稠合多環吲哚啉化合物、其製備方法、藥物組合物及應用與流程

2023-09-10 04:47:40

本發明涉及一種稠合多環吲哚啉化合物、其製備方法、藥物組合物及應用。

背景技術：

眾所周知，多環吲哚啉結構廣泛存在於天然或非天然的活性分子中，並且在農藥、醫藥等許多方面都有越來越重要的用途((a)j.cassayre,l.p.molleyres,p.maienfisch,f.cederbaum,u.s.patentno.8309567,2012；(b)k.j.barakat,k.cheng,w.w.s.chan,b.s.butler,t.m.jacks,k.d.schleim,d.f.horajr,g.j.hickey,r.g.smith,a.a.patchett,r.p.nargund,bioorg.med.chem.lett.1998,8,1431-1436；(c)b.lippa,g.pan,m.corbett,c.li,g.s.kauffman,j.pandit,s.robinson,l.wei,e.kozina,e.s.marr,g.borzillo,e.knauth,e.g.barbacci-tobin,p.vincent,m.troutman,d.baker,f.rajamohan,s.kakar,t.clark,j.morris,bioorg.med.chem.lett.2008,18,3359-3363；(d)w.palatnick；r.meatherall；d.sitar；m.tenenbeinclin.toxicol.1997,35,617-620.)。近幾年來有多種合成多環吲哚啉的方法報導((a)d.b.c.martin,c.d.vanderwal,j.am.chem.soc.2009,131,3472-3473；(b)e.l.campbell,a.m.zuhl,c.m.liu,d.l.boger,j.am.chem.soc.2010,132,3009-3012；(c)d.kato,y.sasaki,d.l.boger,j.am.chem.soc.2010,132,3685-3687；(d)y.sasaki,d.kato,d.l.boger,j.am.chem.soc.2010,132,13533-13534；(e)z.zuo,w.xie,d.ma,j.am.chem.soc.2010,132,13226-13228；(f)q.cai,c.zheng,j.-w.zhang,s.-l.you,angew.chem.2011,123,8824-8828；angew.chem.int.ed.2011,50,8665-8669.；(g)s.b.jones,b.simmons,a.mastracchio,d.w.c.macmillan,nature2011,475,183-188；(h)d.b.c.martin,c.d.vanderwal,chem.sci.2011,2,649-651；(i)m.kawano,t.kiuchi,s.negishi,h.tanaka,t.hoshikawa,j.-i.matsuo,h.ishibashi,angew.chem.2013,125,940-944；angew.chem.int.ed.2013,52,906-910；(j)s.zhao,g.sirasani,s.vaddypally,m.j.zdilla,r.b.andrade,angew.chem.2013,125,8467-8469；angew.chem.int.ed.2013,52,8309-8311；(k)k.lee,d.l.boger,j.am.chem.soc.2014,136,3312-3317；(l)o.wagnières,z.xu,q.wang,j.zhu,j.am.chem.soc.2014,136,15102-15108.)。對於該類化合物的高效合成研究有重要理論價值和應用價值。到目前為止，僅有一例報導使用三氟化硼乙醚催化的分子內現場生成亞胺中間體，然後發生兩步mannich反應進而得到c、d環反式稠合產物，但是其反應產率較低，合成步驟較長，並且對於能適用的取代基範圍很窄，反應操作繁瑣，另外，反應難以放大量到克量級(r.delgado,s.b.blakey,eur.j.org.chem.2009,2009,1506-1510)，難以應用於實際的工業化生產中。

綜上所述，本領域尚缺乏一種反應操作簡便、合成步驟短、適用取代基範圍廣、能放大量製備的工藝用於合成稠合多環吲哚啉的方法，該現狀亟待解決。

技術實現要素：

本發明所要解決的技術問題是為了克服現有的稠合多環化合物的合成方法中存在的反應收率低，合成步驟長，適用取代基範圍窄，操作繁瑣，無法應用於工業化生產等技術問題，而提供了一種稠合多環吲哚啉化合物、其製備方法、藥物組合物及應用。本發明所提供的化合物對於腫瘤細胞kyse-450、mda-mb-231和skgt-4具有明顯的抑制作用，且對氯喹有抗藥性的惡性瘧原蟲dd2有顯著生物活性；同時本發明的製備方法反應收率高，合成步驟短，適用取代基範圍廣，操作簡單，有望實現工業化應用前景。

本發明主要是通過以下技術方案解決上述技術難題的。

本發明提供了一種如式a所示的稠合多環吲哚啉化合物或其藥學上可接受的鹽：

其中，n為1或2；

r1、r2、r3和r4各自獨立地為h、取代或未取代的c1-15的烷基、滷素、烷氧基或苄氧基；

r5為h、取代或未取代的c1-15的烷基、取代或未取代的c6-15芳基、-cor5a、或、取代或未取代的苄基；r5a為c1-15的烷基；

r7為h、取代或未取代的c1-15的烷基、取代或未取代的c6-15芳基、烷氧基或滷素；

r8為磺醯胺保護基、h、醯胺保護基、取代或未取代的c1-15的烷基、取代或未取代的c6-15芳基或烷氧基；

r9為h、取代或未取代的c1-15的烷基、取代或未取代的c6-15芳基或烷氧基；

r10和r11各自獨立地為coor6、ch2r12或h；其中r6為取代或未取代的c1-15的烷基、取代或未取代的c6-15芳基、或、取代或未取代的苄基；其中r12為oh、or12a、滷素、取代或未取代的c1-15的烷基、取代或未取代的c6-15芳基、或、取代或未取代的c2-15雜芳基；r12a為取代或未取代的c2-c6的雜環烯基，所述的c2-c6的雜環烯基是指含有至少一個雙鍵、且雜原子選自n、o和s，雜原子數為1-4個的c2-c6的雜環烯基；所述的c2-15雜芳基是指雜原子數選自n、o和s，雜原子數為1-4個的c2-15雜芳基；

或者，r9、r10與其所連接的碳原子一起形成環烷基、或、取代或未取代的雜環基；所述的雜環基是指雜原子選自n、o和s，雜原子數為1-4個的雜環基；

r1、r2、r3、r4、r5、r7、r8、r9、r10或r11中，所述的取代的c1-15的烷基、所述的取代的c6-15芳基、所述的取代的苄基、所述的取代的c6-15雜芳基或所述取代的c2-c6的雜環烯基中的取代基是指被下列基團中的一個或多個所取代：滷素、-otbs或

是指單鍵或雙鍵，當為雙鍵時，r9和r10為h。

r1、r2、r3、r4、r5、r7、r8、r9、r6、r12或r5a中，所述的c1-15的烷基、或、所述的取代或未取代的c1-15的烷基中的c1-15的烷基優選c1-4的烷基。所述的c1-4的烷基優選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。所述的取代的c1-15的烷基優選被一個或多個滷素所取代，更優選

r1、r2、r3、r4、r7或r12中，所述的滷素優選f、cl、br或i。

r1、r2、r3、r4、r7、r8或r9中，所述的烷氧基優選c1-10的烷氧基。所述的c1-10的烷氧基優選c1-4的烷氧基。所述的c1-4的烷氧基優選甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基或叔丁氧基。

r5、r7、r8、r9、r6或r12中，所述的取代或未取代的c6-15芳基中的c6-15芳基優選c6-14芳基。所述的c6-14芳基優選苯基、萘基、蒽基或菲基。

r8中，所述的磺醯胺保護基優選其中，r8a、r8b、r8c、r8d或r8e獨立地為h、c1-4烷基或c1-4烷氧基。所述的c1-4烷基優選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。所述的c1-4烷氧基優選甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基或叔丁氧基。

在本發明一優選實施方式中，r8a、r8b、r8c、r8d和r8e為h；或r8a、r8b、r8d和r8e為h，r8c為c1-4烷基或c1-4烷氧基；或r8a、r8d和r8e為h，r8b和r8c獨立地為c1-4烷基或c1-4烷氧基；或r8a和r8e為h，r8b、r8c和r8d獨立地為c1-4烷基或c1-4烷氧基。

在本發明一優選實施方式中，r8中，所述的磺醯胺保護基優選苯磺醯基、對甲苯磺醯基、3,4-二甲基苯磺醯基、3,4,5-三甲基苯磺醯基、對甲氧基苯磺醯基、3,4-二甲氧基苯磺醯基或3,4,5-三甲氧基苯磺醯基。

r8中，所述的醯胺保護基優選其中，r8m為c1-4烷基。所述的c1-4烷基優選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。

在本發明一優選實施方式中，r8中，所述的醯胺保護基優選叔丁氧羰基。

r12中，所述的取代或未取代的c2-15雜芳基中的c2-15雜芳基優選c2-10雜芳基。所述的c2-10雜芳基優選三氮唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、噻唑基或噻肟基。

r12a中，所述的取代或未取代的c2-c6的雜環烯基中的c2-c6的雜環烯基優選雜原子為o原子，雜原子數為1個的c2-c6的雜環烯基，更優選所述的取代的c2-c6的雜環烯基優選

當r9、r10與其所連接的碳原子一起形成環烷基時，所述的環烷基優選c3-c6的環烷基。所述的c3-c6的環烷基優選環丙基、環丁基、環戊基或環己基。

當r9、r10與其所連接的碳原子一起形成取代或未取代的雜環基時，所述的雜環基優選c2-c10的雜環基。所述的雜環基可為單環或多環雜環基。所述的單環雜環基優選3-10元單環雜環基，更優選3-8元單環雜環基。例如：氮丙啶基、四氫呋喃-2-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、硫代嗎啉-s-氧化物-4-基、哌啶-1-基、n-烷基哌啶-4-基、吡咯烷-1-基、n-烷基吡咯烷-2-基、哌嗪-1-基或4-烷基哌嗪-1-基。所述的多環雜環基包括稠合雜環基、螺雜環基和橋雜環基。所述的稠合雜環基包含稠合到苯基、環烷基、雜環烷基、雜環烯基或雜芳基的單環雜環烷基環，稠合雜環基包括但不限於：2,3-二氫苯並呋喃基、1,3-二氫異苯並呋喃基、二氫吲哚基、2,3-二氫苯並[b]噻吩基、二氫苯並哌喃基、1,2,3,4-四氫喹啉基或

在本發明一優選實施方式中，優選r1、r2、r3和r4為h；或r1、r3和r4為h，r2為取代或未取代的c1-15的烷基、滷素或烷氧基；或r1、r2和r3為h，r4為取代或未取代的c1-15的烷基、滷素、烷氧基或苄氧基；或r2、r3和r4為h，r1為滷素；或r1、r2和r4為h，r3為滷素。

在本發明一優選實施方式中，r5為h、取代或未取代的c1-15的烷基、-cor5a、或、取代或未取代的苄基；r5a為c1-15的烷基。

在本發明一優選實施方式中，r7為h。

在本發明一優選實施方式中，r8優選h、叔丁氧羰基、苯磺醯基、對甲苯磺醯基、3,4-二甲基苯磺醯基、3,4,5-三甲基苯磺醯基、對甲氧基苯磺醯基、3,4-二甲氧基苯磺醯基、3,4,5-三甲氧基苯磺醯基、ch3、c2h5或och3。

在本發明一優選實施方式中，r9為h。

在本發明一優選實施方式中，r10和r11相同。

在本發明一優選實施方式中，r6為ch3、c2h5、n-pr、i-pr或苄基。

在本發明一優選實施方式中，所述的如式a所示的稠合多環吲哚啉化合物還可為如式1所示的稠合多環吲哚啉化合物：

其中，n為1或2；

r1、r2、r3和r4各自獨立地為h、取代或未取代的c1-15的烷基、滷素(例如f、cl、br或i)、烷氧基或苄氧基；

r5為h、取代或未取代的c1-15的烷基、取代或未取代的c6-15芳基；

r7為h、取代或未取代的c1-15的烷基、或、取代或未取代的c6-15芳基；

r8為磺醯胺保護基、h、醯胺保護基、取代或未取代的c1-15的烷基、或、取代或未取代的c6-15芳基；

r9為h、取代或未取代的c1-15的烷基、或、取代或未取代的c6-15芳基；

r10和r11各自獨立地coor6、ch2r12或h；其中r6為取代或未取代的c1-15的烷基、或、取代或未取代的c6-15芳基；其中r12為oh、滷素(例如f、cl、br或i)、取代或未取代的c1-15的烷基、取代或未取代的c6-15芳基、或、取代或未取代的c6-15雜芳基；

或者，r9、r10與其所連接的碳原子一起形成環烷基或雜環基。

其中較佳地，r1為h、ch3、c2h5、och3、ch2otbs、f、cl、br或i。

其中較佳地，r2為h、ch3、c2h5、och3、ch2otbs、f、cl、br或i。

其中較佳地，r3為h、ch3、c2h5、och3、ch2otbs、f、cl、br或i。

其中較佳地，r4為h、ch3、c2h5、och3、ch2otbs、f、cl、br或i。

其中較佳地，r5為苄基、乙醯基、h、ch3或c2h5。

其中較佳地，r7為h、苯基、ch3、c2h5、och3、f、cl、br或i。

其中較佳地，r8為h、叔丁氧羰基、對甲苯磺醯基、ch3、c2h5或och3。

其中較佳地，r9為h、ch3、c2h5或och3。

其中較佳地，r6為ch3或c2h5。

其中較佳地，r10、r11各自獨立地為cooch3、cooc2h5。

其中較佳地，r10與r11相同。

本發明中，所述的如式1所示的稠合多環吲哚啉化合物優選式1-1所示的化合物：

其中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9和n的定義均同前所述。

本發明中，所述的如式a所示的稠合多環吲哚啉化合物進一步優選如下任一化合物：

本發明還提供了一種如式a所示的稠合多環吲哚啉化合物的製備方法，其包括下列步驟：

有機溶劑中，催化劑和分子篩的作用下，將化合物14與化合物15進行如下所述的反應，即可；

其中，各字母和基團的定義均同前所述。

所述的催化劑可為本領域此類反應常規的催化劑，所述的催化劑較佳地為三氯化銦、三溴化銦、三碘化銦和三氯化鐵中的一種或多種。所述的催化劑的用量可不作具體限定，優選為化合物14摩爾量的0.01％-0.5％，更優選0.05％-0.1％。

所述的分子篩可為本領域常規的分子篩，優選分子篩。所述的分子篩的用量可不作具體限定，只要不影響反應的進行即可。

所述的有機溶劑可為本領域此類反應常規使用的有機溶劑，較佳地是乙醚、四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯、1,2-二氯乙烷、二氧六環和氯苯中的一種或多種。所述的有機溶劑的用量可不作具體限定，只要不影響反應的進行即可。

所述的化合物14和所述的化合物15的摩爾比較佳地為(0.001～1.0)：(1.0～2.0)。

所述的反應的溫度可為本領域此類反應常規的溫度，優選-78℃～30℃(例如10-30℃或-78℃-0℃(例如-40℃))。

所述的反應的進程可根據本領域常規的檢測方法(例如tlc、gc、hplc或hnmr等)進行監測，一般以化合物14消失時作為反應的終點。所述的反應的時間優選2小時-70小時，更優選3小時-48小時(例如5、6、7、8、9、11、或12)。

本發明中，如式a所示的稠合多環吲哚啉化合物還可以通過下述方法製備得到，具體路線如下：

步驟a中，反應條件為：在甲醇和乙酸乙酯中，在氫氧化鈀/碳的作用下，化合物1t與氫氣發生還原反應，得到化合物2；

步驟b中，反應條件為：在二氯甲烷中，化合物1t與二異丁基氫化鋁反應，得到化合物3；

步驟c中，反應條件為：在水和二甲基亞碸中，化合物1t與氯化鋰反應，得到化合物4；

步驟d中，反應條件為：在四氫呋喃中，化合物4與二異丁基氫化鋁反應，得到化合物7；

步驟e中，反應條件為：在四氫呋喃中，在鈉、萘的作用下，化合物4反應，得到化合物5；

步驟f中，反應條件為：在二氯甲烷中，在三乙胺的作用下，化合物5與二碳酸二叔丁酯反應，得到化合物6；

步驟g中，反應條件為：在四氫呋喃中，在二異丙基胺基鋰與苯基溴化硒的作用下，化合物6反應；然後在二氯甲烷和吡啶中，在過氧化氫的作用下，繼續反應，得到化合物8；

步驟h中，反應條件為：在二氯甲烷中，化合物8與二異丁基氫化鋁反應；然後加入三苯基膦、四溴化碳，繼續反應，得到化合物9；

步驟i中，反應條件為：在二氯甲烷中，在n,n-二異丙基乙基胺的作用下，化合物9與化合物15反應，得到化合物10；

步驟j中，反應條件為：在苯中，在偶氮二異丁腈、三正丁基氫化錫的作用下，化合物10反應，得到化合物11；

步驟k中，在二氯甲烷中，在2,6-二甲基吡啶、三氟甲磺酸三甲基矽酯的作用下，化合物11反應；然後在四氫呋喃中，三乙胺的作用下，與碘甲烷反應，得到化合物12；

步驟l中，反應條件為：在甲醇、乙酸乙酯中，在鈀碳、氫氣的作用下，化合物12反應；然後在乙酸中，與乙酸酐反應，得到化合物13；

上述反應路線中涉及的化學反應所採用的條件和步驟均可參照本領域常規的此類反應的條件和步驟進行，並且上述方法所得的化合物還可以進一步通過對外周位置進行修飾而獲得本發明的其它目標化合物。

本發明還提供了一種如式a所示的稠合多環吲哚啉化合物或其藥學上可接受的鹽在製備抗腫瘤藥物或抗惡性瘧原蟲藥物中的應用。

本發明還提供了一種藥物組合物，其包含有效量的如式a所示的稠合多環吲哚啉化合物或其藥學上可接受的鹽，及其藥學上可接受的一種或多種載體和/或稀釋劑。

或均表示化學鍵，均表示化合物的相對構型。

在不違背本領域常識的基礎上，上述各優選條件，可任意組合，即得本發明各較佳實例。

本發明所用試劑和原料均市售可得或者按照文獻公開的方法製備。

本發明的積極進步效果在於：

(1)本發明所提供的化合物對於腫瘤細胞kyse-450、mda-mb-231和skgt-4具有明顯的抑制作用，且對氯喹有抗藥性的惡性瘧原蟲dd2有顯著生物活性。

(2)本發明的製備方法反應收率高，合成步驟短，適用取代基範圍廣，操作簡單，有望實現工業化應用前景。

具體實施方式

下面通過實施例的方式進一步說明本發明，但並不因此將本發明限制在所述的實施例範圍之中。下列實施例中未註明具體條件的實驗方法，按照常規方法和條件，或按照商品說明書選擇。

實施例1

將烯胺14a(0.3mmol)，三氯化銦(3.3mg)，分子篩(200mg)，以及2ml二氯甲烷加入到反應管中，然後加入亞甲基丙二酸二甲酯(r9＝h,0.9mmol)的2ml二氯甲烷溶液，室溫反應5小時，製得產物1a,134.9mg,產率90％,95/5dr。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.66(d,j＝8.0hz,2h),7.39–7.35(m,3h),7.13(td,j＝8.0,1.2hz,1h),6.73(td,j＝7.2,0.8hz,1h),6.51(d,j＝8.0hz,1h),4.28(d,j＝1.2hz,1h),3.70–3.63(m,7h),3.34(t,j＝10.0hz,1h),3.13–3.09(m,1h),2.82(s,3h),2.46(s,3h),2.20–2.11(m,2h),1.89–1.85(m,2h),1.79–1.75(m,1h),1.69–1.61(m,1h).

實施例2

將烯胺14b(0.3mmol)，三氯化鐵(3.3mg)，分子篩(200mg)，以及2ml二氯甲烷加入到反應管中，然後加入亞甲基丙二酸二甲酯(r9＝h,0.9mmol)的2ml二氯甲烷溶液，室溫反應6小時，製得產物1b,135.5mg,產率88％，>95/5dr。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.68(d,j＝8.0hz,2h),7.37(d,j＝8.0hz,2h),7.16(s,1h),6.95(d,j＝8.0hz,1h),6.47(d,j＝8.4hz,1h),4.23(d,j＝1.2hz,1h),3.71–3.65(m,7h),3.37(t,j＝10.4hz,1h),3.15–3.11(m,1h),2.80(s,3h),2.47(s,3h),2.26–2.10(m,5h),1.89–1.84(m,2h),1.79–1.74(m,1h),1.70–1.59(m,1h).

實施例3

將烯胺14c(0.3mmol)，三氯化銦(3.3mg)，分子篩(100mg)，以及2ml二氯甲烷加入到反應管中，然後加入亞甲基丙二酸二甲酯(r9＝h,0.9mmol)的2ml二氯甲烷溶液，室溫反應3小時，製得產物1c,110.4mg,產率57％，>95/5dr。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.67(d,j＝8.4hz,2h),7.36(d,j＝8.4hz,2h),7.29(s,1h),7.15(d,j＝8.0hz,1h),6.51(d,j＝8.0hz,1h),4.65(s,2h),4.27(s,1h),3.71–3.63(m,7h),3.35(t,j＝10.4hz,1h),3.13–3.09(m,1h),2.81(s,3h),2.47(s,3h),2.24–2.10(m,2h),1.91–1.82(m,2h),1.79–1.74(m,1h),1.66–1.58(m,1h),0.95(s,9h),0.12(d,j＝2.0hz,6h).

實施例4

將烯胺14g(0.3mmol)，三氯化銦(3.3mg)，分子篩(50mg)，以及2ml二氯甲烷加入到反應管中，然後加入亞甲基丙二酸二甲酯(r9＝h,0.9mmol)的2ml二氯甲烷溶液，室溫反應9小時，製得產物1g,160.0mg,產率92％，89/11dr。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.68(d,j＝8.4hz,2h),7.40–7.37(m,3h),7.22(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),6.36(d,j＝8.4hz,1h),4.32(d,j＝0.8hz,1h),3.71–3.61(m,7h),3.38(t,j＝10.4hz,1h),3.15–3.11(m,1h),2.80(s,3h),2.47(s,3h),2.27–2.12(m,2h),1.91–1.84(m,2h),1.80–1.76(m,1h),1.69–1.62(m,1h).

實施例5

將烯胺14i(0.3mmol)，三氯化銦(3.3mg)，分子篩(200mg)，以及2ml二氯甲烷加入到反應管中，然後加入亞甲基丙二酸二甲酯(r9＝h,0.9mmol)的2ml二氯甲烷溶液，室溫反應6小時，製得產物1i,135.0mg,產率85％,95/5dr。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.67(d,j＝8.4hz,2h),7.37(d,j＝8.0hz,2h),7.32(dd,j＝7.2,0.8hz,1h),7.03(d,j＝7.6hz,1h),6.91(t,j＝7.6hz,1h),4.14(s,1h),3.77–3.69(m,7h),3.39(t,j＝10.4hz,1h),3.21–3.16(m,1h),2.80(s,3h),2.65–2.56(m,1h),2.53–2.43(m,4h),2.16–2.04(m,2h),1.90–1.84(m,1h),1.81–1.68(m,2h),1.65–1.59(m,1h),1.19(t,j＝7.6hz,3h).

實施例6

將烯胺14n(0.3mmol)，三氯化銦(3.3mg)，分子篩(200mg)，以及2ml二氯甲烷加入到反應管中，然後加入亞甲基丙二酸二酯(r9＝h,0.9mmol)的2ml二氯甲烷溶液，室溫反應7小時，製得產物1n,148.0mg,產率95％,90/10dr。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.68(d,j＝8.4hz,2h),7.35(d,j＝8.0hz,2h),7.07(td,j＝8.0,5.2hz,1h),6.41(t,j＝9.2hz,1h),6.25(d,j＝7.6hz,1h),4.38(s,j＝1.0hz,1h),3.76(s,3h),3.71–3.63(m,4h),3.47(t,j＝10.0hz,1h),3.39–3.34(m,1h),2.84(s,3h),2.46(s,3h),2.33–2.20(m,1h),2.19–2.13(m,1h),2.06–1.98(m,1h),1.95–1.87(m,2h),1.69–1.66(m,1h).

實施例7

將烯胺14r(0.3mmol)，三氯化銦(3.3mg)，分子篩(200mg)，以及2ml二氯甲烷加入到反應管中，然後加入亞甲基丙二酸二甲酯(r9＝h,0.9mmol)的2ml二氯甲烷溶液，室溫反應6小時，製得產物1r,161.7mg,產率93％,95/5dr。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.66(d,j＝8.4hz,2h),7.37(d,j＝8.0hz,2h),7.23(d,j＝8.0hz,1h),6.82(dd,j＝7.6,1.6hz,1h),6.59(d,j＝2.0hz,1h),4.35(d,j＝1.2hz,1h),3.71(s,3h),3.70(s,3h),3.65–3.58(m,1h),3.33(t,j＝10.0hz,1h),3.09–3.05(m,1h),2.81(s,3h),2.47(s,3h),2.24–2.09(m,2h),1.93–1.84(m,2h),1.78–1.74(m,1h),1.66–1.58(m,1h).

實施例8

將烯胺14t(0.3mmol)，三氯化銦(3.3mg)，分子篩(200mg)，以及2ml二氯甲烷加入到反應管中，然後加入亞甲基丙二酸二甲酯(r9＝h,0.9mmol)的2ml二氯甲烷溶液，室溫反應5小時，製得產物1t,156.6mg,產率91％，91/9dr。該例可以放大量到20克量級規模。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.61(d,j＝8.0hz,2h),7.37–7.32(m,3h),7.21–7.09(m,6h),6.78–6.71(m,2h),4.54(abd,j＝15.2hz,1h),4.45(s,1h),3.97(abd,j＝14.8hz,1h),3.69(s,3h),3.68(s,3h),3.51–3.44(m,1h),3.14(t,j＝10.0hz,1h),3.04–3.00(m,1h),2.44(s,3h),2.20–2.15(m,2h),1.89–1.84(m,2h),1.11–1.02(m,1h),0.90–0.86(m,1h).

實施例9

放大量製備1t:將烯胺14t(21.0g)，三氯化銦(539.4mg)，分子篩(10.0g)以及100ml二氯甲烷加入到反應管中，然後加入亞甲基丙二酸二甲酯(r9＝h,8.4g)的100ml二氯甲烷溶液，室溫反應11小時，製得產物1t,25.9g,產率92％，91/9dr。核磁共振氫譜表徵數據和實施例8中相同。

實施例10

將烯胺14s(0.3mmol)，三氯化銦(3.3mg)，分子篩(200mg)，以及2ml二氯甲烷加入到反應管中，然後加入亞甲基丙二酸二甲酯(r9＝h,0.9mmol)的2ml二氯甲烷溶液，室溫反應12.5小時，製得產物1s,141.3mg,產率92％，80/20dr。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.70–7.64(m,3h),7.33(d,j＝8.0hz,2h),7.12(td,j＝7.6,1.2hz,1h),6.72(td,j＝7.6,0.8hz,1h),6.49(d,j＝7.6hz,1h),4.27(d,j＝11.2hz,1h),4.08(d,j＝2.0hz,1h),3.69(s,3h),3.55(s,3h),2.86(s,3h),2.74–2.70(m,1h),2.46–2.39(m,4h),2.25–1.99(m,4h),1.89–1.83(m,1h),1.81–1.74(m,1h),1.61–1.57(m,1h),1.53–1.26(m,1h).

實施例11

將烯胺14u(0.3mmol)，三氯化銦(3.3mg)，分子篩(200mg)，以及2ml二氯甲烷加入到反應管中，然後加入亞甲基丙二酸二甲酯(r9＝h,0.9mmol)的2ml二氯甲烷溶液，室溫反應36小時，製得產物1u,95.2mg,產率55％，50/50dr。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.64–7.62(m,1h),7.20–7.14(m,4h),7.06–7.00(m,4h),6.89–6.85(m,3h),6.61(d,j＝8.0hz,1h),4.30–4.27(m,2h),3.93–3.86(m,1h),3.68(s,3h),3.68–3.57(m,2h),3.38(s,3h),2.90(s,3h),2.53(dd,j＝14.8,10.4hz,1h),2.38(s,3h),2.25–2.17(m,1h),2.06–2.02(m,1h),1.90(d,j＝14.4hz,1h).

實施例12

將烯胺14a(0.3mmol)，三氯化銦(3.3mg)，分子篩(200mg)，以及2ml二氯甲烷加入到反應管中，然後加入亞甲基丙二酸二甲酯(r9＝ch3,0.9mmol)的2ml二氯甲烷溶液，室溫反應48小時，製得產物1v,74.2mg,產率48％。elem.anal.:calculatedforc27h32n2o6s:c,63.26；h,6.29；n,5.46；found:c,62.16；h,6.34；n,5.50.

實施例13

化合物2的合成：稱取1t(114.9mg,0.2mmol)置於25ml蛋形瓶中，依次加入甲醇4ml，乙酸乙酸4ml,使原料完全溶解，然後加入pd(oh)2(0.70g,10％wtoncarbon)，抽換氫氣三次，在氫氣氛圍下攪拌23h，反應結束，釋放體系氫氣，用硅藻土過濾除去不溶物，減壓濃縮，柱層析(淋洗劑為石油醚/乙酸乙酯,v/v,3/1)得到白色泡沫狀產物2，89.6mg,92％產率，1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.69(d,j＝8.0hz,2h),7.41(d,j＝7.2hz,1h),7.37(d,j＝8.0hz,2h),7.06(td,j＝7.6,1.2hz,1h),6.73(td,j＝7.2,0.4hz,1h),6.56(d,j＝7.6hz,1h),4.58(dd,j＝3.2,1.2hz,1h),4.10(d,j＝3.2hz,1h),3.72–3.65(m,7h),3.37(t,j＝10.4hz,1h),3.08–3.03(m,1h),2.47(s,3h),2.34–2.27(m,1h),2.20–2.14(m,1h),1.93–1.81(m,3h),1.66–1.60(m,1h).

實施例14

化合物3的合成：稱取1t(114.9mg,0.2mmol)置於schenk管中，抽換氮氣三次，加入新蒸ch2cl24ml，待原料完全溶解後將反應體系冷至-78℃，在-78℃下緩慢滴加dibal-h(1.1mincyclohexane,0.4ml,0.44mmol)，滴畢在-78℃下反應5h,後在-78℃向反應體系加入2ml甲醇淬滅反應，然後將反應液倒入20ml1n鹽酸中，並用二氯甲烷萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水洗滌三次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，柱層析(淋洗劑為石油醚/乙酸乙酯,v/v,3/1)得到白色泡沫狀產物3，67.5mg,62％產率,1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.64–7.62(m,2h),7.40(dd,j＝7.6,1.2hz,1h),7.32(d,j＝8.0hz,2h),7.22–7.15(m,6h),6.81–6.75(m,2h),4.64(abd,j＝15.2hz,1h),4.34(abd,j＝14.8hz,1h),4.19(d,j＝1.6hz,1h),3.76(dd,j＝10.8,8.4hz,1h),3.65(s,3h),3.56–3.48(m,2h),3.17–3.11(m,1h),2.81(dd,j＝11.2,6.8hz,1h),2.49–2.44(m,4h),2.37–2.27(m,1h),1.81–1.72(m,2h),1.40–1.32(m,1h),1.06–1.02(m,2h).

實施例15

化合物4和化合物4』的合成：稱取1t(100mg,0.17mmol)、licl(22.1mg,0.52mmol)和h2o(9.4mg,0.52mmol)置於schenk管中，加入3mldmso溶解原料，後將溫度升至130℃，tlc監測至原料消失(大約7h)，將反應液冷至室溫，倒入30ml水中，用乙醚萃取，合併有機相，有機相分別用水和飽和食鹽水洗滌三次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗產物經1hnmr分析反應非對映選擇性後柱層析(淋洗劑為石油醚/乙酸乙酯,v/v,7/1)得到白色泡沫狀產物4和4』,6.8mg,74％yield,5/1dr,化合物4的1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.71(d,j＝8.4hz,2h),7.45(d,j＝7.2hz,1h),7.37(d,j＝8.4hz,2h),7.29–7.20(m,5h),7.04(t,j＝7.6hz,1h),6.74–6.70(m,1h),6.32(d,j＝7.6hz,1h),4.32(abd,j＝15.6hz,1h),4.16(abd,j＝15.2hz,1h),3.82(d,j＝7.2hz,1h),3.64(s,3h),3.61–3.56(m,1h),3.38(t,j＝10.8hz,1h),2.85(dd,j＝12.0,3.6hz,1h),2.55–2.47(m,4h),2.42–2.36(m,1h),1.95–1.89(m,1h),1.85–1.78(m,2h),1.56–1.48(m,1h),1.46–1.35(m,1h).化合物4』的1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.70(d,j＝8.0hz,2h),7.35–7.32(m,3h),7.23–7.18(m,3h),7.13–7.08(m,3h),6.71(td,j＝7.2,0.9hz,1h),6.59(d,j＝8.0hz,1h),4.59(abd,j＝16.0hz,1h),3.99–3.65(m,2h),3.63–3.58(m,4h),3.30(t,j＝10.1hz,1h),3.15(dd,j＝10.8,6.8hz,1h),2.76–2.70(m,1h),2.45(s,3h),2.25–2.19(m,1h),1.81–1.62(m,3h),1.35–1.31(m,1h),1.20–1.12(m,1h).

實施例16

化合物5和化合物6的合成：稱取萘(1.28g,10.0mmol)置於schenk管中，抽換氮氣三次，加入20ml新蒸thf使其完全溶解，後在室溫、氮氣氛圍下加入金屬鈉(230mg,10.0mmol)，體系在室溫條件下攪拌2h得到深藍色新制鈉-萘溶液(0.5m)。稱取4(155mg,0.3mmol)置於另一schenk管，抽換氮氣三次，加入3ml新蒸thf使其完全溶解，後將其冷至-78℃，在-78℃下滴加新制的鈉-萘溶液6ml(0.5m,3.0mmol)，滴畢在-78℃下攪拌半小時，後在-78℃下用飽和氯化銨溶液淬滅反應(藍色完全消失)，升至室溫，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌三次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮即得到化合物5，將化合物5用5ml二氯甲烷溶解，在室溫下依次加入et3n(45.5mg,0.45mmol)和boc2o(98.2mg,0.45mmol)，在室溫下大約反應半小時後，向體系加入約200mg粗矽膠，減壓濃縮除去溶劑，柱層析(淋洗劑為石油醚/乙酸乙酯,v/v,10/1)得到白色泡沫狀產物3-22，86.5mg,62％產率，1hnmr(600mhz,dmso-d6,80℃)δ7.47–7.43(m,4h),7.38–7.36(m,1h),7.11(dt,j＝7.8,1.2hz,1h),7.01(dd,j＝6.6,0.6hz,1h),6.73(td,j＝7.8,0.6hz,1h),6.52(d,j＝7.8hz,1h),4.56(abd,j＝16.2hz,1h),4.32(abd,j＝16.2hz,1h),4.12(d,j＝5.4hz,1h),3.75(s,3h),3.60–3.55(m,2h),3.46–3.42(m,1h),2.70–2.68(m,1h),2.63–2.61(m,1h),2.07–2.01(m,1h),1.83–1.79(m,2h),1.69–1.63(m,1h),1.59–1.57(m,10h).

實施例17

化合物7的合成：稱取4(155mg,0.3mmol)置於schenk管中，抽換氮氣三次，加入20ml新蒸thf使其完全溶解，後將其冷至0℃，在0℃下滴加dibal-h(1.0minhexane)(0.9ml,0.9mmol)，滴畢在0℃下反應直至原料消失，後向反應體系加水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，柱層析(淋洗劑為石油醚/乙酸乙酯,v/v,2/1)得到白色泡沫狀產物7，135.4mg,92％產率，1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.70(d,j＝8.4hz,2h),7.45(dd,j＝7.2,0.8hz,1h),7.35(d,j＝7.6hz,2h),7.29–7.21(m,5h),7.07–7.03(m,1h),6.73–6.69(m,1h),6.41(d,j＝7.6hz,1h),4.50(abd,j＝14.8hz,1h),4.35(abd,j＝14.8hz,1h),3.61–3.50(m,3h),3.34(t,j＝10.0hz,1h),3.27(d,j＝7.6hz,1h),2.81(dd,j＝12.0,4.0hz,1h),2.45–2.42(m,4h),1.82–1.64(m,3h),1.60–1.56(m,2h),1.50–1.42(m,1h),1.29–1.20(m,1h).

實施例18

化合物8的合成：稱取6(900mg,1.95mmol)置於反應瓶中，抽換氮氣三次，加入15ml新蒸thf使其完全溶解，後將其冷至-78℃，在-78℃下滴加二異丙基胺基鋰(2.0m四氫呋喃溶液)(3.89ml,7.78mmol)，滴畢在-78℃下反應80分鐘，後向反應體系加入苯基溴化硒(1.84g,7.78mmol)的5ml新蒸thf溶液，滴畢在-78℃下反應11小時，用飽和氯化氨淬滅反應，用二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉乾燥，旋幹，旋幹後轉移至蛋形瓶中，加入20ml二氯甲烷溶解，加入吡啶(1.57ml,19.5mmol)，冷至0℃，在0℃下滴加30％h2o2(2.2g,19.5mmol)，加畢在0℃下反應70分鐘，用飽和硫代硫酸鈉溶液淬滅反應，用二氯甲烷萃取，用1n稀鹽酸洗滌，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，旋幹，柱層析(淋洗劑為石油醚/乙酸乙酯,v/v,12/1)得到白色泡沫狀產物8，462.1mg,兩步52％產率，1hnmr(600mhz,dmso-d6,80℃)δ7.31–7.21(m,5h),6.97(t,j＝7.8hz,1h),6.82(d,j＝7.2hz,1h),6.74–6.73(m,1h),6.62–6.59(m,1h),6.46(d,j＝7.8hz,1h),4.56(abd,j＝15.6hz,1h),4.49(s,1h),4.45(abd,j＝15.6hz,1h),3.62(s,3h),3.56(dd,j＝11.4,4.2hz,1h),3.45–3.41(m,1h),3.34–3.29(m,1h),3.06–3.04(m,1h),2.25–2.21(m,1h),1.83–1.78(m,1h),1.45(s,9h),1.36–1.33(m,1h).

實施例19

化合物9的合成：

稱取8(300mg,0.66mmol)置於schenk管中，抽換氮氣三次，加入10ml新蒸二氯甲烷使其完全溶解，後將其冷至-78℃，在-78℃下滴加dibal-h(1.0minhexane)(2.0ml,0.9mmol)，滴畢在-78℃下反應直至原料消失，後向反應體系加甲醇淬滅反應，待反應物回至室溫後加入飽和酒石酸鉀鈉溶液，攪拌2h,用二氯甲烷萃取，有機相用飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，柱層析(淋洗劑為石油醚/乙酸乙酯,v/v,2/1)得到對應的醇(239.5mg)。稱取醇(830mg,1.92mmol)溶於30ml二氯甲烷中，加入三苯基膦(755mg,2.88mmol)和四氯化碳(955mg,2.88mmol)，室溫攪拌至原料消失，旋幹柱層析(淋洗劑為石油醚/乙酸乙酯,v/v,20/1→10/1)得到泡沫狀產物9，901mg,95％產率。1hnmr(600mhz,dmso-d6,80℃)δ7.39–7.34(m,4h),7.31–7.29(m,1h),7.05–7.03(m,1h),6.88(d,j＝7.2hz,1h),6.67–6.64(m,2h),5.91(d,j＝6.0hz,1h),4.76(abd,j＝15.0hz,1h),4.51(abd,j＝15.0hz,1h),4.30(dd,j＝10.2,1.8hz,1h),4.27(s,1h),4.15(d,j＝10.2hz,1h),3.56(dd,j＝11.4,4.8hz,1h),3.48–3.45(m,1h),3.35–3.30(m,1h),2.93–2.90(m,1h),2.11–2.06(m,1h),1.84–1.82(m,1h),1.48(s,9h),1.40–1.37(m,1h).

實施例20

化合物10的合成：稱取9(1.0g,2.02mmol)和化合物15(1.08g,6.06mmol)以及n,n-二異丙基乙基胺(1.05ml,6.06mmol)置於封管中，加入20ml二氯甲烷溶解，升溫至50℃反應24小時，旋幹柱層析(淋洗劑為石油醚/乙酸乙酯,v/v,2/1)，得到化合物10，0.72g，60％產率,1hnmr(600mhz,dmso-d6,80℃)δ7.35–7.29(m,4h),7.23(t,j＝7.2hz,1h),7.04–7.01(m,1h),6.87(d,j＝7.2hz,1h),6.66–6.62(m,2h),5.84(d,j＝6.0hz,1h),4.93(s,2h),4.85(d,j＝11.4hz,1h),4.71(d,j＝11.4hz,1h),4.63(abd,j＝15.6hz,1h),4.39(abd,j＝15.6hz,1h),4.12(s,1h),3.61(dd,j＝10.8,4.2hz,1h),3.46–3.42(m,1h),3.34–3.30(m,1h),2.98–2.95(m,1h),2.10–2.05(m,1h),1.86–1.83(m,1h),1.45(s,9h),1.42–1.39(m,1h).

實施例21

化合物11的合成：稱取10(240mg,0.4mmol)和偶氮二異丁腈(66.4mg,0.4mmol)置於反應管中，加入20ml苯溶解，在室溫下用注射器加入三正丁基氫化錫(218μl,0.8mmol)，升溫至75℃反應4小時，旋幹，柱層析(淋洗劑為石油醚/乙酸乙酯,v/v,3/1)，即得化合物11，50.3mg,24％產率，1hnmr(600mhz,cdcl2cdcl2,80℃)δ7.24–7.18(m,3h),7.13(d,j＝6.6hz,2h),7.04(t,j＝7.8hz,1h),6.97(d,j＝7.2hz,1h),6.66(t,j＝7.2hz,1h),6.57(d,j＝8.4hz,1h),4.48(abd,j＝15.0hz,1h),4.41(abd,j＝15.6hz,1h),4.37(abd,j＝15.6hz,1h),4.21(dd,j＝10.2,3.0hz,1h),4.00–3.94(m,2h),3.73–3.70(m,1h),3.60(d,j＝4.2hz,1h),3.52–3.47(m,1h),3.45–3.41(m,1h),2.32–2.25(m,2h),2.12–2.05(m,2h),1.53–1.45(m,2h),1.40(s,9h).

實施例22

化合物12的合成：稱取11(50.0mg,97.2μmol)和量取2,6-二甲基吡啶(56μl,0.49mmol)，置於反應管中，加入3ml二氯甲烷溶解，在室溫攪拌狀態下，滴加三氟甲磺酸三甲基矽酯(70μl,0.39mmol)，滴畢攪拌3小時，加入飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應，用二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉乾燥，旋幹後轉移至另一反應管中，加入2ml四氫呋喃溶解，加入三乙胺et3n(17μl,126.8μmol)，滴入碘甲烷(8μl,126.8μmol)，室溫攪拌3小時後加水淬滅反應，用二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉乾燥，旋幹，柱層析(淋洗劑為石油醚/丙酮/三乙胺,v/v/v,9/1/0.3％),即得到化合物12，21.2mg,兩步51％產率，1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.58(dd,j＝7.6,1.2hz,1h),7.30–7.25(m,3h),7.18–7.16(m,2h),7.09–7.05(m,1h),6.72–6.69(m,1h),6.61(d,j＝7.6hz,1h),4.59(abd,j＝15.2hz,1h),4.55–4.46(m,2h),4.31(dd,j＝10.4,3.2hz,1h),4.11(t,j＝11.2hz,1h),4.00(abd,j＝15.6hz,1h),3.65(d,j＝4.4hz,1h)，3.28–3.19(m，1h)，2.56–2.45(m，2h)，2.27(s，3h)，2.25–2.18(m，2h)，2.02–1.93(m,1h),1.76–1.70(m,1h),1.63–1.52(m,2h).

實施例23

化合物13的合成：稱取12(17.0mg,39.85μmol)置於氫化管中，加入甲醇2ml，乙酸乙酯2ml溶解，加入10％溼鈀碳126.6mg，通入氫氣氫化至原料消失，釋放氫氣，過濾除去鈀碳，旋幹後轉移至另一反應管中，加入乙酸2ml溶解，加入乙酸酐(11.2μl,119.0μmol)反應3小時，旋幹，用二氯甲烷熔解粗產物，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，旋幹，矽膠製備板分離(洗脫劑為二氯甲烷\甲醇，v/v,20\1)，即得化合物13，7.3mg,兩步48％產率，1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.89(d,j＝7.6hz,1h),7.21(t,j＝8.0hz,1h),7.08–7.03(m,2h),5.06(d,j＝4.8hz,1h),4.93(dd,j＝11.2,3.2hz,1h),4.56–4.45(m,2h),3.78(t,j＝11.2hz,1h),3.36–3.29(m,1h),2.70–2.67(m,1h),2.47–2.36(m,2h),2.41(s,3h),2.34(s,3h),2.13–1.90(m,4h),1.78–1.71(m,1h).

應用實施例

經生物活性測試表明，化合物1a-1v、2-13對於腫瘤細胞kyse-450、mda-mb-231和skgt-4具有明顯的抑制作用；

優選化合物1h,1i,1k,1p1q,1r,2,3,4,7,8,11,12和13，對於腫瘤細胞kyse-450、mda-mb-231和skgt-4具有明顯的抑制作用，細胞存活率可以達到50％以下的水平。

更優選化合物1p,1q,4和8,對於腫瘤細胞kyse-450、mda-mb-231和skgt-4具有明顯的抑制作用，細胞存活率可以達到40％以下的水平。

最優選化合物1p對於腫瘤細胞kyse-450、mda-mb-231和skgt-4具有明顯的抑制作用，細胞存活率可以達到30％以下的水平。

化合物1h,1k,1l,1m,1r,3,4和13對於氯喹有抗藥性的惡性瘧原蟲dd2有顯著生物活性，其ic50可達16.6-57μm。

優選化合物1k,1m,4和13對於氯喹有抗藥性的惡性瘧原蟲dd2有顯著生物活性，其ic50可達16.6-30.2μm。

最優選化合物13，對於氯喹有抗藥性的惡性瘧原蟲dd2有顯著生物活性，其ic50可達16.6μm。