化合物黃芩甙鋅在製備抗消化性潰瘍藥物中的應用的製作方法

2023-09-10 04:01:05

專利名稱：化合物黃芩甙鋅在製備抗消化性潰瘍藥物中的應用的製作方法
技術領域：
本發明屬於含有機有效成分的醫藥配製品，涉及黃芩甙鋅在治療消化性潰瘍方面的用途。

背景技術：
消化性潰瘍(peptic ulcer)是臨床上的一種常見病和多發病，其形成與胃酸和胃蛋白酶的消化作用有關。現代研究表明[楊克敵。微量元素與健康[M]北京，人民衛生出版社。2003122-123.王萍，郭玉琳，劉利偉。消化性潰瘍患者血清鋅、銅含量測定分析。中國社區醫師。綜合版。2004，6(18)封3.胡伏蓮，張希金，賈博琦，等。醋氨己酸鋅在消化性潰瘍病中的治療作用。中國臨床藥理學雜誌，1996，12(2)65.]鋅是人體必需的微量元素，對胃液分泌有抑制作用，並能阻止嗜鹼性粒細胞釋放組胺及致炎物質，從而具有抗潰瘍作用；機體缺鋅時會促使胃及十二指腸黏膜形成潰瘍；同時缺鋅時DNA、RNA合成量減少，創傷組織的再生能力下降，使胃黏膜的防禦因素減弱，容易形成消化性潰瘍。因此，對於一些缺鋅患者，給予一定量的鋅製劑治療，可促進消化性潰瘍的癒合，減少復發的機會。目前國內外研究和報導的抗潰瘍作用的鋅化合物主要有polaprezinc、雙氯芬酸鋅、葡萄糖酸鋅、吲哚美辛鋅、甘草鋅、醋氨已酸鋅等[Kato S；Tanaka A；Ogawa Y；KanatsuK；Seto K；Yoneda T；Takeuchi K.Effect of polaprezinc on impaired healing of chronicgastric ulcers in adjuvant-induced arthritic rats--role of insulin-like growthfactors(IGF)-1.Med Sci Monit，2001，720-25.Santos LH；Feres CA；Melo FH；CoelhoMM；Nothenberg MS；Oga S；Tagliati CA.Anti-inflammatory，antinociceptive andulcerogenic activity of a zinc-diclofenac complex in rats.Braz J Med Biol Res.2004，371205-1213.範廣才。鋅製劑的臨床應用近況。實用醫技雜誌。2330-2331.胡伏蓮，張希金，賈博琦，等。醋氨己酸鋅在消化性潰瘍病中的治療作用[J].中國臨床藥理學雜誌，1996，12(2)65.]，但活性不理想。因此，國內外學者正在尋找和合成新型高活性的抗潰瘍作用的鋅配合物。
黃芩甙鋅系中藥黃芩的主要有效成分黃芩甙和鋅的化學配合物，目前的研究認為黃芩甙鋅主要具有抗炎、抗HIV、抗變態反應和清除自由基的作用(李延峰，梁紹蓉，耿輝。黃芩甙金屬配合物的研究進展。時珍國醫國藥，1999.10(2)1152-153.Wang Q，Wang YT，PuSP，Zheng YT.Zinc coupling potentiates anti-HIV-1activity of baicalin.Biochem.Bioph.Res.Co.2004，324605-610)，而未見黃芩甙鋅應用於治療消化性潰瘍的報導。


發明內容
本發明目的是將黃芩甙鋅用於製備治療消化性潰瘍的藥物和保健品的新用途，提供一種治療消化性潰瘍的、具有活性高的、毒副作用低的鋅配合物藥物。
本發明化合物黃芩甙鋅在製備抗消化性潰瘍藥物中的應用通過以下方式達到 將黃芩甙鋅製成顆粒劑、或膠囊劑、或片劑、或丸劑，通過口服給藥，作為治療消化性潰瘍的藥物或保健品。
所述的黃芩甙鋅口服劑量為0.05mg～0.5mg/次，2～3次/日。
經過大量試驗我們發現黃芩甙鋅不但具有目前報導的藥理作用，而且對水應激性小鼠胃潰瘍及利血平所致大鼠胃潰瘍即表現出很好的保護作用，黃芩甙鋅50μg/kg產生的療效與臨床常用的一線抗潰瘍藥奧美拉唑4mg/kg效果相當，但所用劑量僅為奧美拉唑的1/80，卻產生了預想不到的治療效果，且毒副作用低，小鼠灌胃給藥的LD50為4.76±0.48g/kg，顯示出黃芩甙鋅作為抗消化性潰瘍藥物的高效、低毒的特點，而且，黃芩甙鋅製取成本低，因此，它在製備抗消化性潰瘍藥物中具有良好的開發應用前景。

具體實施例方式 一.本發明化合物對水浸應激致小鼠急性胃潰瘍的作用 70隻健康雌性ICR小鼠，體重隨機分為6組，每組10隻，分別為模型對照組、配體對照黃芩苷組、黃芩苷鋅高劑量組0.2mg/kg、黃芩苷鋅中劑量組0.1mg/kg、黃芩苷鋅低劑量0.05mg/kg、陽性對照奧美拉唑組，鋅劑對照組葡萄糖酸鋅組。各組均用0.5％的羧甲基纖維素鈉配製，按20ml/kg灌胃給藥，一天一次，共6天。末次給藥1小時後將小鼠固定在夾鼠板上，齊劍突水平放入20℃的恆溫水浴鍋中應激20小時，造成應激性胃潰瘍，之後，脫頸處死動物，取胃放入1％的甲醛中固定10分鐘，在體視顯微鏡下觀察紀錄胃黏膜的潰瘍形成情況，並按下式計算潰瘍面積和抑制率。
潰瘍面積(mm2)＝JI×通過潰瘍中心的最大橫徑/2×通過潰瘍中心的最常長縱徑/2 潰瘍抑制率(％)＝[(對照組潰瘍長度總和-藥物組潰瘍長度總和)/對照組潰瘍長度總和]×100 結果表明在黃芩苷鋅0.05、0.1、0.2mg/kg組分中，黃芩苷鋅劑量依賴性地減少潰瘍面積，其抑制率分別27.2％，78.9％，7.0％；在陽性對照組奧美拉唑8mg/kg中，對潰瘍的抑制率為65.8％；而在以1mg/kg的10倍量葡萄糖酸鋅中，其抑制率為67.5％。如表1所顯示的，黃芩苷鋅具有明顯的抗急性胃潰瘍作用。
表1.黃芩苷鋅灌胃給藥對小鼠水應激性胃潰瘍的影響
x±s，n＝10.aP<0.05，與模型對照組比較；bP<0.05，與葡萄糖酸鋅比較，cP<0.05，與奧美拉唑比較(秩和檢驗). 二.本發明化合物對利血平致大鼠慢性胃潰瘍的作用 取70隻健康SD雌性大鼠，隨機分組，組別同前。分別給予0.5％的羧甲基纖維素鈉溶液、黃芩苷鋅0.013mg/kg、0.025mg/kg和0.05mg/kg，陽性對照藥奧美拉唑4.0mg/kg和葡萄糖酸鋅0.5mg/kg。各組均按20ml/kg分別灌胃給藥，一天一次，共6天。末次灌胃後1小時腹腔注射利血平注射液3mg/kg，並將大鼠禁食不禁水飼養，10小時後脫頸處死大鼠，取胃，沿胃大彎剪開，體視顯微鏡下觀察各組大鼠的胃潰瘍面積，計算方法同上。
結果表明給予黃芩苷鋅後，大鼠胃黏膜潰瘍程度明顯減輕，且呈劑量依賴性，低中高三個劑量組的潰瘍抑制率分別為56.16％、74.61％和87.61％，與模型組比較差異有顯著性意義(P<0.05)，與葡萄糖酸鋅組相比，抗潰瘍作用明顯強於葡萄糖酸鋅組(P<0.05)，而奧美拉唑組的潰瘍抑制率雖高達97.3％，但所用劑量卻高於黃芩苷鋅80倍，顯示黃芩苷鋅具有較強的抗慢性胃潰瘍作用。本發明與利血平致大鼠慢性胃潰瘍的關係由表2顯示 表2 黃芩苷鋅對利血平致大鼠胃潰瘍潰瘍面積的影響

x±s，n＝10.aP<0.05，與模型對照組比較；bP<0.05與葡萄糖酸鋅組比較；cP<0.05，與奧美拉唑比較(秩和檢驗)； 三.本發明化合物對冰醋酸致大鼠胃潰瘍的影響 健康SD雌性大鼠，隨機分組，組別同前。禁食24小時後，腹腔注射2％的戊巴比妥鈉按30mg/kg麻醉動物，暴露胃，於胃體和幽門竇交界處，用微量注射器刺入漿膜下0.4～0.5mm注入100％的冰醋酸20μl，形成皮丘，或形成2～3mm的半透明白斑，將胃輕輕回納，縫合皮膚，放入籠中繼續常規飼養。
術後次日，灌胃各供試藥品，即0.5％的羧甲基纖維素鈉溶液、黃芩苷鋅0.013mg/kg、0.025mg/kg和0.05mg/kg，陽性對照藥奧美拉唑4.0mg/kg和葡萄糖酸鋅0.5mg/kg，一天一次，連續9天。實驗結束時，取含潰瘍邊緣約3mm組織在內的潰瘍組織塊，組織塊約1.0×1.2cm大小，迅速置於10％的中性甲醛中固定，常規脫水、石蠟包埋，切片、HE染色，在光學顯微鏡下觀察各組大鼠的潰瘍面積，並按下式計算黏膜修復指數 黏膜修復指數＝(R1+R2)/(C×B)×100 其中，B黏膜缺損破損的肌層，C邊緣潰瘍的高度，R1+R2潰瘍增生修復的組織區域 結果表明，黃芩苷鋅劑量依賴性地減小冰醋酸致大鼠胃黏膜潰瘍的面積，其黏膜修復指數分別為15％，16.32％，57％，明顯強於葡萄糖酸鋅，黃芩苷鋅高劑量的效價雖與奧美拉唑相當，但所用劑量卻是奧美拉唑的1/80，揭示黃芩苷鋅具有較強的抗胃潰瘍作用，見表3。
表3.黃芩苷鋅對冰醋酸致大鼠胃潰瘍的影響
n＝10，x±s.aP<0.05，與模型對照組比較；bP<0.05與葡萄糖酸鋅組比較；cP<0.05，與奧美拉唑比較；(單因素方差分析) 四.本發明化合物對胃酸及胃蛋白酶活力的影響 健康SD雌性大鼠，隨機分組，組別及給藥方法同前。末次給藥後禁食不禁水24小時，用2％的戊巴比妥鈉30mg/kg腹腔麻醉，結紮幽門，放回原條件下飼養6小時，脫頸處死大鼠，收集胃液，1500轉/分鐘，離心5分鐘，上清液用於測定胃液的pH值和用胃蛋白酶的活力。
結果表明，結紮幽門後，胃液pH值明顯降低，胃蛋白酶活力增強，與空白組比較有統計學意義(P0.05)，但強於葡萄糖酸鋅。見表4。
表4 黃芩苷鋅灌胃給藥對幽門結紮大鼠胃酸和胃蛋白酶的影響

一個酶活力單位(U)＝1ug絡氨酸/分鐘/ml胃液 n＝10，x±s，aP<0.05與空白組比較，bP<0.05，與模型組比較，cP<0.05，與奧美拉唑比較；dP<0.05，與葡萄糖酸鋅比較(單因素方差分析) 五.本發明化合物的初步毒性和安全性研究 選擇健康的ICR小鼠60隻，雄雌各半，體重18-22g，隨機分為6組，每組10隻，分別為黃芩苷鋅3.01、3.62、4.34、5.21、6.25和7.50g/kg劑量組。給藥前動物禁食約10小時，黃芩苷鋅用0.5％羧甲基纖維素鈉配製成混懸液，按40ml/kg體重一次性灌胃給藥，給藥後4小時內嚴密觀察動物的中毒反應及死亡情況，然後每天上午和下午各紀錄一次，連續觀察14天，記錄動物的中毒和死亡情況。死亡動物做大體解剖，觀察各主要臟器的病變。
結果表明，黃芩苷鋅給藥後，動物出現活動減少、呼吸急促，給藥後6小時出現動物死亡，直到第7天，死亡動物大體解剖發現腸脹氣，其他各主要臟器肉眼未見明顯改變的異常反應，Bliss法求得LD50為4.76±0.48g/kg，表5說明了毒性和安全性試驗及分析結果。
表5 黃芩苷鋅一次性灌胃給藥的小鼠死亡情況
六.建議人體使用劑量和方法 作為治療消化性潰瘍的藥物或保健品。將黃芩甙鋅製成顆粒劑、或膠囊劑、或片劑、或丸劑，口服給藥。
口服劑量為0.05mg～0.5mg/次，2～3次/日。
權利要求
1、化合物黃芩甙鋅在製備抗消化性潰瘍藥物中的應用，其特徵是將黃芩甙鋅製成顆粒劑、或膠囊劑、或片劑、或丸劑，通過口服給藥，作為治療消化性潰瘍的藥物或保健品。
2、如權利要求1所述的化合物黃芩甙鋅在製備抗消化性潰瘍藥物中的應用，其特徵是黃芩甙鋅口服劑量為0.05mg～0.5mg/次，2～3次/日。
全文摘要
化合物黃芩甙鋅在製備抗消化性潰瘍藥物中的應用，本發明涉及含黃芩甙鋅的新用途。它將黃芩甙鋅製成顆粒劑、或膠囊劑、或片劑、或丸劑，作為治療消化性潰瘍的藥物或保健品。建議口服劑量為0.05mg～0.5mg/次，2～3次/日。本發明揭示黃芩甙鋅對水應激性小鼠胃潰瘍及利血平所致大鼠胃潰瘍表現出很好的保護作用，與臨床常用的一線抗潰瘍藥奧美拉唑效果相當，但劑量僅為奧美拉唑的1/80。作為口服的抗消化性潰瘍的藥物和保健品它具有高效、低毒的特點，作為製備抗消化性潰瘍藥物具有良好的開發應用前景。
文檔編號A61K31/7048GK101474197SQ20091009405
公開日2009年7月8日 申請日期2009年1月20日 優先權日2009年1月20日
發明者旭 劉, 玲 李, 暉 楊, 蔡傳英, 田長富, 瑛 陸 申請人:昆明醫學院