基於局部遞送活性物質治療前列腺疾病的方法

2023-09-19 21:46:30 2

專利名稱：：基於局部遞送活性物質治療前列腺疾病的方法
技術領域：
：本發明涉及一種治療前列腺有關疾病的新方法，其通過i)任選施用受試者一種或多種活性物質的突進(burst)/推進劑量，禾Bii)前列腺內局部施用一種控釋藥物組合物，其包含了在可生物降解的載體中的一種或多種活性物質。所述載體可以是可生物降解的陶瓷和/或可生物降解的聚合物。所述載體適當地生物相容。該方法適於治療例如前列腺癌、良性前列腺肥大或急慢性前列腺炎。
背景技術：
：前列腺癌是男性非皮膚癌的最常見原因，並是全世界發病率曰益增多的導致死亡的惡性腫瘤。前列腺癌的死亡率自1994年以來每年穩定減少大約4%，而發病率的增加則略少於每年2%。在美國，所有的男性癌症中，前列腺癌持續保有最高的發病率和第二位最高的死亡率。2004年，美國前列腺癌的新病例超過230,000，並有29,000名男性死於該疾病。總的來說，癌症代表了男性死亡的第二位主要原因，並且單獨考慮，前列腺癌居美國男性總體死亡原因的前10名。因為前列腺癌的發病率隨著年齡而增加，預計人口的老齡化導致了未來前列腺癌所致的死亡率增加。並且，診斷技術的改進產生早期診斷，許多現在治療的男性同時仍具有身體和性的活力。當前的前列腺癌治療，包括藥物或手術去勢，對生活質量的許多方面有顯著影響。用氟他胺(Eulexin，Schering;Eulecin;Flutacan;Flutamid)、必卡他胺(Casodex，AstraZeneca)和尼魯米特(Anandron，，Aventis)進行非甾類口服抗雄激素治療，表現出對前列腺癌的數個階段有療效，並代表了去勢的替代治療策略。從前未經治療的局部晚期疾病的男性存活率資料顯示，抗雄激素單藥治療與去勢沒有顯著差別的存活率益處。不幸的是，全身激素治療也引起廣泛的副作用。這些資料激勵了可以改進當前治療方案的替代療法和治療劑(例如，局部靶向)、以及致力於延遲雄激素不依賴性的策略的研究和探索，和影響前列腺癌浸潤的研究和探索。提供成功的抗雄激素治療結果的一種途徑，也就是，療效高和發生嚴重副作用的可能性低，是為了確保治療部分在腫塊位置處的局部特定靶向，並從而使全身效應最小化。60歲男性超過50%和85歲男性大約90%可以組織學檢翻出良性前列腺肥大(BPH)。這些男性中四分之一有症狀。隨著當前老年人口增加，BPH病例數量也在增加。根據美國泌尿協會BPH處理指南(AmericanUrologicalAssociationGuidelinesonManagementofBPH)，經尿道前列腺切除術(TURP)是症狀性BPH最普遍的外科治療。但是，患者的結果並不總是令人滿意，因為TURP需要住院，並且有各種併發症的危險。藥物治療，包括[a]-l阻滯劑，是處理BPH的另一種可能的選擇，但是長期可以發生耐藥性。已經為BPH引進了最小限度的有創療法，其處於藥物治療和根治性手術之間，但是當前的方法要求先進的技術和昂貴的設備。前列腺炎和前列腺癌之間的關係日益成為泌尿學中臨床和基礎科學研究的焦點。流行病學和臨床研究的綜述提出了慢性前列炎和前列腺癌發展之間的關聯。證明這種聯繫的生物合理性的證據範圍，從前列腺致癌作用的體內炎症模型，至前列腺癌患者血清、尿和腫瘤中的炎症介質和氧化應激標記物增加。雖然炎症對前列腺癌的因果作用還有待於確定，但可能的機制包括產生反應性氧類型、誘導環氧化酶-2、和釋放可導致癌症誘發或增殖的旁分泌因子。前列腺炎，特別當與細菌感染有關時，則與血清PSA水平升高有關。前列腺位於直腸前。前列腺上方是膀胱，下方是尿生殖膈。精囊腺形成了射精管，在後側方進入腺體，中。腺體被纖維被膜覆蓋，彈性一致。物質。青春期之前，這種功能不存在，同，前列腺的生長持續了男性的終生，大。並出現在大約腺體中央的尿道前列腺的功能是分泌乳狀精液並且腺體很小。與許多器官不經常導致腺體的良性前列腺肥前列腺癌的病理和病生理高度前列腺上皮內瘤樣病變的組織病理學由被看來是惡性的細胞條紋化的結構上良性的前列腺腺泡組成。患癌的前列腺比無癌的前列腺有更多這些病灶。有廣泛的高度前列腺上皮內瘤樣病變的前列腺也有更多的多病灶癌。在診斷時，多數有局部前列腺癌病的患者沒有擴散或轉移。局部進展性非轉移疾病包括直腸指診中發現患有透過前列腺被膜或浸潤精囊腺的疾病的患者。局部進展性疾病的發病率在人群和人群之間變化，由未受過篩查工作的患者、或在篩查間隔之間有某種疾病發展迅速的反常侵進性病史的患者組成。雄激素在男性生殖道的分化和生長、青春期成熟和第二男性性徵的發展、精子發生的啟動和調節、和男性性行為中發揮著根本的作用。甾類的雄激素增加肌肉質量、骨質量和強度；刺激男性型禿髮；和改變血清脂質圖譜和脂肪分布。睪丸酮由睪丸合成和分泌，和它的更有效的5-還原代謝物雙氫睪丸酮(DHT)，是主要的生物學活性的內源性雄激素。睪丸酮和雙氫睪丸酮發揮著組織特異性生物效應。例如，睪丸酮功能在於刺激肌肉質量、性發育、和精子發生，而雙氫睪丸酮在面部和身體的毛髮生長、粉刺和前列腺增大中發揮著關鍵的作用。睪丸酮和雙氫睪丸酮兩者的作用都通過細胞內雄激素受體(AR)(配體-激活的轉錄因子的核受體超家族的一員)進行調節。在睪丸酮或雙氫睪丸酮結合的基礎上，雄激素受體經歷了構象變化，結合到名為雄激素反應元件的特定DNA序列上，與核輔調節因子形成複合體，調節耙基因的轉錄。雄激素在前列腺癌的發展和治療中很重要。通過手術上或藥物去勢除去睪丸酮是一種公知的前列腺癌治療方法，並在75-80%患有轉移性前列腺癌的患者中有效。動物中，睪丸酮和雙氫睪丸酮能引起前列腺癌性腫瘤，但是人類中雄激素和癌症發展之間的聯繫不太清楚。治療選項今天，早期前列腺癌的治療選項可以分為四大類-觀察("等著看方法")，-手術(根治性前列腺切除術)，-放療(外照射放療，近距離治療或二者)，-激素治療。尤其是老年患者和患有共病的患者可以觀察而不用治療。手術(根治性前列腺切除術)和放療(外照射放療，近距治療或二者)是需要幹預的患者最廣泛接受的治療選項。根治性前列腺切除術已經是其它局部療法比較的標準。這種程序已經改進，在適當選擇的患者中治癒率高而發病率降低。發病率減少沒有導致疾病控制減少。外照射放療包括每日治療，為期7-8周。它已在早期前列腺癌中得到廣泛研究，並像根治性前列腺切除術，經歷了技術革命，結果顯示存活率可與手術相當，但是副作用情況不同。近距治療，涉及將放射源直接放入前列腺目的區，許多中心都有應用。作為早期前列腺癌的治療，它目前達到的無病存活率比得上根治性前列腺切除術和外照射放療。近距治療的優點是劑量在癌腫中逐步增加，而在周圍健康組織中劑量不會逐步上升。所有這些局部療法都已經改進，產生的治癒率相當；但是，他們都有各種副作用情況。激素治療，雖然在輔助治療中對於有些早期疾病患者有效，但能夠單獨使用並可以代替觀察。前列腺是激素反應器官，這種觀察已經是用於減少血清睪丸酮或阻滯該激素作用的前列腺癌幹預的根據。激素聯合前列腺切除術應用，成功度有限。但是，激素當與放療相結合時，存活率結果得到改善，大概是因為它們的作用機制不同。激素治療可以獨立破壞前列腺癌並使腫瘤對放射敏感。在中期階段和局部進展性疾病中，除了外照射放療之外，激素治療的益處已在許多隨機研究中得以顯現。看起來有一種^多種較差的預後因素(高分級疾病、高PSA(前列腺特異性抗原)、或二者)的選擇性早期疾病患者尤其得到改善，如果在試驗結果中得到證實，或許未來將在早期疾病患者中更多地使用激素相關的治療。當今最普遍使用的口服激素療法是必卡他胺(Casodex)和氟他胺(Eulexin，Eulecin，Flutacan，Flutamid)。必卡他胺和氟他胺的副作用譜包括腹瀉，乳房增大，噁心，陽萎，性慾降低，腹痛，脹氣，疲倦，乏力，骨質疏鬆症，出汗，熱潮紅，性慾或勃起功能喪失，增重，男性乳房發育和肝臟毒性，結果是生活質量降低。這些副作用很大程度上與劑量-和血漿組織濃度有關，因此依賴於體循環中和前列腺組織外不同組織中高水平的活性藥。並且，重要的是，這些副作用無一與前列腺組織中局部藥物作用有關或受其調節。因此，致力於志在改善前列腺組織中抗癌劑的局部濃度/量與時間的曲線、並增強其作用的新治療應用，是合情合理的。這樣一種方法是有效的，因為已有報導，口服氟他胺治療通過抑制前列腺內雙氫睪丸酮(睪丸酮的活性代謝物)與細胞內雄激素受體(ARO的結合而起作用。還發展了許多其它的治療前列腺疾病的方法。有幾種基於肌內或皮下應用含有活性物質(如促性腺激素釋放激素(GnRH)激動劑和GnRH拮抗劑)的持續施用製劑。還有前列腺內(例如抗生素)和病變內注射前述活性物質。這些方法的不利之處在於產生延長的全身暴露，或在相當長的時期內需要重複注射。因此，需要發展治療前列腺有關疾病的新方法，其引起更有效的治療，同時可能減少對手術和放射治療的需要，並使激素有關的副作用最小化。為此目的，本發明人發展了一種方法，其包括在患病的前列腺組織內局部注射一種或多種活性物質的控釋組合物。與晡乳動物局部疾病的全身藥理治療方法相比，這樣的部位-特異性施用方法有許多優點。例如，許多嚴重副作用的發病率顯著降低，並且藥物將遞送到疾病部位，即作用部位，這樣變數少得多並且更可預測局部藥物利用度和作用。以部位-特異性遞送組合物給予的日劑量，顯著低於全身口服治療。因此，這種部位-特異性施用由於活性藥物及其活性代謝物的全身濃度低，將導致劑量有關的副作用減少，特別是與相應的口服藥物療法比較。不太可能的是，活性藥物的低全身濃度將以任何方式與其它藥物相互作用，即，預計沒有藥物-藥物相互作用，也沒有任何食物-藥物相互作用。發明具體內容治療方法本發明涉及在受試者中治療前列腺有關疾病的方法，所述方法包含i)任選給受試者施用一種或多種活性物質的初始突進/推進劑量，和ii)將在可生物降解的陶瓷載體中包含一種或多種活性物質的控釋藥物組合物局部施用到前列腺內。通常，治療的受試者是哺乳動物，優選人類。本發明人發現一種治療方法，包括一種或多種活性物質的初始突進或推進劑量，繼以局部施用包含所述活性物質或不同的活性物質的組合物提供控釋，所述方法可能是適當和有效的方法。推進劑量確保了具體活性物質在作用部位的適當的起始濃度。初始的推進方法保證了藥物在前列腺中所需的最小水平立即達到或在3小時之內達到，並且立刻建立或在3小時之內建立最佳穩態濃度-作用關係(避免從開始治療時期治療不充分)。推進劑量還有助於降低局部施用緩釋製劑所引起的血漿PSA(前列腺特異性抗原)增加，並有助於避免耐藥性的發展。推進後，局部施用控釋組合物提供了對於每種活性物質在前列腺組織中，在患病的前列腺組織內，在局部治療濃'度間隔內，活性物質的遞送延長。換句話說，推進劑量確保了立即啟動抗癌作用，而控釋組合物確保了活性物質以局部充分的濃度持久作用。根據受試者要治療的疾病和病症，推進劑量和控釋組合物可以同時、基本同時或順序施用。如本文所述，可能有其中推進劑量通過控釋組合物提供的情況。因此，i)和ii)的施用可以時間上分離，優選少於24小時。但是，在特定的方面，施用推進劑量的步驟是任選的，並且有些情況下根據疾病和例如任何前期治療是可以避免的。這樣的情況可以發生在例如那樣的病例中患者已經在治療中，從而達到了穩態濃度，目的在於將當前治療轉換為本文所述在前列腺組織中的局部控釋治療。本發明的重要特徵是在前列腺組織內施用控釋藥物組合物以及所述組合物的特性。特別適當的組合物是便於施用到前列腺組織而無需手術的組合物，例如，通過注射或微創手術，並且長時間留在前列腺組織中，同時向患病的前列腺組織局部釋放活性物質。為此，本發明人開發了一種適當的控釋組合物(參見WO2005/039537)。簡而言之，這樣的控釋組合物基於可生物降解的陶瓷基的基體上。組合物可以以液態(分散體、懸浮液或糊劑)注入，其可以保持液態或可以體內固化形成固體並且可生物降解的植入物。或者，其可以作為固化前體施用。控釋的可注射組合物設計成在5至20分鐘的時間跨度內凝固(固化)，其後固體植入物對抗周圍組織的活動和流過組織的尿流。固化過程主要受組合物中和施用時周圍組織中包含的水量、以及組合物固化需要的時間的支配。反應用水(液體)在身體內(體內)外發生，這是固化過程的一部分。根據本發明'的方法，陶瓷也可以是作為各種形狀的固體固化前體植入，例如圓柱體、珠子、棒狀等等，其小得足以通過套管、大孔針頭、管子或導管應用。人前列腺可以在許多部位被穿透，並裝入大量的緩釋組合物體。不管作為液體、分散體或懸浮液、或固體植入，植入的固化組合物留在有病的組織中直到生物降解完成。本發明的方法計劃治療前列腺有關的疾病，包括前列腺癌、良性前列腺肥大、或急性或慢性前列腺炎。所述方法包括施用任選的推進劑量和控釋組合物；至少後者是通過經尿道、經直腸或經會陰途徑注射到前列腺組織中或其附近。注射控釋組合物可能通過臨床使用的標準注射器、針頭、管道體系和套管進行。控釋組合物也可以植入前列腺中存在癌細胞或者有病組織的部位處的前列腺組織。這種施用可能通過常規膀胱鏡檢；或通過利用超聲成像、磁共振成像、X光透射成像、計算機X射線斷層造影成像、包括正電子發射斷層掃描或Y射線攝影機/SPECT的同位素為基礎的成像、磁性或放射波為基礎的定位系統等，手工操縱通過直腸，透過尿道進行；或通過腹部進行。推進劑量如果有的話，可以通過任何適當的途徑施用，例如口服、透皮、經肺、鼻、舌下、直腸或任何非腸道途徑，或者可以局部施用到前列腺組織。口服施用推進劑量可以用對具體治療有效的已知組合物進行。可以用類似於緩釋組合物的方法植入的控釋製劑，局部施用推進劑量。推進劑量和控釋施用可以源於同一個局部植入的組合物。一般認為延長釋放的含有藥物或者數種化合物的組合物的植入物，也許具有一部分劑量，可用作植入物表面上的藥物或者數個化合物的組合的快速釋放成分。有些情況下，這樣的量可以足以提供局部推進劑量，因此在這樣的情況下不需要單獨的推進劑量。也可能配製植入物特定的可快速釋放的外層，由藥物或者數種化合物的組合通過應用例如噴霧技術而構成。由於組合物中所含的陶瓷的固有性質，組合物是不透射線的，用標準臨^射線檢查法可以觀察，因此基於可生物降解的陶瓷的控釋組合物的位置，在注射期間和治療期間，通過例如超聲成像、磁共振成像、X-光透射成像、計算機層析成像、包括正電子發射層析成像或者Y射線攝影機/SPECT的同位素為基礎的成像、磁性或放射波為基礎的定位系統，可以很容易地監控。因此，有可能確保控釋組合物主要抵達有病的組織部分，而不是健康的前列腺組織部分。在一種優選的實施方案中，本發明的方法包括這樣的監控。控釋組合物不透射線的性質也能用於增加放射治療的準確度，從而提供了把輔助/新型輔助的局部激素和抗激素治療與有或沒有放緩推進的高精度外照射放療進行組合的可能性。上述方法的監控也可以在治療期間釆用。用於本發明方法的優選的控釋組合物主要通過侵蝕和/或彌散釋放活性物質，即，在這種情況下，控釋藥物組合物的降解速率是體內監控一種或多種活性物質的釋放速率的方法。通常，如果有的話，推薦這樣的監控在注射後預定的間隔進行，例如，控釋藥物組合物第一次注射到前列腺組織中大約每個月、大約每2個月或大約每3個月。如上所述，為了監控和劑量調節，控釋藥物組合物在治療的受試者體內可見。因而，控釋組合物的劑量可以通過附加的劑量校正，劑型降解和活性物質釋放的個體間差異可以監控並用勝過標準化方案的更高精確度說明。而且，治療期間，前列腺大小以及前列腺內的條件可以改變，例如pH。這樣的變化也可以引起劑量的校正或活性物質的預期釋放。在監控顯示降解比預期快或顯示控釋藥物組合物顯著降解的情況下，治療的受試者通常將需要附加施用一種或多種活性物質的一種或多種追加劑量。該劑量可以是活性物質的突進/推進劑量和/或以控釋藥物組合物的形式另外注射。控釋藥物組合物可以設計成在預定的時間段期間釋放活性物質。通常，釋放期為大約1周至大約6個月(例如，第一次注射的控釋藥物組合物注射後大約l周，大約2周，大約3周，大約1個月,大約2個月，大約3個月和優選大約6個月或更長)，因此在每隔一定時間重複施用控釋組合物也許無論如何是必要的(即，如果釋放期大約l個月，則在第一次施用後大約3周至大約1個月可以進行重新施用，而如果釋放期大約6個月，則重新施用可以發生在第一次施用後大約5至大約6個月)。有些情況下，也可以根據醫師的診斷和治療的選擇，有必要補充推進劑量。監控治療響應的另一個或替代方法是分析血漿PSA(前列腺特異性抗原)(一種非常確定的前列腺癌和良性前列腺肥大的生物標記)，艮口，用於處理和隨訪前列腺癌患者的操作規程中的同一個診斷系統。有效的局部治療將減少血漿PSA水平，從而減少組織轉移的風險。有效局部治療的作用也將減少前列腺有關疾病的任何其它生物標記的血漿和/或組織水平。因此，在本發明的一個實施方案中，該方法還包含通過監控一種或多種活性物質的血槳水平，體內監控一種或多種活性物質釋放速率的步驟。在一種優選的實施方案中，步驟i)和ii)中的活性物質是或提供了2-羥基-氟他胺。2-羥基-氟他胺是氟他胺的活性代謝物，那就是說，至少在口服、透皮、經肺、鼻、舌下、直腸、皮下或肌內施用後，施用氟他胺可以提供2-羥基-氟他胺的有效治療濃度。在另一個特定實施方案中，步驟i)中的活性物質是氟他胺，步驟ii)中的活性物質是2-羥基-氟他胺。在另一個優選的實施方案中，步驟i)和ii)的活性物質是必卡他胺，對於活性物質氟他胺或2-羥基-氟他胺，通常前列腺癌患者的推進劑量，在步驟i)中口服施用每天為大約100mg至大約2000mg，比如優選大約500mg至大約1000mg，前列腺中局部施用每天大約lmg至大約100mg，比如優選大約5mg至大約50mg。步驟ii)中控釋藥物組合物施用的活性物質的量，在至少1個月、3個月、6個月或更長的時段內，每天大約0.1mg至大約100mg。對於活性物質必卡他胺，通常前列腺癌患者的推進劑量，在步驟i)中口服施用每天為大約10mg至大約1000mg，比如優選大約25mg至大約500mg，前列腺中局部施用每天大約lmg至大約50mg，比如優選大約5mg至大約50mg。步驟ii)中控釋藥物組合物施用的活性物質的量，在至少1個月、3個月、6個月或更長的時段內，每天大約O.lmg至大約100mg。每日3次口服250mg氟他胺和/或2-羥基-氟他胺後，血漿、血清或血液中活性代謝物的穩態濃度優選在血漿、血清或血液中為大約500至大約2000ng/ml。用本發明的方法，2-羥基-氟他胺或必卡他胺的血槳濃度減少到口服提供相等治療作用的標準氟他胺組合物日劑量後所得的值的至少25%，例如，至少10%或至少5%或更少。當必卡他胺和促性激素釋放素類似物在姑息治療中一起使用時，常用量是每天50mg，而每天150mg可以給作單藥治療。標準必卡他胺組合物是例如市售片劑產品，像Casodex⑧(參見，例如，MartindaletheCompleteDrugReference，34版，PharmaceuticalPress，2005)。標準氟他胺組合物是例如市售片劑或膠囊產品，像例如Eulecin⑧、Flutacan、Flutamid、Eulexin⑧等等(參見例如MartindaleTheCompleteDrugReference，34版，PharmaceuticalPress，2005)。用於獲得適當的治療作用的日劑量是250mg，每天3次，即，日劑量共為750mg.。該劑量應有效獲得活性部分在患病前列腺組織中的有效濃度。本發明的方法當涉及使用氟他胺、2-羥基氟他胺和/或比卡魯胺時，目的在於獲得2-羥基-氟他胺在前列腺組織中的局部濃度在穩態時為大約O.OOlnM至大約10.0uM，為期大約1至大約6個月。可以在控釋藥物組合物第一次注射、或任何補充注射施用後穩態時，基於監控上述降解速率，並考慮前列腺的體積，必要的話還要考慮血漿濃度，對前列腺中活性物質的濃度進行估算。前列腺中活性物質的濃度也可以通過活檢測量。全部三個藥物氟他胺、2-羥基氟他胺、必卡他胺，是親脂性的(疏水性)，氫鍵合度低和分子量低。因此，全部三個藥物將快速有效地轉運通過管腔、通過細胞膜及其他細胞內成分，提供超出最小拮抗濃度的充分的高局部濃度曲線。在介紹中提到，顯示抗雄激素作用的藥物的傳統口服治療方案會導致許多副作用。本方法涉及局部施用控釋組合物，其留在施用部位，同時在前列腺組織內局部釋放活性物質。因此，有可能用比當前傳統口服施用或涉及由循環系統轉運和分配活性物質到達患病的前列腺組織的其它施用途經低得多的患者的每日和每體重劑量，獲得治療作用。此外，本發明的方法提供了植入物形式的活性物質(即控釋組合物的活性物質)，就是說，直到活性物質釋放為止，它在可生物降解的陶瓷內是固定的。因此，循環系統中活性物質濃度比傳統治療顯著減少。結果是，減少了所有劑量依賴性的副作用。因此，在涉及使用氟他胺、2-羥基-氟他胺和/或必卡他胺的特定實施方案中，與口服提供相等治療作用的日劑量的標準氟他胺或必卡他胺組合物後的結果相比，治療減少了劑量依賴性副作用，例如，腹瀉，乳房增大，噁心，陽萎，性慾降低，腹痛，脹氣，疲倦，乏力，骨質疏鬆症，盜汗，熱潮紅，性慾或功能勃起喪失，增重，男性乳房發育，和肝臟毒性。活性物質(例如2-羥基-氟他胺或氟他胺或必卡他胺)在肝臟組織中的濃度給出了藥物誘發的肝臟特異性副作用的可能性的指徵。在涉及使用氟他胺、2-羥基-氟他胺和/或必卡他胺的特定實施方案中，2-羥基-氟他胺或必卡他胺在肝臟組織中的局部濃度，比口服提供相等治療作用的日劑量的標準氟他胺或必卡他胺組合物後在吸收相期間所得的結果，要少至少5倍，例如，至少大約25、至少大約50、至少大約75倍或至少大約100倍。活性物質在肝臟組織中的濃度可以通過活檢測量，和/或從外周測定的活性藥物的血漿濃度並利用傳統藥代動力學計算方法來估算。本發明的方法非常適合與任何用於前列腺癌、前列腺肥大或急慢性前列腺炎的已建立的治療方法或新的試驗性治療聯合使用，如外照射、放緩療法、手術或專門的膳食。本發明還涉及根據本發明使用的藥劑盒。這樣的藥劑盒可以包含一種或多種組分並任選使用藥劑盒的說明書。這樣的藥劑盒的例子可以是第一個組分為，例如，含有與一種或多種活性物質、並任選一種或多種藥物可接受的賦形劑或添加劑混合的陶瓷載體的粉末組合物形式，以及作為第二組分水或水性介質，準備與第一個組分在使用之前混合、然後在這樣獲得的組合物固化之前或之後施用給受試者。第一個或第二個組分可以包括一種或多種物質，適於調節活性物質釋放速率、改善組合物的注射能力(例如粘度調節劑，包括增稠劑像纖維素或纖維素衍生物)或改善組合物的固化性質。為此，這可以是根據組合物的計劃用途來增加或減少固化過程的物質。其它添加劑，像例如提高藥物穩定性的穩定劑，也可以包括(例如抗氧化劑，pH調節劑等)。在另一個實施方案中，本發明的藥劑盒作為第一組分，可以包含著一種或多種活性物質的組合物，其中打算施用後這些物質的釋放相對快速，以便確保活性物質的適當的高局部起始濃度。這樣的藥劑盒的第二個組分可以適當地包含本文所述的陶瓷組合物形式的一種或多種活性物質的控釋組合物。任選，包括水或水介質形式的第三組分，準備在使用之前與第二組分混合，然後在這樣得到的組合物固化之前或之後，施用給受試者。因此，本發明還涉及一種藥劑盒，其包含i)包含可生物降解的和水合的陶瓷載體以及一種或多種活性物質的第一組分，ii)包含水或水介質的第二組分。或者，本發明的藥劑盒包含i)包含可生物降解的和水合的陶瓷載體以及任選的一種或多種活性物質的第一組分，ii)包含水或水介質和一種或多種活性物質的第二組分。在另一個實施方案中，本發明的藥劑盒包含i)包含可生物降解的和水合的陶瓷載體以及任選的一種或多種活性物質的第一組分，ii)包含一種或多種活性物質的第二組分，m)包含水或水介質和任選的一種或多種活性物質的第三組分。本發明的藥劑盒適合用於製備用於控釋一種或多種活性物質的組合物。在特定實施方案中，藥劑盒包含i)給出一種或多種活性物質和/或前藥初始推進劑量的第一組分；和ii)包括包含在可生物降解的陶瓷載體中的一種或多種活性物質的控釋藥物組合物的第二組分。在這樣的藥劑盒中，第一個組分可以是前列腺中局部施用的藥物組合物，例如，包括含有陶瓷載體的藥物組合物的可注射組合物。具體實施方案在下文中敘述。但是，這些實施例僅用於示例說明的目的，並非意欲以任何方式限制本發明。第一個實施方案中，用於治療前列腺有關疾病的藥劑盒包含第一組分A:—種基於可水合的陶瓷的粉末狀非腸道藥物製劑，含有總量最多佔全部組合物50%的活性藥物或活性藥物的組合，釋放持續時間3周至6個月。陶瓷可以有利地基於硫酸鈣，活性藥物可以有利地是單獨或任何組合的抗雄激素例如2-羥基氟他胺；酶抑制劑例如非那甾胺；細胞抑制劑例如環磷醯胺；抗炎藥例如NSAID。第二組分B:製備可注射糊劑的基於水的溶液。施用的製劑是通過按比例混合A與B，直到粉末中有50%的水而製備，並且通過注射或通過手術以總量最多IO毫升放置在前列腺中。組合物可以通過體內或體外水合而固化。這類特別關注的藥劑盒中，A包含250mg的2-羥基氟他胺(例如種類號No.161.01，來自Mic麵ol)，混入下列物質的陶瓷粉末混合物2.25g二水硫酸鈣(例如產品號12090，來自Riedel-deHaen，或水合形式的產品號30,766-1，來自SigmaAldrich)或4.75g二水硫酸鈣，或者下列物質的組合2.25g二水硫酸鈣和2.5g半水硫酸鈣或5.0g半水硫酸鈣。在這類特別關注的藥劑盒中，B包含有1.0%甲基纖維素(作為增稠劑)和1.0%乙酸(作為固化緩凝劑)、或粘度和固化時間作用相似的類似添加劑的5.0ml水溶液。適合的甲基纖維素是PhEur，產品號64632，來自Fluka，適合的乙酸是產品號45741，來自FIuka。溶液從來自Fluka的產品號95280，AquaPurificata，PhEur適當製備。一種粘度適於注射到前列腺中的糊劑是通過將3.5ml水溶液與2.5g二水硫酸鈣和5.0g半水硫酸鈣和250mg2-羥基氟他胺混合獲得的；或相應用於其它粉末混合物。用調藥刀將水溶液與粉末混合，並適當地轉入10ml注射器，在混合後5分鐘之內注射到前列腺部位(由於糊劑會固化)。至於注射，4-6英寸長、12-15號套管通過直腸和直腸壁插入前列腺。優選前列腺各葉是逐個穿透的。套管的位置和(不透超聲的)糊劑的注射用超聲成像適當施行。糊劑的最終固化發生在體內。第二個實施方案提供了用於治療前列腺有關疾病的藥劑盒，包括A:基於硫酸鈣的粉末狀非腸道藥物製劑，含有總量最多30%的抗雄激素藥物，例如2-羥基氟他胺，總體釋放期限3周至6個月，在此期間，30-50%的藥物在施用後第一個1至7天期間釋放，50-70%的藥物在1周至6個月後釋放。B:用於製備A成可注射的糊劑的基於水的溶液。施用的製劑是通過按比例混合A與B，直到粉末中有50%的水而製備，並且通過注射或通過手術以總量最多io毫升放置在前列腺中。組合物可以通過體內或體外水合而固化。特別關注的這類藥劑盒在第一個實施方案中描述。第三個實施方案提供了用於治療前列腺有關疾病的藥物製劑。該製劑包括-可水合的陶瓷粉末例如硫酸鈣和活性藥物。活性藥物可以有利地是抗雄激素例如2-羥基氟他胺；酶抑制劑例如非那甾胺；細胞抑制劑例如環磷醯胺；抗炎藥例如NSAID，單獨或以任何組合，總量最多50%，以及基於水的溶液。使用時，水溶液與粉末混合製備糊劑。基於水的溶液可以適當地包含增稠劑如甲基纖維素和水化緩凝劑如乙酸。混合製劑放置在前列腺中，提供3周至6個月的活性藥物總釋放期限。釋放期間，30-50%的藥物在施用後前1-7天期間釋放，50-70%的藥物在施用後1周至6個月後釋放。特別關注的這類藥劑盒在第一個實施方案中描述。在第四種實施方案中，任意形狀或微粒形狀的釋藥植入物包含可水合的陶瓷例如硫酸鈣，以及一種或多種活性藥物例如抗雄激素比如2-羥基氟他胺，或活性藥物的組合。植入物放置在前列腺中，提供3周至6個月的活性藥物總釋放期限。釋放期間，30-50%的藥物在放入前列腺後前1-7天期間釋放，50-70%的藥物在1周至6個月後釋放。特別關注的這類植入物從下述物質製備250mg的2-羥基氟他胺(例如目錄號161,01，來自Mic畫ol)2.25g或4.75g半水硫酸鈣(例如產品號12090，來自Riedel-deHaen，或產品號30，766-l，來自Sigma-Aldrich)，對應於兩種相關的藥物負載。2.0或4.0ml水，適用的產品號95280，AquaPurificata，PhEur，來自Fluka。從這種糊狀的混合物，適當塑制5或10個例如棒狀或球狀植入物，並在通過手術放置於前列腺中之前使其凝固。實施方案5涉及一種釋藥植入物，或為任意形狀或為微粒狀，含有可水合的陶瓷例如硫酸f丐和活性藥物例如抗雄激素如2-羥基氟他胺，或活性藥物的組合，構成水合的內芯和陶瓷外層。植入物放置在前列腺中，提供3周至6個月的活性藥物總釋放期限。釋放期間，30-50%的藥物期間在放置在前列腺內後前1-7天期間釋放，50-70%的藥物在1周至6個月後釋放。特別關注的這類植入物描述在第四種實施方案中。實施方案6提供了一種藥物製劑，含有粉末狀的基於可水合陶瓷的載體(例如硫酸鈣)和活性藥物。活性藥物可以有利地是單獨或任何組合的抗雄激素例如2-羥基氟他胺；酶抑制劑例如非那甾胺；細胞抑制劑例如環磷醯胺；抗炎劑例如NSAID。粉末由兩種(或以上)粒度部分組成一種是適合205的躍遷用於2-羥基-氟他胺，m/z316[m-H]—273的躍遷用於尼魯米特(內標)。犬血漿的定量限是0.50ng/ml。標準樣品通過空白血漿樣品摻加100uL不同濃度的2-羥基-氟他胺溶液而製備。標準曲線通過2-羥基-氟他胺和內標的峰面積比率的線性回歸作為2-羥基-氟他胺濃度的函數來作圖。該方法的性能用質量控制(QC)樣品進行研究，質控樣品通過空白血漿摻加2-羥基-氟他胺而製備。12、120和610ng/mL(n-3)的水平用於較低的標準曲線(0.5-1370ng2-羥基-氟他胺/mL血漿)，0.12、0.61禾口5.75"g/mL(n-3)用於較高的校準曲線(2.73-10.9ug2-羥基-氟他胺/mL血漿)。分析批的準確度計算為100*(QC樣品平均測定濃度/摻入的濃度)％，批內精確度計算為每個QC水平測定濃度的相對標準偏差(RSD%)。體積100nL的犬血漿(未知，QC或標準樣品)與100iiL內標溶液(尼魯米特0.025ug/mL)和250iiL乙腈混合。隨後渦流混合20秒，繼之以離心IO分鐘。450nL上清液移入乾淨試管，在溫和的氮氣流中50°C蒸發至幹。殘餘物在100uL水性蟻酸(0.1%)中重構，移至用於LC-MS/MS分析的小瓶中。數據示於圖1和圖2，分別為靜脈和局部施用。2-羥基-氟他胺的宏觀藥理抗增殖作用，按照2-羥基-氟他胺作為單一的控釋藥物組合物局部施用前後，犬前列腺組織體積-重量比檢查。結果動物行為正常，接受控釋藥物組合物很好。靜脈施用後(所有的犬經驗了較高的2-羥基-氟他胺血漿暴露時)，所有的犬都遭受了腹瀉，這在犬前列腺組織局部施用控釋藥物組合物後，任何動物中都沒有發現。研究明確顯示，在超聲引導期間，將含有2-羥基-氟他胺的陶瓷基藥物組合物，用現有的插入技術，在麻醉期間施用到犬前列腺組織中是可行的。靜脈注射的所有藥代動力學變量在表1中報告，各犬的2-羥基-氟他胺的血漿濃度-時間曲線在圖1中給出。靜脈內施用後，2-羥基-氟他胺快速消除，消除半衰期是1.75±0.2。表1靜脈施用後2-羥基-氟他胺的藥代動力學變量動物號劑量AUGCIVtl/2Cmax(mg)(ng/ml承hrs)(ml/min)(1)(hrs)(ng/ml)犬1(Hl)251260330491.70639犬2(H2)25716581601.2816犬3(H3)251257331632.2653犬4(H4)251499278461.9835AUC-血漿濃度-時間曲線下面積，(21=清除率，V-分布體積，t1/2=消除半衰期。這顯示了用陶瓷基的控釋藥物組合物，2-羥基-氟他胺的釋放速率顯著延遲。當在組合物中給予藥物物質時，施用的三個動物的消除半衰期為35至45小時(表2和圖2)。此外，各組合物施用後，2-羥基-氟他胺的血漿濃度-時間曲線是可疊加的，即，血漿暴露(AUC)的增加隨植入物劑量的增加呈線性增加。這意味著藥物從局限性的植入物遞送到周圍組織中不涉及不可逆的結合和/或任何非線性過程。前列腺內組織中2-羥基-氟他胺的生物利用度的近似值平均超過100%，這表明活性化合物在前列腺組織內沒有發生重大的降解。表2tableseeoriginaldocumentpage39AUC=血漿濃度-時間曲線下面積，Cmax=最大血漿濃度，tmax=到達Cn^的時間，ti/2=消除半衰期。這還表明，如表2所示，靜脈和局部植入物施用之間，2-羥基-氟他胺的全身暴露量差異大。靜脈施用(25mg)後觀察到的2-羥基-氟他胺的最大濃度(Cmax)約比局部植入物施用(120mg)後觀察到的相應Cmax值高6倍，見圖1和2。有意思的是注意到儘管靜脈劑量只有局部植入物劑量的五分之一(20%)，但最大血漿濃度卻高了6倍。靜脈內施用後達到的顯著較高的血漿濃度(尤其是峰濃度)也與監控的腹瀉一致，腹瀉是氟他胺口服治療後的公知副作用。局部施用2-羥基-氟他胺後，基於測量的體積(之前)和重量(之後)觀察到宏觀作用(表3)。得到的數據提示，與安慰劑(H1)和小劑量(30mg，H3)比較，兩個較高的劑量(60mg，H2和120mg，H4)引起宏觀作用。表3測量的前列腺組織的體積(之前)和重量(之後)(0=無作用，+=輕度作用；++=中度作用;'+++=強作用)tableseeoriginaldocumentpage40處理三周後，前列腺組織中不能定量2-羥基-氟他胺的濃度。這大概是陶瓷基植入物插入後頭0-7天，藥物相對迅速釋放的結果。儘管不可能在前列腺組織中定量活性藥物物質，但有可能測量2-羥基-氟他胺明確的抗增殖作用。該觀察結果可能是由於活性藥物物質的長作用期間，這得到了前列腺細胞增殖減慢的支持。因此，前列腺癌間歇性內分泌治療是正在經歷仔細的臨床研究的治療途徑。實施例2本動物研究的主要目的是研究具有2-羥基氟他胺(一種選擇性雄激素受體(AR)拮抗劑)的新局部施用體系的藥代動力學、療效和安全性。陶瓷基施用產品施用到雄性綿羊的雄激素依賴性組織(尿道球腺)中。總共11隻雄性綿羊被分成兩個獨立組。一組通過局部植入物遞送系統單次施用到尿道球腺中，給予2-羥基氟他胺，監控期2個月。該處理組的每隻綿羊接受單劑250mg的前列腺植入物。另一組只接受沒有任何活性藥物物質的陶瓷製劑。40在直腸超聲引導期間，植入物施用體系通過無菌針頭經過直腸局部插入到雄激素依賴性組織(尿道球腺)中。整個插入物過程中動物處於麻醉期間。無菌陶瓷基植入物有兩個主要組分硫酸鈣(CaSO4-0.5H20)和2-羥基氟他胺。製劑的組合物是250mg2-羥基氟他胺+2.25g二水硫酸鈣+5.0g半水硫酸鈣，它與溶液3.5ml水溶液(具有1%乙酸和1%甲基纖維素)混合。從此製備的組合物包裝在小玻璃管中，使用前用y射線消毒。注射到雄激素敏感的尿道球腺各葉中的量大約2.0-3.0ml。血漿樣品中2-羥基-氟他胺的定量用HPLC-MS進行。HPLC用裝配CTCPal自動進樣器的SurveyorHPLC系統執行。分析柱是連接有保護柱的ZorbaxEclipseXDB隱18(2.1mmx50mm，粒徑5"m)。標準曲線通過2-羥基-氟他胺和內標的峰面積比的線性回歸作為2-羥基-氟他胺濃度的函數作圖。該方法的性能用質控(QC)樣品研究，質控樣品通過摻加了2-羥基-氟他胺的空白血漿製備。體積100pL的綿羊血漿(未知，QC或標準樣品)與100uL內標溶液(尼魯米特0.025ug/mL)和250"L乙腈混合。隨後渦流混合20秒，繼之以離心10分鐘。450uL上清液移入乾淨試管，在溫和的氮氣流中50°C蒸發至幹。殘餘物在100"L水性蟻酸(0.1。/。)中重構，移至用於LC-MS/MS分析的小瓶中。製劑在11隻雄性綿羊中成功施用。根據血漿暴露曲線，藥代動力學變量用標準方法計算(表4)。表4.將250mg2-羥基氟他胺的控釋植入物施用體系施用到七隻雄性綿羊的雄激素依賴性組織(尿道球腺)中之後，2-羥基-氟他胺的藥代動力學變量tableseeoriginaldocumentpage42消除半衰期延長至大約146小時，這是2-羥基氟他胺從注射到前列腺中的控釋製劑中藥物釋放速率降低的結果。6小時處測量的第一個血漿濃度也是最高的，這證實了活性藥物剛剛插入後，藥物釋放相對迅速。該峰血漿濃度被認為對2-羥基氟他胺的局部藥理學作用有利。整個實驗期間，血槳濃度低，沒有觀察到雄激素依賴的副作用。2-羥基氟他胺的平均血漿濃度-時間曲線示於圖3。注射後三個月，還可能定量2-羥基氟他胺在前列腺中的水平。總之，延長的半衰期和可定量的組織內量表明，控釋植入物的釋放被成功延長。同樣，雄激素依賴性組織(尿道球腺)的體積和重量降低指示了宏觀的作用。陶瓷植入物製劑單次腺內注射到綿羊尿道球腺的左葉中(標尺0至lcm部分)之後，2-羥基-氟他胺對尿道球腺體積的宏觀作用示於圖4。右葉(標尺1至4cm部分)未經處理，體積不變。為了評價的目的，未經處理的右葉被切開。尿道位於標尺的大約1.3cm處，垂直通過腺體。左和右葉未經處理時大小和體積相同。這些觀察結果證實了本研究的目的，其證明了2-羥基氟他胺的控釋植入物施用到尿道球腺中將產生低血漿濃度，同時提供局部抗雄激素作用。實施例3當前臨床前研究的總目標是為了進一步開發一種新型局部植入物施用體系，用於在人前列腺組織中特異性和定向性的抗雄激素治療。這個策略的目的在於開發對癌症治療有用的創新藥品，這顯然有助於對其中拮抗雄激素受體的作用是主要功能的各種疾病狀態(比如前列腺癌，良性前列腺肥大)的更有效且副作用少的治療。本動物研究的主要目的是，在雄性犬的各種處理時期中，研究2-羥基氟他胺(一種雄激素受體(AR)的選擇性拮抗劑)的新局部施用體系作為活性部分在人前列腺組織中的療效和安全性。犬選作試驗模型是因為已證明其適合這類研究。研究在來自德國HarlanWinkelmannGmbH的12隻雄性比格犬中進行。無菌控釋植入物由陶瓷化合物和2-羥基氟他胺組成。給出了儲存和操作說明。低和高劑量製劑的組成是250mg2-羥基氟他胺+2.25g二水硫酸鈣+5.0g半水硫酸鈣，它與溶液3.5ml水溶液(1%乙酸和1甲基纖維素)混合。最終的配製工作在無菌條件期間進行由專門訓練過的人員在實驗日完成。注射到雄激素敏感的尿道球腺各葉中的量為低劑量大約2.0-3.Oml(250mg)和高劑量4.0-6.0ml(500mg)。動物在第1天的插入過程之前，禁食至少12小時。植入物施用體系在直腸超聲引導期間，通過無菌針頭，經過直腸局部插入前列腺組織中。插入過程中各動物處於麻醉之下。組別、劑量水平、研究期限和動物數給出在下表5中。表5組劑量*(mg/植入物)研究期限動物號A2503個月7-105003個月11-14C5006個月15-18如下收集用於藥代動力學的血樣第1天插入前和插入後6小時。血樣在第2、3、4、5、6和7天的早晨採樣。其餘研究期間，血樣一周採集一次。從頸靜脈抽取大約3ml血樣。血液採樣到含有EDTA作為抗凝血劑的真空瓶中。血液放在冰水中直到離心(10min，1270G,+4°C)。血漿轉移到Nunc凍存管中(Nunc,丹麥)，冷凍於-18°C或更低，並用乾冰送至SwedishVeterinaryInstitute,Uppsala分析。血漿藥代動力學變量利用標準藥代動力學方法計算，並在表6和7中給出了250mg和500mg植入物劑量的藥代動力學變量。生物利用度(F)利用在實施例1中介紹的犬研究中，2-羥基氟他胺靜脈施用時的清除率的平均值大致估算。表6.四隻動物局部植入250mg劑量羥基氟他胺後的藥代動力學tableseeoriginaldocumentpage45表7.四隻動物局部植入5Q0mg劑量羥基氟他胺後的藥代動力學tableseeoriginaldocumentpage45本動物研究中血漿藥代動力學數據(消除半衰期)表明，這種類型的植入控釋製劑比用於實施例2介紹的綿羊研究的類型具有更快的釋放速率。這表明有可能通過利用這樣的控釋植入物劑型的不同組成，在體內調節藥物釋放速率。當在前列腺中治療不同的疾病時，這將非常有用。還明確的是，動物接受處理良好，沒有觀察到副作用。例如，沒有觀察到腹瀉，這與抗雄激素2-羥基-氟他胺的血槳暴露低相一致。圖5給出了250mg和500mg劑量的平均血漿濃度-時間曲線。前列腺內注射控釋製劑後觀察到2-羥基氟他胺生物利用度高指出，前列腺中沒有發生顯著的降解。處理對犬的排尿量沒有作用，這明確顯示了本控釋植入物的施用過程體內接受良好。利用組織病理學分析，前列腺組織的顯微鏡檢結果顯示，用2-羥基氟他胺處理的組中，空泡形成和膀胱腺泡的發生率增加，這與預期的由於局部暴露於抗雄激素比如2-羥基氟他胺，致使腺體萎縮相一致。總之，這些局部作用和沒有副作用，證實了本局部控釋植入物的臨床合理性。實施例4按計劃的臨床前研究非那甾胺在大鼠或犬中的開放、平行組設計研究1號研究目的在於調查非那甾胺0.2-4mg劑量作為控釋植入物處理至少三周至六個月的藥代動力學和藥效動力學。非那甾胺是一種5-oc-還原酶，將減少前列腺中雙氫睪丸酮的局部形成。假設的是用非那甾胺局部治療前列腺癌和/或良性前列腺肥大(BPH)，可以得到治療前列腺癌的安全性和療效。研究目的是為了不同劑量的非那甾胺對改進的局部控釋治療前列腺癌和/或良性前列腺肥大(BPH)的安全性和療效。研究將設計如下非那甾胺的開放、平行組設計、劑量探索研究(臨床前階段)，將在28隻雄性動物(大鼠或犬)中進行。非那甾胺將作為控釋植入物以0.5-5mg的劑量處理至少三周至六個月。0.5-5mg非那甾胺+2.25g二水硫酸鈣+5.0g半水硫酸鈣將與溶液3.5ml水溶液(具有1%乙酸和1%甲基纖維素)混合。測定非那甾胺的血樣將在施用前和研究藥物施用後6小時、然後一周一次取樣。血樣取自外周靜脈。離心每個血樣，取出血漿放在另外的試管中，所有樣品冷凍保存(-70C)直至分析。每個研究日，動物在禁食狀態施用。施用是根據進行研究的實驗室的標準程序給予。植入施用體系將在直腸超聲引導期間，通過無菌針頭，經過直腸局部插入前列腺組織。插入過程中動物將處於麻醉之下。處理的作用將就副作用和局部效應評價二者進行監控。藥效動力學變量，比如局部組織病理學說和宏觀作用(重量/體積)將通過標準藥效動力學評價來分析。各藥的藥代動力學變量用非房室分析和WinNonlin4.0(PharsightCorp.,MountainView,CAUSA)計算。最大的峰值血漿濃度(Cmax)和出現最大峰值的時間(tmJ直接來自血漿濃度-時間曲線。表觀終末消除半衰期(t^將從ke得到。入選標準是雄性大鼠，稱重大約250g，和雄性犬，稱重大約10-20kg。作用變量是研究藥物的藥效動力學變量。研究藥物的藥代動力學變量和血漿濃度曲線。實施例5按計劃的臨床前研究2-羥基氟他胺和非那甾胺在大鼠或犬中的開放、平行組設計研究2號研究目的在於調查2-羥基氟他胺和非那甾胺以200-4000mg和0.5-4mg劑量的組合，作為控釋植入物處理至少三周至六個月的藥代動力學和藥效動力學。2-羥基氟他胺是一種純粹的抗雄激素化合物，非那甾胺是一種5-cc-還原酶抑制劑。2-羥基氟他胺將在前列腺中作為雄激素受體(AR)拮抗劑，非那甾胺將減少前列腺中雙氫睪丸酮的局部形成。假設的是用2-羥基氟他胺和非那甾胺的組合，可以得到局部控釋植入物治療前列腺癌和/或良性前列腺肥大(BPH)的安全性和療效。研究目的是為了評價不同劑量的2-羥基氟他胺和非那甾胺的組合，用於改進的局部控釋治療前列腺癌和/或良性前列腺肥大(BPH)的安全性和療效。研究設計計劃如下2-羥基氟他胺和非那甾胺組合的開放、平行組設計、劑量探索研究(臨床前階段)將在28隻雄性動物(大鼠或犬)中進行。2-羥基氟他胺和非那甾胺將作為控釋植入物以200-4000mg和0.5-5mg的劑量處理至少三周至六個月。200-4000mg2-羥基氟他胺+0.5-5mg非那甾胺十2.25g二水硫酸鈣+5.0g半水硫酸鈣將與溶液3.5ml水溶液(具有1%乙酸和1%甲基纖維素)混合。測定2-羥基氟他胺和非那甾胺的血樣將在施用前和研究藥物施用後6小時、然後一周一次取樣。血樣取自外周靜脈。離心每個血樣，取出血漿放在另外的試管中，所有樣品冷凍保存(-70C)直至分析。每個研究日，動物在禁食狀態施用。施用是根據進行研究的實驗室的標準程序給予。植入施用體系將在直腸超聲引導期間，通過無菌針頭局部插入前列腺組織。插入過程中動物將處於麻醉之下。處理的作用將就副作用和局部效應評價二者進行監控。藥效動力學變量，比如局部組織病理學說和宏觀作用(重量/體積)將通過標準藥效動力學評價來分析。各藥的藥代動力學變量用非房室分析和WinNonlin4.0(PharsightCorp.,MountainView，CAUSA)計算。最大的峰值血漿濃度(C加x)和出現最大峰值的時間(tmax)直接來自血漿濃度-時間曲線。表觀終末消除半衰期(tv2)將從ke得到。入選標準是雄性大鼠，稱重大約250g，和雄性犬，稱重大約10-20kg。作用變量是兩藥的藥效動力學變量。兩藥的藥代動力學變量和血漿濃度曲線。時間進度大約1-2年。實施例6按計劃的臨床前研究多沙唑嗪和非那甾胺在大鼠或犬中的開放、平行組設計研究3號研究目的在於研究多沙唑嗪和非那甾胺以4-40mg和0.5-4mg劑量的組合，作為控釋植入物處理至少三周至六個月的藥代動力學和藥效動力學。多沙唑嗪是一種a-腎上腺素能拮抗劑化合物，非那甾胺是一種5-a-還原酶抑制劑。多沙唑嗪將在前列腺的肌肉中作為選擇性a-腎上腺素能受體拮抗劑，非那甾胺將減少前列腺中雙氫睪丸酮的局部形成。假設的是用多沙唑嗪和非那甾胺的組合，可以得到局部控釋植入物治療良性前列腺肥大(BPH)的安全性和療效。研究目的是為了評價不同劑量的多沙唑嗪和非那甾胺的組合，對於改進的局部控釋治療良性前列腺肥大(BPH)的安全性和療效。研究設計計劃如下多沙唑嗪和非那甾胺組合的開放、平行組設計、劑量探索研究(臨床前階段)將在28隻雄性動物(大鼠或犬)中進行。多沙唑嗪和非那甾胺將作為控釋植入物，以4-40mg和0.5-5mg的劑量施用處理至少三周至六個月。組合物將從下述粉末的混合物製造4-40mg多沙唑嗪+0.5-5mg非那甾胺+2.25g二水硫酸鈣+5.0g半水硫酸鈣，與溶液3.5ml水溶液(具有1°/。乙酸和1%甲基纖維素)混合。測定多沙唑嗪和非那甾胺的血樣將在施用前和研究藥物施用後6小時、然後一周一次取樣。血樣取自外周靜脈。離心每個血樣，取出血漿放在另外的試管中，所有樣品冷凍保存(-70C)直至分析。每個研究日，動物在禁食狀態施用。施用是根據進行研究的實驗室的標準程序給予。植入施用體系將在直腸超聲引導期間，通過無菌針頭局部插入前列腺組織。插入過程中動物將處於麻醉之下。處理的作用將就副作用和局部效應評價二者進行監控。藥效動力學變量,比如局部組織病理學說和宏觀作用(重量/體積)將通過標準藥效動力學評價來分析。各藥的藥代動力學變量用非房室分析和WinNonlin4.0(PharsightCorp.,MountainView,CAUSA)計算。最大的峰值血漿濃度(C加x)和出現最大峰值的時間(t^x)直接來自血漿濃度-時間曲線。表觀終末消除半衰期(t^)將從ke得到。入選標準是雄性大鼠，稱重大約250g,和雄性犬，稱重大約10-20kg。作用變量是兩藥的藥效動力學變量。兩藥的藥代動力學變量和血漿濃度曲線。時間進度計劃從研究開始1-2年。實施例7環丙沙星在大鼠或犬中的開放、平行組設計硏究_計劃性研究4號研究目的在於調査環丙沙星500-5000mg劑量作為控釋植入物處理至少一周至六周的藥代動力學和藥效動力學。環丙沙星用於對抗細菌性前列腺炎。假設的是通過用環丙沙星，可以得到局部控釋植入治療急性和慢性細菌性前列腺炎的安全性和療效。前列腺內注射由於在被感染的器官中利用度更好，可以增加對細菌的作用。研究目的是為了評價不同劑量的環丙沙星，對於改進的局部控釋治療急性和慢性細菌性前列腺炎的安全性和療效。研究將設計如下環丙沙星的開放、平行組設計、劑量探索研究(臨床前階段)，將在28隻雄性動物(大鼠或犬)中進行。環丙沙星將作為控釋植入物，以500至5000mg的劑量施用處理至少一周至六周。組合物由以下粉末的混合物組成500-5000mg環丙沙星+2.25g二水硫酸鈣十5.0g半水硫酸鈣，與溶液3.5ml水溶液(具有1%乙酸和1%甲基纖維素)混合。測定環丙沙星的血樣將在施用前和研究藥物施用後6小時、然後一周一次取樣。血樣取自外周靜脈。離心每個血樣，取出血漿放在另外的試管中，所有樣品冷凍保存(-70C)直至分析。每個研究日，動物在禁食狀態施用。施用是根據進行研究的實驗室的標準程序給予。植入施用體系將在直腸超聲引導期間，通過無菌針頭，經過直腸局部插入前列腺組織。插入過程中動物將處於麻醉之下。處理的作用將就副作用和局部效應評價二者進行監控。藥效動力學變量，比如局部組織病理學說和宏觀作用(重量/體積)剩餘的細菌活性將通過標準藥效動力學評價來分析。各藥的藥代動力學變量用非房室分析和WinNonlin4.0(PharsightCorp.，MountainView,CAUSA)計算。最大的峰值血漿濃度(Cmax)和出現最大峰值的時間(tmJ直接來自血漿濃度-時間曲線。表觀終末消除半衰期(t!/》將從ke得到。入選標準是雄性大鼠，稱重大約250g，和雄性犬，稱重大約10-20kg。作用變量是環丙沙星的藥效動力學變量。環丙沙星的藥代動力學變量和血漿濃度曲線。實施例8環丙沙星和萘普生在大鼠或犬中的開放、平行組設計研究一計劃性研究5號研究目的在於調査環丙沙星和萘普生以500-5000mg和200-5000mg的劑量組合，作為控釋植入物施用處理至少一周至六周的藥代動力學和藥效動力學。環丙沙星用於對抗細菌性前列腺炎，萘普生對抗炎症。假設的是通過用環丙沙星和萘普生的組合，可以得到局部控釋植入物治療急性和慢性細菌性前列腺炎的安全性和療效。前列腺內注射由於在被感染的器官中利用度更好，可以增加對細菌的作用。通過局部施用還可能實現改善抗炎作用。研究目的是為了評價不同劑量的環丙沙星和萘普生的組合，對於改進的局部控釋治療急性和慢性細菌性前列腺炎的安全性和療效。研究將設計如下環丙沙星和萘普生組合的幵放、平行組設計、劑量探索研究(臨床前階段)，將在28隻雄性動物(大k或犬)中進行。環丙沙星(500至5000mg)和萘普生(200-5000mg)的組合將作為控釋植入物施用處理至少一周至六周。組合物由以下粉末的混合物製成500-5000mg環丙沙星+萘普生200-5000mg+2.25g二水硫酸鈣+5.0g半水硫酸鈣，與溶液3.5ml水溶液(具有1%乙酸和1%甲基纖維素)混合。測定環丙沙星和萘普生的血樣將在施用前和研究藥物施用後6小時、然後一周一次取樣。血樣取自外周靜脈。離心每個血樣，取出血漿放在另外的試管中，所有樣品冷凍保存(-70C)直至分析。每個研究日，動物在禁食狀態施用。施用是根據進行研究的實驗室的標準程序給予。植入物施用體系將在直腸超聲引導期間，通過無菌針頭，經過直腸局部插入前列腺組織。插入過程中動物將處於麻醉之下。處理的作用將就副作用和局部效應評價二者進行監控。藥效動力學變量,比如局部組織病理學說、宏觀作用(重量/體積)和剩餘的細菌活性將通過標準藥效動力學評價來分析。各藥的藥代動力學變量用非房室分析和WinNonlin4.0(PharsightCorp.,MountainView，CAUSA)計算。最大的峰值血漿濃度(Cmax)和出現最大峰值的時間(tmax)直接來自血漿濃度-時間曲線。表觀終末消除半衰期(t1/2)將從ke得到。入選標準是雄性大鼠，稱重大約250g，和雄性犬，稱重大約10-20kg。作用變量是兩藥的藥效動力學變量。兩藥的藥代動力學變量和血漿濃度曲線。實施例9環丙沙星和潑尼松龍在大鼠或犬中的開放、平行組設計研究一計劃性6號研究目的在於調查環丙沙星和潑尼松龍以500-5000mg和10-300mg的劑量組合，作為控釋植入物施用處理至少一周至六周的藥代動力學和藥效動力學。環丙沙星用於對抗細菌性前列腺炎，潑尼松龍對抗炎症。假設的是通過用環丙沙星和潑尼松龍的組合，可以得到局部控釋植入物治療急性和慢性細菌性前列腺炎的安全性和療效。前列腺內注射由於在被感染的器官中利用度更好，可以增加對細菌的作用。通過局部施用還可能實現改善抗炎作用。研究目的是為了評價不同劑量的環丙沙星和潑尼松龍的組合，對於改進的局部控釋治療急性和慢性細菌性前列腺炎的安全性和療效。研究將設計如下環丙沙星和萘普生組合的開放、平行組設計、劑量探索研究(臨床前階段)，將在28隻雄性動物(大鼠或犬)中進行。環丙沙星(500至5000mg)和潑尼松龍(10-300mg)的組合將作為控釋植入物施用處理至少一周至六周。組合物由以下粉末的混合物製成500-5000mg環丙沙星+潑尼松龍10-300mg+2.25g二水硫酸鈣+5.0g半水硫酸鈣，與溶液3.5ml水溶液(具有1%乙酸和1%甲基纖維素)混合。測定環丙沙星和潑尼松龍的血樣將在施用前和研究藥物施用後6小時、然後一周一次取樣。血樣取自外周靜脈。離心每個血樣，取出血漿放在另外的試管中，所有樣品冷凍保存(-70C)直至分析。每個研究日，動物在禁食狀態施用。施用是根據進行研究的實驗室的標準程序給予。植入物施用體系'將在直腸超聲引導期間，通過無菌針頭，經過直腸局部插入前列腺組織。插入過程中動物將處於麻醉之下。處理的作用將就副作用和局部效應評價二者進行監控。藥效動力學變量,比如局部組織病理學說、宏觀作用(重量/體積)和剩餘的細菌活性將通過標準藥效動力學評價來分析。各藥的藥代動力學變量用非房室分析和WinNonlin4.0(PharsightCorp.,MountainView,CAUSA)計算。最大的峰值血漿濃度(C咖x)和出現最大峰值的時間(tmJ直接來自血漿濃度-時間曲線。表觀終末消除半衰期(~2)將從、得到。入選標準是雄性大鼠，稱重大約250g，和雄性犬，稱重大約10-20kg。作用變量是兩藥的藥效動力學變量。兩藥的藥代動力學變量和血漿濃度曲線。實施例10環磷醯胺和泰素帝在大鼠或犬中的開放、平行組設計研究一計劃性7號研究目的在於調查環磷醯胺和泰素帝以50-1500mg/m2和5-150mg/m2的劑量組合，作為控釋植入物施用處理至少一天至十四天的藥代動力學和藥效動力學。環磷醯胺和泰素帝用於癌症治療。假設的是通過用環磷醯胺和泰素帝的組合，可以得到局部控釋植入治療用於癌症治療的安全性和療效。前列腺內注射由於在腫瘤中利用度更好，可以增加對前列腺癌的作用。研究目的是為了評價不同劑量的環磷醯胺和泰素帝的組合，對於改進的局部控釋治療癌症的安全性和療效。研究將設計如下環磷醯胺和泰素帝組合的開放、平行組設計、劑量探索研究(臨床前階段)，將在28隻雄性動物(大鼠或犬)中進行。環磷醯胺(50-1500mg/m2)和泰素帝(5-150mg/m2)的藥效動力學組合將作為控釋植入物施用處理至少一天至十四天。組合物由以下粉末的混合物製成20-750mg環磷醯胺+2-80mg泰素帝+2.25g二水硫酸鈣+5.0g半水硫酸鈣，與溶液3.5ml水溶液(具有1乙酸和1%甲基纖維素)混合。測定環磷醯胺和泰素帝的血樣將在施用前和研究藥物施用後6小時、然後一周一次取樣。血樣取自外周靜脈。離心每個血樣，取出血漿放在另外的試管中，所有樣品冷凍保存(-70C)直至分析。每個研究日，動物在禁食狀態施用。施用是根據進行研究的實驗室的標準程序給予。植入物施用體系將在直腸超聲引導期間，通過無菌針頭，經過直腸局部插入前列腺組織。插入過程中動物將處於麻醉之下。處理的作用將就副作用和局部效應評價二者進行監控。藥效動力學變量，比如局部組織病理學說和宏觀作用(重量/體積)剩餘的細菌活性將通過標準藥效動力學評價來分析。各藥的藥代動力學變量用非房室分析和WinNonlin4.0(PharsightCorp.，MountainView，CAUSA)計算。最大的峰值血漿濃度(Cmax)和出現最大峰值的時間(U直接來自血漿濃度-時間曲線。表觀終末消除半衰期(t,/2)將從ke得到。入選標準是雄性大鼠，稱重大約250g，和雄性犬，稱重大約10-20kg。作用變量是兩藥的藥效動力學變量。兩藥的藥代動力學變量和血漿濃度曲線。權利要求1.一種治療受試者前列腺有關疾病的方法，所述方法包括i)任選給受試者施用一種或多種活性物質和/或前藥的初始推進劑量，以及ii)將一種在可生物降解的陶瓷載體中包含一種或多種活性物質的控釋藥物組合物局部施用到前列腺中。2.根據權利要求1或2的治療受試者前列腺有關疾病的方法，所述方法包括i)給受試者施用一種或多種活性物質的初始推進劑量，以及ii)將一種在可生物降解的陶瓷載體中包含一種或多種活性物質的控釋藥物組合物局部施用到前列腺中。3.根據權利要求l-3任一項的方法，其中控釋藥物組合物的放置在注射期間通過下述方法監控超聲成像；磁共振成像；X-光透射成像；計算機層析成像；基於同位素的成像，包括正電子發射層析成像或Y射線攝影機/SPECT;基於磁性-或放射-波的定位系統。4.根據前述權利要求任一項的方法，進一步包括如下步驟通過超聲成像、磁共振成像、x-光透射成像、計算機層析成像、包括正電子發射層析成像或Y射線攝影機/SPECT的基於同位素的成像、基於磁性-或放射-波的定位系統，監控控釋藥物組合物的降解，來體內監控一種或多種活性物質的釋放速率。5.根據權利要求l-3任一項的方法，還包括通過監控一種或多種活性物質的血漿水平來監控一種或多種活性物質釋放速率的步驟。6.根據權利要求4或5的方法，其中對降解的監控是在注射後以預定的時間間隔進行的，例如第一次注射控釋藥物組合物後大約每1個月、大約每2個月或大約每3個月。7.根據權利要求4、5或6的方法，其中當對降解的監控顯示控釋藥物組合物顯著降解時，還包含施用一種或多種活性物質的一種或多種補充劑量的步驟。8.根據權利要求7的方法，其中所述劑量是活性物質的推進劑量。9.根據權利要求7的方法，其中所述劑量是以同樣活性物質的控釋藥物組合物的形式施用。10.根據前述的權利要求任一項的方法，包含在預定時間重複進行權利要求l或2的步驟ii)，例如，第一次注射控釋藥物組合物注射後大約1周、大約2周、大約3周、大約1個月、大約2個月、大約3個月和優選大約6個月或更長時間。11.根據前述權利要求任一項的方法，其中控釋藥物組合物中活性物質的藥物負載在大約0.1。/。w/w至大約50%w/w的範圍內，比如大約l%w/w至大約30。/。w/w，大約2%w/w至大約20%w/w，和大約5%w/w至大約10%w/w。12.根據前述的權利要求任一項的方法，其中給藥的控釋藥物組合物的體積在大約0.05ml至大約8ml的範圍內，比如大約0.1ml至大約6ml，大約0.25ml至大約4ml，和大約0.5ml至大約2ml。13.根據前述權利要求任一項的方法，其中一種或多種活性物質選自雄激素或其衍生物(包括鹽形式，結晶形式，光學異構體形式)，抗雄激素或其衍生物，非甾類選擇性雄激素受體調節劑或其衍生物，雌激素或其衍生物，抗雌激素或其衍生物，促孕激素或其衍生物，抗促孕激素或其衍生物，寡核苷酸，孕激素或其衍生物，促性腺激素釋放激素或其類似物或衍生物，促性腺激素抑制劑或其衍生物，促性腺激素拮抗劑或其衍生物，腎上腺和/或前列腺酶抑制劑，抗生素，環加氧酶抑制劑或其衍生物，5-CX-還原酶抑制劑，非甾類的抗炎藥(NSAIDS)，HMG-CoA還原酶抑制劑或其衍生物(施德丁)，膜外排和/或膜轉運蛋白抑制劑，免疫系統調節劑，血管生成抑制劑，放射增強因子(低氧細胞毒素)，生長和抗生長因子，及其組合。14.根據前述權利要求任一項的方法，其中使用了兩種活性物質，其一選自抗雄激素，另一種選自促性腺激素釋放激素或其類似物。15.根據前述權利要求任一項的方法，其中任一鹽、結晶或光學異構體形式的一種或多種活性物質選自抗雄激素，包括氟他胺、2-羥基-氟他胺、環丙孕酮、尼魯米特和必卡他胺等。16.根據前述權利要求任一項的方法，其中活性物質是2-羥基-氟他胺、氟他胺或必卡他胺。17.根據前述權利要求任一項的方法，其中活性物質是2-羥基-氟他胺或氟他胺。18.根據前述權利要求任一項的方法，其中步驟i)和ii)中的活性物質是2-羥基-氟他胺。19.根據權利要求1-13、15-17任一項的方法，其中步驟i)中的活性物質是氟他胺，步驟ii)中的活性物質是2-羥基-氟他胺。20.根據權利要求1-13、15-16任一項的方法，其中的活性物質是必卡他胺。21.根據權利要求1-13、15-16、20任一項的方法，其中步驟i)和ii)中的活性物質是必卡他胺。22.根據權利要求17-19任一項的方法，其中步驟i)中的推進劑量對於口服施用而言為每天大約100mg至大約2000mg，比如優選大約500mg至大約1000mg。23.根據權利要求17-19任一項的方法，其中步驟i)中的推進劑量對於前列腺內局部施用而言為每天大約lmg至大約100mg，比如優選大約5mg至大約50mg。24.根據權利要求20-21任一項的方法，其中步驟i)中的推進劑量對於口服施用而言為每天大約10mg至大約1000mg，比如優選大約25mg至大約500mg。25.根據權利要求20-21任一項的方法，其中步驟i)中的推進劑量對於前列腺內局部施用而言為每天大約lmg至大約50mg，比如優選大約5mg至大約50mg。26.根據權利要求16-25任一項的方法，其中步驟ii)中的控釋藥物組合物提供在前列腺中每天大約0.1mg至大約100mg範圍內的活性物質的量。27.根據前述權利要求任一項的方法，其中i)和ii)的施用基本上同時進行。28.根據前述權利要求任一項的方法，其中i)和ii)的施用在時間上是隔開的，例如少於24小時。29.根據權利要求17-19、22-23、26任一項的方法，其中第一次施用、或任何補充注射控釋藥物組合物後，2-羥基-氟他胺在前列腺組織中的局部濃度在大約O.OOlnM至大約IO.O"M的穩態範圍內大約1至大約6個月的時間段。30.根據權利要求16-29任一項的方法，其中2-羥基-氟他胺或必卡他胺的血漿濃度降低到口服提供等同治療作用的日劑量的標準氟他胺組合物後得到的值的至少25%，例如，至少10%或至少5%或更少。31.根據權利要求16-30任一項的方法，其中2-羥基-氟他胺或必卡他胺在肝臟組織中的局部濃度，比口服提供等同治療作用的日劑量的標準氟他胺或必卡他胺組合物之後，在吸收相期間得到的值，至少低5倍，例如，至少低大約25、至少低大約50、至少低大約75倍或至少低大約100倍。32.根據權利要求16-31任一項的方法，其中所述治療與口服提供等同治療作用的日劑量的標準氟他胺或必卡他胺組合物後得到的結果比較，例如如下的劑量依賴性副作用減少腹瀉，乳房增大，噁心，陽萎，性慾降低，腹痛，脹氣，疲倦，乏力，骨質疏鬆症，盜汗，熱潮紅，性慾或勃起功能喪失，增重，男性乳房發育和肝臟毒性。33.根據前述權利要求任一項的方法，其中可生物降解的水合陶瓷選自非水合的或水合的硫酸鈣，磷酸鈣，碳酸鈣，氟化鈣，矽酸鈣，硫酸鎂，磷酸鎂，碳酸鎂，氟化鎂，矽酸鎂，硫酸鋇，磷酸鋇，碳酸鋇，氟化鋇，矽酸鋇，或其混合物。34.根據權利要求33的方法，其中可生物降解的水合陶瓷是非水合的或水合的硫酸鈣。35.根據前述權利要求任一項的方法，其中控釋藥物組合物中所含的一種或多種活性物質，最多大約20%w/w在注射給人後5天或更少的時間內釋放。36.根據權利要求l-35任一項的方法，其中控釋藥物組合物中所含的活性物質，最多大約50。/。w/w在注射給人後1個月或更長時間內釋放。37.根據權利要求l-35任一項的方法，其中控釋藥物組合物中所含的活性物質，最多大約75。/。w/w在注射給人後1.5個月或更長時間，例如2個月或更長時間釋放。38.根據權利要求1-35任一項的方法，其中控釋藥物組合物中所含的活性物質，最多大約100。/。w/w在注射給人後2個月或更長時間，比如3個月或更長時間或者6個月或更長時間釋放。39.—種藥劑盒，包含i)第一組分，包含可生物降解和水合的陶瓷載體以及一種或多種活性物質，ii)第二組分，包含水或者水介質。40.—種藥劑盒，包含i)第一組分，包含可生物降解和水合的陶瓷載體以及任選的一種或多種活性物質，ii)第二組分，包含水或者水介質以及一種或多種活性物質。41.一種藥劑盒，包含i)第一組分，包含可生物降解和水合的陶瓷載體以及任選的一種或多種活性物質，ii)第二組分，包含一種或多種活性物質，iii)第三組分，包含水或者水介質，以及任選的一種或多種活性物質。42.根據權利要求39-41任一項的藥劑盒，用於製備一種或多種活性物質的控釋組合物。43.—種藥劑盒，包含i)第一組分，提供一種或多種活性物質和/或前藥的初始推進劑量；以及ii)第二組分，含有包含在可生物降解的陶瓷載體中的一種或多種活性物質的控釋藥物組合物。44.根據權利要求43的藥劑盒，其中第一組分是用於前列腺中局部給藥的藥物組合物，例如，包括含有陶瓷載體的藥物組合物的可注射組合物。45.權利要求39-44任一項的藥劑盒在權利要求1-38任一項所限定的方法中的用途。45.第一和第二組分在製備用於治療前列腺有關疾病的權利要求39-44任一項所限定的藥劑盒中的用途。全文摘要一種在受試者中治療前列腺有關疾病的方法，所述方法包含i)任選給藥受試者一種或多種活性物質和/或前藥的初始推進劑量，和ii)將一種在可生物降解的陶瓷載體中包含了一種或多種活性物質的控釋藥物組合物局部給藥到前列腺中。可生物降解的水合陶瓷可以選自非水合的或者水合的硫酸鈣，磷酸鈣，碳酸鈣，氟化鈣，矽酸鈣，硫酸鎂，磷酸鎂，碳酸鎂，氟化鎂，矽酸鎂，硫酸鋇，磷酸鋇，碳酸鋇，氟化鋇，矽酸鋇，或者其混合物。在具體實施方案中，可生物降解的水合陶瓷是非水合的或者水合的硫酸鈣。文檔編號A61K9/16GK101160116SQ200680010020公開日2008年4月9日申請日期2006年3月31日優先權日2005年3月31日發明者博·倫納奈斯,尼克拉斯·阿克森,漢斯·倫納奈斯,約納斯·雨果森申請人:利德斯公司