攜帶的示蹤標記物6在X線透視下可顯影，從而能夠清晰顯示 栓塞物位置。
[0048] 根據本發明的實施例，進一步包括：所述第一半球囊體2和所述第二半球囊體3 朝向所述海綿體4 一側的表面為皺縮的圓形平面，所述皺縮的圓形平面與靶血管直徑比為 1. 1-1. 3 :1,優選1. 1 :1。由此，兩個半球囊體外周的球囊皮壓縮著中間的海綿體4,避免海 綿體4在推送過程中向後移位甚至包被，且由於海綿體4的遮擋作用，能夠避免第二半球囊 體3和推送杆5形成的推送平臺對於血管的損傷。
[0049] 醫用級的聚乙烯醇材質可壓縮性強，不可降解，已廣泛證實無毒，生物相容性好， 用於血管栓塞毒性小，安全性好；並且，為了達到良好的栓塞效果，海綿體 4的直徑應略大 於靶血管。因而，根據本發明的實施例，所述海綿體4為醫用級的聚乙烯醇材質，所述海綿 體4與靶血管的直徑比為1. 1-1. 3 :1，優選1. 1 :1。
[0050] 根據本發明的實施例，所述靶血管由近端向遠端逐漸變細，前向血流，且所述靶血 管直徑為0. 5-3mm。即本發明的裝置尤其適用於具有上述特點的靶血管的栓塞。
[0051] 根據本發明的實施例，導引導絲1是從推送杆5的軟管部分側孔穿出的（圖中未 示出）。
[0052] 其中，圖中的"導引導絲1"為示意性的，其具體結構和種類不受特別限制，米用任 何醫用的導引導絲均可，只要符合本發明的要求，能夠引導栓塞物到達目標位置即可。例 如，可以選擇Boston公司的PT Graphix系列導絲。
[0053]需要說明的是，本發明的用於形成血管栓塞的裝置可以通過以下方法製備：把完 整的球囊從正中部分垂直方向切開後,參照圖1所示的順序，分別將第一半球囊體2、海綿 體4,第二半球囊體3連同推送杆5穿在導引導絲1上。
[0054]在本發明的第二方面，本發明還提出了一種用於形成血管栓塞的系統。根據本發 明的實施例，該系統包括：前面所述的用於形成血管栓塞的裝置；以及指引導管，所述指引 導管內形成有導引空間，所述導引空間適於容納所述用於形成血管栓塞的裝置，所述指引 導管用於將所述用於形成血管栓塞的裝置輸送至靶血管，其中，所述指引導管的管腔內徑 為 1. 5-2. 5_，優選 2_。
[0055]發明人發現，利用本發明的用於形成血管栓塞的系統，能夠有效地對非人動物尤 其是大動物進行完全、永久性冠狀動脈栓塞。並且，本發明的系統能夠精確定位冠狀動脈主 千血管及小血管，且第一半球囊體和海綿體構成的雙重栓塞物不會向遠端和近端移位。根 據本發明的實施例，本發明的用於形成血管栓塞的系統尤其適用於由近及遠逐漸變細的及 局部前向血流的靶血管段。
[0056] 根據本發明的實施例，所述靶血管由近端向遠端逐漸變細，前向血流，且所述靶血 管直徑為〇· 5-3_。由此，適合對非人大動物中小動脈的栓塞。
[0057] 在本發明的第三方面，本發明還提出了前面所述的用於形成血管栓塞的裝置或用 於形成血管栓塞的系統在非人動物中形成血管栓塞的用途。
[0058] 在本發明的第四方面，本發明還提出了一種在非人動物中形成血管栓塞的方法。 根據本發明的實施例，參照圖2-圖4,該方法包括：提供前面所述的用於形成血管栓塞的裝 置或用於形成血管栓塞的系統；以及利用所述推送杆5和所述第二半球囊體3,將所述第一 半球囊體2和所述海綿體4沿導引導絲1由所述尾端向所述頭端推送，到達目標位置後，先 回撤所述導引導絲1至所述第二半球囊體3內，再連同所述第二半球囊體3和所述推送杆 5 -起回撤，則第一半球囊體2和所述海綿體4留在所述目標位置形成完全永久栓塞。 [0059] 根據本發明的實施例，利用本發明的在非人動物中形成血管栓塞的方法，能夠有 效地實現對非人動物尤其是大動物進行完全、永久性冠狀動脈栓塞。並且，本發明的系統能 夠精確定位冠狀動脈主千血管及小血管，且第一半球囊體和海綿體構成的雙重栓塞物不會 向遠端和近端移位。
[0060] 根據本發明的實施例，所述非人動物為豬。
[0061] 根據本發明的實施例，所述豬被預先麻醉和行冠脈造影。由此，能夠方便地進行血 管栓塞。
[0062] 根據本發明的一些具體示例，參照圖2-圖4,本發明的在非人動物中形成血管栓 塞的方法還可以包括以下步驟：
[0063] (1)將本發明的用於形成血管栓塞的裝置，從導引導絲1尾端向頭端推送，形成 "三明治"結構，使第二半球囊體3、海綿體4和第一半球囊體2擠壓在一起緩慢通過指引導 管，進入靶血管7,到達目標栓塞位置。其中，被壓扁的海綿體4兩端的半球囊體的半球囊內 腔，隔著海綿體4頂在一起提供推送力量，第二半球囊體3外周球囊皮壓著海綿體4使其不 能向後移位。
[0064] ⑵到達目標位置後，先回撤導引導絲1至第二半球囊體3內，再連同導引導絲！ 和第二半球囊體3 -起回撤，則第一半球囊體2和海綿體4留在原處形成完全永久栓塞。 [0065] 其中，根據本發明的一個實施例，第一半球囊體2和海綿體4均為可變形栓塞物， 可順利通過指引導管到達擬栓塞位置並在金屬標記物的幫助下精確定位，控制栓塞水平， 二者的匹配是一種雙重栓塞，既結合了各機械栓塞物的優點，又克服了各自的不足，最大限 度的減少了血管再通的發生。實際操作中，可適當選擇較大的第一半球囊體2,且可在其內 少量填充海綿以增加橫截面積，以儘量接近緻密栓塞，減少血管再通，避免前向血流恢復對 急/慢性心梗模型幹預效果評價的影響。推送平臺是餘下的第二半球囊體3連著推送杆5， 一方面物盡其用，另一方面其尖端是平頭的，中間又有第二半球囊內腔與第一半球囊內腔 頂在一起，既不會造成海綿塊移位，又有足夠的推送力便於推送第一半球囊體2和海綿體4 形成的栓塞物。當海綿體4被後端的帶推送杆5的第二半球囊體3擠壓時體積變小，脫載 風險明顯下降，體外模擬實驗證實海綿體4可克服一定推送阻力順利推送過指引導管，無 明顯移位。根據本發明的實施例，造影並準確定位後，回撤導絲至第二半球囊體3內，透視 下再連同導引導絲1和第二半球囊體3及推送杆5 -起回撤。當第二半球囊體3撤出時， 海綿體4膨脹起來並和第一半球囊體2共同留在擬栓塞的靶血管7局部，由此，第一半球囊 體 2和海綿體4無移位，栓塞物釋放成功，複查造影提示局部前向血流完全阻斷後，栓塞成 功。術後3月複查造影提示栓塞血管無再通時，表明血管完全性、永久性閉塞。
[0066]在本發明的第五方面，本發明還提出了一種製備用於篩選促血管新生藥物的大動 物心梗模型的方法。根據本發明的實施例，該方法包括：根據前面所述的在非人動物中形成 血管栓塞的方法，在大動物中形成冠脈血管栓塞，以便獲得所述大動物心梗模型。由此，能 夠有效地在非人大動物中形成冠脈血管栓塞，製備獲得大動物心梗模型，該大動物心梗模 型冠脈完全永久閉塞，避免了血管再通對局部血流灌注的幹擾，尤其適合對促血管新生藥 物的評價，能夠有效用於篩選促血管新生藥物。
[0067]需要說明的是，本發明具有以下優點：
[0068] 1、以導引導絲為引導，以遊尚球囊尖端的金屬標記（在X線下顯影）精確定位，可 精確定位冠狀動脈主幹血管及小血管栓塞水平，並完全性、永久性的栓塞靶血管。其在複查 造影時也可方便觀察栓子是否有移位，並巧妙的利用了擬栓塞靶血管段由近及遠逐漸變細 的及局部前向血流的特點，保證球囊海綿栓子不會向遠端和近端移位。
[0069] 2、本發明的用於形成血管栓塞的系統使用的球囊有多樣性選擇，進而可以選擇性 栓塞不同類型、不同直徑的血管。
[0070] 3、利用本發明的方法製備大動物心梗模型，操作容易，易於普及。且需時短，動物 創傷小，利於長期飼養和觀察，尤其適用於血管新生研究。栓塞後即刻血管完全閉塞，且遠 期複查靶血管無再通，製作的大動物急/慢性心肌梗死模型重複性好，穩定一致，避免前向 血流恢復對急/慢性心梗模型幹預效果評價的影響，利於後續幹預措施效果的評估比較。 [0071] 4、本發明採用的栓塞系統可考慮用於出血性疾病、富血性腫瘤、功能尤進性器官 增生等疾病，是現有栓塞治療方案的有益補充，具有廣闊的社會價值和經濟價值。
[0072]下面將結合實施例對本發明的實施方案進行詳細描述，但是本領域技術人員將會 理解，下列實施例僅用於說明本發明，而不應視為限定本發明的範圍。實施例中未註明具體 條件者，按照常規條件或製造商建議的條件進行。所用試劑或儀器未註明生產廠商者，均為 可以通過市場獲得的常規產品。
[0073] 實施例1
[0074] 根據本發明的在非人動物中形成血管栓塞的方法，製備小型豬心梗模型，具體如 下：
[0075] (1)小型豬稱重後，給予氯胺酮l〇-15mg/kg，咪達挫侖〇· 2-0. 4mg/Kg，阿託品 0.03mg/Kg肌肉注射。約5-10分鐘後，小型豬站立不穩而暈倒。清洗後，栓塞區脫毛處理， 建立耳緣靜脈通道。微量慄持續靜脈注射氯胺酮8mg/kg. h。
[0076] (2)將小型豬送入導管室，取仰臥位固定在V型槽上，置於導管床上，行心電監測、 吸氧，並指脈氧監測氧飽和度，同時做好保溫措施。雙側股動脈穿刺區常規消毒、鋪單，經皮 穿刺股動脈，留置鞘管，必要時可在超聲輔助下完成血管穿刺操作，與肝素鈉150u/Kg靜脈 注射，行雙側股動脈造影（如圖7)。
[0077] (3)以JR4. 0指引導管（美敦力）行選擇性冠狀動脈造影（如圖5)，觀察小型豬 冠狀動脈走形及其分布。多次球囊短時間擴張行缺血預適應，靜脈少量點滴利多卡因減少 室性心律失常發生並準備好除顫器。將導引導絲置入靶血管遠端，依次將游離的半截球囊 栓子、消毒海綿塊、連接推送杆的半截球囊穿在導絲上，修剪海綿塊大小，以後端的半截球 囊壓縮海綿塊，兩端半球囊體中間的半球囊內腔頂在一起（如圖2)，三者緊挨著緩慢推送 經過指引導管，順利進入靶血管擬栓塞位置，多栓塞前降支第一對角支或第二對角支開口 以遠。造影並準確定位後，回撤導絲至後端的球囊內（如圖3)，透視下再連同導絲和後端 球囊一起回撤，前端的游離半截球囊和海綿無移位，栓子釋放成功，複查造影提示局部前向 血流完全阻斷，栓塞成功（如圖8)。數分鐘內可見心電圖出現顯著的ST段弓背抬高，表示 心臟出現急性損傷壞死（如圖9)，床旁超聲可見局部室壁運動明顯減弱，回聲減低，再次證 實栓塞成功（如圖10)。慢慢撤出指引導管及導絲、球囊導管，拔除股動脈鞘管，局部壓迫 15-20分鐘，栓塞結束。
[0078] (4)栓塞後對小型豬觀察護理：觀察小型豬的飲食，休息以及活動狀況。予青黴素 640wu/d肌肉注射，持續三天。限制餵養。
[0079] ⑶栓塞後1月行18F-FDG給藥的PET/CT心肌代謝顯像（如圖11)，進一步證實 小型豬心肌梗死模型的可靠性和穩定性。
[0080] (6)栓塞後3月複查冠脈造影（如圖12)，證實栓塞靶血管無再通。靶血管永久閉 塞的陳舊性心肌梗死模型製作成功，且穩定一致。
[0081] 在本說明書的描述中，參考術語"一個實施例"、"一些實施例"、"示例"、"具體示 例"、或"一些示例"等的描述意指結合該實施例或示例描述的具體特徵、結構、材料或者特 點包含於本發明的至少一個實施例或示例中。在本說明書中，對上述術語的示意性表述不 一定指的是相同的實施例或示例。而且，描述的具體特徵、結構、材料或者特點可以在任何 的一個或多個實施例或示例中以合適的方式結合。
[0082] 儘管已經示出和描述了本發明的實施例，本領域的普通技術人員可以理解：在不 脫離本發明的原理和宗旨的情況下可以對這些實施例進行多種變化、修改、替換和變型，本 發明的範圍由權利要求及其等同物限定。
【權利要求】
I. 一種用於形成血管栓塞的裝置，其特徵在於，所述裝置為一種穿在導引導絲上的"三 明治"結構，包括： 導引導絲，所述導引導絲限定有頭端和尾端； 第一半球囊體，所述第一半球囊體的中心具有第一半球囊內腔，所述第一半球囊體通 過所述第一半球囊內腔套在所述導引導絲上，且鄰近所述導引導絲的頭端； 第二半球囊體，所述第二半球囊體的中心具有第二半球囊內腔，所述第二半球囊體通 過所述第二半球囊內腔套在所述導引導絲上，且遠離所述導引導絲的頭端； 海綿體，所述海綿體設置在所述第一半球囊體與所述第二半球囊體之間，並且所述導 引導絲穿過所述海綿體；以及 推送杆，所述推送杆與所述第二半球囊體相連成為一個整體， 其中，所述第一半球囊體和所述海綿體相對於所述導引導絲可脫離釋放。
2·根據權利要求1所述的裝置，其特徵在於，在用於形成血管栓塞時，所述第二半球 囊體和所述推送杆形成一個推送平臺，以便推動所述第一半球囊體和所述海綿體進入耙血 管，形成雙重栓塞。
3·根據權利要求1所述的裝置，其特徵在於，所述第一半球囊體和所述第二半球囊體 形成完整球囊體，所述完整球囊體具有紡錘形截面，外周的球囊皮可壓縮。
4. 根據權利要求1所述的裝置，其特徵在於，進一步包括： 不蹤標記物，所述不蹤標記物設置在所述第一半球囊體前端， 其中，所述示蹤標記物為不透X光的金屬標記物，所述金屬標記物為合金材料，優選鉑 銥合金。
5. 根據權利要求1所述的裝置，其特徵在於，進一步包括： 所述第一半球囊體和所述第二半球囊體朝向所述海綿體一側的表面為皺縮的圓形平 面， 所述皺縮的圓形平面與靶血管直徑比為1. 1-1. 3 :1，優選1. 1 :1。
6. 根據權利要求1所述的裝置，其特徵在於， 所述海綿體可壓縮，不可降解，優選醫用級的聚乙烯醇材質，所述海綿體與靶血管的直 徑比為 1. 1-1. 3 :1，優選 1. 1 :1。
7. 根據權利要求1所述的裝置，其特徵在於，所述靶血管由近端向遠端逐漸變細，前向 血流，且所述革巴血管直徑為〇. 5-3mra。
8. -種用於形成血管栓塞的系統，其特徵在於，包括： 權利要求1?7任一項所述的用於形成血管栓塞的裝置；以及 指引導管，所述指引導管內形成有導引空間，所述導引空間適於容納所述用於形成血 管栓塞的裝置，所述指引導管用於將所述用於形成血管栓塞的裝置輸送至靶血管， 其中，所述指引導管的管腔內徑為1. 5-2. 5mm，優選2mm。
9. 根據權利要求8所述的系統，其特徵在於，所述靶血管由近端向遠端逐漸變細，前向 血流，且所述勒1血管直徑為0. 5-3mm。
10. 權利要求1?7任一項所述的用於形成血管栓塞的裝置或權利要求8或9所述的 用於形成血管栓塞的系統在非人動物中形成血管栓塞的用途。 II. 一種在非人動物中形成血管栓塞的方法，其特徵在於，包括： 提供權利要求i?7任一項所述的用於形成血管栓塞的裝置或權利要求8或9所述的 用於形成血管栓塞的系統；以及 利用所述推送杆和所述第二半球囊體，將所述第一半球囊體和所述海綿體沿導引導絲 由所述尾端向所述頭端推送，到達目標位置後，先回撤所述導引導絲至所述第二半球囊體 內，再連同所述第二半球囊體和所述推送杆一起回撤，則第一半球囊體和所述海綿體留在 所述目標位置形成完全永久栓塞。
12. 根據權利要求11所述的方法，其特徵在於，所述非人動物為豬。
13. 根據權利要求12所述的方法，其特徵在於，所述豬被預先麻醉和行冠脈造影。
14. 一種製備用於篩選促血管新生藥物的大動物心梗模型的方法，其特徵在於，包括： 根據權利要求11?13任一項所述的方法，在大動物中形成冠脈血管栓塞，以便獲得所 述大動物心梗模型。
【文檔編號】A61D7/00GK104188733SQ201410392669
【公開日】2014年12月10日 申請日期:2014年8月11日 優先權日:2014年8月11日
【發明者】曹豐, 陶博, 郭濤 申請人:中國人民解放軍總醫院