用於治療炎性疾病的新穎化合物的製作方法

2023-09-19 21:34:30 2

專利名稱：：用於治療炎性疾病的新穎化合物的製作方法用於治療炎性疾病的新穎化合物本發明涉及新穎的式1化合物與其雜衍生物，及其可藥用鹽、非對映異構體、對映異構體、外消旋體、水合物或溶劑合物，其適用於治療呼吸道或腸胃病症或疾病、關節、皮膚或眼睛的炎性疾病、外周或中樞神經系統疾病或癌症，以及含這些化合物的藥物組合物。
發明內容現已驚人地發現，式1化合物適於治療炎性疾病。因此，本發明涉及式1化合物formulaseeoriginaldocumentpage22其中A代表CO、C=NH、d—6亞烷基或(:3.8-亞環烷基；B1代表苯基或芳香族或非芳香族環，其任選包含l、2或3個選自氧、硫與氮中的雜原子，且其任選被一個或多個選自下列的基團單-或多取代OH、0-C卜6-烷基、0-(^.6-卣代烷基、滷素、C,.(r烷基與Cw-滷代烷基；B2代表苯基或雜芳基，其可包含l、2或3個選自氧、硫與氮中的雜原子；X代表O、S、NR5或CR6r7;n代表O、1、2或3;R1代表H、Cw烷基、CK卣代烷基、COR11、COORuCH2COORL1;優選為H、d—6-烷基、CL6-卣代烷基，R11代表H或Cw烷基；R2代表H、(^.6-烷基或d—6-卣代烷基；或R'和W與氮共同形成非芳香族雜環，其可包含l、2或3個選自氧和氮中的雜原子；或R2、N、A與Bi共同形成式(i)雙環基團A代表CO、C二NH或d卞烷基m代表1、2或3,及R3代表H或選自下列的基團OH、d-6-滷代烷基、C6-ur芳基、C5—ur雜芳基與C3,雜環，其中該C3i雜環與C5-nr雜芳基可包含1、2或3個選自氧、硫與氮中的雜原子，其任選被一個或多個選自下列的基團取代d-6-烷基、C6-,芳基、任選橋連的(33.8-環烷基與Cw-卣代烷基，其任選被一個選自下列的基團取代Cw-烷基、6-滷代烷基、OH、滷素與C6i芳基；或RS代表d-6-烷基，其任選被一個或多個選自下列的基團取代卣素、OH、CN、CONH2、CONH-d-6-烷基、CON(d.6-烷基)2、COOH、COO-C.6-烷基、COH、CO-CL6-烷基、CO-C6.k)-芳基、OH、0-C,-6-烷基、O-C^-滷代烷基、滷素、SH、S-d-6-烷基、S-d-6-滷代烷基、S02-Cw-烷醇;S02-d-6-烷基、S(VCL6-卣代烷基、SOrNH2、S02-NH-Cw-烷基、S02-N(CL6-烷基)2、N02、NH2、NH-d(烷基與N(d.6-烷基)2,或R"代表選自下列的基團C3-8-環烷基、&.8-環烯基、d—6-烷基與C！.6-烷醇，其任選被一個或多個選自下列的基團取代C6.ur芳基、C3-r環烷基、C5-h)-雜芳基與C3i雜環，其任選被一個或多個選自下列的基團取其中代C!-6-烷基、(32.6-烯基、(:2.6-炔基、d—6-滷代烷基、CN、CONH2、CONH-d-6-烷基、CON(d-6-烷基)2、COOH、COO-C卜6-烷基、COH、CO-C,-6-烷基、CO-C6-o-芳基、OH、0-C!-6-烷基、OC-6-滷代烷基、囟素、SH、S-d—6-烷基、S-d-6-滷代烷基、S02-d-6-烷醇；SCVd-6-烷基、S02-C卜6-卣代烷基、S02-NH2、S02-NH-d—6-烷基、S02-N(d.6-烷基)2、N02、NH2、NH-d—6-烷基、N(d—6-烷基)2、Cs.K)-雜芳基與<33.1-雜環，其中該C5-,雜芳基與C3.H)-雜環任選被一個選自下列的基團取代氧代、羥基、滷素、C^-烷基與d—6-滷代烷基；或W代表選自下列的基團06.1-芳基、C6,雜芳基與C3.ur雜環，其任選被一個或多個選自下列的基團取代C6i芳基、Cw-烷基、<:2.6-烯基、€2.6-炔基、C^-滷代烷基、CONH2、CONH-CL6-烷基、CON(d.6-烷基)2、COOH、COO-CL6-烷基、COH、CO-CL6-烷基、CO-C6.,。-芳基、OH、0-C"6-烷基、OC，-6-卣代烷基、卣素、SH、S-d-6-烷基、S-d-6-滷代烷基、S02-d—6-烷基、S02-d-6-烷醇、S02-d—6-滷代烷基、SOrNH2、S02-NH-d-6-烷基、S02-N(C!陽6-烷基)2、N02、NH2、NH-d誦6陽烷基、N(C.6-烷基)2與N-(S02-CM-烷基)(R3'4);或R代表選自下列的基團Cw-烷基、C6i芳基-CL6-亞烷基、Q,雜芳基-d-6-亞烷基、Cw-環烷基、C6,芳基、Csi雜芳基與Qi雜環，其任選被一個或多個選自下列的基團取代B、滷素、OH、d，6-烷基與氧代，其中B為式2化合物其中Z'代表H、OH、滷素、d-6-烷基、Cw-烷醇、0(d-6-烷基)、C6-10-芳基、O-Cw-芳基、NH2、NH(d-6-烷基)、N(d-6-烷基)2或Cw-環烷基；且Z2代表0H、NH2、NH(d-6-烷基)、N(d-6-烷基)2、0((^-6-烷基)、單環-或雙環Cw-環烷基、單環-或雙環C3-H)-雜環、單環-或雙環Cwo-雜芳基或Cw。-芳基或RS代表選自下列的基團C6,芳基與Cw-雜芳基，其任選被Cw-烷基取代，後者任選被選自下列的基團取代COOR33、NR"R34、NHCOR33、NHCOOR33、苯基，其中苯基任選被選自下列的基團取代Cw-烷基、C2-6-烯基、<:2-6-炔基、CN、d-6-滷代烷基、CONH2、CONH-d-6-烷基、CON(d—6-烷基)2、COOH、COO-CL6-烷基、COH、CO-Ci.6-烷基、OH、0-d,6-烷基、O-Cw-滷代烷基、滷素、SH、S-Cw烷基、S-CK滷代烷基、S02-d—6-烷基、S02-CL6-滷代烷基、S02-NH2、S02-NH-d-6-烷基、S02-N(d-6-烷基)2、N02、NH2、NH-d-6-烷基與N(Cw烷基)2、C3.10-雜環與C5—H)-雜芳基，其中該Cw『雜環與Cw『雜芳基任選被氧代或曱基取代；其中R33代表H或d—6-烷基；R34代表H、CL6-烷基、C6.K)-芳基-CL6-亞烷基或C5—K)-雜芳基-d—6-亞烷基，或W代表選自下列的基團Q.ur芳基與C5.ur雜芳基，其任選被NR"R32取代；其中R3.1代表H、Cw烷基、(:3-6-環烷基、CL6-卣代烷基、COR311、COOR3.1.1、CONR311R31lS02-R311;及R3U代表H、d-6-烷基、Cw滷代烷基、C3-6-環烷基或C6-ur芳基；與R"'2代表H、d-6-烷基、d-6-滷代烷基、C3-6-環烷基或C6-ur芳基；及R32代表H或選自下列的基團d-6-烷基、Cw-環烷基與CL6-卣代烷基，其任選被一個或多個選自下列的基團取代NH2、NH(Cw-烷基)、N(d-6-烷基)2、氧代與非芳香族Cwo-雜環，其可包含一個或多個選自氮、氧與硫的雜原子，其中該非芳香族C3.H)-雜環任選被CM-烷基取代；或RS代表選自下列的基團Q.Hr芳基與C5.ur雜芳基，其任選被(:3.1-雜環取代，後者任選被一個或多個選自下列的基團取代C6-ur芳基、烷基、(:3-6-環烷基、CN、d-6-卣代烷基、CONH2、CONH-d-6-烷基、CON(d-6-烷基)2、COOH、COO-d-6-烷基、COH、CO-d.6-烷基、氧代、OH、O-d-6-烷基、滷素、SH、S-Cw烷基、NH2、NH-d—6-烷基與N(d-6-烷基)2;或R代表苯並咪唑基，其任選被選自下列的基團取代Cw-烷基、d—6-卣代烷基與<:3.6-環烷基；及R4代表Cw-烷基、(:3-8-環烷基、d-6-滷代烷基、OR41、NR41R42、CN或滷素；其中R"代表H、d-6-烷基、C3-8-環烷基或CL6-卣代烷基；R42代表H、d-6-烷基、C3-8-環烷基或Cw卣代烷基；及R5代表d-6-烷基、(:3-8-環烷基、Cw滷代烷基、COR51、CONHR51、CON(R51)2、S02-CL6-烷基、S02-d-6-滷代烷基、802-(36.10-芳基或選自下列的基團R52、S02-CL6-烷基-R"與CL6-烷基-R52,其任選被一個或多個選自下列的基團取代Cw-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、CN、C卜6-閨代烷基、CONH2、CONH-Cw-烷基、CON(C^烷基)2、COOH、COO-d.(r烷基、COH、CO-CL6-烷基、0-<:3.6-環烷基、O-d-6-囟代烷基、0-Cw烷基、滷素、S02-Cw-烷基、S02-NH2、S02-NH-C,-6-烷基、S02-N(CL6-烷基)2、N02、NH2、NH-d《烷基與N(d.6-烷基)2;其中R"代表d-6-烷基、Cw。-雜芳基-d-6-亞烷基或C6-K)-芳基-d-6-亞烷基與R"代表C6i芳基或C5.H)-雜芳基；及R6代表H、d—6-烷基或d-6-面代烷基；R7代表H、d—6-烷基或(^.6-卣代烷基；或W與R"共同形成3-6員碳環；其任選呈外消旋體、對映異構體、非對映異構體，且其任選呈其可藥用的酸加成鹽、溶劑合物或水合物，及其氘化物形式。優選的上述式1化合物為式中A代表CO、C=NH、d(亞烷基或(:3_6-亞環烷基；B1代表苯基或C5-h)-雜芳基，其可包含1、2或3個選自氧、硫與氮中的雜原子；B2代表苯基或吡啶基；X代表O、S、NR5或CR6r7;n代表0、1、2或3;R1代表H、d(烷基、d(卣代烷基；R2代表H、CM-烷基或CM-卣代烷基；或R^和R"與氮共同形成非芳香族雜環，其可包含1或2個氮原子；R3代表H、OH、d(滷代烷基、C6-ur芳基、Cs.h)-雜芳基，其可包含l、2或3個選自氧、硫與氮中的雜原子，其中該C6,芳基與C5.ur雜芳基任選被一個或多個選自下列的基團取代Cw-烷基、(:3.6-環烷基與d.4-卣代烷基；或R代表選自下列的基團(33.8-環烷基、Cs.r環烯基與C^-烷基，其任選被一個或多個選自下列的基團取代<:6.1-芳基或(:5.1-雜芳基，其任選被一個或多個選自下列的基團取代d—6-烷基、d-6-囟代烷基、CN、OH、0陽d-6陽烷基、O-d-6-卣代烷基、面素、S-C卜6-烷基、S-d—6-卣代烷基、N02、NH2、NH-Cw烷基與N(d—6-烷基)2;選自下列的基團<36.1-芳基與雜環性、芳香族環，其可經一個或多個選自下列的基團取代C6-k)-芳基、C24-烯基、C2—4-炔基、CM-面代烷基、CONH2、CONH-Cw烷基、CON(CM-烷基)2、COOH、COO-C,-4-烷基、COH、CO-CM-烷基、CO-C6-kt芳基、OH、0-C卜4-烷基、O-d-4-卣代烷基、卣素、SH、S-d(烷基、S-d-4-卣代烷基、S02-d-4-烷基、SOrCw滷代烷基、SOrNH2、S02-NH-CM-烷基、S02-N(d-4-烷基)2、N02、NH2、NH-d(烷基與N(d-4-烷基)2,選自下列的基團C6,芳基、Cs.Hr雜芳基、C6.nr芳基-d.4-亞烷基與C5.ur雜芳基-CM-亞烷基，其任選被一個或多個選自下列的基團取代coor33、nr"r34、nhcor33、nhcoor3'3與笨基，其任選被一個或多個選自下列的基團取代CM-烷基、C24-烯基、C24-炔基、CN、Cm-滷代烷基、CONH2、CONH-d—4-烷基、CON(CM-烷基)2、COOH、COO-d-4-烷基、COH、CO-C,-4-烷基、OH、0-d—4-烷基、O-d-4-滷代烷基、滷素、SH、S-d-4-烷基、S-d(滷代烷基、S02-d-4-烷基、SOrCw卣代烷基、S02-NH2、S02-NH-CM-烷基、S02-N(CL4-烷基)2、N02、NH2、NH-d4-烷基與N(CM-烷基)2與C5.K)-雜環，其可包含1、2或3個選自氧、氮與硫的雜原子，且其任選被氧代取代，其中R3'3代表H或d(烷基；R3'4代表H、CM-烷基、C6.K)-芳基-d.6-亞烷基或C5.Kr雜芳基-d-6-亞烷基；或113代表選自下列的基團(:6.1-芳基與C5.ur雜環，其可經NR"R"取代；^巾R31代表H、d(烷基、C3—6-環烷基、C卜4-卣代烷基、COR31.1、COOR3.1.1、COOR3丄'R3丄2或S02-R311;及R"J代表H、d—4-烷基、CM-滷代烷基、(:3.6-環烷基或06.1-芳基；R"2代表H、d-4-烷基、C,4-滷代烷基、C3-6-環烷基或C6-h)-芳基；及R32'代表H或選自下列的基團d《烷基、C3—6-環烷基與CM-卣代烷基，其任選被一個或多個選自下列的基團取代NH2、NH(d《烷基)、N(C,-4-烷基)2、氧代與Cw-雜環，其可包含1或2個選自氧、氮與硫的雜原子，且其任選被d—4-烷基取代；或R代表C6.ht芳基，其可經C5.u)-雜芳基取代，後者可包含l、2或3個選自氧、硫與氮中的雜原子，且其任選被一個或多個選自下列的基團取代(:6.1-芳基、d—4-烷基、C3—6-環烷基、CN、d.4-滷代烷基、CONH2、CONH-d—4-烷基、CON(d—4-烷基)2、COOH、COO-Cw烷基、COH、CO-d—4-烷基、OH、O-d-4-烷基、滷素、SH、S-C,-4-烷基、NH2、NH-Cw烷基與N(d4-烷基)2;或R代表C6i芳基，其可經C3.ur雜環取代，後者可包含1或2個選自氧、硫與氮中的雜原子，且其任選被一個或多個選自下列的基團取代Cm-烷基與氧代；或R代表苯並咪唑基，其任選被選自下列的基團取代d(烷基、d(卣代烷基與<:3.6-環烷基；且其中R4代表CM-烷基、(:3-6-環烷基、d-4-滷代烷基、OR41、NR41R42、CN或卣素；及R41代表H、d—4-烷基、Cw-環烷基或d-4-滷代烷基；R42代表H、d(烷基、C3-6-環烷基或d-4-卣代烷基；及R5代表CM-烷基、Cw環烷基、d(滷代烷基、COR51、CONHR51、CON(R51)2、s02-d-4-烷基、s02-C!-4-滷代烷基、s02-C6—K)-芳基或選自下列的基團R52、s02-CM-烷基-R"與d-4-烷基-R52,其中此基團任選被一個或多個選自下列的基團取代CM-烷基、C24-烯基、C24-炔基、CN、d—4-滷代烷基、CONH2、CONH-d-4-烷基、CON(d—4-烷基)2、COOH、COO-C'—4-烷基、COH、CO-d-4-烷基、O-d-4-環烷基、O-d-4-卣代烷基、O-Q-4-烷基、滷素、SCVd-4-烷基、s02-NH2、s02-NH-d-4-烷基、s02-N(d—4-烷基)2、n02、NH2、NH-CM-烷基與N(d(烷基)2;其中R51代表d—4-烷基、C6i芳基-d-6-亞烷基或Cs.Kr雜芳基-d-6-亞烷基R"代表C6,芳基或Cw。-雜芳基；且其中R6代表H、d(烷基或d-4-囟代烷基；R7代表H、d(烷基或CM-卣代烷基；或116與W共同形成3-6員碳環；其任選呈其外消旋體、對映異構體、非對映異構體，且其任選呈其可藥用的酸加成鹽、溶劑合物或水合物，及其氘化物形式。優選的上述式1化合物為其式中A代表CO、C=NH、d—6亞烷基或C3-8-亞環烷基，B1代表苯基或芳香族或非芳香族環，其任選包含l、2或3個選自氧、硫與氮中的雜原子，且其任選被一個或多個選自下列的基團單-或多取代OH、0-d-6-烷基、0-d—6-囟代烷基、囟素、d-6-烷基與d—6-囟代烷基；B2代表苯基或吡啶基；X代表o、S、皿5或CR6r7;n代表O、1、2或3;R1代表H、Cw烷基或d-4-卣代烷基；R2代表H、d(烷基或d(卣代烷基或Ri和I^與氮共同形成非芳香族雜環，其可包含1或2個氮原子；R3代表H、OH、d—6-滷代烷基或選自下列的基團Cw(t芳基、Cw。-雜芳基與C3.k)-雜環，其任選被曱基、氧代或OH取代；或R代表CL6-烷基，其任選被一個或多個選自下列的基團取代卣素、OH、CN、CONH2、CONH-d-6-烷基、CON(d.6-烷基)2、COOH、COO-C^-烷基、COH、CO-Cw-烷基、CO芳基、OH、0-d—6-烷基、0-CL6-卣代烷基、滷素、SH、S-d-6-烷基、S-C!—6-滷代烷基、S02-d—6-烷醇；S02-d-6-烷基、SOrd—6-滷代烷基、S02-NH2、S02-NH-d-6-烷基、S02-N(d-6-烷基)2、N02、NH2、NH-Cw烷基與N(CL6-烷基)2，或R"代表選自下列的基團(:3-8-環烷基、Cw-亞烷基橋連的C3，8-環烷基、C5-8-環烯基、Cw-烷基與d-6-烷醇，其任選被一個或多個選自下列的基團取代C6-k)-芳基、C3—8-環烷基、Cw-雜芳基與C3.k)-雜環，其任選被一個或多個選自下列的基團取代C,—6-烷基、CL6-滷代烷基、CN、OH、0-CL6-烷基、0-CL6-卣代烷基、囟素、S-Cw烷基、S-C卜6-卣代烷基、N02、NH2、NH-d-6-烷基、N(d-6-烷基)2,Cwo-雜芳基與(33-1-雜環，其中該C5.nr雜芳基與C3.ur雜環任選被一個選自下列的基團取代氧代、羥基、由素、Cw-烷基與Cw-滷代烷基;或113代表選自下列的基團d，6-烷基、C6.nr芳基-d.6-亞烷基、(35.1-雜芳基Csi雜芳基與C3.ur雜環，其被滷素、OH、Q-6-烷基、氧代，-Cw亞烷基、Cw-環烷基、Cw(r芳基、一個或多個選自下列的基團取代B、其中B為式2化合物,i其中ZM戈表H、OH、滷素、Cw-烷基、d-6-烷醇、0(d-6-烷基)、C6-kt芳基、0-C6-k)-芳基、NH2、NH(Cw烷基)、N(d-6-烷基)2或Cw-環烷基；且z2代表OH、NH2、NH(Cw-烷基)、N(d-6-烷基)2、0(d-6-烷基)、單環-或雙環Cw-環烷基、單環-或雙環的Cw。-雜環、單環-或雙環的C5-10-雜芳基或C6i芳基；或R代表苯基，其是被一個或多個選自下列的基團取代C6—k)-芳基、C2—6-烯基、C2-6-炔基、d—6-滷代烷基、CONH2、CONH-CL6-烷基、CON(d.6-烷基)2、COOH、COO-cl6-烷基、COH、CO-d-6-烷基、CO芳基、OH、O-d—6-烷基、O-CM-滷代烷基、滷素、SH、S-CL6-烷基、S-CM-滷代烷基、SOrd—6-烷基、S02-CM-滷代烷基、S02-NH2、S02-NH-CL6-烷基、S02-N(CL6-烷基)2、N02、NH2、NH-d—6-烷基與N(C!.6-烷基)2;或W代表苯基，其經CM-烷基取代，後者任選被選自下列的基團取代COOR33、NR33R34、NHCOR33、NHCOOR"與苯基，其任選被一個或多個選自下列的基團取代曱基、叔丁基、F、Cl、Br、CN、OH與雜環，其可包含l、2或3個選自氧和氮中的雜原子，其中該雜環任選被氧代或曱基取代；其中R3'3代表H或Cw-烷基；R34代表H、C!-6-烷基或C6i芳基-d—6-亞烷基、Csi雜芳基-CL6-亞烷基；或R3代表被NR"R"取代的苯基；其中R31代表H、Cw烷基、CM-卣代烷基、COR311、COOR311、CONR31」R3丄2或S02-R3L1;及R311代表H、C,-4-烷基、d(滷代烷基、Q-6-環烷基或C6-ur芳基；R312代表H、d-4-烷基、CM-卣代烷基、C3-6-環烷基或C6,-芳基；及R32代表H、CM-烷基，其任選被一個或多個選自下列的基團取代NH2、NH(d-4-烷基)、N(d—4-烷基)2、氧代與非芳香族Cw(r雜環，其可包含1或2個氮原子且任選被曱基取代；或R代表C6-nr芳基，其可經包含l、2或3個選自氧、硫與氮中的雜原子的C5.nr雜芳基取代，後者任選被一個或多個選自下列的基團取代C6-ur芳基、d(烷基、C3-6-環烷基、CN、d《滷代烷基、CONH2、CONH-C!-4-烷基、CON(d—4-烷基)2、COOH、COO-d.4-烷基、COH、CO-C卜4-烷基、OH、O-Ci-4-烷基、卣素、SH、S-Ci-4隱烷基、NH2、NH-d—4-烷基與N(CM-烷基)2;或RS代表C6i芳基，其可經包含1或2個選自氧、硫與氮的雜原子非芳香族Cwo-雜環取代，其中該Cw-雜環任選被一個或多個選自下列的基團取代Cw-烷基與氧代；或W代表苯並咪唑基，其任選被一個或多個選自下列的基團取代d(烷基、d《卣代烷基與(:3.6-環烷基；及R4代表d-4-烷基、C3—6-環烷基、d-4-卣代烷基、OR41、NR41R42、CN或滷素；R"代表H、d(烷基、(^3.6-環烷基或d-4-滷代烷基；R"代表H、d(烷基、C3.6-環烷基或d.4-滷代烷基；及R5代表CM-烷基、C3.8-環烷基、C,—4-卣代烷基、COR51、CONHR51、CON(R51)2、S02-C!-4-烷基、S02-d-4-滷代烷基、S02-芳基或選自下列的基團R"、S02-CM-烷基-R52與CM-烷基-R52，其任選被下列的基團取代C,-4-烷基、C2-4-烯基、C2-4-炔基、CN、C,-4-滷代烷基、CONH2、CONH-CM-烷基、CON(d-4-烷基)2、COOH、COO-CM-烷基、COH、CO-d-4-烷基、O-d-4-環烷基、O-d-4-卣代烷基、0-C!4-烷基、滷素、SOrd-4-烷基、S02-NH2、S02-NH-CM-烷基、S02-N(d.4-烷基)2、N02、NH2、NH-CM-烷基與N(d—4-烷基)2;其中R"代表d-6-烷基、C5i雜芳基-d-6-亞烷基或C6i芳基-d-6-亞烷基與R"代表C6,芳基或Cw。-雜芳基；及R6代表H、Cw-烷基或6-卣代烷基；R7代表H、Cw-烷基或Cu6-卣代烷基；或W與R卩共同形成3-6員^友環；其任選呈外消旋體、對映異構體、非對映異構體，且其任選呈其可藥用的酸加成鹽、溶劑合物或水合物，及其氖化物形式。優選的上述式1化合物為其式中R1、R2、R4、R5、R6、R7與A、B1、B2、X與n如上述定義，且其中R3代表d-6-烷基，其任選被一個或多個選自下列的基團取代滷素、0H、CN、CONH2、CONH-d-6-烷基、CON(d—6誦烷基)2、COOH、COO-C!-6陽烷基、COH、CO-Cw烷基、(^0-(:6.1-芳基、OH、OCL6-烷基、O-d-6-滷代烷基、滷素、SH、S-d-6-烷基、S-CL6-滷代烷基、S02-d—6-烷醇；S02-d—6-烷基、S02-d-6-滷代烷基、SOrNH2、S02-NH-d—6-烷基、S02-N(d—6-烷基)2、N02、NH2、NH-d-6-烷基與N(C,.6-烷基)2，或113代表選自下列的基團(33.8-環烷基、Cw-亞烷基橋連的C3—8-環烷基、Cs-8-環烯基、Cw烷基與CL6-烷醇，其任選被一個或多個選自下列的基團取代Q.Kr芳基、C3—8-環烷基、C5,-雜芳基與(33|雜環，所述的取代基任選被一個或多個選自下列的基團取代CK烷基、C2—6-烯基、C2—6-炔基、C,-6-滷代烷基、CN、CONH2、CONH-d-6-烷基、CON(d.6-烷基)2、COOH、COO-d-6-烷基、COH、CO-d-6-烷基、CO-C6—,芳基、OH、0-Ci—6-烷基、O-d-6-面代烷基、面素、SH、S-d—6-烷基、S-d.6-滷代烷基、S02-d—6-烷醇、SCVCL6-烷基、SCVd—6-滷代烷基、S02-NH2、S02-NH-Cw-烷基、S02-N(CL6-烷基)2、N02、NH2、NH-d.6-烷基、N(d.6-烷基)2、Cs.h)-雜芳基與C3—h)-雜環，其任選被一個或多個選自下列的基團取代氧代、羥基、滷素或Cw-烷基與Cw-滷代烷基；或R代表選自下列的基團Cw(t芳基、Csi雜芳基與C3-ur雜環，其可經一個或多個選自下列的基團取代Q.ht芳基、d—6-烷基、<:2.6-烯基、<:2.6-炔基、Cb6-卣代烷基、CONH2、CONH-d-6-烷基、CON(CL6-烷基)2、COOH、COO-CL6陽烷基、COH、CO陽d—6-烷基、CO-C6.kj-芳基、OH、O-d—6-烷基、0-CL6-滷代烷基、滷素、SH、S-C，-6-烷基、S-CL6-滷代烷基、S02-CL6-烷基、S02-C!—6-烷醇、S02-CL6-卣代烷基、S02-NH2、S02-NH-d-6-烷基、S02-N(C,—6-烷基)2、N02、NH2、NH-d.6-烷基、N(d—6-烷基)2與N-(S02-CM-烷基)(R");或W代表選自下列的基團C!-6-烷基、C6—1-芳基-(^.6-亞烷基、(35.1-雜芳基-Cw-亞烷基、Cw-環烷基、(:6.1-芳基、Cw。-雜芳基與Cw『雜環，其任選被一個或多個選自下列的基團取代B、卣素、0H、d(烷基與氧代，其中B為式2化合物Z'代表H、OH、滷素、d—6-烷基、d—6-烷醇、0(d—6-烷基)、C6—k)-芳基、0-C6.k)-芳基、NH2、NH(d-6-烷基)、N(d—6-烷基)2或(:3.7-環烷基；且Z2代表0H、NH2、NH(d一6-烷基)、N(d-6畫烷基)2、0(d一6-烷基)、單環陽或雙環的C3-7-環烷基、單環-或雙環的Cw。-雜芳基、單環-或雙環的C3—10-雜環或C6i芳基；其任選呈外消旋體、對映異構體、非對映異構體，且其任選呈其可藥用的酸加成鹽、溶劑合物或水合物，及其氖化物形式。優選的上述式l化合物為其式中R與W如上述定義，且其中A代表CHb、CD2、C=NH、CHMe、CMe2、l，l，-亞環丙基或l，l，-亞環丁基；B1代表苯基；B2代表苯基；X代表O或NRS;其中R5代表曱基、乙基、環丙基、環丁基、CONHCH2-苯基、CH2CF3或苄基，其任選被F取代；且其中n代表0或1;R1代表H;R2代表H。其中其任選呈外消旋體、對映異構體、非對映異構體，且其任選呈其可藥用的酸加成鹽、溶劑合物或水合物，及其氖化物形式。優選的上述式l化合物中，R1、R2、R5、R6、R7與A、B1、B2、X與n如上述定義，且其中R3代表Cw-烷基，其任選被一個或多個選自下列的基團取代卣素、OH、CN、CONH2、CONH-CL6-烷基、CON(d.6-烷基)2、COOH、COO-Q.6-烷基、COH、CO-d-6-烷基、CO-C6.K)-芳基、OH、0-d—6-烷基、SCVCk烷醇；S02-d-6-烷基、S02-d-6-滷代烷基、S02-NH2、S02-NH-C!—6-烷基、S02-N(d-6-烷基)2、N02、NH2、NH-d(烷基與N(d.6-烷基)2,或R代表選自下列的基團C3—8-環烷基、d-r亞烷基橋連的C3-r環烷基和Cl6-坑基，其任選被一個或多個選自下列的基團取代<:6.1-芳基、C3.8-環烷基、Cwo-雜芳基與C3.k)-雜環，所述的取代基任選再被一個或多個選自下列的基團取代Cw-烷基、C2，6-烯基、C2，6-炔基、C^-滷代烷基、CN、CONH2、CONH隱d—6隱烷基、CON(d.6陽烷基)2、COOH、COO-C,—6-烷基、COH、CO-CL6-烷基、CO-C6.kt芳基、OH、0-d-6-烷基、O-d.6-滷代烷基、滷素、SH、S-Cw烷基、S-d-6-滷代烷基、S02-d-6-烷醇、S02-d—6-烷基、S(Vd-6-卣代烷基、S02-NH2、S02-NH-d—6-烷基、S02-N(d-6陽烷基)2、N02、NH2、NH-C,-6-烷基、N(C,.6-烷基)2,Cw。-雜芳基與C3.h)-雜環，其任選被一個或多個選自下列的基團取代氧代、羥基、面素或Cw-烷基與d，6-卣代烷基；或R代表選自下列的基團Q.nr芳基、具有1至4個選自N、O、S的雜原子的<:3.8-雜環，和具有1至2個選自N、O、S的雜原子的Cs.nr雜芳基，其任選被一個或多個選自下列的基團取代C6i芳基、CL6-烷基、Cw卣代烷基、CONH2、CONH-d-6-烷基、CON(d-6-烷基)2、COOH、COO-d—6-烷基、COH、CO-d—6-烷基、CO-C6-kt芳基、OH、0-d.6-烷基、O-d-6-滷代烷基、滷素、S02-d-6-烷基、S02-d-6-烷醇、SCVCk滷代烷基、S02-NH2、S02-NH-CL6-烷基、S02-N(d—6-烷基)2、N02、NH2、NH-C卜6-烷基、N(CL6-烷基)2與N-(S02-d-4-烷基)(R34),其中R34為C5.10-雜芳基-Cw-亞烷基；或R代表選自下列的基團Cw-烷基、Cwo-芳基-d-6-亞烷基、C5-ur雜芳基陽CL6-亞烷基、Cw-環烷基、Cwo-芳基、具有1至4個選自N、O、S的雜原子的<:3.8-雜環，和具有1至2個選自N、O、S的雜原子的雜芳基，其任選分別經一個或多個選自下列的基團取代B、滷素、OH、d—6-烷基、氧代，其中B為式2化合物其中Zi為H、OH、滷素、d—6-烷基、C^-烷醇或0(d-6-烷基)與Z2為OH、NH2、NH(d-6-烷基)、N(d-6-烷基)2、0(C,—6-烷基)、單環-或雙環的C3.r環烷基、單環-或雙環的Cs.K)-雜芳基、單環-或雙環的C3-10-雜環或Q霍芳基；且其中R4代表H、F或Cl。其任選呈外消旋體、對映異構體、非對映異構體，且其任選呈其可藥用的酸加成鹽、溶劑合物或水合物，及其氖化物形式。優選的上述式1化合物的式中A代表CO、C=NH、d-6-亞烷基或(33.8-亞環烷基，B1代表苯基或吡啶基；B2代表苯基或吡啶基；X代表O或NR5;n代表0、1、2或3;R1代表H、曱基、乙基或丙基；R2代表H、曱基、乙基或丙基；R3代表H、OH、d—6-滷代烷基或C6i芳基或選自下列的基團Cs.nr雜芳基與C3-ur環烷基，其可包含1、2或3個氮原子，且其任選被曱基取代；或113代表選自下列的基團環戊基、環己基、環戊烯基、環己烯基、曱基、乙基、丙基與丁基，其任選被一個或多個選自下列的基團取代C6.10-芳基與Cwo-雜環，所述的取代基任選再被一個或多個選自下列的基團取代CK烷基、CM-卣代烷基、CN、OH、O-d-6-烷基、0-d-6-囟代烷基、滷素、S-d-6-烷基、S-d-6-滷代烷基、N02、NH2、NH-Cw-烷基與N(d—6-烷基)2;或W代表苯基，其任選被一個或多個選自下列的基團取代06.1-芳基、C2.4-烯基、C24-炔基、Cw滷代烷基、CONH2、CONH-d4-烷基、CON(CM-烷基)2、COOH、COO-d-4-烷基、COH、CO-CM-烷基、CO-C6-kt芳基、OH、O-d-4-烷基、O-d-4-滷代烷基、滷素、SH、S-d—4-烷基、S-CM-滷代烷基、S02-d-4-烷基、S02-d-4-滷代烷基、S02-NH2、S02-NH-Ck烷基、SOrN(CL4-烷基)2、N02、NH2、NH-d—4-烷基與N(d(烷基)2;或R3代表苯基，其任選被d(烷基取代，所述的取代基任選再被選自下列的基團取代COOR33、NR33R34、NHCOR33、NHCOOR33、對氟苯基與雜環，其可包含l、2或3個選自氧和氮中的雜原子，且其任選被氧代取代；其中R33代表H或d—4-烷基；R34代表H、d(烷基、C6,芳基-d-6-亞烷基或Cw(r雜芳基-d-6-亞烷基；或R3代表苯基，其可經NR"R"取代；其中R31代表H、C卜4隱烷基、COR31J、COOR31!、CONR31A312或SOrR31、及R311代表H、d(烷基或(:6.1-芳基；R3丄2代表H、C!4-烷基或(36.1-芳基；R32代表H、CM-烷基，其任選被一個或多個選自下列的基團取代NH2、NH(d—4-烷基)、N(d-4-烷基)2、氧代或Cw-雜環，其可包含l或2個氮原子，且其任選被曱基取代；或R代表苯基，其可被可包含1、2或3個選自氧、硫與氮的雜原子的C5_10-雜芳基取代，其中該Cwo-雜芳基任選被一個或多個選自下列的基團取代Q-kt芳基、Cw烷基、CM-滷代烷基、Cw環烷基、CN、CONH2、CONH-C,-4-烷基、CON(CM-烷基)2、COOH、COO-d-4-烷基、COH、C0-d-4-烷基、OH、OC!-4-烷基、卣素、NH2與N(Q-4-烷基)2;或W代表苯基，其可經C5i雜芳基取代，後者可包含l、2或3個選自氧、硫與氮中的雜原子，其中該Cwo-雜芳基任選被一個或多個選自下列的基團取代d—4-烷基與氧代；或RS代表苯並咪唑基，其任選被一個或多個選自下列的基團取代曱基、乙基、丙基、CF3、CH2CF3、環丙基、環戊基與環己基；及R4代表Q(烷基、d-4-卣代烷基或滷素；及R5代表選自下列的基團d(烷基、C3—6-環烷基、COR51、CONHR51、C6-k)-芳基、so2-C6i芳基-d—6-亞烷基、scvc6,芳基或(^6-1。-芳基-(:1.6-亞烷基與C5-Hr雜芳基-cl6-亞烷基，其任選被一個或多個選自下列的基團取代CM-烷基、(:2-4-烯基、C2-4-炔基、CN、d—4-滷代烷基、CONH2、CONH-d—4-烷基、CON(d.4-烷基)2、COOH、COO-d—4-烷基、COH、CO-CM-烷基、OH、O-d-4-烷基、滷素、S02-CM-烷基、S02-NH2、S02-NH-d-4-烷基、S02-N(C,-4-烷基)2、N02、NH2、NH-d—4-烷基與N(CM-烷基)2;及R51代表C!4-烷基或C^。-芳基-d-6-亞烷基；其任選呈外消旋體、對映異構體、非對映異構體，且其任選呈其可藥用的酸加成鹽、溶劑合物或水合物，及其氖化物形式。特別優選為式la化合物，其中A、X、n、R1、R2、113與114如上述定義，其任選呈外消旋體、對映異構體、非對映異構體，且其任選呈其可藥用的酸加成鹽、溶劑合物或水合物，及其氘化物形式。特別優選為如上述式1或la化合物，其中R1、R2、R3、R"與A、B1、BZ與n如上述定義，且其中X代表0;其任選呈外消旋體、對映異構體、非對映異構體，且其任選呈其可藥用的酸加成鹽、溶劑合物或水合物，及其氖化物形式。特別優選為如上述式1或la化合物，其中R1、R2、R3、R4、RS與A、B1、BZ與n如上述定義，且其中X代表NR5;其任選呈外消旋體、對映異構體、非對映異構體，且其任選呈其可藥用的酸加成鹽、溶劑合物或水合物，及其氘化物形式。特別優選為如上述式1或la化合物，其中R1、R2、R3、R4、116與R7及A、B1、BZ與n如上述定義，且其中X代表CR6R7;其任選呈外消旋體、對映異構體、非對映異構體，且其任選呈其可藥用的酸加成鹽、溶劑合物或水合物，及其氘化物形式。特別優選為如上述式1或la化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及A、B1、BZ與X如上述定義，且其中n代表0、1或2，優選為0或1,特別優選為0;其任選呈外消旋體、對映異構體、非對映異構體，且其任選呈其可藥用的酸加成鹽、溶劑合物或水合物，及其氘化物形式。特別優選為如上述式1或la化合物，其中A代表CH2、CHMe、CMe2、C=NH、l,l，-亞環丙基、l，l，-亞環丁基；B1代表苯基；B2代表苯基；X代表0或NR5;n代表O、1或2;R1代表H、曱基或乙基；R2代表H、甲基或乙基；R3代表H、環丙基、環丁基、N-曱基-哌啶基、吡啶基、苯基或4-苯基-環己烷基或R3代表苯基，其任選被一個或多個選自下列的基團取代苯基、曱基、乙基、丙基、丁基、CF3、CONH2、CON畫e、CONMe2、COOH、COOMe、COOEt、COH、COMe、OH、OMe、OEt、F、Cl、Br、SH、S02Me、SONH2、SONMe2、N02、NH2、NHMe與NMe2;或R3代表苯基，其任選被選自下列的基團取代曱基與乙基，其任選被一個或多個選自下列的基團取代COOH、COOMe、NH2、NMe2、NHCOMe、NHCOO-叔丁基、NMe(千基)、對氟苯基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、吡咯烷-2-酮基、咪唑基與三唑基；或R3代表苯基，其被NR"R"取代，其中R31代表H、曱基、COH、COMe、COOMe、CONH2、CONMe2、S02Me、S02CF3或S02-苯基、且其中R3'2代表H或選自下列的基團曱基與乙基，其任選被一個或多個選自下列的基團取代NH2、NHMe、NMe2、N-哌啶基、N-嗎啉基與N-曱基-哌。秦基，其中該N-哌啶基、N-嗎啉基與N-曱基-哌溱基任選再被氧代取代；或R3代表苯基，其可經可包含1、2或3個選自氧、硫與氮中的雜原子的C5.nr雜芳基取代，其中該C5.H)-雜芳基任選被一個或多個選自下列的基團取代苯基、曱基、乙基、丙基、丁基、環丙基、環丁基、CF3、CN、CONH2、CONMe2、CONEt2、COOH、COOMe、COOEt、COH、COMe、OH、OMe、OEt、F、Cl、Br、NH2、NMe2、NEt2與NPr2;或R3代表苯基，其可經包含l或2個選自氧和氮中的雜原子的C3-ur雜環取代，其中該C3.K)-雜環任選被一個或多個選自下列的基團取代C!4-烷基與氧代；或RS代表苯並咪唑基，其任選被一個或多個選自下列的基團取代曱基、丙基、CF3、CH2CF3、環丙基與環己基；且其中R4代表曱基、乙基、丙基、丁基、CF3、CH2CF3、F、Cl或Br;R5代表選自下列的基團曱基、乙基、丙基、丁基、環丙基、環丁基、CF3、CH2CF3、COR51、CONHR51、苯基、苯基磺醯基與節基，其中千基任選被一個或多個選自下列的基團取代曱基、乙基、丙基、丁基、CF3、CN、CONH2、CONMe2、CONEt2、COOH、COOMe、COOEt、COH、COMe、OH、OMe、OEt、F、Cl、Br、S02Me、SONH2、SONMe2、N02、NH2、NMe2、鵬2與脆2;R5'1代表曱基、乙基、丙基、丁基或苄基；其任選呈外消旋體、對映異構體、非對映異構體，且其任選呈其可藥用的酸加成鹽、溶劑合物或水合物，及其氖化物形式。特別優選為如上述式1或la化合物，其中A代表CH2、CHMe、CMe2、C=NH、l，l，-亞環丙基、l,l，-亞環丁基；B1代表苯基；B2代表苯基；X代表O或NR5;n代表O或l;R1代表H、曱基或乙基，優選為H;R2代表H、曱基或乙基，優選為H;R3代表H、OH、環丙基、環丁基、N-曱基-哌啶基、吡啶基、苯基或4-苯基-環己烷基或R3代表苯基，其可經選自下列的基團取代苯基、OH、F與CONH2;或R3代表苯基，其是經選自下列的基團取代甲基與乙基，其任選被選自下列的基團取代COOH、COOMe、NH2、NMe2、NHCOMe、NHCOO-叔丁基、NMe(千基)、對氟苯基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、吡咯烷隱2誦酮基、咪唑基與三唑基；或R3代表被NR31R"取代的苯基；其中R31代表H、曱基、S02Me、S02CFs或S02-苯基、R32代表H或選自下列的基團曱基與乙基，其任選被一個或多個選自下列的基團取代NH2、NHMe、NMe2、氧代、N-哌咬基、N-嗎啉基與N-甲基-哌嗪基；或R3代表苯基，其可經可包含l、2或3個選自氧、硫與氮中雜原子的C5-ur雜芳基取代，且其任選被一個或多個選自下列的基團取代苯基、甲基、乙基、丙基、丁基、環丙基、環丁基、CF3、CN、CONH2、CONMe2、CONEt2、COOH、COOMe、COOEt、COH、COMe、OH、OMe、OEt、F、Cl、Br、S02Me、SONH2、SONMe2、N02、NH2、NMe2、NEt2與NPr2;或R3代表苯基，其是經可包含1或2個選自氧和氮中的雜原子且任選被一個或多個選自d-4-烷基與氧代的基團取代的Cw(r雜環取代；或r3代表苯並咪唑基，其任選被曱基取代；且其中R4代表F或Cl;及R5代表選自下列的基團曱基、乙基、環丙基、COMe、CONHR51、苯基、苯基磺醯基與千基，其任選被F取代；其中R51代表丁基或千基，其任選呈外消旋體、對映異構體、非對映異構體，且其任選呈其可藥用的酸加成鹽、溶劑合物或水合物，及其氘化物形式。特別優選為上述式1或la化合物，其中A代表CH2、CHMe、CMe2、l,l，-亞環丙基、l,l，-亞環丁基；B1代表苯基；B2代表苯基；X代表0或NR5;n代表0或1;R1代表H;R2代表H;R3代表H、4-苯基-環己烷基或R3代表苯基，其任選被NR"R"取代；其中R31代表H、曱基、S02Me、S02CF3或S02-苯基；及代表H或選自下列的基團曱基與乙基，其任選被一個或多個選自下列的基團取代NH2、NHMe、NMe2、氧代、N-哌啶基、N-嗎啉基與N-曱基-哌。秦基，或R3代表苯基，其是經包含l、2或3個選自氧、硫與氮中的雜原子的C5—ur雜芳基取代，其中該Cw(r雜芳基任選被一個或多個選自下列的基團取代苯基、曱基、乙基、丙基、丁基、環丙基、環丁基、CF3、CN、CONH2、CONMe2、CONEt2、COOH、COOMe、COOEt、COH、COMe、OH、OMe、OEt、F、Cl、Br、S02Me、SONH2、SONMe2、N02、NH2、NMe2、遊2與NPr2,或R3代表苯基，其是經包含1或2個選自氧和氮中的雜原子的C3-ur雜環取代，其中該C3.ur雜環任選被一個或多個選自下列的基團取代CK烷基與氧代，且其中R4代表H、F或Cl;R5代表曱基、乙基、環丙基、環丁基、CH2CF3或苄基，其中苄基任選被F取代；其任選呈外消旋體、對映異構體、非對映異構體，且其任選呈其可藥用的酸加成鹽、溶劑合物或水合物，及其氘化物形式。也特別優選的為上述式1或la化合物，其中A代表選自下列的基團CH2、CHMe、CMe2、CO、C=NH與formulaseeoriginaldocumentpage44formulaseeoriginaldocumentpage45R5代表曱基或選自下列的基團:formulaseeoriginaldocumentpage46其任選呈外消旋體、對映異構體、非對映異構體，且其任選呈其可藥用的酸加成鹽、溶劑合物或水合物，及其氖化物形式。也特別優選的為上述式1或la化合物，其中A代表CH2、CD2、C=NH、CHMe、CMe2、l，l，-亞環丙基、l,l，-亞環丁基；B1代表苯基；B2代表苯基；X代表0或NRS;其中R5代表曱基、乙基、環丙基、環丁基、CONHCH2-苯基、CH2CF3或苄基，其任選被F取代；n代表0或1;R1代表H;R2代表H;其中R代表CL6-烷基，其任選被一個或多個選自下列的基團取代滷素、OH、CN、CONH2、CONH-d-6-烷基、CON(C!—6-烷基)2、COOH、COO-C^-烷基、COH、CO-d-6-烷基、CO芳基、OH、0-CL6-烷基、0-CL6-滷代烷基、滷素、SH、S-d-6-烷基、S-C,-6-滷代烷基、S02-d-6-烷醇；SCVCk烷基、S02-d—6-鹵代烷基、S02-NH2、S02-NH-d-6-烷基、S02-N(d.6-烷基)2、N02、NH2、NH-CL6-烷基與N(CL6-烷基)2，或113代表選自下列的基團C3-s-環烷基、Cw-亞烷基橋連的(33-8-環烷基、或C5-8-環烯基與Cl6-坑基、d-6-烷醇，其任選分別經一個或多個選自下列的基團取代C6-k)-芳基、(:3.8-環烷基、Cw-雜芳基與C3i雜環，其任選被一個或多個選自下列的基團取代Cw-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、Cw滷代烷基、CN、CONH2、CONH-d-6-烷基、CON(d.6-烷基)2、COOH、COO-d—6-烷基、COH、CO-CL6-烷基、CO-Cw。-芳基、OH、0-CL6-烷基、OCL6-卣代烷基、卣素、SH、S-C卜6-烷基、S-Cw-卣代烷基、SOrCL6-烷醇、S02-d-6-烷基、S02-CL6-卣代烷基、S02-NH2、S02畫NH-d-6-烷基、S02-N(d-6-烷基)2、N02、NH2、NH-Cw烷基、N(d.6-烷基)2、Cs.H)-雜芳基與C3.ur雜環，其任選被一個選自下列的基團取代氧代、羥基、卣素或C^-烷基與d-6-卣代烷基；或W代表選自下列的基團C6,芳基、05.1-雜芳基與Cw。-雜環，其可分別經一個或多個選自下列的基團取代C6-h)-芳基、Cw-烷基、C2-6-烯基、C2—6-炔基、d—6-滷代烷基、CONH2、CONH-d—6-烷基、CON(d.6-烷基)2、COOH、COO-CL6-烷基、COH、CO-CL6-烷基、CO-C6.,芳基、OH、0隱d-6-烷基、O-Cw-卣代烷基、卣素、SH、S-d-6-烷基、S-d隱6-滷代烷基、S02-C,-6-烷基、S02-CL6-烷醇、SOrd-6-滷代烷基、S02-NH2、S02-NH-d-6-烷基、S02-N(CL6-烷基)2、N02、NH2、NH-C,.6-烷基、N(Cw陽烷基)2與N-(S02-d-4-烷基)(R")，其中R"為C6-10-芳基、C6-1(r芳基-C1-6-亞烷基或C5.Kr雜芳基-CL6-亞烷基；或R代表選自下列的基團d-6-烷基、C6-H)-芳基-Cur亞烷基、C5,雜芳基-d-6-亞烷基、C3—7-環烷基、C6i芳基、Cw。-雜芳基與C3,雜環，其任選分別經一個或多個選自下列的基團取代B、滷素、OH、d，6-烷基、氧代，其中B為式2化合物其中ZN戈表H、OH、滷素、Cw-烷基、C,-6-烷醇、0(d-6-烷基)、C6-10-芳基、0-C6-k)-芳基、NH2、NH(d-6-烷基)、N(C,-6-烷基)2或Cw-環烷基;及Z2代表0H、NH2、NH(Cu6-烷基)、N(C"6-烷基)2、0(C!.6-烷基)、C6-10-芳基；單環-或雙環Cw-環烷基、單環-或雙環芳香族或非芳香族C3_10-雜環，且其中R4代表H、F或C1;其任選呈外消旋體、對映異構體、非對映異構體，且其任選呈其可藥用的酸加成鹽、溶劑合物或水合物，及其氛化物形式。也特別優選的為式1或la化合物，其中A代表CH2、CD2、C=NH、CHMe、CMe2、1,1,-亞環丙基、l,l，-亞環丁基；B1代表苯基；B2代表苯基；X代表0或NR5;其中R5代表曱基、乙基、環丙基、環丁基、CONHCH2-苯基、CH2CF3或苄基，其任選一皮F取代；n代表0或1;R1代表H;R2代表H;及其中RS代表d-6-烷基，其任選被一個或多個選自下列的基團取代卣素、OH、CN、CONH2、CONH-d—6-烷基、CON(d.6-烷基)2、COOH、COO-d.6-烷基、COH、CO-d—6-烷基、苯基、CO-苯基、OH、O-d-6-烷基、SCb-Cw烷醇；S02-d—6-烷基、S02-d-6-滷代烷基、S02-NH2、S02-NH-C!.6-烷基、SOrN(CL6-烷基)2、N02、NH2、NH-d.6-烷基與N(C"6-烷基)2，或R代表選自下列的基團(:3-8-環烷基、Cw-亞烷基橋連的(:3-8-環烷基與Cw-烷基，其任選分別經一個或多個選自下列的基團取代苯基或另一個芳香族或非芳香族C3-8環，優選為Cw環，更優選為C^6環，其任選分別包含l至4個彼此獨立選自N、O、S的雜原子，其中這些基團分別任選被一個或多個選自下列的基團取代d(烷基、d—6-滷代烷基、CN、CONH2、CONH-CL6-烷基、CON(d.6-烷基)2、COOH、COO-C^-烷基、COH、CO-d—6-烷基、苯基、CO-苯基、OH、O-d.(T烷基、O-CW卣代烷基、滷素、SH、S-CL6-烷基、S-Cj—6-滷代烷基、S02-d-6-烷醇、S02-Cw-烷基、NH-d—6-烷基與N(d-6-烷基)2、芳香族或非芳香族C3.8環，優選為Cs.7環，更優選為Cs-6環，其任選包含1至4個彼此獨立選自n、o、s的雜原子，其中該芳香族或非芳香族<:3.8環任選被一個選自下列的基團取代氧代、羥基、滷素或C^-烷基與CL6-滷代烷基；或R代表選自下列的基團苯基與另一個芳香族或非芳香族(:3_8環，優選為Cw環，更優選為(35.6環，其任選包含1至4個選自N、O、S的雜原子，且其任選被一個或多個選自下列的基團取代苯基、d-6-烷基、d—6-卣代烷基、CONH2、CONH-d-6-烷基、CON(d(烷基)2、COOH、COO-d-6-烷基、COH、CO-d—6-烷基、CO-苯基、OH、0-C卜6-烷基、O-d—6-卣代烷基、卣素、s02-C,-6-烷基、s02-d—6-烷醇、s02-C,-6-滷代烷基、s02-NH2、s02-NH-CL6-烷基、s02-N(d-6-烷基)2、n02、NH2、NH-d-6-烷基、N(d—6-烷基)2與N-(s02-CL4-烷基)(R34),其中R"代表C5,雜芳基-d-6-亞烷基；或R代表選自下列的基團Cw-烷基、C5.ur雜芳基-CL6-亞烷基、C6i芳基-Cw-亞烷基、Cw-環烷基、苯基與芳香族或非芳香族C3-8環，優選為Cw環，更優選為(35.6環，其可包含1至4個選自N、O、S的雜原子，其中這些基團分別任選被一個或多個選自下列的基團取代B、卣素、OH、d-6-烷基、氧代，且B為式2化合物其中ZM戈表H、OH、滷素、Cw烷基、Cw-烷醇或0((^.6-烷基)與z2代表OH、NH2、NH(d-6-烷基)、N(d-6-烷基)2、0(d-6-烷基)、單環-或雙環Cw-環烷基、單環-或雙環芳香族或非芳香族C3-nr雜環或苯基；及R4代表H、F或C1;其任選呈外消旋體、對映異構體、非對映異構體，且其任選呈其可藥用的酸加成鹽、溶劑合物或水合物，及其氘化物形式。也特別優選的為上述式1或la化合物，其中A代表CH2、CD2、C=NH、CHMe、CMe2、l，l，-亞環丙基、l，l，-亞環基；B1代表苯基；B2代表苯基；X代表0或NR5;其中R5代表曱基、乙基、環丙基、環丁基、CONHCH2-苯基、CH2CF3或苄基,其任選^皮F耳又代；n代表0或1;R1代表H;R2代表H;其中R代表選自下列的基團且其中R4代表H、F或Cl;其任選呈外消旋體、對映異構體、非對映異構體，且其任選呈其可藥用的酸加成鹽、溶劑合物或水合物，及其氘化物形式。所使用的術語與定義除非本文中另有說明，否則所有取代基均分別獨立。例如若一個基團上出現多個C^-烷基作為取代基時，在出現三個取代基Cw-烷基的情況下,其中一個可代表曱基，一個代表正丙基，及一個代表叔丁基。本申請範圍內，取代基的定義中，這些也可以結構式代表。其中，取代基結構式中的星號(*)是與分子其餘部分的連接點。此外，連接點後的取代基的原子即為位置編號1的原子。因此，例如基團N-哌啶基(I)、4-哌啶基(II)、2-曱苯基(m)、3-曱苯基(IV)與4-曱苯基(V)如下術語"d-6-烷基"(包括其作為其他基團的一部分)指具有1至6個碳原子的支鏈與直鏈烷基，及術語"d(烷基"是指具有1至4個碳原子的支鏈及直鏈烷基。優選具有1至4個碳原子的支鏈與直鏈烷基。其實例包括曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基或己基。如上述基團也可採用下列縮寫Me、Et、"-Pr、"Pr、m-Bu、/-Bu、z-Bu，等等。除非本文中另有說明，否則丙基、丁基、戊基與己基定義包括這些基團的所有可能的異構體。因此例如丙基包括正丙基與異丙基，丁基包括異丁基、仲丁基與叔丁基，等等。術語"q-6-亞烷基"(包括其作為其他基團的一部分)是指具有1至6個碳原子的支鏈與直鏈亞烷基，及術語"cm-亞烷基"是指具有1至4個碳原子的支鏈與直鏈亞烷基。優選為具有1至4個碳原子的亞烷基。其實例包含亞曱基、亞乙基、亞丙基、1-曱基亞乙基、亞丁基、1-曱基亞丙基、l，l-二曱基亞乙基、1，2-二曱基亞乙基、亞戊基、1,1-二曱基亞丙基、2,2-二曱基亞丙基、1，2-二曱基亞丙基、1,3-二曱基亞丙基或亞己基。除非本文中另有說明，否則亞丙基、亞丁基、亞戊基與亞己基定義包括那些具有相同碳數的基團的所有可能的異構體。因此例如丙基也包括l-曱基亞乙基，亞丁基包含l-曱基亞丙基、l，l-二曱基亞乙基、1,2-二曱基亞乙基。若碳鏈的取代基與亞烷基鏈上的1或2個碳原子共同形成3、5或6個碳原子的碳環時，也包括下列環實例formulaseeoriginaldocumentpage52術語"(:2.6-烯基"(包括其作為其他基團的一部分)是指具有2至6個碳原子的支鏈與直鏈烯基，術語"C24-烯基"是指具有2至4個碳原子的支鏈與直鏈烯基，但其中具有至少一個雙鍵。優選具有2至4個碳原子的烯基。其實例包括乙烯基(ethenyl或vinyl)、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基。除非本文中另有說明，否則丙烯基、丁烯基、戊烯基與己烯基定義包括這些基團的所有可能的異構體。因此例如丙烯基包括1-丙烯基與2-丙烯基，丁烯基包括l-、2-與3-丁烯基、l-曱基-l-丙烯基、l-甲基-2-丙烯基，等等。術語"<:2.6-炔基"(包括其作為其他基團的一部分)是指具有2至6個碳原子的支鏈與直鏈炔基，術語"(:2.4-炔基"是指具有2至4個碳原子的支鏈與直鏈炔基，但其中具有至少一個叄鍵。優選具有2至4個碳原子的炔基。其實例包括乙炔基、炔丙基、丁炔基、戊炔基或己炔基。除非本文中另有說明，否則丙炔基、丁炔基、戊炔基與己炔基定義包括這些基團的所有可能的異構體。因此例如丙炔基包括1-丙炔基與2-丙炔基，丁炔基包括l-、2-與3-丁炔基、l-曱基-l-丙炔基、l-曱基-2-丙炔基，等等。術語"C2—6-亞炔基"(包括其作為其他基團的一部分)是指具有2至6個碳原子的支鏈與直鏈亞炔基，及術語"C2—4-亞炔基"是指具有2至4個碳原子的支鏈與直鏈亞烷基。優選為具有2至4個的碳原子的亞炔基。其實例包括亞乙炔基、亞丙炔基、1-甲基亞乙炔基、亞丁炔基、1-曱基亞丙炔基、l，l-二曱基亞乙炔基、1,2-二曱基亞乙炔基、亞戊炔基、l，l-二曱基亞丙炔基、2,2-二曱基亞丙炔基、1，2-二曱基亞丙炔基、1,3-二曱基亞丙炔基或亞己炔基。除非本文中另有說明，否則亞丙炔基、亞丁炔基、亞戊炔基與亞己炔基定義包括這些具有相同碳數的基團的所有可能的異構體。因此例如丙炔基也包括l-曱基亞乙炔基，亞丁炔基包括1-曱基亞丙炔基、1,1-二曱基亞乙炔基、1，2-二曱基亞乙炔基。術語"芳基"(包括其作為其他基團的一部分)是指具有6或10個碳原子的芳香環系。其實例包括苯基或萘基，優選芳基為苯基。除非本文中另有說明，否則芳香族基團可經一個或多個選自下列的基團取代曱基、乙基、異丙基、叔丁基、羥基、氟、氯、溴與碘。術語"芳基-亞烷基"或"C6-ur芳基-亞烷基"(包括其作為其他基團的一部分)是指具有1至6個碳原子的支鏈及直鏈亞烷基，其可經具有6或10個碳原子的芳香族環取代。其實例包括苄基、l-或2-苯基乙基或1-或2-萘基乙基。除非本文中另有說明，否則芳香族基團可經一個或多個選自下列的基團取代曱基、乙基、異丙基、叔丁基、羥基、氟、氯、溴與碘。術語"雜芳基-亞烷基"或"Cwo-雜芳基-亞烷基"(包括其作為其他基團的一部分)即使已包括在"芳基-亞烷基，，中，是指經雜芳基取代的具有1至6個碳原子的支鏈與直鏈亞烷基。這種雜芳基包括5-或6-員雜環性芳香族基團或5-10-員雙環狀雜芳基環，其可包含l、2或3個選自氧、硫與氮中的雜原子且包含芳香族所能形成的許多共軛雙鍵。5-或6-員雜環狀芳香族基團或雙環狀雜芳基環實例如下除非本文中另有說明，否則這些雜芳基可經一個或多個選自下列的基團取代甲基、乙基、異丙基、叔丁基、羥基、氟、氯、溴與碘。雜芳基-亞烷基實例如下術語"d-6-卣代烷基"(包括其作為其他基團的一部分)是指具有1至6個碳原子且經一個或多個卣原子取代的支鏈與直鏈烷基。術語"Cw-卣代烷基"是指具有1至4個碳原子且經一個或多個滷原子取代的支鏈與直鏈烷基。優選具有1至4個碳原子的烷基。其實例包括CF3，CHF2，CH2F,CH2CF3。術語"(33.8-環烷基"(包括其作為其他基團的一部分)是指具有3至8個碳原子的環狀烷基。術語"C3，6-環烷基"是指具有3至6個碳原子的環狀烷基。其實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。除非本文中另有說明，否則環狀烷基可經一個或多個選自下列的基團取代曱基、乙基、異丙基、叔丁基、羥基、氟、氯、溴與碘。術語"(:5.8-環烯基"(包括其作為其他基團的一部分)是指具有5至8個碳原子的環狀烯基。其實例包括環戊烯基、環己烯基或環庚烯基。除非本文中另有說明，否則環狀烯基可經一個或多個選自下列的基團取代曱基、乙基、異丙基、叔丁基、羥基、氟、氯、溴與碘。術語"雜環"是指可包含l、2或3個選自氮、硫與氮的雜原子的5-、6-或7-員飽和或不飽和的雜環性環，其中該環可通過碳原子或氮原子(若存在氮原子時)連接分子。雖時然在術語"雜環"內包括術語"非芳香的雜環性環"包括其是5-、6-或7-員飽和或不飽和的環。其實例包括formulaseeoriginaldocumentpage55雖然在術語"雜環"內包括術語"雜環性芳香族環"，但其是指可包含1、2或3個選自氮、硫與氮的雜原子且包含芳香族環中可能形成的許多共輒雙鍵的5-10員雙環性雜芳基環。5-或6-員雜環性芳香族基團實例包括formulaseeoriginaldocumentpage55除非本文中另有說明，否則雜環可具有酮基。其實例包括:formulaseeoriginaldocumentpage55術語"雙環性環"是指任選包含一個或多個選自氮、硫與氮的雜原子的8-、9-或10-員雙環性環。該環可通過環的碳原子或氮原子(若存在氮原子時)連接分子。其實例包括雖然在術語"雙環狀環"內包括術語"稠合的雙環性環"，但其是指雙環性環中分離環的橋連基是一個直接單鍵。稠合雙環性環實例如下雖然在術語"雙環狀環"包括術語"稠合的雙環狀雜環"，但其是指包含l、2或3個選自氧、硫與氮中的雜原子且其中分離環的橋連基代表一直接單^t的雙環5-10員雜環。其實例包括吡咯溱、口引咮、p引噪、異吲哚、吲唑、噤呤、p奎啉、異p奎啉、苯並咪峻、苯並吹喃、苯並吡喃、苯並p塞峻、苯並異p塞唑、吡咬並嘧咬、喋咬、嘧咬並嘧咬，雖然在術語"雙環性環"內包括術語"雙環性雜環"，但其代表可包含一個或多個選自氮、硫與氮的雜原子的8-、9-或10-員雙環性環。"雙環性雜環"實例包括本發明範圍內的"卣素"代表氟、氯、溴或碘。除非本文中另有說明，否則以氟、氯與淡為優選的滷素。通式1化合物可具有酸性基團，主要指羧基，與/或鹼性基團，如，例如氨基。通式1化合物因此可呈內鹽、與醫藥適用的無^/L酸如，例如鹽酸、硫酸、磷酸、磺酸或有機酸類(如，例如馬來酸、富馬酸、檸檬酸、酒石酸或乙酸)形成的鹽，或與醫藥適用的鹼類(如鹼金屬或鹼土金屬氬氧化物或碳酸鹽、氫氧化鋅或氫氧化銨)或與有機胺類如，例如二乙胺、三乙胺或三乙醇胺形成的鹽。如上述，式1化合物可轉化成其鹽，特別是其醫藥上用鹽、生理上及可藥用鹽。這類鹽一方面可為式1化合物與無機或有機酸形成的生理上與可藥用的酸加成鹽。另一方面，若R為氬時，式1化合物亦可與無機石威反應，轉化成具有鹼金屬或鹼土金屬陽離子作為相應離子的生理上與可藥用鹽。酸加成鹽可例如使用鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、曱石黃酸、乙酸、富馬酸、琥珀酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸或馬來酸製備。也可能使用上述酸類的混合物。其中R為H的式I化合物的鹼金屬與鹼土金屬鹽的優選製法為使用鹼金屬與鹼土金屬的氫氧化物與氬化物，其中以鹼金屬(特別是鈉與鉀)的氫氧化物與氬化物優選，特別優選為氫氧化鈉與氫氧化鍾。若需要，通式(l)化合物可轉化成其鹽，特別是供醫藥應用時，使用無機或有機酸轉化成其可藥用的酸加成鹽。合適酸類包括例如琥珀酸、氫溴酸、乙酸、富馬酸、馬來酸、曱磺酸、乳酸、磷酸、鹽酸、A乾酸、酒石酸或檸檬酸。也可使用上述酸類的混合物。根據本發明特別優選的鹽是選自氯化物、溴化物、碘化物、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、曱磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、苯曱酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽，與對曱苯磺酸鹽、磺基苯曱酸鹽、磷酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氬鹽、棕櫚酸鹽、新戊酸鹽、糠酸鹽，優選為氯化物、溴化物、碘化物、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氳碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、富馬酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯曱酸鹽、對曱苯磺酸鹽與曱磺酸鹽。本發明是有關這些化合物，其任選分別呈光學異構體、各對映異構體或外消旋體的混合物、互變異構體及游離鹼形式或與可藥用的酸類形成的相應酸加成鹽，諸如例如與氬卣酸，例如鹽S臾或氬溴S菱或有才幾酸，諸如例如草酸、富馬酸、二乙醇酸或曱石黃酸形成的酸加成鹽。根據本發明化合物任選呈外消旋體，但其也可製得為純對映異構體，亦即(R)或(S)型。優選化合物為其呈外消旋體或(S)型者。本發明是有關這些化合物，其任選分別呈光學異構體、各對映異構體或外消旋體的混合物、互變異構體及游離鹼或與可藥用的酸類形成的相應酸加成鹽，諸如例如與氪卣酸，例如鹽酸或氬溴酸或有4幾酸，諸如例如草酸、富馬酸、二乙醇酸或曱^t酸形成的酸加成鹽。實施方式下表實施例A與B列出根據本發明製備的式1化合物。實施例Aformulaseeoriginaldocumentpage58formulaseeoriginaldocumentpage59200680014557.4說明書第39/109頁60tableseeoriginaldocumentpage61tableseeoriginaldocumentpage62tableseeoriginaldocumentpage63tableseeoriginaldocumentpage64tableseeoriginaldocumentpage65formulaseeoriginaldocumentpage66<formulaseeoriginaldocumentpage67formulaseeoriginaldocumentpage68formulaseeoriginaldocumentpage69formulaseeoriginaldocumentpage70tableseeoriginaldocumentpage71formulaseeoriginaldocumentpage72formulaseeoriginaldocumentpage73formulaseeoriginaldocumentpage74formulaseeoriginaldocumentpage75formulaseeoriginaldocumentpage76formulaseeoriginaldocumentpage77formulaseeoriginaldocumentpage78formulaseeoriginaldocumentpage79formulaseeoriginaldocumentpage80實施例103formulaseeoriginaldocumentpage80根據本發明式1化合物(香豆冉酮類與吲哚啉酮類)可依據如下合成流程圖1製備。代替流程圖1所使用的烯丙氧基羰基以保護氨基官能團，也可使用其他保護基，優選為叔丁氧羰基保護基(BOC保護基)。合成流程圖11.tBu-0保護基與取代的苯曱酸的偶合formulaseeoriginaldocumentpage802.烷氧羰基保護基與中間產物B的偶合5.中間產物E與R、取代的胺的偶合81t-Bu-QO,HA—NO中間體B\2+、AR^"-^cT、Cl氯曱酸烯丙酯。vt-Bu-Q/=\^/^""0-A—N、R20中間體CtBu-O保護基的裂解ot-Bu-00:0A一N'、R20、A一N.=0中間體C0"R'中間體D4.中間產物D與香豆冉酮或吲哚啉酮的偶合1.+三乙胺+TBTU2.+Me30+BF4-十二異丙基乙胺中間體Eformulaseeoriginaldocumentpage81體間本發明還有關根據流程圖l製法的所有中間產物，特別是根據式i、ii或iii的中間產物。formulaseeoriginaldocumentpage826.自中間產物F上裂解烯丙氧基羰基保護基0formulaseeoriginaldocumentpage82formulaseeoriginaldocumentpage83其中X、A、W與RS如上述定義並其中PG(—呆護基)為氫或合適的保護基,優選為烯丙氧基羰基保護基或叔丁基氧羰基保護基。下文中說明根據如上述合成流程圖1製備式1化合物的合成。實施例401.3-([4-(l-氨基-環丙基)-苯基]-[4-(l-曱基-lH-咪唑-4-基)-苯基氨基]-亞曱基》-3H-苯並呋喃-:酮(終產物)1.14-(1-氨基-環丙基)-苯甲酸叔丁酉旨(中間產物B)formulaseeoriginaldocumentpage83取50毫升2M異丙醇鋰的THF溶液置於氬氣氛下，添加與13.4克無水碘化鋰。15分鐘後，滴加45毫升1M曱基異丙醇鈦的THF溶液。混合物再與8.1克4-氰基苯曱酸叔丁酯混合，並攪拌10分鐘。然後在60分鐘內，添加47.3毫升15%二乙基鋅的己烷溶液，於室溫下攪拌混合物12小時。用20毫升水水解後，再攪拌30分鐘，濾出，以3x100毫升乙醚洗滌。以水萃取有機層後，混合物用矽膠蒸發濃縮，殘留物使用二氯曱烷/曱醇98:2,流速20毫升/分鐘，經矽膠70層析。殘留物3克油狀物。1.24-(l-烯丙氧基羰基氨基-環丙基)-苯曱S殳叔丁酯(中間產物C)取3克4-(l-氨基-環丙基)-苯曱酸叔丁酯置入30毫升二氯曱烷與1.8毫升吡啶中。溶液冷卻至0。C,於0-5。C下滴加1.2毫升氯甲酸烯丙基酯(溶於5毫升二氯曱烷)並攪拌。混合物於0。C下反應30分鐘，於室溫下反應2小時。溶液與矽膠混合，蒸發濃縮成殘留物。使用二氯甲烷經矽膠70進行層析。產量1.46克油狀物。1.34-(l-烯丙氧基羰基氨基-環丙基)-苯曱酸取含1.46克4-(l-烯丙氧基羰基氨基-環丙基)-苯曱酸叔丁酯的10毫升乙腈溶液與l克蒙脫土混合，加熱回流3小時。再次加入蒙脫土，並煮沸4小時。懸浮液趁熱過濾，無機物經3x熱乙腈萃取，過濾，合併乙腈溶液，蒸發濃縮。殘留物0.8克晶體。L4(1-{4-[羥基-(2-氧代-苯並呋喃-3-亞基)-曱基]-苯基}-環丙基)-氨基曱酸烯丙基酯(中間產物D)取0.8克4-(l-烯丙氧基羰基氨基-環丙基)-苯曱酸與0.585毫升三乙胺溶於10毫升無水DMF中，與1.16克TBTU混合，於室溫下攪拌15分鐘後，與0.4克香豆冉酮混合，並再攪拌10分鐘。在水冷卻下，分批添加0.42克NaH(呈60%輕油懸浮液)，於室溫下攪拌混合物2小時，反應結束後，加水稀釋混合物至總體積約150毫升。混合物經2N乙酸酸化。抽濾晶體，以水洗滌。產量l.l克固體，熔點125-126。C。1.5(1-{4-[曱氧基-(2-氧代-苯並呋喃-3-亞基)-曱基]-苯基}-環丙基)-氨基甲酸烯丙基酯(中間產物E)取1克(1-{4-[羥基-(2-氧代-苯並呋喃-3-亞基)-曱基]-苯基}-環丙基)-氨基曱酸烯丙基酯、0.78克三曱基氧鏡-四氟硼酸鹽(米爾文鹽(Meerweinsalt))與1毫升二異丙基-乙基胺(Htoiig鹼)於20毫升二氯曱烷中回流2小時，再加1毫升Hiinig石成與0.5克米爾文鹽，混合物再回流2小時。混合物冷卻後，以3x水萃取，有機相經MgS04脫水。蒸發濃縮成殘留物。產量1.05克粗產物。1.6(l-(4-[[4-(l-曱基-lH-咪唑-4-基)-苯基氨基]-(2-氧代-苯並呋喃-3-亞基)-曱基]-苯基}-環丙基)-氨基甲酸烯丙基酯(中間產物F)取1.05克(1-{4-[曱氧基-(2-氧代-苯並呋喃-3-亞基)-曱基]-苯基}-環丙基)-氨基曱酸烯丙基酯與0.47克4-(4-氨基-苯基)-l-曱基-咪唑於3毫升DMPU中，於微波爐反應器中，在180。C下反應。冷卻後，混合物經乙酸乙酯稀釋至150毫升，以2x水萃取，有機相經MgS04脫水，與矽膠蒸發濃縮成殘留物。殘留物用二氯曱烷/曱醇97:3，經矽膠70,以流速30毫升/分鐘進行層析。殘留物0.6克黃色油狀物。L73-《[4-(l-氨基-環丙基)-苯基]-[4-(l-曱基-lH-咪唑-4-基)-苯基氨基]-亞曱基》-3H-苯並呋喃-l酮(終產物)取0.58克(l-H-[[4-(l-曱基-lH-咪唑-4-基)-苯基氨基]-(2-氧代-苯升呋喃-3-亞基)-曱基]-苯基}-環丙基)-氨基曱酸烯丙基酯溶於20毫升二氯曱烷中。溶液經氬氣脫氣。然後於室溫下添加0.52毫升二乙胺與0.058克四-三苯基膦-釔(O)。於室溫下攪拌混合物2小時，懸浮液用矽膠蒸發濃縮，用二氯曱烷/曱醇97:3,經矽膠70，以流速30毫升/分鐘進行層析。合併透明的洗脫部分並蒸發濃縮成殘留物，溶於二氯曱烷，過濾，與二異丙基醚混合。蒸發去除二氯曱烷。抽吸濾出所得晶體，以二異丙基醚洗滌。產量0.26克黃色晶體，熔點190-191。C,呈鹼型。Rf值:0.51(二氯甲烷/曱醇9:l)。下列化合物以類似合成流程圖1或實施例40的方法製備:實施例鹽型熔點rc)60xHCl>25061xHCl185-18764xHCl261-26265xHCl210-21167xHCl254-25574xHCl285-28677xHCl275-27678xHCl214-21637kxHCl263-26537mxHCl〉27068xHCl286-287(分解)97xHCl234-235102威96-197流程圖2示出合成根據實施例47化合物的製法。大多數根據本發明式1化合物(香豆冉酮類與吲咮啉酮類)也可類似這製法，依據流程圖2而製備，特別是下列所述的本發明化合物。formulaseeoriginaldocumentpage88formulaseeoriginaldocumentpage89其中G代表N02或NH2，其中X與R如上述定義。下文中說明合成許多種化合物實施例的方法；其製備方法基本上類似於上述合成流程圖2。實施例362.3-((4-氨基曱基-苯基)-[4-(l-曱基-lH-咪哇-4-基)-苯基氨基]-亞曱基)-l-曱基-l，3-二氫-口引哚-2-酉同以4-氰基-苯甲酸為起始物，類似實施例40的方法合成。僅最後的步驟不同，其製備如下。取6.15克3-{(4-氰基-苯基)-[4-(1-甲基-1&咪唑-4-基)-苯基氨基]-亞曱基}-1-曱基-1,3-二氫-。引哚-2-酮溶於200毫升的氨的甲醇溶液與四氫呋喃中，於室溫下使用5克阮內鎳，於50psi壓力下氫化。約10小時後，抽濾去除催化劑，濾液再被玻璃濾器過濾，蒸發濃縮，使用二異丙基醚抽濾結晶的殘留物。晶體懸浮於400毫升甲醇中，用10%氫氯酸的乙醇溶液調至pHl,加熱至沸騰溫度。混合物過濾，濾液蒸發濃縮至約100毫升殘留體積，與300毫升乙醇混合。再蒸發濃縮至約100毫升殘留體積，有結晶析出。冷卻後，抽濾，以水冷的乙醇洗滌。產量6.15黃色晶體，熔點〉300。C。&值=0.32(二氯曱烷/曱醇/氨85:15:1)。依類似方法製備下列化合物:實施例鹽型效、Rf值1減2xTFA0.38(CH2C12/CH3OH/NH39:1:0.1)xTFA0,5(CH2C12/CH3OH/NH34:1:0.1)4鹼0.34(CH2C12/CH3OH/NH39:1:0.1)xTFA0.25(CH2C12/CH3OH/NH34:1:0.1)6械0.27(CH2C12/CH3OH/NH39:1:0.1)7鹼0.54(CH2C12/CH3OH/NH34:1:0.1)8鹼0.33(CH2C12/CH3OH/NH39:1:0.1)9減0.21(CH2C12/CH30H/NH39:1:0.1)10xHCl294(分解)11減0.27(CH2C12/CH3OH/NH39:1:0.1)12xHCl27213xHCl>25015xHCl27816xHCl214-215(分解)17xHCl>245(分解)18鹼225(分解)19xHCl295-29620xHCl265-26721xHCl274-27522xHCl259-260(分解)23xHCl281(分解)24xHCl245-246(分解)26xHCl>260(分解)27鹼230-23228鹼153-15529鹼168-17130鹼233-23831減194-19732xHCl210-21233械157-15934械22935械22836減214-21737a減204-20637b鹼214-21637c鹼186-18837d威227-22937e械263-26537f鹼198-20037gxHCl255-25637hxHCl28437ixHCl251-25237jxHCl226-227371械172-17337nxHCl195-19837oxHCl297-29839xHCl>2卯41減167-16942減201-20343xHCl95-97(分解)44減222-22445械208-21046械186-18847xHCl27448xHCl186-18849械171-17350減164-16651鹼177-17952xHCl232-23353xHCl>28554xHCl245-24755鹼149-15157鹼161-16458鹼168-17259械153-15662xHCl285-28663xHCl289-29066械215-21769威204-20570xHCl285-28671xHCl>29072xHCl28973械163-16676xHCl28879鹼182-18480鹼135-13781xHCl294-29582xHCl254-25583xHCl>27584xHCl215-22085減135-13786xHCl20787xHCl253-25488xHCl>2卯89xHCl>27090xHCl85-88(無定形？)91xHCl283-28492xTFA無定形93鹼161-16294xHCl271-27295xHCl18896xHCl268-26998xHCl241分解99xHCl196100-140101xHCl253-254103xTFA無定形實施例#m+HRf值保留時間[分鐘]1040.51053801060.51070.41080.51090.21100.41110.51120.31133521140.31150.61160.41170.41180.21190.31200.31210.31221.71230.61245391250.2進行薄層層析法測定RF值的方法所採用的固相為矽膠60F254(Merck公司製造)且液相(除非本文中另有說明)為9:1:0.1的二氯曱烷:曱醇:氨水混合物。層析法HPLC隱MS-1WatersZMD，Alliance2690/2695HPLC,Waters2700自動取樣器，Waters996/2996二極體陣列檢測器採用的流動相為A:水，含0.10。/。TFAB:乙腈，含0.10y。TFA時間(分鐘)％A%B流速(毫升/分鐘)0.009552.000.109552.002.102982.003.002982.003.259552.00所採用的固定相為MerckChromolithSpeedRODRP-18e柱，4.6mmx50mm(柱溫恆定在25。C)。在210-400nm的波長範圍內進行二極體陣列檢測。實施例143.4-[[4-(l-曱基-lH-咪唑-4-基)-苯基氨基]-(2-氧代-苯基-l，2-二氫J引哚-3-亞基)-曱基]-苯曱脒formulaseeoriginaldocumentpage96以4-氰基-苯曱酸為起始物，類似實施例40的方法合成。僅最後一個步驟不同，其製備如下。取0.6克3-{(4-氰基-苯基)-[4-(1-曱基-111-咪唑-4-基)-苯基氨基]-亞曱基}-1-苯基-1，3-二氫-。引哚-2-酮溶於20毫升二氯曱烷與30毫升40%鹽酸的乙醇溶液中，保持在冷藏拒中12小時。溶液蒸發濃縮成殘留物，與50毫升6N氨的乙醇溶液混合，回流3小時。溶液使用矽膠蒸發濃縮，使用二氯曱烷/曱醇8:2經矽膠70進行層析法純化(流速20毫升/分鐘)。取透明的洗脫部分蒸發濃縮，使用丙酮結晶，抽濾並洗滌。產量0.2克黃色晶體，熔點241'C(分解)。類似製備實施例25(熔點230-232°C,鹽酸鹽)，同樣制實施例38(熔點〉275。C(分解)，鹽酸鹽)。實施例564.3-([4-(l-氨基-l-曱基-乙基)-苯基]-[4-(l-曱基-lH-咪唑-4-基)-笨基氨基]-亞曱基)-3H-苯並呋喃-2-酉同4.1l-[4-(4,4-二曱基-4,5-二氫-喁唑-2-基)-苯基]-l-甲基-乙胺formulaseeoriginaldocumentpage96取130克無水氯化鈰(m)懸浮於1升THF中，並攪拌1小時，於機械攪拌下冷卻至-60。C，滴加330毫升1.5M曱基鋰的THF/異丙苯溶液混合，其中內部溫度不超過-50。C。攪拌黃色懸浮液30分鐘，於-5(TC下與含34.4克2-(4-氰基苯基)-4,4-二曱基-4，5-二氫-喝唑的50毫升THF溶液混合。再過12小時後，於-55。C下滴加330毫升濃氨水溶液，此時有紫色沉澱析出。使之回升室溫，過濾，殘留物經1升THF洗滌。有機相蒸發濃縮。油狀黃色殘留物經層析法純化(二氯曱烷/曱醇9:l，矽膠70,流速50毫升/分鐘)。取透明的洗脫部分，產生33.3克黃色油狀物，Rf值0.20(二氯曱烷/曱醇7:3)。4.2{1-[4-(4,4-二曱基-4,5-二氫-嚅唑-2-基)-苯基]-1-曱基-乙基}-氨基曱酸叔丁酯添加含0.4克碳酸鈉的4毫升水溶液至含0.8克1-[4-(4,4-二曱基-4,5-二氬-嚅唑-2-基)-苯基]-l-曱基-乙胺的15毫升二嚅烷溶液中。然後在10分鐘內，滴加含0.83克Boc-酸酐的二嚅烷溶液。於室溫下攪拌黃色溶液12小時。蒸餾去除二嚅烷，水性殘留物經2x乙酸乙酯萃取。合併有機相，經MgS04脫水，過濾，蒸發濃縮成殘留物。結晶後，得到0.87克黃白色產物。4.34-(l-叔丁氧羰基氨基-l-曱基-乙基)-苯曱酸取含0.83克{1-[4-(4,4-二甲基-4,5-二氫-嚅唑-2-基)-苯基]-1-曱基-乙基}-氨基曱酸叔丁酯與3.1毫升碘甲烷的2毫升DMF溶液於60"C下，在加壓試管反應器中攪拌12小時，冷卻後，蒸發濃縮成殘留物。油狀物與15毫升1MNaOH於室溫下攪拌3小時。懸浮液用乙醚萃取。水相再被1MHC1酸化至pH2，並將所形成的沉澱溶於乙醚中。水相再用乙醚萃取2次後，合併有機相，經MgS04脫水，過濾，濾液蒸發濃縮成殘留物產量0.4克晶體，Rf值0.41(二氯曱烷/曱醇9:1)。採用上述實施例40的方法裂解Boc保護基。4.43-U4-(l-氨基-l-曱基-乙基)-苯基]-[4-(l-曱基-lH-咪唑-4-基)-苯基氨基]-亞曱基》JH-苯並呋喃々-酉同取2.5克(l-曱基-l-(4-[[4-(l-曱基-m-咪唑-4-基)-苯基氨基]-(2-氧代-苯並呋喃-3-亞基)-曱基]-苯基}乙基)-氨基曱酸叔丁酉旨(實施例56的N-Boc衍生物)溶於50毫升二嚅烷中，並與50毫升4N鹽酸的二嚅烷溶液混合。於室溫下攪拌溶液l小時，並蒸發濃縮。殘留物溶於50毫升曱醇中，並再與150毫升異丙醇蒸發濃縮至接近殘留物，然後結晶。以丙酮稀釋後，抽濾產物，以丙酮洗滌。產量1.9克黃色晶體，熔點"8(TC,鹽酸鹽。Rf值0.18(二氯曱烷/曱醇8:2)。上述合成的原料在文獻中已知、可自商品取得或依下列方法製備取26.3克2-溴苯基乙酸溶於200毫升二氯曱烷中，與15毫升草醯氯及一滴DMF混合。於室溫下l小時後，溶液蒸發濃縮，該醯基氯直接4吏用。成份1取醯基氯溶於40毫升二氯曱烷中，並在15-20。C下，滴加入含9克環丁基胺與27毫升二異丙基乙基胺的二氯曱烷溶液中。於室溫下12小時後，蒸餾去除二氯曱烷，殘留物溶於600毫升乙酸乙酯，以2x4NHCl、2x4NNaOH與3x水萃取。有機相經MgS04脫水，過濾與蒸發濃縮成結晶殘留物。添加二異丙基醚後，抽濾混合物，得到24.1克2-溴-苯基乙酸-環丁基醯胺，熔點159-161。C。Rf值0.67(二氯曱烷/曱醇9:1)。取400毫升甲苯經氬氣脫氣後，添加13.4克2-溴-苯基乙酸-環丁基醯胺、9.7克K2C03粉末、0.9克三(二亞千基丙酮)二鈀(0)與1.2克三-鄰曱苯基膦。於IO(TC下72小時後，冷卻混合物，以乙醚稀釋至2升，過濾去除不溶物，蒸發濃縮成殘留物。於二異丙基醚中結晶後，抽濾並使濾液用矽膠蒸發濃縮成殘留物。經矽膠60進行層析法純化(洗脫液二氯曱烷)。產量3.75克油狀物，Rf值:0.18(二氯曱烷)。取100克對硝基-苯曱醯曱基溴與400毫升曱醯胺於175。C下攪拌2小時。冷卻後，混合物經20毫升氨水調成鹼性，攪拌下加至800毫升水中，抽濾沉澱。晶體自曱醇中析出，抽濾。產量46.5克，熔點217-219。C。成份2HN取45克1H-4-(4-硝基-苯基)-咪唑置入300毫升DMSO中，在冰冷卻下分批添加30克叔丁醇鉀。加熱混合物至室溫，攪拌1小時。然後於20-25。C之間滴加16.5毫升碘曱烷，再於室溫下攪拌2小時。混合物倒至300克水上，攪拌，抽濾所形成的沉澱，以水徹底洗滌。產量39.8克。/取22克l-曱基-4-(4-硝基-苯基)-咪唑溶於1.6升曱醇中，與4克Pd/C(10Q/。)混合。混合物於50psi與室溫下氫化約5小時。然後再加一克催化劑，混合物氫化18小時，然後再加2克催化劑，再氪化12小時。最後,抽濾掉催化劑，蒸發濃縮濾液。殘留物溶於甲苯與一些曱醇中，蒸發濃縮至形成深灰色沉澱為止。抽濾，溶於曱醇中。與4克活性碳混合，過濾。濾液與IOO毫升曱苯混合。經旋轉蒸發法濃縮並結晶。產量22克，Rf值:0.34(二氯曱烷/曱醇9:1)。成份3取100克3-硝基苯胺溶於400毫升吡咬中，在稍稍冰冷卻下滴加57毫升曱磺醯氯。於室溫下12小時後，取紅色反應混合物倒至1.2升水上，攪拌，抽濾，固體懸浮於大量水中，洗滌與乾燥。產量148克固體，熔點165-166。C。Rf值0.65(二氯曱烷/曱醇9:l)。取50克3-曱磺醯基氨基-硝基苯置入200毫升DMF中，添加31克^又丁醇鉀，於室溫下攪拌反應混合物1小時。添加28.5克2-氯-N,N-二曱基乙醯胺後，於60下攪拌混合物12小時。冷卻至室溫後，加水，混合物經5x乙酸乙酯萃取。有機相經水洗滌，經MgS04脫水，過濾，濾液蒸發濃縮成殘留物。殘留物從二異丙基醚中結晶。產量31.5克。^T。formulaseeoriginaldocumentpage101取31.5克2-(N-曱磺醯基-N-(3-硝基苯基)-氨基)-N,N-二曱基乙醯胺使用3克Pd/C，於室溫與50psi下，於氨的曱醇溶液中氫化24小時。然後趁熱抽吸氣過濾催化劑，以乙酸乙酯洗滌多次。濾液蒸發濃縮成殘留物。產量:20克固體，熔點143-144。C。formulaseeoriginaldocumentpage101成份4:取9.25克(47毫摩爾)4-氨基苯基吡唑鹽酸鹽置入150毫升曱醇中，使用l.OO克Nishimura催化劑於環境溫度與50psi壓力下氫化。然後濾出催化劑，濾液蒸發濃縮。殘留物由乙腈中結晶，經層析法分離得到對映異構體。產量1.89克(20%)順式化合物畫R:LH201668MP:175。-177。C。成份5:0o取4.00克(15毫摩爾)成份3置入60毫升冰醋酸中，使用0.600克NisWmum催化劑，於環境溫度與50psi壓力下氫化。然後濾出催化劑，濾液蒸發濃縮。殘留物溶於少量水中，經活性碳處理與過濾。濾液冷凍乾燥。產量4.90克(84%)NMR:LH2015652-曱基-2-(4-硝基-苯基)-[l,3]二氧戊環取33.03克(200毫摩爾)4-硝基乙醯苯、12.30毫升(220毫摩爾)乙二醇與1.00克(5毫摩爾)對曱笨磺酸置入250毫升曱苯中後，使用水分離器回流下攪拌16小時。然後冷卻反應混合物，並以水萃取。有機相脫水及蒸發至幹。殘留物經二異丙基醚攪拌，並抽濾。產量34.45克(82%)4-(2-甲基-[l,3]二氧戊環-2-基)-環己基胺取8.37克(40毫摩爾)2-曱基-2-(4-硝基-苯基)-[l,3]二氧戊環置入160毫升甲醇中，使用l.OO克Nishimura催化劑，於環境溫度與50psi壓力下氫化。然後濾出催化劑，濾液蒸發濃縮。殘留物溶於環己烷中，過濾掉不溶物，濾液蒸發至幹。產量7.00克(94%)，順式/反式比例77:23恵R:LG201616[4-(2-曱基-[l,3]二氧戊環-2-基)-環己基]-氨基曱酸9H-芴-9-基曱基酯取12.72克(120毫摩爾)碳酸鈉置入120毫升水中，並與含7.00克(38毫摩爾)4-(2-甲基-[l,3]二氧戊環-2-基)-環己基胺(順式/反式混合物)的50克二嚅烷溶液混合。冷卻至0。C後，在0.2小時內滴加含10.09克(39毫摩爾)Fmoc-氯的IOO克二嚅烷溶液。攪拌反應混合物16小時，移去冷卻槽。混合物倒至水中，以乙酸乙酯萃取。有機相經水洗滌，脫水並蒸發至幹。殘留物經層析法純化。產量13.10克(85%)順式/反式比例4:1麗R:LH201618(4-乙醯基-環己基)-氨基曱酸9H-藥-9-基曱基酯取13.10克(32毫摩爾)[4-(2-曱基-[l，3]二氧戊環-2-基)-環己基]-氨基曱酸9H-藥-9-基曱基酯(順式/反式混合物)與1.30克對曱苯磺酸在25毫升水與500毫升丙酮中，回流下攪拌16小時。然後蒸發濃縮反應混合物，殘留物溶於乙酸乙酯中，以水萃取。有機相脫水並蒸發至幹。殘留物經二異丙基醚攪拌，並抽濾。產量7.77克(89%)順式化合物畫R:LH201628[4-(2-溴-乙醯基)-環己基]-氨基曱酸9H-芴-9-基曱基酯取7.77克(21毫摩爾)(4-乙醯基-環己基)-氨基曱酸9H-藥-9-基甲基酯(順式化合物)在環境溫度下溶於IOO毫升甲醇中，並與1.09毫升(21毫摩爾)溴混合。於環境溫度下攪拌混合物16小時，冷卻，抽濾沉澱的晶體。產量6.35克(50%)NMR:LG201641[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-環己基]-氨基曱酸9H-芴-9-基曱基酯取4.00克(7毫摩爾)[4-(2-溴-乙醯基)-環己基]-氨基曱酸9H-芴-9-基曱基酯(順式化合物)與0J00克(9毫摩爾)硫代乙醯胺於50毫升乙腈中，於回流下攪拌72小時。然後將反應混合物蒸發濃縮，殘留物經層析法純化。合併相應洗脫部分，蒸發至幹。結晶的殘留物經二異丙基醚攪拌，並抽濾。產量1.10克(39%)順式化合物NMR:LH201648MP:140o-14rC。4-(2-曱基-噻唑-4-基)-環己基胺(成份6):取1.10克(2毫摩爾)[4-(2-曱基-噻唑-4-基)-環己基]-氨基曱酸9&芴-9-基曱基酯(順式化合物)與15毫升二乙胺於30毫升四氫呋喃中，在環境溫度下攪拌16小時。然後蒸發濃縮反應混合物，殘留物與四氫呋喃混合，再蒸發濃縮一次。殘留物經層析法純化。產量0.13克(36%)適應症已發現，式1化合物的特徵在於其廣泛用於醫療領域。特別適用於其需要根據本發明式1化合物作為PDE4抑制劑的醫藥功效的用途。其實例包括呼吸道或胃腸道疾病或症狀，關節、皮膚或眼睛的炎性疾病、癌症及外周或中樞神經系統的疾病。應特別提及預防與治療有粘液增加的呼吸道與肺部疾病、呼吸道的炎症與/或阻塞性疾病。其實例包括急性、過敏性或慢性的支氣管炎、慢性阻塞性支氣管炎(COPD)、咳嗽、肺氣腫、過敏性或非過敏性鼻炎或鼻竇炎、慢性鼻炎或鼻竇炎、哮喘、肺泡炎、纖維化肺泡炎、自發性肺纖維變性、潰瘍性結腸炎、農民症(Farmer，sdisease)、過度反應性呼吸道、傳染性支氣管炎或肺炎、小兒哮喘、支氣管擴張、肺纖維變性、ARDS(急性成人的呼吸窘迫綜合症)、支氣管水腫、肺水腫、支氣管炎、因多種因素(如抽吸、吸入毒氣或支氣管炎)引起的肺炎或間質性肺炎、因心臟衰竭、放射療法、化酶缺乏症。也特別適合治療胃腸道炎性疾病。其實例包括膽嚢發炎的急性或慢性炎性變化、節段性迴腸炎、潰瘍性結腸炎、炎性假息肉病、幼年型息肉、深嚢性結腸炎、腸壁嚢樣積氣症、膽管及膽嚢疾病，例如膽結石與堆積、治療關節的炎性疾病，如類風溼性關節炎或皮膚與眼睛的炎性疾病。也適於治療癌症。其實例包括所有急性與慢性白血病，如急性淋巴性與急性脊髓性白血病、慢性淋巴性與慢性脊髓性白血病，以及骨腫瘤，如骨肉瘤與所有形式的神經膠質瘤，如少突神經膠質瘤與成膠質細胞瘤。也適用於預防與治療外周或中樞神經系統疾病。其實例包含抑鬱症、兩極性或躁狂性抑鬱症、急性與慢性焦慮症、精神分裂症、阿爾茲海默氏症、帕金森氏症、急性與慢性多發性硬化症或急性與慢性疼痛症及因中風、缺氧或顱面創傷引起的腦部損傷。特別優選為本發明有關式1化合物在製備用於治療上呼吸道與下呼吸道(包括肺部)炎性或阻塞性疾病中的藥物組合物的用途，諸如例如過敏性鼻炎、慢性鼻炎、支氣管擴張、嚢纖維變性、自發性肺纖維變性、纖維化肺泡炎、COPD、慢性支氣管炎、慢性鼻竇炎、哞喘、節)殳性迴腸炎、潰瘍性結腸炎，特別是COPD、慢性支氣管炎與哮喘。最優選的是使用式1化合物來治療炎性與阻塞性疾病，如COPD、慢性支氣管炎、慢性鼻竇炎、哮喘、節段性迴腸炎、潰瘍性結腸炎，尤其是COPD、慢性支氣管炎與哮喘。也優選的是使用式1化合物來治療外周或中樞神經系統疾病，如抑鬱症、兩極性或躁狂性抑鬱症、急性與慢性焦慮症、精神分裂症、阿爾茲海默氏症、帕金森氏症、急性與慢性多發性硬化症或急性與慢性疼痛症及因中風、缺氧或顱面創傷引起的腦部損傷。本發明的卓越的方面為副作用特性低。為此，在本發明範圍內，該藥物組合物的給藥劑量不會引起患者嘔吐，優選為不會引起噁心，最佳為不會造成不適。特別優選為投與治療有效量的物質，在每個疾病階段均不會i秀髮嘔吐或噁心。聯用式1化合物可單獨使用或與本發明其他式1活性物質組合使用。若需要時，式1化合物也可與其他藥學活性物質組合使用。為此目的優選使用的活性物質選自例如P-模擬劑、抗膽鹼能劑、皮質甾類、其他PDE4-抑制劑、LTD4-拮抗劑、EGFR-抑制劑、多巴胺激動劑、Hl-抗組胺藥、PAF-拮抗劑與PI3-激酶抑制劑或其雙重或三重的組合，諸如例如由下列的組合-P-才莫擬劑與皮質甾類、PDE4-抑制劑、EGFR-抑制劑或LTD4-拮抗劑的組合，-抗膽鹼能劑與P-模擬劑、皮質甾類、PDE4-抑制劑、EGFR-抑制劑或LTD4-拮抗劑的組合，-皮質甾類與PDE4-抑制劑、EGFR-抑制劑或LTD4-拮抗劑的組合，-PDE4-抑制劑與EGFR-抑制劑或LTD4-拮抗劑的組合，-EGFR-抑制劑與LTD4-拮抗劑的組合，-]^114-抑制劑。本發明亦包括三種活性物質的組合，其分刮選自如上述化合物類。適用的P-模擬劑最好選自沙丁胺醇、班布特羅、比託特羅、溴沙特羅、卡布特羅、克侖特羅、非諾特羅、福莫特羅、阿福特羅、淨特羅、海索那林、異丁特羅、異他林、異丙腎上腺素、左沙丁胺醇、馬布特羅、美盧君、間鞋異丙腎上腺素、奧西那林、吡布特羅、丙卡特羅、瑞普特羅、利米特羅、利託君、沙美特羅、沙曱胺醇、索特瑞醇、舒磺特羅(sulphonterol)、噻拉米特、特布他林、特洛布魯特羅(tolubuterol)、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248、3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基曱基-苯基)-乙基氨基]-己基氧基}-丁基)-苄基-磺醯胺、5-[2-(5,6-二乙基-二氫化茚-2-基氨基)-l-羥基-乙基]-8-輕基-lH-p奎啉-2-S同、4-羥基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺醯基}乙基]-氨基}乙基]-2(3H)-苯並噻唑酮、1-(2-氟-4-羥基苯基)-2-[4_(1-苯並咪唑基)-2-曱基-2-丁基氨基]乙醇、1-[3-(4-曱氧基苄基-氨基)-4-羥基苯基]-2-[4-(1-苯並咪唑基)-2-曱基-2-丁基氨基]乙醇、l-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-l，4-苯並嚅嗪-8-基]-2-[3-(4-N,N-二曱基氨基苯基)-2-曱基-2-丙基氨基]乙醇、l-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-l,4-笨並嚅嗪-8-基]-2-[3-(4-曱氧基苯基)-2-曱基-2-丙基氨基]乙醇、l-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-l，4-苯並嚅。秦-8-基]-2-[3-(4-正丁基氧基苯基)_2-曱基-2-丙基氨基]乙醇、1-[211-5-羥基-3-氧代-411-1,4-苯並《。秦-8-基]-2-{4-[3-(4-曱氧基苯基)-1，2,4-三唑-3-基]-2-曱基-2-丁基氨基}乙醇、5-羥基-8-(l-幾基-2-異丙基氨基丁基)-2H-l，4-苯並嚅嗪-3-(4H)-酮、1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁基氨基)乙醇、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-曱氧基-苯基)-U-二曱基-乙基氨基]-乙基卜4H-苯並[l，4r惡嗪-3-S同、6-羥基-8-(l-羥基-2-(4-苯氧基-乙酸乙酉旨)-l,l-二甲基-乙基氨基]-乙基}-411-苯並[1,4])1惡。秦-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1,1-二曱基-乙基氨基]-乙基}-411-苯並[1，4]嚅。秦-3-酮、8-{2-[1,1-二曱基-2-(2,4,6-三曱基苯基)-乙基氨基]-1-羥基-乙基卜6-羥基-4H-苯並[l,4]嚅溱-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-鞋基-苯基)-l,l-二曱基-乙基氨基]-乙基》-4H-苯並[l，4]嗜嗪-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基_2-[2-(4-異丙基-苯基)-1，1-二曱基-乙基氨基]-乙基}-41^笨並[1，化惡嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-U-二曱基-乙基氨基]-l-羥基-乙基)-6-羥基-4H-苯並[1,4]-惡嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-l,l-二甲基-乙基氨基]-l-羥基-乙基》-6-羥基-4H-苯並[l，4r惡。秦-3-酮、4-(4-{2-[2-羥基-2-(6-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯並[l,4]嘌嗪-8-基)-乙基氨基]-2-曱基-丙基卜苯氧基)-丁酸、8-(2-[2-(3，4-二氟-苯基)-l,l-二曱基-乙基氨基]-l-羥基-乙基)-6-羥基-4H-苯並[1,4]喁嗪-3-酮與l-(4-乙氧基-羰基氨基-3-氰基-5-氟笨基)-2-(叔丁基氨基)乙醇，其任選呈外消旋體、對映異構體、非對映異構體，且其任選呈其可藥用的酸加成鹽、溶劑合物或水合物。優選的P-模擬劑選自班布特羅、比託特羅、卡布特羅、克侖特羅、非諾特羅、福莫特羅、海索那林、異丁特羅、吡布特羅、丙卡特羅、瑞普特羅、沙美特羅、舒磺特羅(sulphonterol)、特布他林、特洛布特羅(tolubuterol)、3_(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基曱基-苯基)-乙基氨基]-己基氧基}-丁基)-苯磺醯胺、5-[2-(5，6-二乙基-二氫化茚-2-基氨基)-l-鞋基-乙基]-8-羥基-lH-喹啉-2-酮、4-羥基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺醯基}乙基]-氨基)乙基]-2(3H)-苯並噻唑酮、1-(2-氟-4-羥基苯基)-2-[4-(1-苯並咪唑基)-2-曱基-2-丁基氨基]乙醇、1-[3-(4-曱氧基苄基-氨基)-4-羥基苯基]-2-[4-(l-苯並咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[211-5-羥基-3-氧代-4&1，4-苯並嚅嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二曱基氨基苯基)-2-曱基-2-丙基氨基]乙醇、l-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1,4-苯並1惡溱-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-曱基-2-丙基氨基]乙醇、l-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-l,4-苯並喁溱-8-基]-2-[3-(4-正丁基氧基苯基)-2-曱基-2-丙基氨基]乙醇、1-[211-5-羥基-3-氧代-411-1,4-苯並喝嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-曱氧基苯基)-1,2,4-三唑-3-基]-2-曱基-2-丁基氨基}乙醇、5-羥基-8-(1-羥基-2-異丙基氨基丁基)-2H-1,4-苯並-惡嗪-3-(4印-酮、1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁基氨基)乙醇、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-曱氧基-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-乙基^4H-苯並[l,4]嗜嗪-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-1,1-二曱基-乙基氨基]-乙基}-4&苯並[1,4]1惡溱-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1,1-二曱基-乙基氨基]-乙基}-411-苯並[1,4]嚅嗪-3-酮、8-{2-[1，1-二甲基-2-(2,4,6-三曱基苯基)-乙基氨基]-l-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯並[l,4r惡溱-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-羥基-苯基)-1，1-二曱基-乙基氨基]-乙基》-4H-苯並[l，4]嚅嗪-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-異丙基-苯基)-l,l-二甲基-乙基氨基]-乙基卜4H-苯並[l，4]嚅嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-l,l-二甲基-乙基氨基]-l-羥基-乙基)-6-羥基-4H-苯並[l,4卩惡嗪-3-酮、8-(2-[2-(4-乙氧基-苯基)-l,l-二曱基-乙基氨基]-l-羥基-乙基)-6-羥基-4H-苯並[l，4]嗜嗪-3-酮、4-(4-(2-[2-羥基-2-(6-羥基-3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[l,4f惡嗪_8_基)_乙基氨基]_2-曱基-丙基}-苯氧基)-丁酸、8-{2-[2-(3,4-二氟-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-l-羥基-乙基V6-羥基-4H-苯並[l,4r惡嗪-3-酮與l-(4-乙氧基-羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁基氨基)乙醇，其任選呈外消旋體、對映異構體、非對映異構體，且其任選呈其可藥用的酸加成鹽、溶劑合物或水合物。特別優選的P-模擬劑是選自非諾特羅、福莫特羅、沙美特羅、3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基曱基-苯基)-乙基氨基]-己基氧基}-丁基)-苯磺醯胺、5-[2-(5,6-二乙基-二氫化茚-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-lH,奎啉-2-酮、1-[3-(4-曱氧基千基-氨基)-4-羥基苯基]-2-[4-(1-苯並咪唑基)-2-曱基-2-丁基氨基]乙醇、l-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-l,4-苯並嚅嗪-8-基]-2-[3-(4-N,N-二曱基氨基苯基)-2-曱基-2-丙基氨基]乙醇、l-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-l,4-苯並嚅嗪_8_基]_2_[3_(4_曱氧基苯基)_2_甲基_2-丙基氨基]乙醇、l-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-l,4-苯並"惡嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁基氧基苯基)-2-曱基-2-丙基氨基]乙醇、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-411-苯並[l，4]嚅噪-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-1,1-二曱基-乙基氨基]-乙基}-4&苯並[1,4]嚅嗪-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-U-二曱基-乙基氨基]-乙基卜4H-苯並[l，4r惡嗪-3-S同、8-{2-[1，1-二曱基-2-(2,4,6-三曱基苯基)-乙基氨基]-l-羥基-乙基}-6-羥基-411-苯並[1,4]嚅,-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-羥基-苯基)-1，1-二曱基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯並[1,4]嚅嗪-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-異丙基-苯基)-1，1-二曱基-乙基氨基]-乙基》-4H-苯並[l，4]P惡噪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-l-羥基-乙基》-6-羥基-4H-苯並[l，4]嚅。秦-3-酮、8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-l,l-二曱基-乙基氨基]-l-羥基-乙基)-6-羥基-4H-苯並[l，4]嚅嗓-3-酮、4-(4-(2-[2-羥基-2-(6-羥基-3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[l,4r惡嗪-8-基)-乙基氨基]-2-曱基-丙基}-笨氧基)-丁酸，8-{2-[2-(3,4-二氟-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-l-羥基-乙基)-6-羥基-4H-苯並[l,4r惡。秦-3-酮與l-[2H-5-羥基-3-氧代_411-1，4-苯並!惡。秦-8-基]-2-{4-[3-(4-曱氧基苯基)-1，2,4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}-乙醇，其任選呈外消旋體、對映異構體、非對映異構體，且其任選呈其可藥用的酸加成鹽、溶劑合物或水合物。這些P-模擬劑中，根據本發明特別適用者為福莫特羅、沙美特羅、3_(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基曱基-苯基)-乙基氨基]-己基氧基}-丁基)-苯磺醯胺、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-曱氧基-苯基)-1，1-二曱基-乙基氨基]-乙基》—4H-苯並[l,4]喝。秦-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-1,1隱二曱基-乙基氨基]-乙基卜4H-苯並[l,4]嗜、嗪-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-411-苯並[1，4]嚅嗪-3-酮、8-{2-[1，1-二曱基-2-(2,4,6-三曱基苯基)-乙基氨基]-l-羥基-乙基卜6-羥基-4H-苯並[1，4]嚅嗪-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-羥基-苯基)-1，1-二曱基-乙基氨基]-乙基)4H-苯並[l，W惡嗪-:3-酮、6_羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-異丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基》-4H-苯並[l,4r惡嗪-3-S同、8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-l-羥基-乙基^6-羥基-4H-苯並[l,4;r惡嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-l，l-二曱基-乙基氨基]-l-羥基-乙基)-6-羥基-4H-苯並[l,4r惡嗪_3-酮、4-(4-(2-[2-羥基-2-(6-羥基-3-氧代-3,4-二氳-2H-笨並[l，4;r惡嗪-8-基)-乙基氨基]-2-曱基-丙基}-苯氧基)-丁酸、8-{2-[2-(3,4-二氟-苯基)-1,卜二曱基-乙基氨基]-l-羥基-乙基P6-羥基-4H-苯並[l，4]喝嗪-3-酮及5-[2-(5，6-二乙基-二氫化茚-2-基氨基)-l-鞋基-乙基]-8-羥基-lH-喹啉-2-酮，其任選呈外消旋體、對映異構體、非對映異構體，且其任選呈其可藥用的酸加成鹽、溶劑合物或水合物。根據本發明，e-模擬劑的酸加成鹽最好選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、曱磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯曱酸鹽、對-曱苯磺酸鹽，優選為鹽酸鹽、氬溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、富馬酸鹽與曱磺酸鹽。上述酸加成鹽中，以鹽酸鹽、曱磺酸鹽、苯甲酸鹽及乙酸鹽特別適用於本發明。較適用的抗膽鹼能劑為選自下列的化合物噻託銨鹽、氧託銨鹽、氟託銨鹽、異丙託銨鹽、格隆銨鹽、曲司銨鹽、2,2-二苯基丙酸託品醇(tropeno1)酯甲基溴化物、2,2-二苯基丙酸東莨菪醇(scopine)酯甲基溴化物、2-氟-2,2-二苯基乙酸東t菪醇酯甲基溴化物、2-氟-2,2-二苯基乙酸託品醇酯曱基溴化物、3，3，,4,4，-四氟二苯乙醇酸託品醇酯甲基溴化物、3,3，，4，4，-四氟二苯乙醇酸東莨菪醇酯曱基溴化物、4,4，-二氟二笨乙醇酸託品醇酯甲基溴化物、4，4，-二氟二苯乙醇酸萊菪品酯甲溴化物、3,3，-二氟二苯乙醇酸託品醇酯曱基溴化物、3,3，-二氟二苯乙醇酸東莨菪醇酯甲基溴化物、9-羥基-芴-9-羧酸託品醇酯-曱基溴化物、9-氟-芴-9-羧酸託品醇酯-曱基溴化物、9-羥基-芴-9-羧酸東萊菪醇酯甲基溴化物、9-氟-芴-9-羧酸東莨菪醇酯曱基溴化物、9-曱基-芴-9-羧酸託品醇酯甲基溴化物、9-甲基-芴-9-羧酸東農菪醇酯甲基溴化物、二苯乙醇酸環丙基託品酯甲溴化物、2，2-二笨基丙酸環丙基託品酯曱溴化物、9-羥基-咕噸-9-羧酸環丙基託品酯甲溴化物、9-曱基-芴-9-羧酸環丙基託品酯曱淡化物、9-甲基-卩佔噸-9-羧酸環丙基託品酯曱溴化物、9-羥基-藥-9-羧酸環丙基託品酯曱溴化物、4,4，-二氟二苯基乙醇酸曱基環丙基託品酯曱基酯溴化物、9-羥基-口佔噸-9-羧酸託品醇酯-曱溴化物、9-羥基-咕噸-9-羧酸東莨菪醇酯甲溴化物、9-甲基-站噸-9-羧酸酯託品醇甲溴化物、9-曱基-口佔噸-9-羧酸東萊菪醇酯曱溴化物、9-乙基-沾噸-9-羧酸託品醇酯甲溴化物、9-二氟曱基-口佔噸-9-羧酸託品醇酯曱溴化物、9-羥基甲基-咕噸-9-羧酸東蒗菪醇酯曱溴化物，其任選呈溶劑合物或水合物。上述鹽中，作為醫藥活性成份的陽離子為噻託銨、氧託銨、氟託銨、異丙託銨、格隆銨、曲司銨。上述鹽中，作為陰離子優選包含氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、磷酸根、曱磺酸根、硝酸根、馬來酸根、乙酸根、檸檬酸根、富馬酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯曱酸根或對曱苯磺酸根，以氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、甲磺酸根或對甲苯磺酸根為優選抗衡離子。所有鹽中，以氯化物、溴化物、碘化物、與曱磺酸鹽特別好。特別重要為噻託溴銨。若使用噻託溴銨時，根據本發明醫藥組合最好包含結晶型噻託溴銨單水合物，其由WO02/30928中已知。若根據本發明藥物組合物中使用無水的噻託淡銨時，最好使用無水噻託溴銨晶體，其由WO03/000265中已知。優選的皮質甾類使用選自潑尼松龍、潑尼松、丁氧克丙酸鹽(butixocortpropionate)、氟尼縮松、倍氯米松、曲安西龍、布地奈德、氟替卡松、莫米松、環索奈德、羅氟奈德、地塞米松、倍他米松、地夫可特、RPR-106541、NS-126、6,9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-幾基-16-甲基-3-氧代-雄-l,4-二烯-l7-硫代羧酸(S)-氟曱酯與6,9-二氟-11-鞋基-16-曱基-3-氧代-17-丙醯基氧基-雄-l,4-二烯-17-硫代羧酸(S)-(2-氧代-四氫-呋喃-3S-基)酯，其任選呈外消旋體、對映異構體或非對映異構體，且其任選呈其鹽與衍生物、溶劑合物與/或水合物。特別優選為選自下列的類固醇氟尼縮松、倍氯米松、曲安西龍、布地奈德、氟替卡松、莫米松、環索奈德、羅氟奈德、地塞米松、NS-126、6,9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羥基-16-曱基-3-氧代-雄-1，4-二烯-17-硫代羧酸(S)-氟甲酯與6,9-二氟-11-羥基-16-曱基-3-氧代-17-丙醯基氧基-雄—1,4-二烯-17-硫代羧酸(S)-(2-氧代-四氫-呋喃-3S-基)S旨，其任選呈外消旋體、對映異構體或非對映異構體，且其任選呈其鹽與衍生物、溶劑合物與/或水合物。特別優選為選自下列的類固醇布地奈德、氟替卡松、莫米松、環索奈德與6,9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羥基-16-曱基-3-氧代-雄-1,4-二烯-17-硫代羧酸(S)-氟曱酯，其任選呈外消旋體、對映異構體或非對映異構體，且其任選呈其鹽與衍生物、溶劑合物與/或水合物。任何提及的類固醇均包括其可能存在的任何鹽或衍生物、水合物或溶劑合物。類固醇可能的鹽與衍生物實例可以是其鹼金屬鹽，例如鈉或鉀鹽、磺基苯甲酸鹽、磷酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氬鹽、棕櫚酸鹽、新戊酸鹽或糠酸鹽。其他適用的PDE4抑制劑為選自下列的化合物恩丙茶鹼、茶鹼、羅氟司特、阿弗洛(西洛司特)、妥非司特、普馬芬群、利米斯特、阿羅茶鹼、阿替唑侖、D-4396(Sch-351591)、AWD-12陽281(GW-842470)、NCS-613、CDP-840、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、V-11294A、C1-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370、N-(3,5-二氯-l-氧代-吡咬-4-基)-4-二氟甲氧基-3-環丙基曱氧基苯曱醯胺、(-)p-[(4aR*,10bS*)-9-乙氧基-1,2，3,4,43,101>六氪-8-曱氧基-2-甲基苯並[8][1,6]萘啶-6-基]->1,>^二異丙基苯曱醯胺、(R)-(+)-l-(4-溴千基)-4-[(3-環戊基氧基)-4-曱氧基苯基]-2-吡咯烷酮、3-(環戊基氧基-4-甲氧基苯基)-l-(4-N，-[N-2-氰基-S-甲基-異硫脲基]千基)-2-吡咯烷酮、順式[4-氰基-4-(3-環戊基氧基-4-曱氧基苯基)環己烷-l-羧酸]、2-曱氧曱醯基-4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟曱氧基苯基)環己烷-l-酮、順式[4_氰基_4_(3-環丙基曱氧基4-二氟甲氧基苯基)環己烷-l-醇]、(R)-(+>乙基[4-(3-環戊基氧基)-4_曱氧基苯基]吡咯烷-2-亞基]乙酸酯、(S)-(-)-乙基[4-(3-環戊基氧基)-4-甲氧基苯基]吡咯烷-2-亞基]乙酸酯、9-環戊基-5,6-二氫-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑並[3,4-c]-l,2，4-三唑並[4，3-a]吡啶與9-環戊基-5,6-二氪-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑並[3,4-c]-l,2,4-三唑並[4,3-a]吡啶，其任選呈外消旋體、對映異構體或非對映異構體，且其任選呈其鹽與衍生物、溶劑合物與/或水合物。特別優選的PDE4-抑制劑為選自下列阿羅茶鹼、羅氟司特、阿弗洛(西洛司特)、阿羅茶石成、阿替唑侖、AWD-12-281(GW-842470)、T-440、T-2585、PD-168787、V-11294A、Cl-1018、CDC-801、D-22888、YM-58997、Z-15370、N-(3，5-二氯-l-氧代-吡啶-4-基)-4-二氟曱氧基-3-環丙基曱氧基苯甲醯胺、順式[4-氰基-4-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基)環己烷-1-羧酸]、2-甲氧曱醯基-4-氰基_4-(3-環丙基曱氧基-4-二氟曱氧基苯基)環己烷-1-酮、順式[4-氰基-4-(3-環丙基曱氧基-4-二氟曱氧基苯基)環己烷-l-醇]、9-環戊基-5，6-二氫-7-乙基-3-(2-遙吩基)-911-吡唑並[3，4-0]-1，2，4-三唑並[4,3-&]吡啶與9-環戊基-5，6-二氫-7-乙基-3-(叔丁基)-911-吡唑並[3,4《]-1,2,4-三唑並[4，3-3]吡啶，其任選呈外消旋體、對映異構體或非對映異構體，且其任選呈其鹽與衍生物、溶劑合物與/或水合物。特別優選PDE4-抑制劑為選自下列羅氟司特、阿弗洛(西洛司特)、阿羅茶鹼、AWD-12-281(GW-842470)、2-曱酯基-4-氰基-4-(3-環丙基曱氧基-4-二氟甲氧基苯基)環己烷-1-酮、順式[4-氰基-4-(3-環丙基曱氧基-4-二氟曱氧基苯基)環己烷-l-醇]、阿替唑侖、Z-15370、9-環戊基-5，6-二氫-7-乙基-3-(2-p塞吩基)-9H-吡唑並[3,4-c]-l,2，4-三唑並[4，3-a]吡啶與9-環戊基-5,6-二氫-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑並[3，4-c]-l,2,4-三唑[4,3-a]吡啶，其任選呈外消旋體、對映異構體或非對映異構體，且其任選呈其鹽與衍生物、溶劑合物與/或水合物。上述PDE4-抑制劑可與可藥用的酸形成的酸加成鹽是指例如選自下列的鹽鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、曱磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯曱酸鹽與對曱苯磺酸鹽，優選為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、富馬酸鹽及曱磺酸鹽。適用的LTD4-拮抗劑是選自下列化合物孟魯司特、普侖司特、扎魯司特、MCC-847(ZD隱3523)、畫陽OOl、MEN畫91507(LM-1507)、VUF-5078、VUF-K陽8707、L-733321、l-(((R)-(3-(2-(6,7-二氟-2-會啉基)乙蹄基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)硫基)甲基環丙烷-乙酸、l-(((l(R)-3(3-(2-(2,3-二氯噻吩並[3,2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(l-羥基-l-曱基乙基)苯基)丙基)硫基)曱基)環丙烷-乙酸及[2-[[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)-5-苯並呋喃基]氧基曱基]苯基]乙酸，其任選呈外消旋體、對映異構體或非對映異構體，其任選呈其可藥用的酸加成鹽，且其任選呈其鹽、衍生物、溶劑合物與/或水合物。優選的LTD4-拮抗劑是選自孟魯司特、普侖司特、扎魯司特、MCC-847(ZD-3523)、MN-001、MEN-91507(LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707與L-733321，其任選呈外消旋體、對映異構體或非對映異構體，其任選呈其可藥用的酸加成鹽，且其任選呈其鹽、衍生物、溶劑合物與/或水合物。特別優選的LTD4-拮抗劑是選自孟魯司特、普侖司特、扎魯司特、MCC-847(ZD-3523)、MN-001與MEN-91507(LM-1507)，其任選呈外消旋體、對映異構體或非對映異構體，其任選呈其可藥用的酸加成鹽，且其任選呈其鹽、衍生物、溶劑合物與/或水合物。LTD4-拮抗劑可與可藥用的酸形成的酸加成鹽是指例如選自下列的鹽鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、曱磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、苯曱酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯曱酸鹽與對曱苯磺酸鹽，優選為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、富馬酸鹽與曱磺酸鹽。LTD4-拮抗劑可形成的鹽或衍生物為例如鹼金屬鹽，如，例如鈉或鉀鹽、鹼土金屬鹽、磺基苯曱酸鹽、磷酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氫鹽、棕櫚酸鹽、新戊酸鹽或糠酸鹽。適用的EGFR-抑制劑是選自下列的化合物4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]_6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環丙基曱氧基-喹唑啉、鬥--6-([4-(N，N-二乙基氨基)-l-氧代-2-丁烯-l-基〗氨基}-7-環丙基曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二曱基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環丙基曱氧基-喹唑啉、4-[(R)-(l-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-([4-((R)-6-曱基-2-氧代-嗎啉-4-基)-l-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環丙基曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((11)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-l-氧代-2-丁烯-l-基]氨基)-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-([4-((R)-2-曱氧基甲基-6-氧代-嗎啉_4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環丙基曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((S)i曱基-2_氧代-嗎啉_4-基)-乙氧基];曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-[>^(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯4-氟-苯基)氨基]-6j[4-(N，N-二曱基氨基)-l-氧代-2-丁烯-l-基]氨基^7-環戊基氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N，N-雙-(2-曱氧基-乙基)-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(l-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[1^-(2-曱氧基-乙基)-N-乙基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環丙基曱氧基-喹唑啉、4-[(11)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[1^(2-曱氧基-乙基)-^曱基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環丙基曱氧基-喹唑啉、4-[(R)-(l-苯基-乙基)氨基]-6-((4-[N-(四氫吡喃-4-基)-N-曱基-氨基]-l-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)_7_環丙基曱氧基_喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([4-(N,N-二曱基氨基)-l-氧代-2-丁烯-l-基]氨基)-7-((R)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([4-(N，N-二曱基氨基)-l-氧代-2-丁烯-l-基]氨基〉-7-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-((4-[N-(2-曱氧基-乙基)-N-曱基-氨基]-l-氧代-2-丁烯-l-基〉氨基)-7-環戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(>1-環丙基-^曱基-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([4-(N,N-二曱基氨基)-l-氧代-2-丁烯-l-基]氨基)-7-[(R)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([4-(N,N-二曱基氨基)-l-氧代-2-丁烯-l-基]氨基卜7-[(S)-(四氫呋喃-2-基)曱氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6，7-雙-(2-曱氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(嗎啉-4-基)-丙基氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉、4-[(R)-(l-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羥基-苯基)-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶、3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-U4-(N,N-二曱基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基-喹啉、4-{[3-氯-4-(3-氟-苄基氧基)-苯基]氨基}-6-(5-{[(2-曱磺醯基-乙基)氨基]曱基}-呋喃-2-基)-喹唑啉、4-[(R)-(l-苯基-乙基)氨基]-6-([4-((R)-6-曱基-2-氧代-嗎啉-4-基)-l-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)小氧代-2-丁烯-l-基]氨基卜7-[(四氫呋喃-2-基)曱氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-((4-[N,N-雙-(2-曱氧基-乙基)-氨基]-l-氧代-2-丁烯-l-基》氨基)-7-[(四氫呋喃-2-基)曱氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6_{[4_(5，5_二曱基_2_氧代_嗎啉_4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二曱基-6-氧代-嗎啉-4-基)乙氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二曱基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-[(R)-(四氫呋喃-2-基)曱氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-(2,2-二曱基-6-氧代-嗎啉-4-基)乙氧基]-6-[(S)-(四氫呋喃-2-基)曱氧基]-會唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-嗎啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}_7_曱氧基_喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[l-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-氨基-環己烷-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-曱磺醯基氨基-環己烷-l-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫呋喃-3-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(l-曱基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(曱氧基曱基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-乙醯基氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)_7_乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氯4-氟-苯基)氨基]-6-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-7-羥基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃4-基氧基)-7-(2-曱氧基-乙氧基)-喹唑啉、4_[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反式-4-[(二甲基氨基)磺醯基氨基]-環己烷-1-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反式-4-[(嗎啉-4-基)羰基氨基]-環己烷-l-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反式-4-[(嗎啉-4-基)磺醯基氨基]-環己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-(2-乙醯基氨基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-(2-曱磺醯基氨基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(l-氨基羰基甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基_喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順式-4-{^[(四氫吡喃-4-基)羰基]-僕曱基-氨基}-環己烷-1-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯4-氟-苯基)氨基]-6-(順式-4-(N-[(嗎啉-4-基)羰基]-N-曱基-氨基)-環己烷-l-基氧基)-7-曱氧基_喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順式-4-{^[(嗎啉-4-基)磺醯基]-^曱基-氨基}-環己烷-1-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-笨基)氨基]-6-(反式-4-乙磺醯基氨基-環己烷-1-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(l-曱磺醯基-哌啶-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-曱磺醯基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-曱氧基-乙氧基)-喹唑啉、4_[(3_氯_4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-曱氧基-乙醯基)-哌啶-4-基氧基]-7-(2-曱氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順式-4-乙醯氨基-環己烷-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[l-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氫呋喃-4-基氧基]-7-曱氧基-喹唑淋、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順式-4-(N-[(哌啶-l-基)羰基]-N-曱基-氨基》-環己烷-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順式-4-(N-[(4-甲基-哌嗪-l-基)羰基]-N-曱基-氨基H不己烷-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{順式-4-[(嗎啉-4-基)羰基氨基]-環己烷-1-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-(2-曱氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙醯基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-曱基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(l-曱磺醯基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-曱基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-曱氧基-乙氧基)喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(l-異丙基氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順式-4-曱基氨基-環己烷-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6屮l頁式-4-[N-(2-曱氧基-乙醯基)-N-曱基-氨基]-環己烷-l-基氧基》-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]_6-[1-(2-曱氧基-乙醯基)-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯_4_氟-苯基)氨基]-6-{1-[(順式-2,6-二曱基-嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-曱基-嗎啉-4-基)羰基]_哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(8，8)-(2-氧雜-5-氮雜-雙環[2，2，1]庚-5-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{l-[(N-曱基-N-2-曱氧基乙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-曱氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]_6_{14(3-曱氧基丙基-氨基)-羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[順式-4-(N-曱磺醯基-N-曱基-氨基)-環己烷-l-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[順式-4-^-乙醯基-N-曱基-氨基)-環己烷-l-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-曱基氨基-環己烷-l-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-(^曱磺醯基-N-甲基-氨基)-環己烷-1-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-二曱基氨基-環己烷-l-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-(N-[(嗎啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基)-環己烷-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基)曱氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(l-甲磺醯基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-壹哇啉、西妥昔單抗、曲妥單抗、ABX-EGF與MabICR-62,其任選呈外消旋體、對映異構體或非對映異構體，其任選呈其可藥用的酸加成鹽、溶劑合物與/或水合物。優選EGFR-抑制劑是選自4-[(3-氯-4-氟笨基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)小氧代_2_丁烯_1_基]氨基}_7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(^>^-二乙基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環丙基曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(^^二曱基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環丙基曱氧基-喹唑啉、4-[(11)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((11)-6-曱基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環丙基曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((11)-6-曱基-2-氧代-嗎啉-4-基)-l-氧代-2-丁烯-l-基]氨基卜7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((11)-2-曱氧基甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環丙基曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((8)-6-曱基-2-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([4-[N-(2-曱氧基-乙基)-N-曱基-氨基]-l-氧代-2-丁烯-l-基]氨基卜7-環丙基曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-基)氨基]-6-{[4-(N,N-二曱基氨基-1-氧代_2—丁烯_1_基]氨基}_7_環戊基氧基-喹唑啉、4-[(仗)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-([4-(N,N-雙-(2-曱氧基-乙基)-氨基)-l-氧代-2-丁烯-l-基]氨基)-7-環丙基曱氧基-喹唑啉、4-[(仗)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[^(2-曱氧基-乙基)-^曱基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(l-苯基-乙基)氨基]-6-({4-|^-(2-曱氧基-乙基)-N-乙基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基氨基)_7_環丙基曱氧基_喹唑啉、4-[(R)-(l-苯基-乙基)氨基]-6-(《4-[N-(四氫吡喃-4-基)-N-曱基-氨基]-l-氧代-2-丁烯-l-基》氨基)-7-環丙基曱氧基-喹唑啉、H(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-U肛(N，N-二曱基氨基)-l-氧代-^丁烯-l-基]氨基〉-7-((R)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([4-(N,N-二曱基氨基)-l-氧代-2-丁烯-l-基]氨基)-7-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-((4-[N-(2-曱氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-l-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([4-(N-環丙基-N-曱基-氨基)-l-氧代-2-丁烯-l-基]氨基卜7-環戊基氧基-喹唑啉、1[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-U4-(N,N-二曱基氨基)-l-氧代J-丁烯小基]氨基}-7-[(R)-(四氫呋喃-2-基)曱氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(1^,:^二曱基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(8)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6,7-雙-(2-曱氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(嗎啉-4-基)-丙基氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉、4-[(R)-(l-笨基-乙基)氨基]-6-(4-羥基-苯基)-7H-。比咯並[2,3-d]嘧啶、3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([4-(N,N-二曱基氨基)-l-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基-喹啉、4-{[3-氯-4-(3-氟-苄基氧基)-苯基]氨基}-6-(5-{[(2-曱磺醯基-乙基)氨基]甲基}-呋喃-2-基)-喹唑啉、4-[(R)-(l-苯基-乙基)氨基]-6-([4-((R)-6-曱基-2-氧代-嗎啉-4-基)-l-氧代-2-丁烯-l-基]氨基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氫呋喃-2-基)曱氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(H-[N，N-雙-(2-曱氧基-乙基)-氨基]-l-氧代-2-丁烯-l-基》氨基)-7-[(四氫呋喃-2-基)曱氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5,5-二曱基-2-氧代_嗎啉_4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2,2-二曱基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2,2-二曱基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-[(R)-(四氫呋喃-2-基)曱氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-(2,2-二曱基-6-氧代-嗎啉4-基)乙氧基]-6-[(S)-(四氫呋喃J-基)曱氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯_4-氟-笨基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-嗎啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁基氧羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-氨基-環己烷-l-基氧基)-7-曱氧基-會唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-甲磺醯基氨基-環己烷-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-3-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(l-曱基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(甲氧基曱基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-乙醯氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氯4-氟-苯基)氨基]-6-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-7-羥基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-(2-曱氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反式-4-[(二曱基氨基)磺醯基氨基]-環己烷-1-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反式-4-[(嗎啉-4-基)羰基氨基]-環己烷-1-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4_[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反式-4-[(嗎啉-4-基)磺醯基氨基]-環己烷-1-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-(2-乙醯基氨基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)_7_(2-曱磺醯基氨基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7_甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(l-氨基羰基曱基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順式-4-(N-[(四氫吡喃-4-基)羰基]-N-曱基-氨基^環己烷-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順式-4-(N-[(嗎啉-4-基)羰基]-N-曱基-氨基)-環己烷-l-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順式-4-{>^-[(嗎啉-4-基)磺醯基]-^曱基-氨基}-環己烷-1-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-乙磺醯基氨基-環己烷-1-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(l-曱磺醯基-哌啶-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(l-曱磧醯基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-曱氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-曱氧基-乙醯基)-哌啶-4-基氧基]-7-(2-曱氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順式-4-乙醯氨基-環己烷-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[l-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順式-4-{!^-[(哌啶-1-基)羰基]->^曱基-氨基}-環己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-笨基)氨基]-6-(順式-4-{N-[(4-曱基-哌嗪-l-基)羰基]-N-曱基-氨基卜環己烷-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{順式-4-[(嗎啉-4-基)羰基氨基]-環己烷-1-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-(2-曱氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(l-乙醯基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(l-曱基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]_6_(1_曱磺醯基_哌啶_4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-笨基)氨基]-6-(l-曱基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-曱氧基-乙氧基)喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-異丙基氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順式-4-甲基氨基-環己烷-1-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-笨基)氨基]-6-{順式-4-[N-(2-曱氧基-乙醯基)-N-甲基-氨基]-環己烷-1-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(2-曱氧基-乙醯基)-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(順式-2,6-二曱基-嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-曱基-嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(8，8)-(2-氧雜-5-氮雜-雙環[2,2，1]庚-5-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{l-[(N-甲基->1-2-曱氧基乙基-氨基)羰基-哌啶-4-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(l-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-曱氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基—喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(3-曱氧基丙基-氨基)-羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[順式-4-(N-曱磺醯基-N-曱基-氨基)-環己烷-l-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[順式-4-(N-乙醯基-N-甲基-氨基)-環己烷-1-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-曱基氨基-環己烷-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-(N-曱磺醯基-N-曱基-氨基)-環己烷-1-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-二曱基氨基-環己烷-l-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式_4-{^[(嗎啉-4-基)羰基]-！^曱基-氨基}-環己烷-1-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二曱基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基)曱氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-曱磺醯基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌咬-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉與西妥昔單抗，其任選呈外消旋體、對映異構體或非對映異構體，其任選呈其可藥用的酸加成鹽、溶劑合物與/或水合物。特別適用於本發明範圍的EGFR-抑制劑為選自4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]_6_{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環丙基曱氧基-喹唑啉、4-[(R)-(l-苯基-乙基)氨基]-6-([4-(嗎啉-4-基)-l-氧代-2-丁烯-l-基]氨基卜7-環戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-([4-((R)-6-曱基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(8)-(四氫呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-曱基-2-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-[1^-(2-曱氧基-乙基)-^曱基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環丙基曱氧基-喹唑啉、4-[(R)-(l-苯基-乙基)氨基]_6_({4_[^(四氫吡喃_4_基)_^曱基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環丙基曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-^-(2-甲氧基-乙基)->1-曱基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([4-(N,N-二甲基氨基)-l-氧代-2-丁烯-l-基]氨基)-7-[(RH四氫呋喃-2-基)曱氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6,7-雙-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(11)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羥基-苯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶、3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([4-(N,N-二曱基氨基)-l-氧代-2-丁烯-l-基]氨基}-7-乙氧基]-喹啉、4-[(11)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-((11)-6-曱基-2-氧代-嗎啉_4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]_6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氫呋喃-2-基)甲氧基〗-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5,5-二甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-嗎啉_4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-氨基-環己烷-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-曱磺醯基氨基-環己烷-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-3-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-乙醯基氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反式-4-[(嗎啉-4-基)羰基氨基]-環己烷-1-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順式-4-(N-[(嗎啉-4-基)羰基]-N-曱基-氨基}-環己烷-1-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-乙磺醯基氨基-環己烷-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(l-曱磺醯基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-曱氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-曱氧基-乙醯基)-哌啶-4-基氧基]-7-(2-曱氧基-乙氧基)—喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順式-4-(N-[(哌啶-l-基)羰基]-N-曱基-氨基^環己烷-1-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{順式-4-[(嗎啉_4-基)羰基氨基]-環己烷-1-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙醯基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(l-曱基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(l-曱磺醯基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-曱基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-曱氧基-乙氧基)喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{l-[(N-曱基-^2-曱氧基乙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[順式-4-(N-曱磺醯基-N-曱基-氨基)-環己烷-l-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[順式-4-(N-乙醯基-N-曱基-氨基)-環己烷-l-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-曱基氨基-環己烷-l-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-(N-曱磺醯基-N-曱基-氨基)-環己烷-l-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-二曱基氨基-環己烷-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-(N-[(嗎啉-4-基)羰基]-N-曱基-氨基)-環己烷-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2,2-二曱基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基)曱氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-曱磺醯基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉與4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-曱氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，其任選呈外消旋體、對映異構體或非對映異構體，其任選呈其可藥用的酸加成鹽、溶劑合物與/或水合物。根據本發明特別優選的EGFR-抑制劑為選自下列的化合物4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-([4-((R)-6-曱基-2-氧代-嗎啉-4-基)-l-氧代-2-丁烯-l-基]氨基》-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((8)-6-曱基_2-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4_[(3_氯_4_氟苯基)氨基]-6-({4-[^(2-曱氧基-乙基)^-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環丙基曱氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6,7-雙-(2-曱氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(嗎啉_4_基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氫呋喃-2-基)曱氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-笨基)氨基]-6-{[4-(5,5-二甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-曱磺醯基氨基-環己烷-1-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(l-乙醯基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-曱基-哌啶-4-基氧基)_7_曱氧基_喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-曱磺醯基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-曱氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[順式-4-(>1-曱磺醯基-N-曱基-氨基)-環己烷-1-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[順式-4-(>^-乙醯基^-曱基-氨基)-環己烷-1-基氧基]_7_甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-曱基氨基-環己烷-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-(N-曱磺醯基-N-曱基-氨基)-環己烷-l-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-二曱基氨基-環己烷-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯—4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-(N-[(嗎啉-4-基)羰基]-N-曱基-氨基卜環己烷-1-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2,2-二曱基-6-氧代—嗎啉4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基)曱氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(l-曱磺醯基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉與4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉，其任選呈外消旋體、對映異構體或非對映異構體，其任選呈其可藥用的酸加成鹽、溶劑合物與/或水合物。EGFR-抑制劑可與可藥用的酸形成的酸加成鹽是指例如選自下列的鹽鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、曱磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽，檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯曱酸鹽與對曱苯磺酸鹽，優選為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、富馬酸鹽與曱磺酸鹽。較適用的多巴胺激動劑實例包括選自下列的化合物溴隱亭、卡麥角林、麥角隱亭、麥角乙脲、培高利特、普拉克索、羅克吲哚、羅平尼咯、他利克索、特麥角脲與菲散(viozan)。本發明範圍內所提及任何上述多巴胺激動劑也包括其任何可藥用的酸加成鹽與任選呈現的其水合物。上述多巴胺激動劑可形成的生理上可接受的酸加成鹽是指例如選自下列的可藥用鹽鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、曱磺酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽與馬來酸鹽。Hl-抗組胺藥的優選化合物選自下列依匹斯汀、西替利嗪、氮卓斯汀、非索非那定、左卡巴斯汀、氯雷他定、咪唑斯汀、酮替芬、依美斯汀、二曱茚定、氯馬斯汀、巴米品、西克吩胺(cexchlorpheniramine)、非尼拉，敏、多西拉敏、氯苯沙明、茶苯海明、苯海拉明、異丙嗪、依巴斯汀、地氯雷他定與美克洛嗪。本發明範圍內的Hl-抗組胺藥包括其可能呈現的任何可藥用的酸加成鹽。PAF-拮抗劑的優選選自下列的化合物4-(2-氯苯基)-9-甲基-2-[3-(4-嗎啉基)-3-丙S同-l-基]-6H-噻吩並-[3,2-f]-[l，2,4]三唑並[4,3-a][l,4]二氮雜萆、6-(2-氯苯基)-8,9-二氫-l-甲基-8-[(4-嗎啉基)羰基]-4H,7H-環-戊-[4,5]-噻吩並-[3,2-5][1,2,4]三唑並[4,3-3][1，4]二氮雜簞。較適用的MRP4-抑制劑為選自下列的化合物N-乙醯基-二硝基苯基-半胱氨酸、cGMP、膽酸鹽、雙氯芬酸、去氫表雄甾酮3-葡糖苷酸、去氫表雄甾酮3-硫酸酯、地拉卓、二硝基苯基-s-穀胱甘肽、雌二醇17-(3-葡糖苷酸、雌二醇3,17-二硫酸酯、雌二醇3-葡糖苷酸、雌二醇3-硫酸酯、雌酮3-硫酸酯、氟比洛芬、葉酸鹽、N5-曱醯基-四氬葉酸酯、糖膽酸鹽、糖石膽酸〃琉酸酯、布洛芬、吲哚美辛、吲哚洛芬、酮洛芬、石膽酸硫酸酯、曱氨喋呤、MK-571((E)-3-[[[3-[2-(氯-^喹啉基)乙烯基]苯基]-[[3-二曱基氨基-3-氧代丙基]硫基]曱基]硫基]-丙酸)、a-萘基-P-D-葡糖苷酸、硝基苄基氫巰基嘌呤核苷、丙磺舒、PSC833、威而剛、磺吡酮、牛磺鵝去氧膽酸鹽、牛磺膽酸鹽、牛石黃脫氧膽酸鹽、牛磺石膽酸鹽、牛石黃石膽酸硫酸酯、託泊替康、曲喹新與扎普司特、雙嘧達莫，其任選呈其外消旋體、對映異構體、非對映異構體與其可藥用的酸加成鹽與水合物。本發明優選有關MRP4-抑制劑以製備藥物組合物，用於治療呼吸不適的用途，其包含本發明的PDE4B-抑制劑與MRP4-抑制劑，其中MRP4-抑制劑優選選自N-乙醯基-二硝基苯基-半胱氨酸、去氬表雄甾酮3-硫酸鹽、地拉卓、二硝基苯基-S-穀胱甘肽、雌二醇3，17-二硫酸酯、氟比洛芬、糖膽酸鹽、糖石膽酸硫酸鹽、布洛芬、吲咮美辛、吲咮洛芬、石膽酸硫酸鹽、MK-571、PSC833、威而剛、牛磺鵝去氧膽酸鹽、牛膽酸鹽、牛磺石膽酸鹽、牛磺石膽酸硫酸酯、曲喹辛與扎普司特、雙嘧達莫，其任選呈其外消旋體、對映異構體、非對映異構體與其可藥用的酸加成鹽與水合物。本發明更佳是有關以MRP4-抑制劑以製備藥物組合物，用於治療呼吸道疾病的用途，其包含本發明的PDE4B-抑制劑與MRP4-抑制劑，其中該MRP4-抑制劑優選選自去氫表雄甾酮3-硫酸鹽、雌二醇3,17-二硫酸酯、氟比洛芬、。引咮美辛、吲哚洛芬、MK-571、牛膽酸鹽，其任選呈其外消旋體、對映異構體、非對映異構體與其可藥用的酸加成鹽與水合物。可按現有技藝已知方法(例如手性層析法，等等)，自外消旋體中分離對映異構體。與可藥用的酸形成的酸加成鹽是指選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、曱磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯曱酸鹽與對曱苯磺酸鹽，優選為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、富馬酸鹽與曱磺酸本發明進一步有關一種三重組合的醫藥製劑，其包含本發明的PDE4B-抑制劑、MRP4-抑制劑與另一種活性物質，如，例如抗膽鹼能劑、類固醇、LTD4-拮抗劑或e4莫擬劑，並有關其製法及其治療呼吸道疾病的用途。製劑合適的給藥劑型為例如片劑、膠囊、溶液、糖漿、乳液或可吸入的粉劑或氣霧劑。在各種情況下該藥學上有效化合物的含量應為總組合物量的0.1至卯重量％範圍內，優選為0.5至50重量％，亦即其用量應足以達到下文所指定的劑量範圍。口服給藥可以片劑、粉劑、在膠嚢中的粉末(例如硬質明膠膠嚢)、溶液或懸浮液的形式。當經吸入給藥時，活性物質組合物可呈粉劑、水溶液或含水乙醇溶液給藥或使用推進劑氣體製劑進行給藥。因此，優選的藥物製劑的特徵為包含一種或多種根據上述優選具體實施方案中的式1化合物。若式1化合物經口給藥時優選，特別優選為若一天給藥一或二次時。合適片劑製法可例如混合一種或多種活性物質、與已知助劑，例如惰性稀釋劑，如碳酸釣、磷酸4丐或乳糖，崩解劑，如玉米澱粉或褐藻酸，粘合劑，如澱粉或明膠，潤滑劑，如硬脂酸鎂或滑石和/或緩釋劑，如羧曱基纖維素、醋酸鄰苯二曱酸纖維素或聚乙酸乙烯酯。片劑也可包含多層。包衣片劑製法可使用常用於包覆片劑的物質包覆類似片劑製法製得的核心，該包衣劑為例如可力酮或蟲膠、阿^:伯膠、滑石、二氧化鈦或糖。為了達到緩釋或防止不相容性，該核心也可由多層組成。同樣地，片劑包衣可由多層組成，以達成緩釋目的，其可使用如上述片劑的助劑。根據本發明活性物質或其組合物的糖漿可另外包含甜味劑，如糖精、環己氨磺酸鹽、甘油或糖以及味道增進劑，例如香料，如香草或柳橙提取物。其也可包含懸浮助劑或增稠劑，如羧曱酸纖維素鈉、溼潤劑，諸如例如脂肪醇與環氧乙烷的縮合產物，或防腐劑，如對羥基苯曱酸酯。包含一種或多種活性物質或活性物質組合物的膠嚢製法可例如混合活性物質與惰性載劑，如乳糖或山梨糖醇，並填入明膠嚢中。合適的栓劑的製法為例如與供此目的使用的載體如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物混合，。可使用的助劑包括例如水、可藥用的有機溶劑，如石蠟(例如石油餾份)、植物油(例如花生油或芝麻油)、一元-或多元醇(例如乙醇或甘油)，載體，諸如例如天然礦物粉末(例如高嶺土、粘土、滑石、白堊土)、合成性礦物粉(例如高分散性矽酸與矽酸鹽)、糖類(例如蔗糖、乳糖與葡萄糖)、乳化劑(例如木質素、亞硫酸鹽廢液、曱基纖維素、澱粉與聚乙烯基吡咯烷酮)與潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸與月桂基硫酸鈉)。口服用片劑除了如上述載劑外，當然也可包含其他添加劑，如檸檬鈉、碳酸4丐與磷酸二4丐，及多種其他添加劑，如澱粉，優選為馬鈴薯澱粉、明膠及其類似物。此外，也可使用潤滑劑，如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉與滑石。在水性懸浮液情況下，除了如上述助劑外，活性物質也可與多種不同改味劑或著色劑混合。若式1化合物經吸入給藥則也優選，若一天給藥一或二次時特別佳。為此，式1化合物必須製成適合吸入的形式。可吸入的製劑包括可吸入的粉劑、含推進劑的計量氣霧劑或無推進劑的吸入式溶液，其任選與習用的生理上可接受的助劑混合。本發明範圍內，術語不含推進劑的可吸入溶液也包括濃縮物或無菌的即可使用的吸入溶液。根據本發明使用的製劑更詳細說明於下一部分說明書中。可p及入式並分劑若式1活性物質與生理上可接受的助劑形成混合物時，可使用下列生理上可接受的助劑製備根據本發明吸入式粉末單醣(例如葡萄糖或阿拉伯糖)、雙醣(例如乳糖、蔗糖、麥芽糖)、寡聚醣與多聚醣(例如葡聚糖)、多元醇(例如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇)、鹽(例如氯化鈉、碳酸鈣)或這些助劑的混合物。優選為使用單醣或二醣，其中以使用乳糖或葡萄糖優選，特別優選為(但不限於)使用其水合物型。為了本發明的目的，以乳糖為特別優選的助劑，其中以乳糖單水合物最優選。製備根據本發明可吸入式粉劑的方法可按現有技術中的已知方法磨製、微粉化，及最後共同混合這些組分。含推進劑的可吸入式氣霧劑根據本發明可使用的含推進劑可吸入式氣霧劑可包含溶於推進劑氣體或分散於其中的式1化合物。可用於製備根據本發明吸入式氣霧劑的推進劑氣體是現有技術已知的。合適的推進劑氣體是選自烴類，如正丙烷、正丁烷或異丁烷與囟代烴類，如優選為甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、環丙烷或環丁烷的氟化衍生物。如上述推進劑氣體可單獨使用或混合使用。特別優選的推進劑氣體為選自下列的氟化的烷衍生物TG134a(l,l,l,2-四氟乙烷)、TG227(l,l,l，2,3，3，3-七氟丙烷)與其混合物。根據本發明範圍所使用的含推進劑可吸入式氣霧劑也可包含其他成份，如助溶劑、穩定劑、表面活性劑、抗氧化劑、潤滑劑與pH調節劑。所有這些成份均由現有技術中已知的。不含推進劑的可吸入式溶液入式懸浮液。供此目的使用的溶劑包括水溶液或醇溶液，優選為乙醇溶液。該溶劑可為水本身，或為水與乙醇的混合物。溶液或懸浮液可使用合適的酸調至pH2至7，優選為2至5。可使用選自無機或有機酸的酸調節pH。特別合適的無機酸的實例包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸和/或磷酸。特別合適的有機酸實例包括抗壞血酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、馬來酸、琥珀酸、富馬酸、乙酸、曱酸和/或丙酸等。優選的無^J臾為鹽酸與^i酸。也可使用已與其中一種活性物質形成酸加成鹽的酸類。有機酸類中，以抗壞血酸、富馬酸與梓檬酸優選。若需要，亦可使用上述的混合物，特別是除了具有酸化性質以外還具有其它性質的酸，可作為例如調味劑抗氧化劑或配合劑，諸如例如擰檬酸或抗壞血酸。根據本發明，特別優選使用鹽酸來調節pH。其他助劑。優選的助溶劑包含羥基或其他極性基團，例如醇類，特別是異丙醇，二醇類特別是丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、二醇醚、甘油、聚氧乙二醇與聚氧乙烯脂肪酸酯。術語助劑與添加劑在本文中代表任何可藥用的物質，其本身不是活性物質，但可在醫藥上適用的溶劑中，與活性物質進行調配，以改善活性物質製劑的性質。這些物質優選不具有有關的治療價值，或沒有明顯或至少沒有不期望的藥學效果。該助劑與添加劑包括例如表面活性劑，如大豆卵磷脂、油酸、山梨聚糖酯，如聚山梨酸酯、聚乙烯吡咯烷酮，其他穩定劑、複合劑、抗氧化劑與/或可保證或延長所得醫藥製劑的儲存壽命的防腐劑、調味劑、維生素與/或相關技術已知的其它添加劑。這些添加劑也包括可藥用鹽，如作為等張劑的氯化鈉。優選助劑包括抗氧化劑，諸如例如抗壞血酸(但其限制條件為其未用於調節pH)、維生素A、維生素E、生育酚與在人體中存在的類似維生素或維生素原。可使用防腐劑以保護製劑免於病原菌汙染。合適的防腐劑為相關技術中已知的，特別是現有技術已知濃度的鯨蠟基吡啶鑥氯化物、氯苄烷銨或苯曱酸或苯曱酸鹽如苯曱酸鈉。如上述治療方式中，提供現成可用的醫藥包裝，用於治療呼吸道疾病，其中包含所附說明書，其包含例如呼吸道疾病、COPD或哮喘、喋t定及一種或多種選自前述的組合物。權利要求1.式1化合物，其中A代表CO、C＝NH、C1-6亞烷基或C3-8-亞環烷基；B1代表苯基或芳香族或非芳香族環，其任選包含1、2或3個選自氧、硫與氮中的雜原子，且其任選被一個或多個選自下列的基團單-或多取代OH、O-C1-6-烷基、O-C1-6-滷代烷基、滷素、C1-6-烷基與C1-6-滷代烷基；B2代表苯基或雜芳基，其可包含1、2或3個選自氧、硫與氮中的雜原子；X代表O、S、NR5或CR6R7；n代表0、1、2或3；R1代表H、C1-6-烷基、C1-6-滷代烷基、COR1.1、COOR1.1CH2COOR1.1；R1.1代表H或C1-6-烷基；R2代表H、C1-6-烷基或C1-6-滷代烷基；或R1和R2與氮共同形成非芳香族雜環，其可包含1、2或3個選自氧和氮中的雜原子；或R2、N、A與B1共同形成式(i)的雙環其中A代表CO、C＝NH或C1-3-烷基m代表1、2或3，及R3代表H或選自下列的基團OH、C1-6-滷代烷基、C6-10-芳基、C5-10-雜芳基與C3-10-雜環，其中該C3-10-雜環與C5-10-雜芳基可包含1、2或3個選自氧、硫與氮中的雜原子，其任選被一個或多個選自下列的基團取代C1-6-烷基、C6-10-芳基、任選橋連的C3-8-環烷基與C1-6-滷代烷基，其任選被一個選自下列的基團取代C1-6-烷基、C1-6-滷代烷基、OH、滷素與C6-10-芳基；或R3代表C1-6-烷基，其任選被一個或多個選自下列的基團取代滷素、OH、CN、CONH2、CONH-C1-6-烷基、CON(C1-6-烷基)2、COOH、COO-C1-6-烷基、COH、CO-C1-6-烷基、CO-C6-10-芳基、OH、O-C1-6-烷基、O-C1-6-滷代烷基、滷素、SH、S-C1-6-烷基、S-C1-6-滷代烷基、SO2-C1-6-烷醇；SO2-C1-6-烷基、SO2-C1-6-滷代烷基、SO2-NH2、SO2-NH-C1-6-烷基、SO2-N(C1-6-烷基)2、NO2、NH2、NH-C1-6-烷基與N(C1-6-烷基)2，或R3代表選自下列的基團C3-8-環烷基、C5-8-環烯基、C1-6-烷基與C1-6-烷醇，其任選被一個或多個選自下列的基團取代C6-10-芳基、C3-8-環烷基、C5-10-雜芳基與C3-10-雜環，其任選被一個或多個選自下列的基團取代C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C1-6-滷代烷基、CN、CONH2、CONH-C1-6-烷基、CON(C1-6-烷基)2、COOH、COO-C1-6-烷基、COH、CO-C1-6-烷基、CO-芳基、OH、O-C1-6-烷基、O-C1-6-滷代烷基、滷素、SH、S-C1-6-烷基、S-C1-6-滷代烷基、SO2-C1-6-烷醇；SO2-C1-6-烷基、SO2-C1-6-滷代烷基、SO2-NH2、SO2-NH-C1-6-烷基、SO2-N(C1-6-烷基)2、NO2、NH2、NH-C1-6-烷基、N(C1-6-烷基)2，C5-10-雜芳基與C3-10-雜環，其中該C5-10-雜芳基與C3-10-雜環任選被一個選自下列的基團取代氧代、羥基、滷素、C1-6-烷基與C1-6-滷代烷基；或R3代表選自下列的基團C6-10-芳基、C6-10-雜芳基與C3-10-雜環，其任選被一個或多個選自下列的基團取代芳基、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C1-6-滷代烷基、CONH2、CONH-C1-6-烷基、CON(C1-6-烷基)2、COOH、COO-C1-6-烷基、COH、CO-C1-6-烷基、CO-C6-10-芳基、OH、O-C1-6-烷基、O-C1-6-滷代烷基、滷素、SH、S-C1-6-烷基、S-C1-6-滷代烷基、SO2-C1-6-烷基、SO2-C1-6-烷醇；SO2-C1-6-滷代烷基、SO2-NH2、SO2-NH-C1-6-烷基、SO2-N(C1-6-烷基)2、NO2、NH2、NH-C1-6-烷基、N(C1-6-烷基)2與N-(SO2-C1-4-烷基)(R3.4)；或R3代表選自下列的基團C1-6-烷基、C6-10-芳基-C1-6-亞烷基、C5-10-雜芳基-C1-6-亞烷基、C3-7-環烷基、C6-10-芳基、C5-10-雜芳基與C3-10-雜環，其任選被一個或多個選自下列的基團取代B、滷素、OH、C1-6-烷基與氧代，其中B為式2化合物其中Z1代表H、OH、滷素、C1-6-烷基、C1-6-烷醇、O(C1-6-烷基)、C6-10-芳基、O-C6-10-芳基、NH2、NH(C1-6-烷基)、N(C1-6-烷基)2或C3-7-環烷基；且Z2代表OH、NH2、NH(C1-6-烷基)、N(C1-6-烷基)2、O(C1-6-烷基)、單環-或雙環C3-7-環烷基、單環-或雙環C3-10-雜環、單環-或雙環C5-10-雜芳基或C6-10-芳基；或R3代表選自下列的基團C6-10-芳基與C5-10-雜芳基，其任選被C1-6-烷基取代，後者任選被選自下列的基團取代COOR3.3、NR3.3R3.4、NHCOR3.3、NHCOOR3.3、苯基，其中苯基任選被選自下列的基團取代C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、CN、C1-6-滷代烷基、CONH2、CONH-C1-6-烷基、CON(C1-6-烷基)2、COOH、COO-C1-6-烷基、COH、CO-C1-6-烷基、OH、O-C1-6-烷基、O-C1-6-滷代烷基、滷素、SH、S-C1-6-烷基、S-C1-6-滷代烷基、SO2-C1-6-烷基、SO2-C1-6-滷代烷基、SO2-NH2、SO2-NH-C1-6-烷基、SO2-N(C1-6-烷基)2、NO2、NH2、NH-C1-6-烷基與N(C1-6-烷基)2、C3-10-雜環與C5-10-雜芳基，其中C3-10-雜環與C5-10-雜芳基任選被氧代或甲基取代；其中R3.3代表H或C1-6-烷基；R3.4代表H、C1-6-烷基或C7-11-芳烷基、C5-10-雜芳基-C1-6-亞烷基，或R3代表選自下列的基團C6-10-芳基與C5-10-雜芳基，其任選被NR3.1R3.2取代；其中R3.1代表H、C1-6-烷基、C3-6-環烷基、C1-6-滷代烷基、COR3.1.1、COOR3.1.1、COR3.1.1R3.1.2或SO2-R3.1.1；及R3.1.1代表H、C1-6-烷基、C1-6-滷代烷基、C3-6-環烷基或C6-10-芳基；與R3.1.2代表H、C1-6-烷基、C1-6-滷代烷基、C3-6-環烷基或C6-10-芳基；及R3.2代表H或選自下列的基團C1-6-烷基、C3-6-環烷基與C1-6-滷代烷基，其任選被一個或多個選自下列的基團取代NH2、NH(C1-6-烷基)、N(C1-6-烷基)2、氧代與非芳香族C3-10-雜環，其可包含一個或二個選自氮、氧與硫的雜原子，其中該非芳香族C3-10-雜環任選被C1-4-烷基取代；或R3代表選自下列的基團C6-10-芳基與C5-10-雜芳基，其任選被C3-10-雜環取代，後者任選被一個或多個選自下列的基團取代C6-10-芳基、C1-6-烷基、C3-6-環烷基、CN、C1-6-滷代烷基、CONH2、CONH-C1-6-烷基、CON(C1-6-烷基)2、COOH、COO-C1-6-烷基、COH、CO-C1-6-烷基、氧代、OH、O-C1-6-烷基、滷素、SH、S-C1-6-烷基、NH2、NH-C1-6-烷基與N(C1-6-烷基)2；或R3代表苯並咪唑基，其任選被選自下列的基團取代C1-6-烷基、C1-6-滷代烷基與C3-6-環烷基；及R4代表C1-6-烷基、C3-8-環烷基、C1-6-滷代烷基、OR4.1、NR4.1R4.2、CN或滷素；其中R4.1代表H、C1-6-烷基、C3-8-環烷基或C1-6-滷代烷基；R4.2代表H、C1-6-烷基、C3-8-環烷基或C1-6-滷代烷基；及R5代表C1-6-烷基、C3-8-環烷基、C1-6-滷代烷基、COR5.1、CONHR5.1、CON(R5.1)2、SO2-C1-6-烷基、SO2-C1-6-滷代烷基、SO2-芳基或選自下列的基團R5.2、SO2-NH-C1-6-烷基-R5.2與C1-6-烷基-R5.2，其任選被一個或多個選自下列的基團取代C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、CN、C1-6-滷代烷基、COOH、CONH-C1-6-烷基、CON(C1-6-烷基)2、CONH2、COO-C1-6-烷基、COH、CO-C1-6-烷基、O-C3-6-環烷基、O-C1-6-滷代烷基、O-C1-6-烷基、滷素、SO2-C1-6-烷基、SO2-NH2、SO2-NH-C1-6-烷基、SO2-N(C1-6-烷基)2、NO2、NH2、NH-C1-6-烷基與N(C1-6-烷基)2；其中R5.1代表C1-6-烷基、C5-10-雜芳基-C1-6-亞烷基或C6-10-芳基-C1-6-亞烷基且R5.2代表C6-10-芳基或C5-10-雜芳基；及R6代表H、C1-6-烷基或C1-6-滷代烷基；R7代表H、C1-6-烷基或C1-6-滷代烷基；或R6與R7共同形成3-6員碳環；其任選呈外消旋體、對映異構體、非對映異構體的形式，且其任選呈其可藥用的酸加成鹽、溶劑合物或水合物的形式，及其氘化物形式。2.如權利要求1所述的式1化合物，其中A代表CO、C=NH、d-6-亞烷基或(33.8-亞環烷基，B1代表苯基或芳香族或非芳香族環，其任選包含l、2或3個選自氧、硫與氮中的雜原子，且其任選被一個或多個選自下列的基團單-或多取代OH、0-CL6-烷基、0-d-6-卣代烷基、卣素、CK烷基與Cw-卣代烷基；B2代表苯基或吡啶基；X代表O、S、NR5或CR6r7;n代表0、1、2或3;R1代表H、d-4-烷基或d(卣代烷基；R2代表H、Cm-坑基或C,4-卣代烷基；或R'和R"與氮共同形成非芳香族雜環，其可包含1或2個氮原子；R3代表H、OH、CL6-閨代烷基或選自下列的基團C6-kt芳基、q,-雜芳基與C3.k)-雜環，其任選被曱基、氧代或OH取代；或R3代表C^-烷基，其任選被一個或多個選自下列的基團取代卣素、OH、CN、CONH2、CONH-d國6-烷基、CON(d.6-烷基)2、COOH、COO-d.6陽烷基、COH、CO-d-6-烷基、CO芳基、OH、0-CL6-烷基、0-Cw-滷代烷基、滷素、SH、S-d-6-烷基、S-C卜6-滷代烷基、SCVd-6-烷醇；SCb-Cw烷基、S02-CL6-滷代烷基、S02-NH2、S02-NH-d-6-烷基、SCVNCC^-烷基)2、N02、NH2、NH-Cw-烷基與N(CV6-烷基)2;或W代表選自下列的基團C3-8-環烷基、d-3-亞烷基橋連的C3-8-環烷基、C5-8-環烯基、d—6-烷基與d-6-烷醇，其任選被一個或多個選自下列的基團取代q.,芳基、C3-8-環烷基、C5-h)-雜芳基與C3-h)-雜環，其任選被一個或多個選自下列的基團取代d-6-烷基、d-6-滷代烷基、CN、OH、O-Cw烷基、O-d-6-囟代烷基、卣素、S-Cw-烷基、S-CL6-卣代烷基、N02、NH2、NH-d-6-烷基、N(Cw-烷基)2，Cwo-雜芳基與(33.1-雜環，其中該Cs-川-雜芳基與Cwtr雜環任選被一個選自下列的基團取代氧代、羥基、卣素、CL6-烷基與CL6-卣代烷基;或W代表選自下列的基團d-6-烷基、C6i芳基-d-6-亞烷基、C5i雜芳基-C^-亞烷基、Cw-環烷基、C6,芳基、C5.nr雜芳基與C3.H)-雜環，其被一個或多個選自下列的基團取代B、滷素、OH、Cu6-烷基、氧代，其中B為式2化合物其中Z'代表H、OH、滷素、d.(T烷基、(^.6-烷醇、0(d—6-烷基)、(:6.1-芳基、0-(36.1-芳基、NH2、NH(d—6-烷基)、N(C!—6-烷基)2或(:3-7-環烷基；且Z2代表0H、NH2、NH(d-6-烷基)、N(d-6-烷基)2、0(d.6-烷基)、單環-或雙環Cw-環烷基、單環-或雙環C3-K)-雜環、單環-或雙環Cwo-雜方基或C6.io-方基;或R代表苯基，其可被一個或多個選自下列的基團取代Qi芳基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、d-6-滷代烷基、CONH2、CONH-Cw-烷基、CON^w-烷基)2、COOH、COO-d-6-烷基、COH、CO-d-6-烷基、CO芳基、OH、0-CL6-烷基、0-d-4-卣代烷基、卣素、SH、S-CL6-烷基、S-d-4-卣代烷基、S02-Cw烷基、S02-d-4-滷代烷基、SOrNH2、S02-NH-CL6-烷基、S02-N(d—6-烷基)2、N02、NH2、NH-CL6-烷基與N(C^6-烷基)2;或RS代表苯基，其經CM-烷基取代，後者任選被選自下列的基團取代coor33、nr33r34、nhcor33、nhcoor33與笨基，其任選被一個或多個選自下列的基團取代曱基、叔丁基、F、Cl、Br、CN、OH與雜環，其可包含l、2或3個選自氧和氮的雜原子，其中該雜環任選被氧代或甲基取代；其中R"代表H或C^-烷基；R"代表H、d-6-烷基或C6-K)-芳基-d-6-亞烷基、Cw-雜芳基-d.6-亞烷基；或R3代表被NR"R32取代的苯基；其中R31代表H、Cw-烷基、CM-面代烷基、COR311、COOR311、CONR311R312或S02-R31J;及R3'"代表H、C!-4-烷基、CM-卣代烷基、Cw-環烷基或C6,-芳基；R3丄2代表H、CM-烷基、Q-4-滷代烷基、C3-6-環烷基或C6-K)-芳基；及R"代表H、C!-4-烷基，其任選被一個或多個選自下列的基團取代NH2、NH(CM-烷基)、N(CM-烷基)2、氧代或非芳香族Cwo-雜環，其可包含1或2個氮原子且任選被曱基取代；或R代表C6.,。-芳基，其可經包含l、2或3個選自氧、硫與氮中的雜原子的Cs.K)-雜芳基取代，後者任選被一個或多個選自下列的基團取代C6-K)-芳基、Ci4-烷基、C3—6-環烷基、CN、d-4-滷代烷基、CONH2、CONH-d4-烷基、CON(d—4-烷基)2、COOH、COO-d—4-烷基、COH、CO-d-4-烷基、OH、O-d-4-烷基、卣素、SH、S-C,-4-烷基、NH2、NH-Cm-烷基與N(CM-烷基)2;或ie代表C6i芳基，其可經可包含1或2個選自氧、^^與氮的雜原子非芳香族Cw(r雜環取代，其中該C3.K)-雜環任選被一個或多個選自下列的基團取代d(烷基與氧代；或113代表苯並咪唑基，其任選被一個或多個選自下列的基團取代d(烷基、Cw-卣代烷基與C3，6-環烷基；及R4代表d(烷基、C3—6-環烷基、C,-4-滷代烷基、OR"、NR"R"、CN或滷素；R"代表H、d(烷基、C3-6-環烷基或d-4-滷代烷基；R"代表H、d-4-烷基、Cw環烷基或d(卣代烷基；R5代表CM-烷基、C3-r環烷基、d-4-滷代烷基、COR51、CONHR51、CON(R51)2、S02-d-4-烷基、S02-d(卣代烷基、S(V芳基或選自下列的基團R52、S02-CM-烷基-R52與d4-烷基-R52，其任選被下列的基團取代C!4-烷基、C24-烯基、C2-4-炔基、CN、d(滷代烷基、CONH2、CONH-d4-烷基、C0N(d4-烷基)2、COOH、COO-d.zr烷基、COH、CO-C!-4-烷基、O-d-4-環烷基、O-d-4-卣代烷基、O-d-4-烷基、卣素、SOrd—4-烷基、S02-NH2、S02-NH-d—4-烷基、S02-N(C!.4-烷基)2、N02、NH2、NH-d—4-烷基與N(d—4-烷基)2;其中R51代表Cw-烷基、Cw。-雜芳基-d-6-亞烷基或C6-k)-芳基-C!-6-亞烷基且R"代表C6-k)-芳基或Cw。-雜芳基；及R6代表H、C,—6-烷基或C!-6-面代烷基；R7代表H、(^.6-烷基或Cw-卣代烷基；或116與R"共同形成3-6員碳環；其任選呈外消旋體、對映異構體、非對映異構體的形式，且其任選呈其可藥用的酸加成鹽、溶劑合物或水合物的形式，及其氖化物形式。3.如權利要求1所述的式1化合物，其中R3代表CL6-烷基，其任選被一個或多個選自下列的基團取代卣素、OH、CN、CONH2、CONH-d-6-烷基、CON(cl6-烷基)2、COOH、COO-C^-烷基、COH、CO-CL6-烷基、CO芳基、OH、0-CL6-烷基、0-d.6-滷代烷基、滷素、SH、S-d-6-烷基、S-C^滷代烷基、SCVd-6-烷醇、S02-d-6-烷基、SOrCL6-滷代烷基、SOrNH2、S02-NH-Cw烷基、S02-N(d.6-烷基)2、N02、NH2、NH-CL6-烷基與N(d-6-烷基)2，或RS代表選自下列的基團C3-r環烷基、Cw-亞烷基橋連的Cw環烷基、Cs-8-環烯基、d—6-烷基與d-6-烷醇，其任選被一個或多個選自下列的基團取代Cw。-芳基、Q.s-環烷基、Cw。-雜芳基與Cwo-雜環，所述的取代基任選被一個或多個選自下列的基團取代Cw-烷基、(32.6-烯基、(:2.6-炔基、d—6-滷代烷基、CN、CONH2、CONH-d—6-烷基、CON(d.6-烷基)2、COOH、COO-d-6-烷基、COH、CO-d—6-烷基、CO-C6.kt芳基、OH、0-Cw-烷基、O-d-6-卣代烷基、滷素、SH、S-Cu6-烷基、S-d.6-滷代烷基、S02-d-6-烷醇、S02-d-6-烷基、S(Vd-6-卣代烷基、S02-NH2、S02-NH-CL6-烷基、S02-N(Cw烷基)2、N02、NH2、NH-d.6-烷基、N(d.6-烷基)2，Csi雜芳基與C3.ur雜環，其任選被一個或多個選自下列的基團取代氧代、羥基、卣素或C^-烷基與d—6-卣代烷基；或R代表選自下列的基團(:6.1-芳基、C5.ur雜芳基與C3.H)-雜環，其可被一個或多個選自下列的基團取代C6-ur芳基、C,-6-烷基、C2—6-烯基、C2-6-炔基、d-6-滷代烷基、CONH2、CONH-Cw-烷基、CON(C!.6-烷基)2、COOH、COO-d—6-烷基、COH、CO-d-6陽烷基、CO-Cw。-芳基、OH、O-d-6-烷基、0-d-6-卣代烷基、卣素、SH、S-d—6-烷基、S-CL6-卣代烷基、S02-CL6-烷基、S02-CL6-烷醇、S02-CL6-囟代烷基、S02-NH2、S02-NH-CL6-烷基、S02-N(C"6-烷基)2、N02、NH2、NH-d.6-烷基、N(C!陽6-烷基)2與N-(S02-d-4-烷基)(R");或R代表選自下列的基團C,.6-烷基、C6—^芳基-d-6-亞烷基、Cw。-雜芳基-d-6-亞烷基、Cw-環烷基、Q霍芳基、Cs,雜芳基與C3.ur雜環，其任選被一個或多個選自下列的基團取代B、卣素、OH、d—6-烷基與氧代，其中B為式2化合物其中ZW戈表H、OH、滷素、Q-6-烷基、CL6-烷醇、0(CL6-烷基)、Cwo-芳基、0-Cw。-芳基、NH2、NH(Cw-烷基)、N(d-6-烷基)2或C3.7-環烷基且Z2代表0H、NH2、NH(d-6-烷基)、N(d-6-烷基)2、0(d-6-烷基)、單環-或雙環的C3.7-環烷基、單環-或雙環的C5-nr雜芳基、單環-或雙環的C3-10-雜環或C6,芳基；其任選呈其外消旋體、對映異構體、非對映異構體的形式，且其任選呈其可藥用的酸加成鹽、溶劑合物或水合物的形式，及其氖化物形式。4.如權利要求3所述的式1化合物，其中，A代表CH2、CD2、C=NH、CHMe、CMe2、l,l，-亞環丙基或l,l，-亞環丁基；B1代表苯基；B2代表苯基；X代表O或NRS;其中R5代表曱基、乙基、環丙基、環丁基、CONHCH2-苯基、CH2CF3或苄基，其任選被F取代；且其中n代表0或1;R1代表H;R2代表H。其任選呈外消旋體、對映異構體、非對映異構體，且其任選呈其可藥用的酸加成鹽、溶劑合物或水合物，及其氖化物形式。5.如權利要求3或4所述的式1化合物，R3代表d—6-烷基，其任選被一個或多個選自下列的基團取代卣素、OH、CN、CONH2、CONH-CL6-烷基、CON(d.6-烷基)2、COOH、COO-C^-烷基、COH、CO-d—6-烷基、COC6.kt芳基、OH、0-CL6-烷基、S02-Cl6-烷醇；S02-d-6-烷基、S02-C!-6-滷代烷基、S02-NH2、S02-NH-Cw-烷基、S02-N(d-6-烷基)2、N02、NH2、NH-d—6-烷基與N(d.6-烷基)2,或R代表選自下列的基團(:3-8-環烷基、Cw-亞烷基橋連的<:3-8-環烷基與Cu6-烷基，其任選被一個或多個選自下列的基團取代Q.h)-芳基、C3.8-環烷基、Cs.nr雜芳基與C3.ur雜環，所述的取代基再任選被一個或多個選自下列的基團取代Ci—6-烷基、C2—6-烯基、C2—6-炔基、CL6-滷代烷基、CN、CONH2、CONH-d-6-烷基、CON(d.6-烷基)2、COOH、COO-d.6-烷基、COH、CO-Cl6-坑基、(30-(36.1-芳基、OH、O-d—6-烷基、0陽Cl6-滷代烷基、滷素、SH、S-C"6-烷基、S-Cw滷代烷基、S02-C,-6-烷醇、S02-d—6-烷基、S(Vd—6-卣代烷基、S02-NH2、S02-NH-d-6-烷基、S02-N(d-6-烷基)2、N02、NH2、麗-CL6-烷基、N(d-6-烷基)2,Cwo-雜芳基與C3.u)-雜環，其任選被一個或多個選自下列的基團取代氧代、羥基、滷素或Cw-烷基與d—6-滷代烷基；或R代表選自下列的基團C6-ht芳基、具有1至4個選自N、O、S中雜原子的C3-s-雜環與具有1至2個選自N、O、S中雜原子的C5.ur雜芳基，其任選被一個或多個選自下列的基團取代(36.1-芳基、d—6-烷基、d-6-卣代烷基、CONH2、CONH-d-6-烷基、CON(d-6-烷基)2、COOH、COO-CL6-烷基、COH、CO-CL6-烷基、CO-C6-kt芳基、OH、0-d.6陽烷基、OCL6-滷代烷基、滷素、S02-CL6-烷基、S02-CL6-烷醇、SOrCw卣代烷基、SOrNH2、S02-NH-d—6-烷基、S02-N(d-6-烷基)2、N02、NH2、NH-d.6-烷基、N(d.6-烷基)2與N-(S02-d-4-烷基)(R34),其中R"為C5.10-雜芳基-C^-亞烷基；或R代表選自下列的基團CL6-烷基、C6,芳基-d-6-亞烷基、Cw(r雜芳基-Q-6-亞烷基、Cw-環烷基、Q-k)-芳基、具有1至4個選自N、O、S中雜原子的C3—8-雜環與具有1至2個選自N、O、S中雜原子的Cw-雜芳基，在各種情形下其任選分別經一個或多個選自下列的基團取代B、滷素、OH、d—6-烷基、氧代，其中B為式2化合物其中Z'為H、OH、滷素、CL6-烷基、Cw烷醇或0(d-6-烷基)與Z2為OH、NH2、NH(d-6-烷基)、N(d-6-烷基)2、0(C^-烷基)、單環-或雙環的C3-7-環烷基、單環-或雙環的C5-nr雜芳基、單環-或雙環的C3.10-雜環或Cw。-芳基；且其中R4代表H、F或Cl。其任選呈外消旋體、對映異構體、非對映異構體的形式，且其任選呈其可藥用的酸加成鹽、溶劑合物或水合物的形式，及其氖化物形式。6.如權利要求1至3中任一項所述的式1化合物，其中A代表CO、C=NH、C,4-亞烷基或C3—6-亞環烷基、C—6-亞烷基或(33-8-亞環烷基；B1代表苯基或吡啶基；B2代表苯基或吡啶基；，X代表O或NR5;n代表O、1、2或3;R1代表H、曱基、乙基或丙基；R2代表H、曱基、乙基或丙基；R3代表H、OH、CL6-滷代烷基或C6.nr芳基或選自下列的基團Q.,雜芳基與C3-ur環烷基，其可包含1、2或3個氮原子，且其任選被曱基取代；或R代表選自下列的基團環戊基、環己基、環戊烯基、環己烯基、曱基、乙基、丙基與丁基，其任選被一個或多個選自下列的基團取代C6.1(r芳基與Cwo-雜環，所述的取代基再任選被一個或多個選自下列的基團取代CK烷基、C!—6-滷代烷基、CN、OH、O-Cw-烷基、O-Cw-滷代烷基、卣素、S-Cw-烷基、S-Cw卣代烷基、N02、NH2、NH-d—6-烷基與N(C^-烷基)2;或RS代表苯基，其任選被一個或多個選自下列的基團取代Cwo-芳基、C2.4-烯基、C2-4-炔基、d-4-滷代烷基、CONH2、CONH-d-4-烷基、CON(Cw烷基)2、COOH、COO-C,—4-烷基、COH、CO-d-4-烷基、CO-C6—kt芳基、OH、O-CM-烷基、O-CM-滷代烷基、滷素、SH、S-d—4-烷基、S-CM-滷代烷基、S02-C!4-烷基、S02-d-4-卣代烷基、SOrNH2、SCVNH-Ck烷基、S02-N(d-4-烷基)2、N02、NH2、NH-C,—4-烷基與N(C,.4-烷基)2;或R3代表苯基，其任選被d-4-烷基取代，後者任選再被選自下列的基團取代COOR33、NR33R34、NHCOR33、NHCOOR33、對氟苯基與雜環，其可包含l、2或3個選自氧和氮中的雜原子，且其任選被氧代取代；其中R"代表H或d(烷基；R"代表H、d-4-烷基、C6-KT芳基-Cw-亞烷基或Cs-Kr雜芳基-CL6-亞烷基；或R3代表苯基，其可經NR"R"取代；其中R"代表H、C,-4-烷基、COR311、COOR3丄1、00"1131111312或S02-R3J1;及R3B代表H、CM-烷基或C6i芳基；R3i2代表H、Cw烷基或(:6.1{)-芳基；R"代表H、d(烷基，其任選被一個或多個選自下列的基團取代NH2、NH(CM-烷基)、N(CM-烷基)2、氧代或C3-nr雜環，其可包含1或2個氮原子，且其任選被曱基取代；或R代表苯基，其可經包含l、2或3個選自氧、硫與氮的雜原子的C5_1(r雜芳基取代，其中Cwo-雜芳基任選被一個或多個選自下列的基團取代C6-K)-芳基、Cw烷基、CM-滷代烷基、C3-6-環烷基、CN、CONH2、CONH-d4-烷基、CON(CM-烷基)2、COOH、COO-d.4-烷基、COH、CO-C!-4-烷基、OH、0-d—4-烷基、滷素、NH2與N(CM-烷基)2;或R代表苯基，其可經可包含l、2或3個選自氧、硫與氮中的雜原子的C5.ur雜芳基取代，其中C5.H)-雜芳基任選被一個或多個選自下列的基團取代d—4-烷基與氧代；或113代表苯並咪唑基，其任選被一個或多個選自下列的基團取代甲基、乙基、丙基、CF3、CH2CF3、環丙基、環戊基與環己基；及R4代表CM-烷基、C!-4-卣代烷基或卣素；及R5代表選自下列的基團CM-烷基、(:3-6-環烷基、COR51、CONHR51、C6-,芳基、S02-C6i芳基-CL6-亞烷基、S02-C6—K)-芳基或C6i芳基-d-6-亞烷基與C5.,雜芳基-d-6-亞烷基，其任選被一個或多個選自下列的基團取代CM-烷基、Cw烯基、C2-4-炔基、CN、CM-滷代烷基、CONH2、CONH-d4-烷基、CON(d.4-烷基)2、COOH、COO-CM-烷基、COH、CO-d-4-烷基、OH、O-CM-烷基、滷素、S02-CM-烷基、S02-NH2、S02-NH-d—4-烷基、S02-N(CM-烷基)2、N02、NH2、NH-C,-4-烷基與N(Cw烷基)2;及R"代表d(烷基或C6-K)-芳基-C^-亞烷基；其任選呈外消旋體、對映異構體、非對映異構體的形式，且其任選呈其可藥用的酸加成鹽、溶劑合物或水合物的形式，及其氘化物形式。7.式la化合物formulaseeoriginaldocumentpage15其中A、X、n、R1、R2、E與W如權利要求1至3中的定義，其任選呈其外消旋體、對映異構體、非對映異構體的形式，且其任選呈其可藥用的酸加成鹽、溶劑合物或水合物的形式，及其氖化物形式。8.根據權利要求1至7中任一項所述的式1或la化合物，其中X代表0;其任選呈外消旋體、對映異構體、非對映異構體的形式，且其任選呈其可藥用的酸加成鹽、溶劑合物或水合物的形式，及其氖化物形式。9.根據權利要求1至7中任一項所述的式1或la化合物，其中X代表NR5;其任選呈外消旋體、對映異構體、非對映異構體的形式，且其任選呈其可藥用的酸加成鹽、溶劑合物或水合物的形式，及其氖化物形式。10.根據權利要求1至7中任一項所述的式1或la化合物，其中X代表CR6R7;其任選呈外消旋體、對映異構體、非對映異構體的形式，且其任選呈其可藥用的酸加成鹽、溶劑合物或水合物的形式，及其氖化物形式。11.根據權利要求1至7中任一項所述的式1或la化合物，其中A代表CH2、CHMe、CMe2、C=NH、l,l，-亞環丙基或l,l，-亞環丁基；B1代表苯基；B2代表苯基；X代表0或NR5;n代表0、1或2;R1代表H、曱基或乙基；R2代表H、曱基或乙基；R3代表H、環丙基、環丁基、N-曱基-哌啶基、吡啶基、苯基或4-苯基-環己烷基或R3代表苯基，其任選被一個或多個選自下列的基團取代苯基、曱基、乙基、丙基、丁基、CF3、CONH2、CONHMe、CONMe2、COOH、COOMe、COOEt、COH、COMe、OH、OMe、OEt、F、Cl、Br、SH、S02Me、SONH2、SONMe2、N02、NH2、NHMe與NMe2;或R3代表苯基，其任選被選自下列的基團取代曱基與乙基，後者任選被一個或多個選自下列的基團取代COOH、COOMe、NH2、NMe2、NHCOMe、NHCOO-叔丁基、NMe(節基)、對氟苯基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、吡咯烷-2-酮基、咪唑基與三唑基；或R3代表被NR"R"取代的苯基，其中R"代表H、甲基、COH、COMe、COOMe、CONH2、CONMe2、S02Me、S02CF3或S02-苯基；且其中R"代表H或選自下列的基團曱基與乙基，其任選被一個或多個選自下列的基團取代NH2、NHMe、NMe2、N-艱咬基、N-嗎啉基與N-甲基-哌。秦基，其中該N-哌啶基、N-嗎啉基與N-曱基-哌。秦基任選再被氧代取代；或R3代表苯基，其可經可包含1或2個選自氧、硫與氮中的雜原子的C5_10-雜芳基取代，其中該Cs,雜芳基任選被一個或多個選自下列的基團取代苯基、甲基、乙基、丙基、丁基、環丙基、環丁基、CF3、CN、CONH2、CONMe2、CONEt2、COOH、COOMe、COOEt、COH、COMe、OH、OMe、OEt、F、Cl、Br、NH2、NMe2、NEt2與NPr2;或R3代表被包含1或2個選自氧和氮中雜原子的Cwo-雜環取代的苯基，其中該Cwo-雜環任選被一個或多個選自下列的基團取代CM-烷基與氧代；或R代表苯並咪唑基，其任選被一個或多個選自下列的基團取代曱基、丙基、CF3、CH2CF3、環丙基與環己基；且其中R4代表曱基、乙基、丙基、丁基、CF3、CH2CF3、F、Cl或Br;R5代表選自下列的基團曱基、乙基、丙基、丁基、環丙基、環丁基、CF3、CH2CF3、COR51、CONHR51、苯基、苯基磺醯基與千基，其中千基任選被一個或多個選自下列的基團取代曱基、乙基、丙基、丁基、CF3、CN、CONH2、CONMe2、CONEt2、COOH、COOMe、COOEt、COH、COMe、OH、OMe、OEt、F、Cl、Br、S02Me、SONH2、SONMe2、N02、NH2、NMe2、磁2與臘2;R51代表甲基、乙基、丙基、丁基或苄基；其任選呈外消旋體、對映異構體、非對映異構體的形式，且其任選呈其可藥用的酸加成鹽、溶劑合物或水合物的形式，及其氖化物形式。12.如權利要求1至7或11中任一項所述的式1或la化合物，其中A代表CH2、CHMe、CMe2、l，l，-亞環丙基、l,l，-亞環丁基；B1代表苯基；B2代表苯基；X代表O或NR5;n代表0或1;R1代表H;R2代表H;R3代表H、4-苯基-環己烷基或R3代表苯基，其任選被NR"R"取代；其中R31代表H、曱基、S02Me、S02CF3或S02-苯基，及R32代表H或選自下列的基團曱基與乙基，其任選被一個或多個選自下列的基團取代NH2、NHMe、NMe2、氧代、N-。底咬基、N-嗎啉基與N-曱基-哌溱基；或R3代表被包含1、2或3個選自氧、硫與氮中雜原子的Cs,-雜芳基取代的苯基，其中該C5.K)-雜芳基任選被一個或多個選自下列的基團取代苯基、曱基、乙基、丙基、丁基、環丙基、環丁基、CF3、CN、CONH2、CONMe2、CONEt2、COOH、COOMe、COOEt、COH、COMe、OH、OMe、OEt、F、Cl、Br、S02Me、SONH2、SONMe2、N02、NH2、NMe2、NEt2與NPr2;或R3代表苯基，其可被包含1或2個選自氧和氮中的雜原子的Cw。-雜環取代，該雜環任選被一個或多個選自下列的基團取代d(烷基與氧代的Cw。-雜環取代；且其中R4代表H、F或Cl;R5代表曱基、乙基、環丙基、環丁基、CH2CF3或苄基，其中該千基任選被F取代；其任選呈外消旋體、對映異構體、非對映異構體的形式，且其任選呈其可藥用的酸加成鹽、溶劑合物或水合物的形式，及其氘化物形式。13.根據權利要求1至12中任一項所述的化合物，其是作為藥物組合物。14.根據權利要求1至12中任一項的化合物在製備用於治療可經抑制PDE4酶而治療的疾病的藥物中的用途。15.根據權利要求1至12中任一項的化合物在製備用於治療呼吸道或胃腸道病症或疾病，及關節、皮膚或眼睛的炎性疾病、癌症，及外周或中樞神經系統的疾病的藥物中的用途。16.根據權利要求1至12中任一項的化合物在製備供預防與治療伴有粘液增加的呼吸道或肺病、氣道炎症與/或阻塞性疾病的藥物中的用途。17.根據權利要求1至12中任一項的化合物在製備用於治療炎性與阻塞性疾病，如COPD、慢性鼻竇炎、嗜喘、節段性迴腸炎、潰瘍性結腸炎的藥物中的用途。18.根據權利要求1至12中任一項的化合物在製備用於治療胃腸道炎性疾病的藥物中的用途。19.根據權利要求1至12中任一項的化合物在製備用於預防與治療周邊或中樞神經系統疾病，如抑鬱症、兩極性或躁狂性抑鬱症、急性與慢性焦慮症、精神分裂症、阿爾茲海默氏症、帕金森氏症、急性與慢性多發性硬化症或急性與慢性疼痛及因中風、缺氧或顱面創傷引起的腦傷害的藥物中的用途。20.藥用製劑，其特徵在於其中包含一種或多種如權利要求1至12中任一項的式1或la化合物。21.適合可吸入給藥的藥用製劑，其特徵在於其中包含如權利要求1至12中任一項的式1或la化合物。22.藥物組合物，其中除了一種或多種如權利要求1至12中任一項的式1或la化合物外，還包含一種或多種選自下列的化合物作為另一種活性物質(3-模擬劑、抗膽石威能劑、皮質甾類、其他PDE4-抑制劑、LTD4-拮抗劑、EGFR-抑制劑、多巴胺激動劑、Hl-抗組胺藥、PAF-拮抗劑與PI3-激酶抑制劑或其雙重或三重組合物。23.根據流程圖l方法製得的式i、ii或iii的中間產物，formulaseeoriginaldocumentpage19ii，或24.根據權利要求23所述的中間產物，其中PG為烯丙氧基羰基保護基或叔丁基氧羰基保護基且其中X為O或NR5,其中RS如權利要求1的定義。25.才艮據流程圖2方法的如式I、II、III、IV或V的中間產物，IV，或其中G代表N02或NH2,且其中X與113如權利要求1至12中的定義。全文摘要本發明涉及新穎的式1化合物，其雜衍生物，及其可藥用鹽、非對映異構體、對映異構體、外消旋體、水合物或溶劑合物，其適用於治療呼吸道或胃腸道病症或疾病、關節、皮膚或眼睛的炎性疾病、外周或中樞神經系統疾病或癌症，以及含該化合物的藥物組合物。文檔編號C07D209/00GK101166723SQ200680014557公開日2008年4月23日申請日期2006年4月13日優先權日2005年4月28日發明者喬格·克利,于爾根·麥克,伯吉特·瓊,彼得·尼古勞斯,拉爾夫·安德斯科維茨,羅爾夫·戈吉爾,雷納·沃爾特,霍斯特·多林格申請人:貝林格爾·英格海姆國際有限公司