7-去甲雷怕黴素的羥基酯類化合物的製作方法

2023-08-13 13:24:11

專利名稱：7-去甲雷怕黴素的羥基酯類化合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及7-去甲雷怕黴素的羥基酯類化合物、其製備方法以及包含它們的藥物組合物，其可用於誘導免疫抑制並可用於治療移植排異作用、自身免疫疾病、實體瘤、真菌感染、和血管疾病或病症。
雷怕黴素是一種由吸溼鏈黴菌所產生的大環三烯類抗生素，發現其在體外和體內都具有殺真菌活性，特別是可對抗白色念珠菌[C.Vezina等人，J.Antibiot.28，721(1975)；S.N.Sehgal等人，J.Antibiot.28，727(1975)；H.A.Baker等人，J.Antibiot.31，539(1978)；美國專利3,929,992；和美國專利3,993,749]。此外，已經發現雷怕黴素單獨使用(美國專利4,885,171)或與溶鏈菌合用(美國專利4,401,653)時還具有抗腫瘤活性。
在FASEB 3，3411(1989)中已經公開了雷怕黴素的免疫抑制作用。也已經表明環孢菌素A和FK-506，其它的大環分子，也可有效的作為免疫抑制劑，因此可用於預防移植排異作用[FASEB 3，3411(1989)；FASEB 3，5256(1989)；R.Y.Calne等人，Lancet 1183(1978)；以及美國專利5,100,899]。R.Martel等人[Can.J.Physiol.Pharmacol.55，48(1977)]公開了雷怕黴素在用於多發性硬化的模型——實驗性過敏性腦脊髓炎模型、用於類風溼性關節炎的模型——輔助的關節炎模型中是有效的；並且能有效的抑制IgE-樣抗體的形成。
雷怕黴素還可用於預防或治療全身性紅斑狼瘡[美國專利5,078,999]、肺炎[美國專利5,080,899]、胰島素依賴型糖尿病[美國專利5,321,009]、皮膚病，如牛皮癬[美國專利5,286,730]、腸疾病[美國專利5,286,731]、在血管損傷後平滑肌細胞增生和內膜增厚[美國專利5,288,711和5,516,781]、成人T-細胞白血病/淋巴瘤[歐洲專利申請525,960 A1]、眼部炎症[美國專利5,387,589]、惡性癌[美國專利5,206,018]、心臟的炎症性疾病[美國專利5,496,832]、以及貧血[美國專利5,561,138]。
已經證明一種雷怕黴素酯，3-羥基-2-(羥基甲基)-2-甲基丙酸的雷怕黴素42-酯[在美國專利5,362,718和WO95/28406中進行了公開]，也被稱為CCI-779，在體內動物腫瘤模型中和在I期臨床試驗中具有對抗各種腫瘤細胞系的抗腫瘤活性。[Gibbons，J.，Proc.Am.Assoc.Can.Res.40301(1999)；Geoerger，B.，Proc.Am.Assoc.Can.Res.40603(1999)；Alexandre，J.，Proc.Am.Assoc.Can.Res.40613(1999)；和Alexandre，J.，Clin.Cancer.Res.5(NovemberSupp.)Abstr.7(1999)]。
在US專利5,728,710和WO94/02136中公開了7-去甲雷怕黴素以及其某些衍生物的製備和應用。
本發明的描述本發明提供了具有結構(I)的7-去甲雷怕黴素的羥基酯類化合物或其可藥用的鹽 其中R1和R2各自獨立地是氫或-CO(CR3R4)b(CR5R6)dCR7R8R9；R3和R4各自獨立地是氫、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、三氟甲基、或-F；R5和R6各自獨立地是氫，1-6個碳原子的烷基，2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、-(CR3R4)fOR10、-CF3、-F、或-CO2R11；R7是氫、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、-(CR3R4)fOR10、-CF3、-F、或-CO2R11；
R8和R9分別獨立地是氫、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、-(CR3R4)fOR10、-CF3、-F、或-CO2R11；R10是氫；R11是氫、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、或7-10個碳原子的苯基烷基；b＝0-6；d＝0-6；f＝0-6；前提條件是R1和R2不能都是氫並且此外R1或R2中的任何一個還包含至少一個-(CR3R4)fOR10基團，其可用於誘導免疫抑制，並且可用於治療移植排異作用、對宿主進行移植後的疾病、自身免疫疾病、炎症性疾病、成人T-細胞白血病/淋巴瘤、實體瘤、真菌感染、心血管疾病、腦血管疾病、外周血管疾病或過度增生性的血管病症。
R2可以是例如氫。
b和/或d可以是0。
f可以是1。
R3和R4可以是氫。
R7可以是氫、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基或-CF3。
R8和R9可以是-(CR3R4)fOR10。
當應用時，當雷怕黴素或抗雌激素包含適宜的酸性部分時(即，當化合物包含游離的羥基時)，可由有機或無機鹼形成可藥用的鹽，如鹼金屬(例如，鈉、鋰、或鉀)鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽、包含1-6個碳原子的烷基銨鹽或在各烷基中包含1-6個碳原子的二烷基銨鹽、以及在各烷基中包含1-6個碳原子的三烷基銨鹽。
術語1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、以及2-7個碳原子的炔基的定義包括直鏈和支鏈的碳鏈。烷基的實例有1-4個碳原子的基團如甲基、乙基、丙基和丁基。烯基的實例有2-4個碳原子的基團如乙烯基和丙稀基。炔基的實例如乙炔基。
因為本發明的化合物可以包含一個以上的-(CR3R4)fOR10基團，所以R3、R4、f、和R10可以相同或不相同。類似地，當其它一般性的取代基描述在相同的結構中重複出現時，它們也可以是相同或不同的。
本發明包括其中7-位的立體化學是外消旋(R，S)的化合物以及7-位上各自的R和S立體異構體和其混合物。
正如本發明中所使用的這樣，在涉及提供本發明所包括的化合物或物質時的術語「提供」指的是直接施用這類化合物或物質，或施用能在體內形成有效量的該化合物或物質的前體藥物、衍生物或類似物。
在本發明的化合物中特別優選3-羥基-2-(羥基甲基)-2-甲基丙酸的7-去甲雷怕黴素42-酯。
本發明還提供了製備如上所定義的式(I)的化合物的方法。更特別的是，本發明提供了一種製備如上所定義的式(I)的化合物的方法，其包含將式(II)化合物的脫醚(即，將-OMe轉化成-OH)，而得到式(I)的化合物 其中R1和R2的定義同上；如果需要的話，部分地解析該產物，或解析該產物以分離出基本上不含其他異構體的7R或7S異構體。
在7-OMe位置上的脫醚可以方便的通過將式(I)的化合物與質子酸在存在水和非質子傳遞溶劑的條件下進行接觸來完成。
詳細地說，可由其製得7-去甲雷怕黴素羥基酯類的雷怕黴素羥基酯類的製備在美國專利5,362,718和WO95/28406中進行了描述。可以通過在酸性條件下，通過在水和非質子傳遞有機溶劑如乙腈的混合物中的親核取代來將雷怕黴素羥基酯的7-(S)-甲氧基轉化成7-(R，S)-羥基。水與有機溶劑的比例優選的在1∶9至9∶1之間，更優選地在1∶2至2∶1之間。水與有機溶劑最優選的比例為1∶1。該7-異構體的拆分可以通過標準的操作法來進行，如通過製備性HPLC來進行。
在本發明化合物的製備中所用試劑可以從商業上獲得或可以用文獻中所描述的標準方法來製得。
本發明的7-去甲雷怕黴素的羥基酯類化合物的殺真菌活性可以在標準的藥理學試驗方法中得到證實，其測定了被評估化合物抑制真菌生長的能力。對作為本發明的代表性化合物的3-羥基-2-(羥基甲基)-2-甲基丙酸的7-去甲雷怕黴素42-酯(化合物I)進行了評估。這裡所用的方法和所獲得的結果被簡要的描述如下。將一種96U-底微量滴定板用RPMI 1640進行填充(50μl/孔)。將要進行評估的化合物放置在適當的孔中，並在連續的孔中連續對其進行稀釋以獲得11種稀釋物。該濃度範圍為64至0.06μg/ml。向各孔中加入進行了調整的真菌的接種物(50μl)並且將該平板在35℃下培養24-48小時。MIC是能完全抑制孔中的有機物生長的化合物的最小濃度。下面的表表明了在這種標準的藥理學試驗方法中所獲得的結果。其中相同的真菌被不止一次的列出的情況，這表明對一種以上的菌株進行了評估。用制黴菌素和兩性黴素B來進行比較。
表1.殺真菌活性(MIC，單位為μg/mL)
在這種標準的藥理學試驗方法中所獲得的結果證明本發明的化合物可用作抗真菌劑。
本發明化合物的抗腫瘤活性可以在一種標準的藥理學試驗方法中得到證實，這種方法使用作為本發明的代表性化合物的3-羥基-2-(羥基甲基)-2-甲基丙酸的7-去甲雷怕黴素42-酯(化合物I)，測定了其對U87MG人成膠質細胞瘤細胞生長的抑制作用(作為3H-胸苷摻入物的函數)。下面簡要的描述了所用的方法和所得的結果。將U87MG人成膠質細胞瘤細胞(ATCC #HTB-14；得自American Type CultureCollection；10801 University Boulevard；Manassas，VA 20110；)在下面的介質中進行生長。
生長培養基具有Earle鹽的BRL最低必需培養基(500mL)+5mL BRL MEM非必需胺基酸(10mM)+5mL BRL青黴素-鏈黴素(10000u/mL，10000μg/mL)+5mL BRL Na丙酮酸鹽溶液(100mM)+5mL BRL L-穀氨醯胺200mM+50mL BRL胎牛血清(合格的)試驗步驟1.將細胞用胰蛋白酶進行作用，並以104細胞/孔的濃度將其塗布於96-孔平底平板中最終容積為200μL的生長培養基中並使其在37℃下粘附24小時。
2.通過小心的吸取來將該培養基除去而不擾亂該細胞的單分子層。向各孔中加入200μL的新鮮生長培養基中，使得對於這些樣品有足夠的孔可以一式三份的進行。將試驗化合物加入到10μL的磷酸鹽緩衝液溶液(PBS)中，並將其在37℃下再培養48小時。
3.在培養的最後5小時期間，將平板的每個孔用1μCi3H胸苷進行標記。(New England Nuclear thymidine，catalog # NET-027，6.7Ci/mmole)。向10μl的PBS中加入1μCi(在收穫的當天)。將平板重新放回到孵化器中進行最後5小時的培養。
4.通過吸取來除去該放射性的培養基，注意不要擾亂該細胞的單分子層。然後向各孔中加入50μL的BRL 10X胰蛋白酶，然後在37℃下培養10分鐘或培養至該單分子層從該孔底上鬆散開。用一種Skatron96孔收集器來收集在玻璃纖維過濾器墊上的樣品。用WallacBetaplate計數器來對這些墊進行計數。
結果化合物IC50化合物I 6.5ng/mL在這種標準的藥理學試驗方法中所得的結果表明本發明的化合物可抑制腫瘤細胞生長，因此本發明的化合物可用作抗腫瘤劑。特別是，本發明化合物可用於治療或抑制實體瘤的生長，其中所說的實體瘤包括肉瘤和癌，如星形細胞瘤、前列腺癌、乳腺癌、小細胞肺癌、以及卵巢癌。
本發明的化合物還可以用於治療或抑制移植排異作用如腎、心、肝、肺、骨髓、胰腺(胰島細胞)、角膜、小腸、和皮膚同種移植物、以及心臟瓣膜異種移植；用於治療或抑制對宿主進行移植後的疾病；用於治療或抑制自身免疫疾病如狼瘡、類風溼性關節炎、糖尿病、重症肌無力、以及多發性硬化；和炎症性疾病如牛皮癬、皮炎、溼疹、皮脂溢、炎症性小腸疾病、肺炎(包括哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、肺氣腫、急性呼吸窘迫症候群、支氣管炎等等)和眼色素層炎；成人T-細胞白血病/淋巴瘤；真菌感染；過度增生性的血管疾病如再狹窄；移植血管動脈粥樣硬化；和心血管疾病、腦血管疾病、以及外周血管疾病，如冠狀動脈疾病、腦血管疾病、動脈硬化、動脈粥樣硬化、非動脈粥樣化的動脈硬化、或導致免疫介導的血管損傷的由細胞事件而發生的血管壁損傷、以及抑制中風或多重梗死性痴呆。
當用於再狹窄時，優選地本發明的化合物被用於治療在血管成形術手術(pocedure)後所發生的再狹窄。當被用於治療血管成形術後的再狹窄時，本發明的化合物可以在進行手術前、手術進行期間、或進行手術後進行給藥，或可以在上述過程的任何組合過程中進行給藥。
認為當本發明的化合物被用作免疫抑制劑或抗炎劑時，其可以與一種或多種其它的免疫調節劑聯合進行給藥。該類其它的免疫調節劑非限制性的包括硫唑嘌呤、皮質類固醇，如強的松和甲基強的松龍、環磷醯胺、雷怕黴素、環孢菌素A、FK-506、OKT-3、莫非替克、以及ATG。通過將本發明的化合物與該類其它的用於誘導免疫抑制或治療炎症狀況的藥物或藥劑合用，需要較低數量的各種藥劑就可以獲得所需的效果。Stepkowski確認了該種聯合治療的基礎，其所得結果表明雷怕黴素和環孢菌素A在低於治療劑量下的聯合應用可以顯著延長心臟同種移植的存活時間[Transplantation Proc.23507(1991)]。
當用於血管疾病的治療或抑制時，希望可以用本發明的化合物作為唯一的活性成分來提供本發明所包括的心血管、腦血管或外周血管的益處，或可以與能提供有益的心血管、腦血管或外周血管作用的其它藥劑聯合進行給藥。該類藥劑一般是一類叫作ACE抑制劑的化合物，如喹那普利、哌道普利、雷米普利、卡託普利、群多普利、福森普利、賴諾普利、莫昔普利、和依那普利；血管緊張素II受體拮抗劑，如candesartan、irbesartan、氯沙坦、纈沙坦、和替米沙坦；fibricacid衍生物，如氯貝特、和吉非貝齊；HMG Co-A還原酶抑制劑，如cerivastatin、氟伐他汀、atorvastatin、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀；β腎上腺素能神經阻滯劑，如索他洛爾、噻嗎洛爾、艾司洛爾、卡替洛爾、普萘洛爾、倍他洛爾、噴布洛爾、那多洛爾、醋丁洛爾、阿替洛爾、美託洛爾、和比索洛爾；鈣通道阻滯劑，如硝苯地平、維拉帕米、尼卡地平、地爾硫、尼莫地平、阿洛地平、非洛地平、尼索地平、和苄普地爾；抗氧劑；抗凝血劑，如華法令、dalteparin、肝素、依諾肝素、和danaparoid；以及可用於激素替代治療的包含雌激素類的藥劑，如共軛的雌激素類、炔雌醇、17-β-雌二醇、雌二醇、和哌嗪雌酮硫酸酯。
當被給藥以對特定的疾病狀態或病症進行治療或抑制時，應當理解7-去甲雷怕黴素的羥基酯的有效劑量可以隨著所使用的特定化合物、給藥方式、所治療病症的情況以及其嚴重程度、以及與被治療個體有關的各種身體因素而變化。正如根據本發明所進行的應用這樣，當活性化合物以大約計劃日劑量為0.1μg/kg-100mg/kg，優選0.001-25mg/kg，並且更優選0.01-5mg/kg的每日口服劑量對7-去甲雷怕黴素的羥基酯進行給藥時，可以獲得令人滿意的效果。該計劃日劑量可預期的隨著給藥途徑的變化而變化。
該劑量可以以用於能使這裡的活性化合物進入接受者血流中的任何方式來進行給藥，包括口服給藥、經由植入物給藥、非腸道給藥(包括靜脈內注射、腹膜內注射和皮下注射)、直腸給藥、鼻內給藥、陰道給藥、以及經皮給藥。
包含本發明活性化合物的口服製劑可以包含任何常用的口服形式，包括片劑、膠囊劑、頰製劑(buccal forms)、錠劑、糖錠劑和口服液體、混懸液或溶液。膠囊劑可以包含活性化合物(們)與惰性填充劑和/或稀釋劑如可藥用的澱粉(例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或木薯澱粉)、糖、人造的甜味劑、粉狀的纖維素，如結晶纖維素和微晶纖維素、麵粉、明膠、樹膠等等的混合物。有效的片劑可以通過常規的壓製法、溼造粒法或幹造粒法來進行製備，並且可使用可藥用的稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、表面改性劑(包括表面活性劑)、混懸劑或穩定劑，非限制性的包括硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、海藻酸、阿拉伯膠、黃原膠、枸櫞酸鈉、複合矽酸鹽、碳酸鈣、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨醇、磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、高嶺土、甘露醇、氯化鈉、滑石粉、幹澱粉和粉狀的糖。優選的表面改性劑包括非離子型和陰離子型表面改性劑。表面改性劑的有代表性的實例非限制性的包括泊洛沙姆188、苯扎氯銨、硬脂酸鈣、十六醇十八醇混合物、聚乙二醇單醋醚乳化蠟、脫水山梨醇酯、膠體(colloidol)二氧化矽、磷酸鹽、十二烷基硫酸鈉、矽酸鎂鋁、和三乙醇胺。這裡的口服製劑可以使用標準的延遲或定時釋放製劑以改變該活性化合物(們)的吸收。該口服製劑還可以由給予在水或果汁中的活性組分來組成，其根據需要可包含適宜的增溶劑或乳化劑。
在一些情況中，將該化合物以氣霧劑的形式直接給藥到呼吸道中可能是理想的。
本發明的化合物還可以進行非腸道或腹膜內給藥。這些游離鹼或可藥用鹽形式的活性化合物的溶液或混懸液可以通過在與表面活性劑如羥丙基纖維素進行適宜混合的水中來進行製備。分散體還可以在甘油、液體聚乙二醇類以及它們在油中的混合物中來進行製備。在通常的貯存和使用條件下，這些製劑包含防腐劑以防止微生物的生長。
適於注射用的藥物形式包括無菌的水性溶液或分散體以及用於在使用前被製備成無菌的可注射溶液或分散體的無菌粉末。在所有的情況中，該形式必須是無菌的並且必須被液化至存在足夠的通針性的程度。其在製造和貯存條件下必須穩定並且其貯存必須能抵抗微生物如細菌和真菌的汙染作用。該載體可以是溶劑或分散介質，例如其可包含水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)、它們的適宜混合物、以及植物油。
對於本公開物的目的而言，經皮給藥應被理解為包括所有的通過機體的表面所進行的給藥和通過包括上皮和黏膜組織在內的機體通道內層所進行的給藥。該類給藥可以通過使用洗劑、乳膏、泡沫、貼劑、混懸液、溶液、和栓劑(直腸栓和陰道栓)形式的本發明化合物或其可藥用的鹽來進行。
經皮給藥可以通過使用包含活性化合物和載體的經皮貼劑來完成，其中所說的載體相對於活性化合物而言是惰性的，對皮膚無毒，並且能夠經由皮膚使該藥劑全身吸收進入血流。該載體可以有許多形式，如乳膏和軟膏、糊劑、凝膠、以及閉合裝置。乳膏和軟膏可以是水包油或油包水型的粘性液體或半固體乳劑。還可以適宜地使用包含活性成分的由分散在石油或親水性石油中的吸收性粉末所組成的糊劑。還可以使用各種閉合裝置以將該活性成分釋放到血流中如覆蓋包含活性成分和載體或沒有載體的儲庫的半透膜、或包含該活性成分的基質。其它的閉合裝置在文獻中是已知的。
栓劑可以用傳統的材料進行製備，包括可可油、以及甘油，其中所說的可可油可以加入或不加入用於改變該栓劑的熔點的另外的蠟。還可以使用水溶性的栓劑基質，如各種分子量的聚乙二醇類。
下面對本發明有代表性的實施例的製備進行了描述。
實施例13-羥基-2-(羥基甲基)-2-甲基丙酸的7-去甲雷怕黴素42-酯(化合物I)的製備將3-羥基-2-(羥基甲基)-2-甲基丙酸的雷怕黴素42-酯(100mg，9.71×10-5摩爾)溶解於50mL乙腈和50mL 0.1N鹽酸中。將該溶液在室溫下放置過夜。然後在分液漏鬥中將該反應混合物用80mL的二氯甲烷進行萃取。將有機層用100mL水、50mL 0.1M磷酸鈉緩衝液(pH7)進行洗滌，然後將其再用100mL水進行洗滌。通過旋轉蒸發除去二氯甲烷。通過使用得自Waters的Prep Nova-pak HR C18(300×19mm)柱的製備性HPLC法來獲純的化合物I。進行梯度洗脫(0-5分鐘50％A，50％B，5-25分鐘50％B至70％B，25-40分鐘70％B至100％B)，化合物I是在6.2分鐘被洗脫下來的，並且CCI-779是在17.7分鐘被洗脫下來。A是90％的水，10％的乙腈；B是10％的水，90％的乙腈。將該級分進行收集，用2×100ml二氯甲烷萃取。合併有機層，將其用無水硫酸鈉進行乾燥。通過旋轉蒸發來除去幾乎全部的溶劑，將最後的產物用己烷進行沉澱。得到白色固態的化合物I。陽離子質譜表明分子的離子碎片[M+NH4]+m/z為1033.6。從3-羥基-2-(羥基甲基)-2-甲基丙酸的雷怕黴素42-酯的質量上所損失的14表明甲氧基轉化成羥基。將3-羥基-2-(羥基甲基)-2-甲基丙酸的雷怕黴素42-酯的1H NMR相比，在CDCl3中的化合物I的1H NMR(400MHz)表明損失了3.14ppm處的7-位CH3O-共振。
權利要求
1.一種具有結構式(I)的化合物或其可藥用的鹽 其中R1和R2各自獨立地是氫或-CO(CR3R4)b(CR5R6)dCR7R8R9；R3和R4各自獨立地是氫、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、三氟甲基、或-F；R5和R6各自獨立地是氫、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、-(CR3R4)fOR10、-CF3、-F、或-CO2R11；R7是氫、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基-(CR3R4)fOR10、-CF3、-F、或-CO2R11；R8和R9分別獨立地是氫、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、-(CR3R4)fOR10、-CF3、-F、或-CO2R11；R10是氫；R11是氫、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、或7-10個碳原子的苯基烷基；b＝0-6；d＝0-6；f＝0-6；前提條件是R1和R2不能都是氫並且此外R1或R2中的任何一個還包含至少一個-(CR3R4)fOR10基團。
2.如權利要求1所述的化合物，其中所說的R2是氫。
3.如權利要求1或2所述的化合物，其中所說的b＝0和/或d＝0。
4.如權利要求1至3中任意一項所述的化合物，其中所說的f＝1。
5.如權利要求1至4中任意一項所述的化合物，其中所說的R3和R4是氫。
6.如權利要求1至5中任意一項所述的化合物，其中所說的R7是氫、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基或-CF3。
7.如權利要求1至6中任意一項所述的化合物，其中所說的R8和R9是-(CR3R4)fOR10。
8.如權利要求1所述的化合物，其是3-羥基-2-(羥基甲基)-2-甲基丙酸的7-去甲雷怕黴素42-酯。
9.一種治療或抑制需要進行該種治療或抑制的哺乳動物的移植排異作用或對宿主進行移植後的疾病的方法，其包括給所說的哺乳動物使用有效量的如權利要求1至8中任意一項所說的式(I)的化合物。
10.一種治療或抑制需要進行該種治療或抑制的哺乳動物的實體瘤的方法，其包括給所說的哺乳動物使用如權利要求1至8中任意一項所說的式(I)的化合物。
11.一種治療或抑制需要進行該種治療或抑制的哺乳動物的真菌感染的方法，其包括給所說的哺乳動物使用有效量的如權利要求1至8中任意一項所說的式(I)的化合物。
12.一種治療或抑制需要進行該種治療或抑制的哺乳動物的類風溼性關節炎的方法，其包括給所說的哺乳動物使用有效量的如權利要求1至8中任意一項所說的式(I)的化合物。
13.一種治療或抑制需要進行該種治療或抑制的哺乳動物的多發性硬化的方法，其包括給所說的哺乳動物使用有效量的如權利要求1至8中任意一項所說的式(I)的化合物。
14.一種治療或抑制需要進行該種治療或抑制的哺乳動物的再狹窄的方法，其包括給所說的哺乳動物使用有效量的如權利要求1至8中任意一項所說的式(I)的化合物。
15.一種治療或抑制需要進行該種治療或抑制的哺乳動物的肺炎的方法，其包括給所說的哺乳動物使用有效量的如權利要求1至8中任意一項所說的式(I)的化合物。
16.如權利要求1至8中任意一項所述的式(I)的化合物或其可藥用的鹽在製備用於治療或抑制哺乳動物的移植排異作用或對宿主進行移植後的疾病的藥物中的應用。
17.如權利要求1至8中任意一項所述的式(I)的化合物或其可藥用的鹽在製備用於治療或抑制哺乳動物的實體瘤的藥物中的應用。
18.如權利要求1至8中任意一項所述的式(I)的化合物或其可藥用的鹽在製備用於治療或抑制哺乳動物的真菌感染的藥物中的應用。
19.如權利要求1至8中任意一項所述的式(I)的化合物或其可藥用的鹽在製備用於治療或抑制哺乳動物的類風溼性關節炎的藥物中的應用。
20.如權利要求1至8中任意一項所述的式(I)的化合物或其可藥用的鹽在製備用於治療或抑制哺乳動物的多發性硬化的藥物中的應用。
21.如權利要求1至8中任意一項所述的式(I)的化合物或其可藥用的鹽在製備用於治療或抑制哺乳動物的再狹窄的藥物中的應用。
22.如權利要求1至8中任意一項所述的式(I)的化合物或其可藥用的鹽在製備用於治療或抑制哺乳動物的肺炎的藥物中的應用。
23.一種藥物組合物它包含如權利要求1至8中任意一項所述的式(I)的化合物和可藥用的載體。
24.一種製備如權利要求1所述的式(I)的化合物的方法，其包括將式(II)的化合物脫醚，從而得到式(I)的化合物 其中R1和R2如權利要求1中所定義；如果需要的話，部分地解析該產物，或解析該產物而分離出基本上不含其它異構體的7R或7S異構體，並且如果需要的話還可以分離出其可藥用的鹽。
全文摘要
本發明提供了7－去甲雷怕黴素的羥基酯類，其可用於誘導免疫抑制，並且可用於治療移植排異作用、自身免疫疾病、實體瘤、真菌感染、和血管疾病。
文檔編號A61P37/06GK1468246SQ01816718
公開日2004年1月14日 申請日期2001年9月28日 優先權日2000年10月2日
發明者朱天民, R·埃內弗, 詬 申請人:惠氏公司