新穎的隱陡頭黴素/腺苷衍生物的製作方法

2023-09-17 15:00:55 3

專利名稱：新穎的隱陡頭黴素/腺苷衍生物的製作方法
依賴S-腺苷基-L-蛋氨酸(AdoMet)的轉甲基反應和與病毒的生長及複製、細胞中病毒的轉化、惡性細胞的生長有關的各種生物學過程有聯繫，並且也和趨化性及分泌作用等過程有關〔見P.M.Ueland，Pharm.Reviews，34，223(1982)〕。一般而言，這些轉甲基反應被各種轉甲基酶催化，轉甲基酶在許多甲基-受體底物的甲基化作用中使用AdoMet作為甲基-給體底物。這裡所說的甲基-受體底物例如是兒茶酚、去甲腎上腺素、組胺，S-羥色胺、色胺、膜磷脂、某些蛋白質的賴氨醯基、精氨醯基、組氨醯基、天門冬氨醯基、穀氨醯基及羧基、轉移核糖核酸(tRNA)及信使核糖核酸(mRNA)，及脫氧核糖核酸(DNA)。在甲基從AdOMet轉移到適當的甲基-受體底物的轉移過程中，這些各種各樣的轉甲基酶產生S-腺苷-L-高半胱氨酸(AdoHcy)作為付產物。
AdoHcy被證明是依賴AdoMet轉甲基反應的一種強力的反饋抑制劑。在S-腺苷-L-高半胱氨酸水解酶作用下AdoHcy的生物降解作用控制了轉甲基酶的這種反饋抑制。S-腺苷-L-高半胱氨酸水解酶控制著AdoHey在組織內水平的體內平衡。熟悉本領域的人一般認為，S-腺苷-L-高半胱氨酸水解酶的活性在調節組織內AdoHcy的水平及因之控制依賴AdoMet的轉甲基反應方面起重要作用。
本發明的化合物是S-腺苷-L-高半胱氨酸水解酶的抑制劑。因之，這些化合物抑制AdoHey的天然存在的生物降解作用並導致提高了組織中AdoHey的水平，這又提供了一種對於各種依賴AdoMet的轉甲基反應的內源性反饋抑制作用。上述轉甲基反應是和與病毒的生長及複製、細胞中病毒的轉化、惡性細胞的生長有關的生物學過程有聯繫，並且也和趨化性及分泌作用的過程有關。因之，本發明的化合物可用作這些生物學過程的抑制劑，並且在治療患各種病理學狀態疾病的病人時最終用作治療劑。在上述情況下，其生物學過程是和如病毒的感染及腫瘤疾病有關的。
本發明涉及新穎的隱陡頭黴素(aristermycin)/腺苷衍生物，它用作S-腺苷-L-高半胱氨酸水解酶的抑制劑，並且用作抗病毒及抗腫瘤藥物。
本發明提供了如式(1)的新穎的隱陡頭黴素/腺苷衍生物或其藥物學上可接受的鹽。
其中V是氧或亞甲基，X1和X2各自為氫或滷素，條件是X1和X2中至少一個總是滷原子，A1和A2各自為氫，滷素或羥基，條件是當A1是羥基時，A2是氫，當A2是羥基時，A1是氫，Y1是氮，CH基，CCl基，CBr基或CNH2基，Y2和Y3各自為氮或CH基，Q是NH2，NHOH，NHCH3或氫，和Z是氫，滷素或NH2。
本發明還提供了一種在需要時在病人體內抑制依賴AdoMet轉甲基反應活性的方法，因之包括服用如式(1)的治療上有效抑制量的化合物。
本發明的另一個實施方案是治療患腫瘤病的病人或在患腫瘤病病人體內控制腫瘤生長的方法，即服用在治療學上有效的抗腫瘤劑量的式(1)化合物。
本發明的再一個實施方案是治療病毒感染的病人或控制這種病人的病毒感染，即服用治療學上有效的抗病毒量的式(1)化合物。
本文所用的術語「滷素」或者「XHal」是指氟、氯、溴或碘原子，術語「氮」是指和兩個基團相連的三價氮原子。
式(1)中X1及X2的無論那個是氫的隱陡頭黴素/腺苷衍生物均可由本技術領域中普通技術人員所熟知的方法及技術來製備。在反應流程式A中列出了一般的合成步驟，其中除另指出以外，所有取代基都如上所定義。
反應流程式A
反應流程式A(續)
反應流程式A(續)
在步驟a中，除了5′-羥基以外的其他活潑的羥基、氨基或羥氨基基本上均用本技術中熟知的標準保護劑保護起來。對Q及Z(Q或Z是NH2)來講，這些保護基通常是氨基保護基;對於3′-羥基，A1或A2(A1或A2是OH)及Q(此外Q是羥氨基)這些保護基通常是羥基保護基。反應流程式A中的OB，AB1，AB2，QB及ZB代表如本文所定義的、用適當的保護基所保護的3′-羥基，A1，A2，Q及Z基。
選擇和使用特殊的保護基是本技術領域中普通技術人員所熟知的。一般而言，保護基應選擇為它在其後的合成步驟中能較好地保護所需保護的氨基或羥基，並且在不引起所需產品降解的條件下，很容易被除掉。
合適的羥基保護基的例子是C1-C6的烷基、四氫吡喃基、甲氧甲基、甲氧乙氧甲基、叔丁基、苄基及三苯甲基，C1-C6的烷基是指直鏈，支鏈或環狀的1-6個碳原子的飽和烴基。對於3′-羥基及A2(A2是羥基)的較好的保護基是2′，3′-O-異亞丙基，它是由未保護的化合物和丙酮反應形成的。
合適的氨基保護基的例子是苯甲醯基，甲醯基，乙醯基，三氟乙醯基，鄰苯二甲醯基、甲苯磺醯基、苯磺醯基、苄氧羰基，取代的苄氧羰基(例如對-氯，對-溴，對-硝基，對-甲氧基，鄰-氯，2，4-二氯，及2，6-二氯衍生物)、叔-丁氧羰基(Boc)，叔戊氧羰基，異丙氧羰基，2-(對-二聯苯基)異丙氧羰基，烯丙氧羰基，環戊氧羰基，環己氧羰基，金剛烷氧羰基，苯硫羰基及三苯甲基。較好的氨基保護基是使未保護的化合物和苯甲醯氯反應得到的二苯甲醯衍生物。
在步驟b中，適當被保護了的5′-羥基衍生物(3)被氧化成相應的醛(4)。較好的氧化劑是二環己基碳化二亞胺、甲基膦酸或二氯乙酸及二甲亞碸。
醛(4)能任選地被衍生化以便能改進該化合物的處理特性或用本工藝中熟知的方法和技術使其容易提純。例如，用Ranganathan等人〔J.Org.Chem，39，290(1974)〕提出的方法可以製備成5′，5′-(N，N′-二苯基乙二氨基)衍生物。
在步驟c中，使相應的醛(4)和二乙氨基硫三滷化物或類似的滷-取代試劑反應，生成5′，5′-二滷(即「(XHal)(XHal)C」)衍生物(5)。用二乙氨基硫三滷化物較好。
在步驟d中，將5′-二滷衍生物(5)脫滷化氫形成不飽和的(即「(H)(XHal)C」)衍生物(6)。脫滷化氫所用的較好的試劑是在二甲亞碸中的叔丁醇鉀。
在步驟e中，按照本工藝中熟知的常規方法及技術除掉羥基的保護基。例如，使化合物(6)和三氟乙酸水溶液反應可以除去2′，3′-O-異亞丙基保護基。用本藝中熟知的常規分離技術，可以在這個合成步驟中將異構體(Z)和(E)，也就是分別將(7)和(8)很容易地分開。另外，也可以在下述的f和g步驟的除掉氨基保護基以後把(Z)和(E)異構體分開。
在步驟f和g中，使用本工藝中熟知的方法和技術可以把(Z)和(E)異構體，也就是分別將(7)和(8)氨基的保護基除去。例如使用氨進行水解可將苯甲醯氨基保護基除去。
反應流程式A中所述的一般合成方法中所用的原料對於本技術領域中普通技術人員來講是很容易得到的。例如為合成式(1)的各種化合物所需的某些原料列於表1中。
表1反應流程式A所用原料的實例
表1(續)
表1(續)
其他原料能用和表1中所述的類似的方法及本工藝中所熟知的其他常規方法來製備。
下述實例是按照反應流程A所述的典型的合成方法實施的。實例僅是對該合成方法的一個闡明，並不是限制本發明的範圍。
實例1(Z)和(E)-4′，5′-二脫氫-5′-脫氧-5′-氟腺苷步驟aN6-苯甲醯-5′-脫氧-2′，3′-O-異亞丙基-5′，5′-腺苷按照Smit等人的方法〔Coll.Czech.Chem.Comm.29，244(1964)〕將腺苷轉化成它的2′，3′-丙酮化合物，隨後苯甲醯化成N6苯甲醯衍生物。
步驟bN6，N6-雙-苯甲醯基-5-脫氧-2′，3′-O-異亞丙基-5′，5′-(N，N′-二苯基乙二氨基)腺苷按照Ranganathan等人的方法〔J.Org.Chem.39，290(1974)〕將N6-苯甲醯基-5′-脫氧-2′，3′-O-異亞丙基腺苷轉化成N6-苯甲醯基-5′-脫氧-2′，3′-O-異亞丙基-5′，5′-(N，N′-二苯基乙二氨基)腺苷。將1.15ml(9.9mmol)的苯甲醯氯加入到在冰浴中冷卻的、溶於10ml吡啶中的2.96g該產品中，室溫將混合物攪拌過夜，再倒入冰水中。用100ml氯仿提取產品並用硫酸鎂乾燥。在旋轉蒸發器中蒸發該溶液後再加入甲苯，於真空下再重蒸一次。得到4.07g黃色沫狀物。用40mm×10cm的快速(flash)矽膠柱滲濾該產品，用4%乙酸乙酯/96%二氯甲烷作洗脫劑。將洗脫下的適當部分合併並蒸發得到黃色油狀物。將該油狀物溶於乙醇中並蒸發三次得到一固體產品;用50ml乙醇研磨該固體並過濾，於真空下乾燥該固體得到2.67g標題化合物〔m.p.135-138℃〕NMR(CDCl3，90MHz)δ1.30(3H，s)，1.50(3H，s)，3.3-3.7(4H，m)，4.55(1H，m)，5.1(2H，d，J＝2)，5.65(1H，d，J＝2)，6.1(1H，s)，6.3-7.8(21H，M)，8.40(1H，s)。
步驟b續N6，N6-雙-苯甲醯基-2′，3′-O-異亞丙基腺苷-5′-醛將1.56g(8.2mmol)-水合對甲苯磺酸溶於180ml丙酮中的溶液加入到冷至0℃的，溶在370ml二氯甲烷中的2.64g(3.73mmol)N6，N6-雙-苯甲醯基-5′-脫氧-2′，3′-O-異亞丙基-5′，5′-(N，N′-二苯基乙二氨基)腺苷中，將混合物攪拌1.5小時後過濾，於旋轉蒸發器中蒸發濾液，再將殘餘物在200ml二氯甲烷和水之間進行分配。用硫酸鎂乾燥所得到的二氯甲烷溶液，蒸發得到一沫狀物。再將得到的2.10g該沫狀物溶於200ml苯中並在迪安-斯達克裝置(Dean-Stark apparatus)中回流1小時，蒸掉溶劑後得到2.06g標題化合物(NMR譜證明80%以上的產品是醛)NMR(CDCl3，90MHz)δ1.40(3H，s)，1.70(3H，s)，4.65(1H，s)，5.3(1H，d，J＝7)，5.45(1H，寬，d，J＝7)，6.2(1H，s)，7.2-7.8(10H，m)，8.10(1H，s)，8.45(較大)及8.55(共1H，二個S9.3(1H，s，CHO)步驟cN6，N6-雙-苯甲醯基-5′-脫氧-5′，5′-二氟-2′，3′-O-異亞丙基腺苷將6.5g N6，N6-雙-苯甲醯基-2′，3′-O-異亞丙基-腺苷-5′-醛在40mm×7cm的快速矽膠柱上進行色譜提純，用15%乙酸乙酯/85%二氯甲烷混合溶劑洗脫，合併並蒸發在薄層色譜(TLC)中含紫外活性物的各部分，得到5.2g沫狀物。在200ml苯中將該沫狀物回流2小時，然後蒸發並於真空下乾燥給出4.65g純的N6，N6-雙-苯甲醯基-2′，3′-O-異亞丙基腺苷-5′-醛。將3.90g5′-醛溶解在25ml二氯甲烷中(從氫化鈣蒸出來的)，並向該溶液中加入3.2ml(3個當量)的二乙氨基硫三氟化物，將混合物攪拌6小時，再用氯仿稀釋該混合物並將其倒入50ml攪拌著的飽和的碳酸氫鈉水溶液中，用400ml氯仿提取產品並用MgSO4乾燥，蒸掉溶劑得到3.60g沫狀物。通過40mm×12cm快速矽膠柱滲濾該產物，用4%乙酸乙酯/96%二氯甲烷作洗脫劑。用薄層色譜法(TLC)離析出標題化合物(738mg)(Rf＝0.6，10%乙酸乙酯/90%二氯甲烷為溶劑)NMR(CDCl3，300MHz)δ1.42(3H，s)，1.65(3H，s)，4.42-4.53(1H三m)，
5.27(1H，dd，J＝2.7，5.9)，5.39(1H，dd，J＝1.7，6.0)，5.96(1H，td，J＝5.5，4.5)，7.34-7.52(6H，m)，7.85(4H，d，J＝7.2)，8.15(1H，s)，8.67(1H，s)19F-NMR(CDCl3，282MHz，ppm外標為CFCl3)-54.87(ddd，J＝12.4，55.2，299.0)-50.71(ddd，J＝10，55.2，299.1)Ms(FAB-氙)M+1＝536元素分析計算值(C27H23F2N5O5)C60.56，H4.33測定值C60.26，H4.44步驟dN6-苯甲醯基-4′，5′-二脫氫-2′，3′-O-異亞丙基-5′-脫氧-5′-氟腺苷在氮氣保護下，將2ml二甲亞碸(從氫化鈣中蒸出來的)加入到401mg(0.75mmol)的壓碎的N6，N6-雙-苯甲醯基-5′-脫氧-5′，5′-二氟-2′，3′-O-異亞丙基腺苷及335mg(4當量)的叔丁醇鉀中，於氮氣保護下將混合物攪拌21小時，加入4ml飽和氯化銨使反應停止，再用乙酸乙酯提取得到274mg黃色油狀物滲濾該油狀物，採用20mm×15cm的快速柱及30%乙酸乙酯/70%二氯甲烷為溶劑。合併其Rf＝0.55的兩個緊靠在一起的斑點的部分(薄層色譜(TLC)用乙酸乙酯作溶劑)。蒸發合併的部分得到183mg標題化合物，含兩種異構體比例為2∶1。
NMR(CDCl3，300MHz)δ1.34及1.37(較小)(共3H，兩個單峰)，1.49(3H，s)，5.35-5.38(1H，m)，5.56及5.90(共1H，分別為d，J＝4及m)，6.23(寬s，較小)，6.25(共1H)，6.43(d，J＝74，較大)及6.81(d，J＝77;共1H)，7.39-7.98(6H，m)，8.646(較大)及8.653(較小，兩個s，共1H)，9.05(1H，寬，NH)NMR19F(282MHz，ppm外標為CFCl3)δ-158.94(d，J＝74，較大)，174.4(d，J＝77，較小)MS(Cl)M+1＝412步驟eN6-苯甲醯基-4′，5′-二脫氫-5′-脫氧-5′-氟腺苷將178mg N6-苯甲醯基-4′，5′-二脫氫-2′，3′-O-異亞丙基-5′-脫氧-5′-氟腺苷(異構體2∶1的混合物)溶於2ml冷的三氟乙酸-水(4∶1)中，於室溫下攪拌該混合物50分鐘，再於旋轉蒸發器內蒸發，用20mm×14cm的快速矽膠柱及乙酸乙酯為溶劑將上述殘留物進行色譜提純，合併洗脫部分得到3mg標題化合物的Rf值較大的異構體(數量較小的異構體)，58mg兩種異構體的混合物及83mg Rf值較小的異構體(主要產物)NMR(CD3OD，Rf較高異構體，90MHz)δ5.1(2H，m)，6.35(1H，d，J＝6)，
(1H，D，J＝7.4)，7.5-8.2(5H，m)，8.63(1H，s)，8.72(1H，s)，NMR(CD3OD，主要是Rf較低的異構體，90MHz)δ5.00-5.10(2H，m)，6.37(1H，d，J＝7)，6.48(1H，d，J＝7.5)，7.54-8.19(5H，m)，8.53(1H，s)，8.62(1H，s)步驟f(Z)-4′，5′-二脫氫-5′-脫氧-5′-氟腺苷將83mg N6-苯甲醯基-4′-5′-二脫氫-5′-脫氧-5′-氟腺苷(上述Rf較低的異構體)溶於無水乙醇中，蒸發，然後再溶於6ml乙醇中，將無水氨通入用冰冷卻的上述溶液並將溶液吹入一個20mm×12cm的卡裡烏斯(Carius)管中。封閉該管後移走冰浴，室溫放置14小時後，打開封閉的管並蒸發其中的溶液得到87mg粗產品，在1ml甲醇中研磨並濾出固體，在真空中乾燥產品得到20mg標題化合物(白色粉末，於100-110℃軟化，225-230℃熔化)NMR(CD3OD，300MHz)δ5.02-5.05(2H，m)，6.28(1H，d，J＝6)，6.56(1H，d，J＝7.52)，8.21(1H，s)，8.33(1H，s)19F-NMR(282MHz，ppm外標為CFCl3)-166.76(d，J＝75.2)MS(FAB-氙)M+1＝268
步驟g4′，5′-二脫氫-5′-脫氧-5′-氟腺苷，E異構體為主要成份將58mgN6-苯甲醯基-4′，5′-二脫氫-5′-脫氧-5′-氟腺苷(Rf值較高的異構體為主要成份的混合物)溶於5ml無水乙醇中，放入20mm×12cm卡裡鳥斯(Carius)管中，並用冰冷卻上述溶液，通入三分鐘氨氣封閉該管並移掉冰浴，室溫放置15小時，打開封管並蒸發溶液，再將殘留物溶於2ml甲醇中，用20mm×12cm的快速矽膠柱進行色譜提純，用乙酸乙酯，隨後再用10%甲醇/90%乙酸乙酯洗脫，合併並蒸發含Rf＝0.23(10%甲醇/90%乙酸乙酯)的組份。得到30mg產品，在12mg甲醇中研磨並過濾出固體。在真空中乾燥產品得到16mg標題化合物(灰白色粉末)。NMR證明是4∶1的E-異構體-Z異構體的混合物。
1H-NMR(E-異構體，CD3OD，300MHz)δ5.03-5.07(2H，m)，6.21(1H，d，J＝6.3)，7.02(1H，d，J＝78.6)，8.20(1H，s)，8.32(1H，s)19F-NMR(E-異構體，282MHz，ppm外標為CFCl3)-182.30(d，J＝78.5)MS(Cl)M+1＝268下列的各個化合物能用類似於上述例1中所述的方法製備。
(Z)或(E)-3-(5-脫氧-5-氟-β-D-赤式-戊-4-烯基呋喃糖基)-5-氟-3H-1，2，3-三唑〔4，5-d〕嘧啶-7-胺
(Z)或(E)-4′，5′-二脫氧-5′-脫氧-2，5′-二氟腺苷(Z)或(E)-9-(5-脫氧-5-氟-β-D-赤式-戊-4-烯基呋喃糖基)-9H-嘌呤-6-胺〔1R(1α，2α，3β，5E或5Z)-3-(4-氨基-1H-咪唑並〔4，5-c〕吡啶-1-基)-5-(氟亞甲基)-1，2-環戊二醇(Z)或(E)-1-(5-脫氧-5-氟-β-D-赤式-戊-4-烯基呋喃糖基)-1H-咪唑並〔4，5-c〕吡啶-4-胺(Z)或(E)-3-(5-脫氧-5-氟-β-D-赤式-戊-4-烯基呋喃糖基)-3H-咪唑並〔4，5-b〕吡啶-7-胺(Z)或(E)-9-(5-脫氧-5-氟-β-D-赤式-戊-4-烯基呋喃糖基)-9H-嘌呤(Z)或(E)-3-(5-脫氧-5-氟-β-D-赤式-戊-4-烯基呋喃糖基)-1H-吡唑並〔4，3-d〕嘧啶-7-胺(Z)或(E)-2-氯-4′，5′-二脫氫-5′-氟-腺苷〔1R-(1α，2α，3β，5E或5Z)-3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基〕-5-(氟亞甲基)-1，2-環戊二醇(Z)或(E)-4′，5′-二脫氫-2′，5′-二脫氧-5′-氟-腺苷(Z)或(E)-2-氨基-4′，5′-二脫氫-5′-脫氧-5′-氟腺苷
〔1R-(1α，2α，3β，5E或5Z)-3-(2，6-二氨基-9H-嘌呤-9-基〕-5-(氟亞甲基)-1，2-環戊二醇〔1S-(1α，2E或2Z，4β)〕-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-5-(氟亞甲基)環戊醇〔1R-(1α，2α，3β，5E或5Z)-3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基〕-5-(氟亞甲基)-1，2-環戊二醇〔1R-(1α，2α，3β，5E或5Z)-3-(7-氨基-3H-1，2，3-三唑〔4，5-d〕嘧啶-3-基〕-5-(氟亞甲基)-1，2-環戊二醇〔1S-(1α，2E或2Z，4β)〕-4-(7-氨基-3H-1，2，3-三唑〔4，5-d〕嘧啶-3-基〕-2-(氟亞甲基)-環戊醇〔1R-(1α，2β，3β，5E或5Z)-3-(5，7-二氨基-3H-1，2，3-三唑〔4，5-d〕嘧啶-3-基〕-5-(氟亞甲基)-1，2-環戊二醇〔1R-(1α，2α，3β，5E或5Z)-3-(5，7-二氨基-3H-1，2，3-三唑〔4，5-d〕嘧啶-3-基〕-5-(氟亞甲基)-1，2-環戊二醇〔1R-(1α，2α，3β，5E或5Z)-3-(7-氨基-3H-咪唑並〔4，5-b〕吡啶-3-基〕-5-(氟亞甲基)-1，2-環戊二醇〔1S-(1α，2E或2Z，4β)〕-4-(5，7-二氨基-3H-1，2，2-三唑並〔4，5-d〕嘧啶-3-基〕-2-(氟亞甲基)-環戊醇(Z)或(E)-3-(5-脫氧-5-氟-β-D-赤式-戊-4-烯基呋喃糖基)-3H-1，2，3-三唑並〔4，5-d〕嘧啶-5，7-二胺(Z)或(E)-N6-甲基-4′，5′-二脫氫-5′-脫氧-5-氟腺苷。
其中X1和X2兩者都是滷素的式(1)的隱陡頭黴素/腺苷衍生物可以用常規的方法及技術製備，這些方法及技術是本領域中普通技術人員熟知的。在反應流程式B中提出了一般的合成方法。
反應流程式B
在步驟a中，羧酸衍生物(11)被轉化成酸的醯氯(12)，其中的某些氨基及羥基是按照反應流程式A中所述的類似的方法已經被保護了的。對於此反應較好的試劑是SOCl2。按照Harmon等人〔Chem.Ind(London)1141(1969)〕的方法，氧化相應的醇可製備羧酸衍生物(11)。
然後再將酸的醯氯衍生物(12)轉化成三滷衍生物(13)。例如，為了製備三氟衍生物，可在1，1，2-三氯-1，2，2，-三氟乙烷中將(12)和苯基硫三氟化物一起反應。為了製備三氯衍生物(13)，可將(12)和五氯化磷或本技術中熟知的其他試劑進行反應。
在步驟c中，使用方案A(步驟d)中所述的類似的反應，三滷(即(「XHal)3C」)衍生物(13)被轉化被5′，5′-二滷-4′，′-不飽和衍生物(14)，步驟c中所用的較好的試劑是在二甲亞碸中的叔丁醇鉀。
然後，氨基及羥基保護基可用反應流程式A(步驟e，f或g)中所述的類似的方法除掉。
反應流程式B所述的一般合成方法中用的原料是本領域中普通技術人員很容易得到的。例如，式(1)的各種化合物的原料列於表2中。
其他原料可採用表1及表2中所述的類似的方法製備，也可以依本技術領域中熟知的其他常規方法製備。
下述實例是反應流程B中所述方法的典型的合成方法，此例僅可理解為對本方法的一個闡明，並不是限制本發明的範圍。
實例24′，5′-二脫氫-5′-脫氧-5′，5′-二氟腺苷步驟a及b2′，3′-O-異亞丙基-5′-脫氧-5′，5′，5′-三氟腺苷在30ml1，1，2-三氯-1，2，2-三氟乙烷中，混合3.32g(0.02mole)的苯基硫三氟化物〔Sheppard，JACS84，3058(1962)〕和3.25(0.01mole)的2′，3′-O-異亞丙基腺苷-5′-羧酸〔「核酸化學」編者TownsendandTipson，JohnWiley，1978.p.701〕的醯氯。然後於120℃加熱過夜。再加入氯仿並將混合物倒入冰水中，用碳酸氫鈉水溶液提取該混合物。蒸發有機相後即得到粗產品，在快速矽膠柱上並用乙酸乙酯/甲醇為溶劑進行色譜提純後即得到標題化合物。
步驟c4′，5′-二脫氫-2′，3′-O-異亞丙基-5′-脫氧-5′，5′-二氟腺苷將2ml的二甲亞碸加入到300mg(0.9mmole)的2′，3′-O-異亞丙基-5′-脫氧-5′，5′，5′-三氟腺苷和410mg(4當量)的叔丁醇鉀中，在氮氣保護下攪拌該混合物，加水中止反應後用乙酸乙酯提取，得到粗產品，用矽膠柱及乙酸乙酯為溶劑將粗產品進行色譜提純即得到標題化合物。
脫保護基4′，5′-二脫氫-5′-脫氧-5′，5′-二氟腺苷用2ml三氟乙酸/水(4∶1)處理100mg4′，5′-二脫氫-2′，3′-O-異亞丙基-5′-脫氧-5′，5′-二氟腺苷1小時，然後蒸掉溶劑。用矽膠柱及乙酸乙酯/甲醇為溶劑進行色譜提純得到60mg標題化合物。
下述各個化合物能用上面例2中所述的類似的方法製備。
3-(5-脫氧-5，5-二氟-β-D-赤-戊-4-烯基呋喃糖基)-5-氟-3H-1，2，3-三唑並〔4，5-d〕嘧啶-7-胺，4′，5-二脫氫-5′-脫氧-2，5′，5′-三氟腺苷，9-(5-脫氧-5，5-二氟-β-D-赤-戊-4-烯基呋喃糖基)-9H-嘌呤-6-胺，9-(5-脫氧-5，5-二氟-β-D-赤-戊-4-烯基呋喃糖基)-9H-嘌呤-6-胺，〔1R-(1α，2α，3β)-3-(4-氨基-1H-咪唑並〔4，5-c〕吡啶-1-基)-5-(二氟亞甲基-1，2-環戊二醇)，1-(5-脫氧-5，5-二氟-β-D-赤-戊-4-烯基呋喃糖基)-1H-咪唑並〔4，5-c〕吡啶-4-胺，3-(5-脫氧-5，5-二氟-β-D-赤-戊-4-烯基呋喃糖基)-3H-咪唑並〔4，5-b〕吡啶-7-胺，9-(5-脫氧-5，5-二氟-β-D-赤-戊-4-烯基呋喃糖基)-9H-嘌呤，3-(5-脫氧-5，5-二氟-β-D-赤-戊-4-烯基呋喃糖基)-1H-吡唑並〔4，3-d〕嘧啶-7-胺，2-氯-4′，5′-二脫氫-5′-脫氧-5′，5′-二氟腺苷，〔1R-(1α，2α，3β)-3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-5-(二氟亞甲基)-1，2-環戊二醇，4′，5′-二脫氫-2′，5′-二脫氧-5′，5′-二氟腺苷，2-氨基-4′，5′-二脫氫-5′-脫氧-5′，5′-二氟腺苷，〔1R-(1α，2α，3β)-3-(2，6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-5-(二氟亞甲基)-1，2-環戊二醇，〔1S-(1α，2E，4β)〕-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-5-(二氟亞甲基)環戊醇，〔1R-(1α，2β，3β)-3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-5-(二氟亞甲基)-1，2-環戊二醇，〔1R-(1α，2α，3β)-3-(7-氨基-3H-1，2，3-三唑並〔4，5-d〕嘧啶-3-基)-5-(二氟亞甲基)-1，2-環戊二醇，〔1S-(1α，4β)〕-4-(7-氨基-3H-1，2，3-三唑並〔4，5-d〕嘧啶-3-基)-2-(二氟亞甲基)環戊醇，〔1R-(1α，2β，3β)-3-(5，7-二氨基-3H-1，2，3-三唑並〔4，5-d〕嘧啶-3-基)-5-(二氟亞甲基)-1，2-環戊二醇，〔1R-(1α，2α，3β)-3-(5，7-二氨基-3H-1，2，3-三唑並〔4，5-d〕嘧啶-3-基)-5-(氟亞甲基)-1，2-環戊二醇，〔1R-(1α，2α，3β)-3-(7-氨基-3H-三唑並〔4，5-b〕吡啶-3-基)-5-(氟亞甲基)-1，2-環戊二醇，〔1S-(1α，4β)〕-4-(5，7-二氨基-3H-1，2，3-三唑並〔4，5-d〕嘧啶-3-基)-2-(氟亞甲基)環戊醇，3-(5-脫氧-5-氟-β-D-赤-戊-4-烯基呋喃糖基)-3H-1，2，3-三唑並〔4，5-d〕嘧啶-5，7-二胺，N6-甲基-4′，5′-二脫氫-5′-脫氧-5′-氟腺苷。
製備X1和X2中1個或2個是滷素的通式為(1)的腺苷衍生物的另一方法用反應流程式C說明。該方法包括分別製備該腺苷基鹼和核糖基部分，然後，將這兩部分進行縮合。
反應流程式C
二或三滷取代的核糖基衍生物按照標準技術和方法製備，這對該技術領域的普通技術人員是熟悉的和可以理解的。例如，這些化合物可以通過Sharma等製備甲基-5-脫氧-5，5-二氟-2，3-異亞丙基核糖的類似方法製備。
衍生物(15)在步驟a中用酸如乙酸水解。水解後的衍生物(16)接著在步驟b中與吡啶中的乙酸酐反應轉化為相應的乙酸酯(17)。
製備腺苷衍生物(18)的方法也是該技術領域普通技術人員熟悉和可理解的標準技術和方法。
通過熔融反應或通過在雙-三甲基矽烷基乙醯胺和路易氏酸如三氟甲磺酸三甲基矽烷酯的存在下的縮合反應，乙酸酯(17)可以與相應的腺苷衍生物(18)縮合。
縮合產物(19)通過水解可以去保護基，然後，以反應流程式A(步驟a)所述方法適當地保護並按反應流程式A(步驟d-g)所述方法進一步反應得到通式(1)的化合物。
反應流程式C描述的一般合成方法中所用的原料對於熟悉該技術領域的普通技術人員來說是容易得到的。例如，通式(1)的各種化合物的原料列在表3中。
另外的原料可以通過類似表3所述方法及該技術領域普通技術人員熟悉和理解的方法製備。
下面的實例代表反應流程式C所述的典型合成。該實例僅僅為了說明本發明而不限制本發明的範圍。
實例3N6，N6-雙苯甲醯基-5′-脫氧-5′，5′-二氟-2′，3′-O-異亞丙基腺苷步驟a及b5-脫氧-5，5-二氟核糖和5-脫氧-5，5-二氟-1，2，3-三-O-乙醯基核糖將1.12g(5mmol)甲基-5-脫氧-5，5-二氟-2，3-異亞丙基核糖(以Shama等在Tet，Lett，1977，3433-3436中所述方法製備)溶解於5ml80%乙酸中並於80℃下加熱4小時，然後於室溫下攪拌過夜。蒸除溶劑，加甲苯再蒸除，得5-脫氧-5，5-二氟核糖。向殘留物中加2.55ml(2mmol)乙酸酐和10ml吡啶並攪拌此混合物過夜。將此混合物轉入水溶液，接著，作快速矽膠色譜(環己烷/二氯甲烷)，得到5-脫氧-5，5-二氟-1，2，3-三-O-乙醯基核糖。
步驟cN6-苯甲醯基-5′-脫氧-5′，5′-二氟-2′，3′-二-O-乙醯基腺苷將3.2ml(13mmol)雙-三甲基矽烷乙醯胺加到1.06g(4.4mmol)N-苯甲醯基腺嘌呤與30ml乙腈中。加熱回流此混合物0.5小時。冷卻此混合物並加1.00g(3.4mmol)5-脫氧-5，5-二氟-1，2，3-三-O-乙醯基核糖，接著，加1.5ml三氟甲磺酸三甲基矽烷酯。回流此混合物5小時，冷卻後傾入飽和碳酸氫鈉溶液中。以氯仿提取，乾燥並蒸發，得到粗產品。經快速矽膠色譜分離得到標題化合物。
去保護基5′-脫氧-5′，5′-二氟腺苷在冰浴冷卻下通氣態氨於卡氏管中的700mg(1.5mmol)N6-苯甲醯基-5′-脫氧-5′，5′-二氟-2′，3′-二-O-乙醯基腺苷與20ml乙醇中。密封卡氏管並放置過夜。打開卡氏管並蒸除溶劑。以矽膠色譜分離產物(乙酸乙酯/甲醇)，得到標題的化合物。
保護5′-脫氧-5′，5′-二氟-2′，3′-O-異亞丙基腺苷在攪拌下加0.65ml(4mmol)原甲酸乙酯於含有215mg(1.1mmol)對-甲苯磺酸單水合物的300mg(1mmol)5′-脫氧-5′，5′-二氟腺苷與3ml丙酮中。攪拌此混合物2小時，然後用稀氫氧化銨中和。在水和氯仿之間分配此混合物並蒸除氯仿。以快速矽膠色譜分離產物(乙酸乙酯/甲醇)，得到標題的化合物。
保護N6，N6-雙苯甲醯基-5′-脫氧-5′，5′-二氟-2′，3′-O-異亞丙基腺苷加0.17ml苯甲醯氯於160mg5′-脫氧-5′，5′-二氟-2′，3′-0-異亞丙基腺苷與1ml吡啶中並攪拌此混合物過夜。於水和氯仿之間分配此混合物。蒸除氯仿，以快速矽膠色譜分離，得標題化合物。
進一步處理此標題化合物，得到反應流程式A中所述的通式(9)和(10)化合物。
通過類似實例3所述的方法，可製得下列化合物(Z)或(E)-4′，5′-二脫氫-5′-脫氧-2，5′-二氟腺苷(Z)或(E)-1-(5-脫氧-5-氟-β-D-赤-戊-4-烯基呋喃糖基)-1H-咪唑並〔4，5-c〕吡啶-4-胺(Z)或(E)-3-(5-脫氧-5-氟-β-D-赤-戊-4-烯基呋喃糖基)-3H-咪唑並〔4，5-b〕吡啶-4-胺(Z)或(E)-9-(5-脫氧-5-氟-β-D-赤-戊-4-烯基呋喃糖基)-9H-嘌呤(Z)或(E)-2-氯-4′，5′-二脫氫-5′-脫氧-5′-氟腺苷(Z)或(E)-2-氨基-4′，5′-二脫氫-5′-脫氧-5′-氟腺苷(Z)或(E)-N6-甲基-4′，5′-二脫氫-5′-脫氧-5′-氟腺苷本發明的另一實施方案，提供了在需要時抑制患者依賴AdoMet轉甲基活性的方法，即給予治療上有效抑制量的通式(1)化合物。術語「治療上有效抑制量」是指在單-或多劑量給藥後，足以抑制依賴AdoMet轉甲基活性所需的量。
這裡所用的術語「患者」是指患有特別疾病的溫血動物如哺乳動物。這樣的動物包括例如狗、貓、大鼠、小鼠、馬、牛、羊和人。
通式(1)化合物對於依賴AdoMet的轉甲基作用具有抑制效果，它是通過抑制AdoHey水解酶而增加組織上的AdoHcy水平，進而對依賴AdoMet的轉甲基作用產生反饋抑制。不過，需要說明，本發明不受任何特殊理論和為解釋實際應用中的有效性而提出的機理的限制。
熟悉該技術領域的人都知道和理解，各種疾病如某些腫瘤病和病毒傳染病的特徵是依賴AdoMet的轉甲基活性過大。這裡所用的術語「過大」是指所得疾病發展的活性水平。
更具體地說，本發明提供了一種治療腫瘤病的方法，這種腫瘤病態是以依賴AdoMet的轉甲基活性過大為特徵，該方法是給予有效抗腫瘤量的通式(1)化合物。這裡所用的術語「腫瘤病態」是指一種不正常狀態，其特徵是細胞或贅生物的迅速地增殖。以依賴AdoMet的轉甲基活性過大為特徵的腫瘤病態和用通式(1)化合物治療的這類疾病包括白血病例如但不限於急性成淋巴細胞白血病，慢性淋巴細胞白血病，急性髓細胞白血病和慢性髓細胞白血病;癌症例如但不限於子宮頸癌，食管癌，胃癌，小腸癌，結腸癌和肺癌;肉瘤例如但不限於卵巢瘤，骨肉瘤，lepoma，脂肪瘤，血管瘤和血管肉瘤;黑色素瘤包括無黑色素型和黑素沉著型;和混合型腫瘤病例如但不限於癌肉瘤，淋巴組織瘤，卵泡網狀組織瘤，細胞肉瘤和何術金氏病。
通式(1)化合物治療上有效抗腫瘤量是指不論單劑給藥或多劑給藥，在控制腫瘤生長或延長患者生命方面超過預期沒有這樣治療時所需的劑量。這裡所說的「控制腫瘤生長」是指減慢，中斷、抑制或停止其生長和轉移但不一定是指腫瘤全部消除。
另外，本發明提供了一種治療病毒傳染病的方法，這類傳染病的特徵是依賴AdoMet的轉甲基活性過高，該方法是給予治療上有(1)和ADA抑制劑或在以通式(1)化合物治療之前或以後用ADA抑制劑治療。治療上ADA抑制劑的有效抑制量是指顯著抑制患者的ADA的量。
Q為NH2的通式(1)化合物經ADA脫氨基，從而該活性化合物降解為相應的滅活代謝產物。當Q為NH2的通式(1)化合物和ADA抑制劑以聯合療法給藥時，給藥量或頻度會比單獨給通式(1)化合物時劑量要少。
可以使用的各種藥學上可接受的無毒ADA抑制劑包括但不限於deoxycoformycin。在治療上，ADA抑制劑的有效劑量約為0.05-0.5毫克/公斤體重/日，最好是約0.1-0.3毫克/公斤體重/日。以聯合療法與Q為NH2的通式(1)化合物一起使用的Deoxycoformycin是最可取的ADA抑制劑。
在治療上述病症的患者時，通式(1)化合物可以以生物有效量的任何形式或方式給藥，包括口服和胃腸外給藥。例如，通式(1)化合物可以經口服、皮下、肌內、靜脈、經皮、鼻內、直腸等給藥。一般來說，口服給藥最可取。熟悉藥物製劑的人員根據所選特定化合物的性質、要治療的疾病、病程和其它有關因素很容易選擇合適的給藥形式和方式。
這些化合物可以單獨給藥或與藥學上可接受的載體或賦形劑結合為藥物組合物給藥。載體和賦形劑的比例和性質由所選化合物的溶解性和化學性質、所選的給藥方式和標準的藥物實踐(SPP)來確定。此外，Q為NH2的通式(1)化合物可以與ADA抑制劑聯合給藥。本發明的化合物不僅化合物本身是有效的，還可以做成製劑並且為了效抗病毒量的通式(1)化合物。這裡所用的術語「病毒傳染」是指細胞的病毒性轉化，病毒複製和增殖。以依賴AdoMet的轉甲基活性過大為特徵的病毒傳染病和以通式(1)化合物治療特別適合的病毒傳染病包括Retrovirues例如但不限於HTLV-1，HTLV-Ⅱ，人免疫缺陷病毒，HTLV-Ⅲ(愛滋病毒)等;RNA病毒例如但不限於A、B和C型流感病毒，流行性腮腺炎，麻疹，鼻病毒，登革熱，風疹，狂犬病，A型肝炎病毒，大腦炎病毒等;DNA病毒例如但不限於皰疹，牛痘，乳頭狀瘤病毒，B型肝炎病毒等。
通式(1)化合物治療上有效的抗病毒量是指有效的控制病毒的量。所說的病毒控制是指減慢，中斷，抑制或停止細胞的病毒轉化或複製和病毒的增殖而不一定指全部消除病毒。
專業診斷人員如熟悉該技術領域者通過常規技術和在類似情況下觀察到的結果，很容易確定治療上有效的劑量。在確定治療上有效劑量時，疹斷醫師考慮的一些因素包括但不限於哺乳動物的種類;其大小、年齡和健康狀況;所得疾病種類;病情;個別患者的反應;所給的特定化合物;給藥方式;所給製劑的生物利用度;所選的劑量範圍;輔助藥物的使用;和其它相關因素。
通式(1)化合物治療上的有效劑量預計約為0.1-100毫克/公斤體重/日，最好是約0.5-10毫克/公斤體重/日。
在另一具體實施方案中，本發明與治療腫瘤病或病毒傳染病的方法有關，該方法是給予治療上抗腫瘤或抗病毒有效量的通式(1)化合物(其中Q為NH2)和聯合以治療上有效抑制量的腺苷脫氨酶(ADA)抑制劑。所謂「聯合療法」是指在基本上同時給予化合物穩定，便於結晶，增加溶解性等而以其藥學上可接受的酸加成鹽的形式給藥。
在另一具體方案中，本發明提供了一種藥物組合物，其含有治療上有效量的通式(1)化合物的混合物或者另外結合有一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。此外，本發明提供了一種藥物組合物，即治療上有效量的Q為NH2的通式(1)化合物和治療上有效的抑制ADA的ADA抑制劑的混合物或另外結合有一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。術語「治療上有效量」的通式(1)化合物是指有效的抑制，抗腫瘤或抗病毒的量。
藥物組合物的製備方法熟悉該技術領域的人員都知道。所用載體或賦形劑，是可用作活性組分的賦形劑或介質的固體，半固體或液體物質。適宜的載體或賦形劑熟悉該技術領域的人員都知道。該藥物組合物可適合於口服或胃腸外給藥，可以以片劑、膠囊劑、栓劑、溶液、懸浮液等形式給藥。
本發明的化合物可以口服給藥，例如，與惰性稀釋劑或與可食的載體一起口服。它們可被封於明膠膠囊中或壓入片劑中。為了口服給藥，本發明的化合物可與賦形劑攙合併以片劑、錠劑、膠囊劑、酏劑、懸浮液、糖漿、糯米紙囊劑，口香糖等形式使用。這些製劑至少含4%本發明化合物作活性組分，但可以根據特定的劑型改變，其合宜的範圍為4%-約70%(重量)。組合物中該化合物的量應保證得到相應的劑量。按照本發明製備的組合物和製劑最好使口服劑量每單位劑型含有5.0-300毫克本發明的化合物。
片劑、丸劑、膠囊劑、錠劑等也可以含一種或多種

輔藥粘合劑如微晶纖維素，西黃蓍膠或明膠;賦形劑如澱粉或乳糖;崩解劑如藻酸，Primogel，玉米澱粉等;潤滑劑如硬脂酸鎂或Sterotex;助流劑如膠態的二氧化矽;和甜味劑如蔗糖或糖精，也可以加矯味劑如歐薄荷，水楊酸甲酯或橙香料。當劑量單位形式是膠囊時，除了上述物質外還可以含有液體載體如聚乙二醇或脂肪油。其它劑量單位形式可以含改進劑量單位物理形式的其它各種物質例如包衣材料。這樣，片劑或丸劑可以用糖，蟲膠或其它腸包衣劑。糖漿除了含本發明的化合物外可以含作為甜味劑的蔗糖和一些防腐劑，染劑和著色劑和矯味劑。在製備各種藥物組合物時所用的這些物質應是藥學上純的且在該用量範圍內是無毒的。
為了胃腸外治療給藥，本發明的化合物可以混合成溶液或懸浮液。這些製劑至少含有0.1%(重量)的本發明化合物，而且可在0.1%至約50%(重量)範圍內變動。在這樣的組合物中本發明化合物的量應滿足相應的劑量要求。按照本發明製備的化合物和製劑，胃腸外劑量單位最好含5.0-100毫克的本發明化合物。
溶液或懸浮液也可以含有一種或多種如下輔藥無菌稀釋劑如注射用水，鹽水溶液，固定油類，聚乙二醇，甘油，丙二醇或其它合成溶劑;抗細菌劑如苯甲醇或對羥基苯甲酸甲酯;抗氧化劑如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉;螯合劑如乙二胺四乙酸;緩衝劑如乙酸鹽，檸檬酸鹽或磷酸鹽和調節滲透壓劑如氯化鈉或葡萄糖。胃腸外製劑可以包封在安瓿中，一次性注射器或者用玻璃或塑料製成的多劑量瓶中。
上述任何藥物組合物均含有Q為NH2的本發明化合物，也可含有治療上有效抑制劑的ADA抑制劑或同時含有上述的組分。
如同結構相關的化合物上具有某種基團，具有特定的普通效用，在實際應用上通式(1)的具有某些基團或構型的化合物是最可取的。
就取代基X1和X2而言，一般來說，X1和X2之一是氟和另一個是氫的化合物最可取，X1是氟和X2是氫的化合物特別好。
就取代基A1和A2而言，A1和A2之一是羥基和另一個是氫的化合物，一般來說較好。A1是氫和A2是羥基的化合物特別好。
下面是另外的最佳方案V是氧的化合物，Y1是CH基的化合物，Y2是硝基的化合物，Y3是硝基的化合物和Z是氫的化合物。
最後，就Q而論，Q是NH2或NHCH3的化合物一般來說較好，Q是NH2的化合物最好。
下面列出在本發明特別好的實施方案中的通式(1)化合物(Z)-4′，5′-二脫氫-5′-脫氧-5′-氟腺苷(Z)-4′，5′-二脫氫-5′-脫氧-2，5′-二氟腺苷(Z)-9(5-脫氧-5-氟-β-D-蘇-戊-4-烯基呋喃糖基)-9H-嘌呤-6-胺〔1R-(1α，2β，3β，5E)-3-(4-氨基-1H-咪唑並〔4，5-c〕吡啶-1-基)-5-(氟亞甲基)-1，2-環戊二醇(Z)-1-(5-脫氧-5-氟-β-D-赤-戊-4-烯基呋喃糖基)-1H-咪唑並〔4，5-c〕吡啶-4-胺〔1R-(1α，2α，3β，5E)-3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-5-(氟亞甲基-1，2-環戊二醇(Z)-4′，5′-二脫氫-2′，5′-二脫氧-5′-氟腺苷4′，5′-二脫氫-5′-脫氧-5′，5′-二氟腺苷4′，5′-二脫氫-5′-脫氧-2，5′，5′-三氟腺苷
9-(5-脫氧-5，5-二氟-β-D-蘇-戊-4-烯基呋喃糖基)-9H-嘌呤-6-胺〔1R-(1α，2α，3β)-3-(4-氨基-1H-咪唑並〔4，5-c〕吡啶-1-基)-5-(二氟亞甲基)-1，2-環戊二醇1-(5-脫氧-5，5-二氟-β-D-赤-戊-4-烯基呋喃糖基)-1H-咪唑並〔4，5-c〕吡啶-4-胺〔1R-(1α，2α，3β)-3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-5-(二氟亞甲基)-1，2-環戊二醇4′，5′-二脫氫-2′，5′-二脫氧-5′，5′-二氟腺苷上面所列化合物僅僅為了說明本發明的特別好的方案而不是限制本發明的範圍。
權利要求
1.通式如下的隱陡頭黴素/腺苷衍生物或其藥用鹽的製備方法，
通式中V是氧或亞甲基，X1和X2各自為氫或滷素，條件是X1和X2中至少一個總是滷原子，A1和A2各自為氫，滷素或羥基，條件是A1是羥基，A2是氫，或A2是羥基，A1是氫，Y1是氮，CH基，CC1基，CBr基或CNH2基，Y2和Y3各自為氮或CH基，Q是NH2，NHOH，NHCH3或氫，和Z是氫，滷素或NH2，該方法包括相應的N-苯甲醯化隱陡頭黴素/腺苷衍生物與鹼反應。
2.製備(Z)-4′，5′-二脫氫-2，5′-二脫氧-5′-氟腺苷的方法，該方法包括N6-苯甲醯基-4′，5′-二脫氫-5-脫氧-5-氟腺苷與氨反應。
3.權利要求1的方法，其中通式中X1是氟和X2是氫。
4.權利要求1的方法，其中通式中X2是氟和X1是氫。
5.權利要求1的方法，其中通式中X1和X2都是氟。
6.權利要求1的方法，其中通式中A2是羥基。
7.權利要求1的方法，其中通式中A1是羥基。
8.權利要求1的方法，其中通式中V是氧。
9.權利要求1的方法，其中通式中Y1是CH基。
10.權利要求1的方法，其中通式中Y2是氮。
11.權利要求1的方法，其中通式中Y3是氮。
12.權利要求1的方法，其中通式中Z是氫。
13.按照權利要求1的方法，製備化合物(Z)-4′，5′-二脫氫-5′-脫氧-2，5′-二氟腺苷。
14.按照權利要求1的方法，製備化合物(Z)-9(5-脫氧-5-氟-β-D-蘇-戊-4-烯基呋喃糖基)-9H-嘌呤-6-胺。
15.按照權利要求1的方法，製備化合物〔1R-(1α，2α，3β，5E)〕-3-(4-氨基-1H-咪唑並〔4，5-c〕吡啶-1-基)-5-(氟亞甲基)-1，2-環戊二醇。
16.按照權利要求1的方法，製備化合物〔1R-(1α，2α，3β，5E)〕-3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-5-(氟亞甲基)-1，2-環戊二醇。
17.按照權利要求1的方法，製備化合物(Z)-1-(5-脫氧-5-氟-β-D-赤-戊-4-烯基呋喃糖基)-1H-咪唑並〔4，5-c〕吡啶-4-胺。
18.按照權利要求1的方法，製備化合物4′，5′-二脫氫-5′-脫氧-5′，5′-二氟腺苷。
19.按照權利要求1的方法，製備化合物4′，5′-二脫氫-5′-脫氧-2，5′，5′-三氟腺苷。
20.按照權利要求1的方法，製備化合物9(5-脫氧-5，5-二氟-β-D-蘇-戊-4-烯基呋喃糖基)-9H-嘌呤-6-胺。
21.按照權利要求1的方法，製備化合物〔1R-(1α，2α，3β)〕-3-(4-氨基-1H-咪唑並〔4，5-c〕吡啶-1-基)-5-(二氟亞甲基)-1，2-環戊二醇。
22.按照權利要求1的方法，製備化合物1-(5-脫氧-5，5-二氟-β-D-赤-戊-4-烯基呋喃糖基)-1H-咪唑並〔4，5-c〕吡啶-4-胺。
23.按照權利要求1的方法，製備化合物〔1R-(1α，2α，3β)〕-3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-5-(二氟亞甲基)-1，2-環戊二醇。
24.按照權利要求1的方法，製備化合物4′，5′-二脫氫-2′，5′-二脫氧-5′，5′-二氟腺苷。
25.抑制患者的依賴AdoMet轉甲基活性的方法，該方法是給予治療上有效抑制量的權利要求1製備的化合物。
26.治療腫瘤病的方法，該方法是給予治療上抗腫瘤有效量的權利要求1製備的化合物。
27.治療病毒傳染病的方法，該方法是給予治療上抗病毒有效量的權利要求1製備的化合物。
28.控制腫瘤病患者體內腫瘤生長的方法，該方法是給予治療上抗腫瘤有效量的權利要求1製備的化合物。
29.控制病毒傳染病患者體內病毒傳染病的方法，該方法是給予治療上抗病毒有效量的權利要求1製備的化合物。
30.控制以轉甲基作用而引起疾病為特徵的哺乳動物細胞生長的方法，該方法是將這樣的細胞置於治療上有效抑制量的權利要求1製備的化合物之中。
31.通式中Q是NH2的權利要求26所述方法的改進，該改進方法是以治療上有效抑制量的腺苷脫氨酶(ADA)抑制劑進行聯合治療。
32.通式中Q是NH2的權利要求27所述方法的改進，該改進方法是以治療上有效抑制量的腺苷脫氨酶(ADA)抑制劑進行聯合治療。
全文摘要
本發明涉及一些隱陡頭黴素/腺苷衍生物，這些化合物用於抑制依賴AdoMet的轉甲基作用和治療腫瘤病或病毒病。
文檔編號C07D471/04GK1033632SQ88106240
公開日1989年7月5日 申請日期1988年8月25日 優先權日1987年8月26日
發明者亞菲·伊薩T, 麥克卡西·詹姆斯R, 布拉卡什·耐裡昆亞J 申請人:默裡爾多藥物公司