用於口服製劑的pH敏感性固體藥物組合物及製備方法

2023-10-05 05:38:29 2

專利名稱：用於口服製劑的pH敏感性固體藥物組合物及製備方法
技術領域：
本發明涉及一種納米醫藥技術，特別是涉及一類用於口服製劑的PH敏感性 固體藥物組合物及製備方法。這種固體藥物組合物在胃腸道中的藥物釋放具有 pH敏感性，這種固體藥物組合物可增加藥物在胃腸道的吸收或改善藥物的其它 性能。
背景技術：
藥物的口服吸收一直是藥物製劑學中的一個非常重要的方面。藥物的口服給 藥由於順應性好，是臨床上應用最多的給藥途徑。據報導，40%的藥物存在溶解 度問題，而不能溶解則意味著吸收差；另有相當多的新藥在開發過程中遇到吸收 不良的問題，很多情況下可以直接決定其是否能成為新藥。因此解決藥物的吸收 問題一直是藥劑學的一個重要研究內容。
將納米技術應用於增加藥物的吸收是一種創新，並具有良好的應用前景。
納米技術是研究尺寸在0.1-100nm之間的物質組成體系的作用規律及實際 應用的新興技術。納米技術誕生於20世紀70年代。當微粒尺度達到納米數量級 時，由於尺度減小產生的尺寸效應帶來了結構的變化，使粒子物理化學效應發生 巨大的變化；在生物醫藥領域，粒子的生物效應也可能產生巨大的變化。目前納 米材料已有了巨大的市場。
生物醫藥是納米技術一個十分重要的應用方面。利用納米科技可將生物降解 性和生物相容性的聚合物作為藥物(或基因)的載體，提高藥物在耙部位或吸收部 位的濃度，改變其體內分布和藥動學過程，達到增加吸收、提高療效和降低毒性 的作用；納米材料作為組織修復、人造器官等生物材料的應用有很好的前景；納 米材料在疾病的診斷、監測和治療方面有著廣泛的用途。
第一個靜脈注射給藥的納米粒製劑已經在2005年1月由FDA批准上市，商 品名為ABRAXANE，由美國生命科學公司研製，用於治療轉移性乳腺癌。納米脂 質體已有注射劑問市。作為診斷試劑的磁性納米粒早有應用。納米結構的脂質載
體(NLC)也已經在化妝品中應用。
在口服給藥方面，而到目前為止，FDA已批准了四個由ELAN公司研究的納 米結晶技術產品(將藥物本身製備成納米粒子，再製備成常規的口服固體製劑)。 正在研究中的口服納米粒製劑還很多。研究表明，納米技術對於增加藥物的溶解 度，促進藥物在胃腸道的吸收具有明顯的作用。
納米技術可以增加藥物的吸收，可能的原理有以下幾個方面1)由於納米 粒高度分散，表面積巨大，有利於增加藥物與吸收部位生物膜的接觸時間和接觸 面積；2)納米粒高度分散，表面積巨大，可能直接增加藥物的溶解度；3)納米 粒具有特殊的表面性能(如生物粘附性、電性等)，在小腸的微絨毛中的滯留時 間會大大延長；4)納米粒可通過內吞等機理進入細胞，與一般藥物的跨膜轉運 機理不一樣，因此可能增加藥物對生物膜的透過性，尤其是出現耐藥或有特殊屏 障時；5)納米粒對不穩定的藥物具有明顯的保護作用，可以防止胃腸道中酸鹼 環境和各種酶系統的破壞；6)載體材料還可能防止一些藥物分子的聚集，使藥 物分子以高分散狀態存在於載體中；7)納米粒可調節藥物的理化性能，如調藥 物控釋放，這也可能有利於藥物的吸收。以上綜合作用的結果可明顯提高藥物的 吸收和生物利用度。
現有的促進藥物吸收的納米技術主要包括二個方面，一是將藥物本身製備成 納米大小的粒子(100納米以下)，稱為納米藥物；二是用某種載體材料(一般 是合成、半合成或天然的高分子材料)，製成大小在納米數量級的粒子(100納 米以內)，包括納米粒(Nanoparticles， NP)，納米球(Nanospheres， NS)，納 米囊(Nanoc即sules， NC),納米膠束(Nanomicelle， NM))等，這些載體以各 種方式攜帶藥物分子(吸咐，包埋等)，即藥物分子分散在高分子納米粒子的骨 架中，可稱為載藥納米粒。上述二種粒子可統稱為納米粒。納米粒不是最終應用 的形式，還需進一步製備成適當的劑型，如注射劑、口服製劑、黏膜用製劑等， 以供臨床應用，可統稱為納米給藥系統。
雖然納米粒已有實際應用，但目前仍然面臨一些重要問題。包括可供選擇的 藥用載體材料比較有限(對載藥納米粒而言)，製備方法的工業化比較複雜，納 米粒的長期穩定性有待解決，高分子材料和表面活性劑等的安全性問題有待評 價，製備成本較高，等等。
根據納米技術存在的這些具體問題，本發明採用新的思路，研製了一類用於 固體口服製劑的藥物組合物及製備方法，旨在提高藥物的口服生物利用度，同時 儘可能簡化製備工藝，增加穩定性，提高安全性，降低成本。

發明內容
本發明提供一種pH敏感的固體藥物組合物及製備方法。該固體藥物組合物 含有藥物活性成分、納米骨架載體、pH敏感性高分子材料。該固體藥物組合物
與適當的藥物輔料混合，可以製備成各種各樣的固體口服藥物製劑。
本發明所述納米骨架載體包括粒徑在100納米以下的膠體二氧化矽。膠體二 氧化矽也稱為微粉矽膠，是一種利用氣相法生成的粒徑在納米級的高純度二氧化 矽粒子，有藥用規格，有多家公司生產。該產品的主要特點是表面積巨大，如 Aerosil 200 Pharma (Degussa產品)的比表面積可達到200±25平方米/克， Wacker HDK T40(Wacker-Chemie產品)的比表面積可達到400±40平方米/克。 由於比表面積大，因此具有良好的表面吸附性能，在藥劑學中可作為吸收劑、分 散劑、助流劑、崩解劑、乳劑穩定劑、助懸劑、增粘劑等，但主要是用於作吸收 劑和助流劑。藥用膠體二氧化矽粒子大小多在100納米以下，是一種優良的藥用 納米材料。由英國醫藥出版社出版的藥用輔料手冊記載， 一般認為本品無毒，無 刺激性，口服不吸收。
本發明所述納米骨架載體也可選自多孔二氧化矽、多孔矽酸鎂鋁或者其含結 晶水的化合物。這類化合物性能穩定，雖然粒徑可超過100納米，但由於具有多 孔結構，而且孔徑大小在納米數量級，因此也具有很大的比表面積。如多孔矽酸 鎂鋁(如Neusi 1 in US2)的比表面積為280平方米/克；多孔二氧化矽(如Sylysia 320)的比表面積為300平方米/克。這類化合物也是很好的吸收劑或吸附劑。
本發明所述pH敏感性高分子材料，即所謂腸溶性高分子材料，可以在特定 的pH環境中溶解， 一般在酸性環境中不溶解，在接近中性的條件下溶解。不同 的材料溶解pH不同，可以通過不同材料合用的方式選擇到適當的溶解pH。在我 們以前的研究中曾發現，用pH敏感性高分子材料製備的載藥納米粒可以明顯提 高藥物的口服吸收。
本發明的pH敏感性固體藥物組合物，用以下方法製備將藥物、pH敏感性
高分子材料溶於適當的溶劑後，與納米骨架載體混合，並吸咐在骨架載體表面， 再用適當方法除去溶劑，形成一種藥物和pH敏感性高分子材料共同包衣的固體 納米粒子，即藥物和pH敏感性高分子材料包在納米粒子表面。
本發明也可以在以上製備過程中加入其它包衣成分，以載帶更多藥物、改善 納米粒子的表面性能或有利於包衣過程的順利完成等。
本發明的固體藥物組合物中，所述藥物活性成分包括任何口服的脂溶性藥物 和水溶性藥物，也包括目前注射給藥，但具有口服製劑開發前景的藥物，如生物 大分子藥物等。舉例如下
免疫抑制劑(如他克莫司，西羅莫司，環孢素A,硫唑嘌呤，咪唑立賓，黴 酚酸酯等)；
降糖藥物(如二甲雙胍，苯乙雙胍，優降糖，氯磺丙脲，格列吡嗪，格列喹 酮，格列波脲，格列齊特，甲磺丁脲，阿卡波糖，甲磺氮卓脲，人重組胰島素， 純化牛胰島素，純化豬胰島素等)；
降脂藥物(如美降脂，安妥明，右旋甲狀腺素鈉，丙丁酚，煙酸等)；
抗心律失常藥(如鹽酸維拉帕米，乙胺碘呋酮，恩卡胺鹽酸鹽，地高辛，洋 地黃毒甙，鹽酸美西律，吡二丙胺磷酸鹽，鹽酸普魯卡因胺，硫酸奎尼丁，葡萄 糖酸奎尼丁，奎尼丁聚半乳糖醛酸鹽，醋酸氟卡胺，鹽酸妥卡胺等)；
支氣管擴張劑(如硫酸異丙喘寧，硫酸特布他林，硫酸舒喘靈，舒喘靈，硫 酸特布他林，硫酸異丙喘寧，氨茶鹼，喘定，硫酸異丙喘寧，氨茶鹼，色甘酸鈉， 舒喘靈，喘樂寧，酮替芬，硫酸特布他林，去炎松，氨茶鹼，硫酸異丙喘寧，舒 喘靈等)；
抗高血壓藥(如硫酸胍乙啶，長壓定，蘿芙木鹼，硝普鈉，蛇根混合鹼，甲 磺酸酚妥拉明，普萘洛爾，普羅帕酮，烯丙氧心安，硝苯吡啶，利血平，鹽酸酚 苄明，帕吉林鹽酸鹽，脫甲氧利血平，利血平等)；
抗心絞痛藥(包括e-腎上腺能拮抗劑，鈣通道阻滯劑和硝酸鹽類，如硝苯
吡啶，鹽酸硫氮卓酮，硝酸甘油，硝酸異山梨醇酯，硝酸戊四醇酯，丁四硝酯等)； 鎮痛劑/解熱劑(如鹽酸二氫嗎啡酮，硫酸嗎啡，磷酸可待因，酒石酸二氫 可待因，鹽酸鎮痛新，重酒石酸二氫可待因酮，二氟尼酸，阿斯匹林，對乙醯氨 基酚，布洛芬，萘普生鈉，鹽酸丙氧酚，萘磺酸丙氧酚，鹽酸哌替啶，甲芬那酸, 水楊酸膽鹼，布他比妥，檸檬酸苯海拉明，甲氧異丁嗪，鹽酸桂麻黃鹼，眠爾通 等)；
抗抑鬱藥(鹽酸去甲替林，硫酸反苯環丙胺，鹽酸氟西汀，鹽酸多慮平，去 甲替林，鹽酸阿米替林，鹽酸去甲丙咪嗪，馬來酸三甲丙咪嗪，如鹽酸多慮平， 阿莫沙平，鹽酸曲唑酮，鹽酸阿米替林，麥普替林鹽酸鹽，硫酸苯乙肼，鹽酸去 甲丙眯嗪，鹽酸普羅替林等)；
抗腫瘤藥(如5—氟尿嘧啶，鬼臼乙又甙，幹擾素，環磷醯胺，絲裂黴素， 甲氨喋呤，喜樹鹼及其衍生物，紫杉垸及其衍生物，三苯氧胺等)；
抗焦慮藥(如安定，雙羥萘酸羥嗪，鹽酸羥嗪，阿普唑侖，氯羥去甲安定， 鹽酸丁螺環酮，環丙二氮卓，鹽酸利眠寧，去甲羥安定，安定羧酸鉀鹽，氟哌利 多，哈拉西泮，芬那露，丹曲林等)；
鎮靜劑/催眠齊!K如戊巴比妥鈉，司可巴比妥鈉，戊巴比妥，氟西泮鹽酸鹽， 三唑侖，託馬西泮，咪達唑侖鹽酸鹽等)；
抗精神病藥(如氟哌啶醇，琥珀酸洛沙平'，鹽酸洛沙平，硫利噠嗪，鹽酸甲 硫噠嗪，替沃噻噸，鹽酸氟奮乃靜，鹽酸三氟拉嗪，鹽酸氯丙嗪，檸檬酸鋰， 丙氯拉嗪等)；
抗關節炎藥(如保泰松，舒林酸，青黴胺，水楊醯水楊酸，炎痛喜康，硫唑 嘌呤，消炎痛，甲氯滅酸鈉，苯酮苯丙酸，金諾芬，痛滅定等)；
抗驚厥藥(如丙戊酸，二丙戊酸鈉，苯妥英，苯妥英鈉，氯硝安定，去氧苯 比妥，苯巴比妥，苯巴比妥鈉，卡馬西平，異戊巴比妥鈉，甲琥胺，甲基巴比妥， 甲基苯巴比妥，美芬妥英，苯琥胺，對甲雙酮，乙苯妥英，苯乙醯脲，司可巴比 妥鈉，氯氮卓二鉀，三甲雙酮等)；
抗組胺藥/止癢劑(如鹽酸苯海拉明，撲爾敏，鹽酸賽庚啶，特非那丁，富 馬酸氯苯苄咯，鹽酸吡咯胺，馬來酸卡比沙明，鹽酸二苯拉林，酒石酸苯茚胺， 馬來酸哌吡庚啶，苄吡二胺，酒石酸異丁嗪等)；
抗感染藥物(如頭孢拉定，頭孢克羅，頭孢呋肟酯， 一水合頭孢徑氨苄，鹽 酸一水合頭孢氨苄，頭孢羥氨苄，氨苄西林，阿莫西林，阿莫西林/克拉維酸鉀 複方，氨比西林，鄰氯青黴素，青黴素V鉀，苯唑青黴素鈉，鹽酸氨苄青黴素碳 酉旨，鄰氯青黴素鈉，替卡西林鈉，新青黴素III鈉，琥乙紅黴素，紅黴素，無味 紅黴素，乳糖醛酸紅黴素，紅黴素硬脂酸酯，琥乙紅黴素，阿奇黴素，克拉黴素， 羅紅黴素，乙醯麥迪黴素，交沙黴素，鹽酸四環素，鹽酸強力黴素，鹽酸二甲胺 四環素，新黴素，氯黴素，棕櫚酸氯黴素，鹽酸克林黴素，棕櫚酸克林黴素，磷 酸克林黴素，甲硝唑，鹽酸甲硝唑，鹽酸林可黴素，硫酸舉布拉黴素，硫酸多粘 菌素B，硫酸多粘菌素E，環丙沙星，諾氟沙星，氧氟沙星，依諾沙星，培氟沙星，
左氟沙星，洛美沙星，氟羅沙星，司氟沙星等；抗病毒藥物如疊氮胸苷，鹽酸 金剛烷胺，利巴韋林，無環鳥苷等；抗真菌藥如兩性黴素B，灰黃黴素，殺念菌 素等)；
激素(如達那唑，氟甲睪酮，雌二醇，雌酮，結合雌激素，甲羥孕酮，醋酸 甲氧孕酮，醋炔諾酮，去炎松，倍他米松，地塞米松，醋酸地塞米松，強的松， 氫化可的松，曲安西龍，強的松龍，左旋甲狀腺素鈉等)；
蛋白多肽藥物(如表皮生長因子、紅細胞生成素、幹擾素、降鈣素、生長 激素、胸腺肽、胰島素、S0D、尿激酶、蚓激酶、葡激酶、促性腺素釋放激素、 促甲狀腺素釋放激素、生長激素釋放激素(CHRH)、生長激素抑制素(CHIH)、促 黑色素細胞抑制激素(MRIH)、促黑色素細胞釋放激素(MRH)、催乳素釋放激素 (PRH)、催乳素抑制激素(PIH)、促皮質素釋放激素(LRH)等；
植物來源(或己半合成、全合成的)活性成分(如石杉鹼甲、三七總皂 苷、青藤鹼、紅景天苷、燈盞花素、黃芩苷、丹參酮、蟲草多糖、鹽酸小檗鹼、 水飛薊素、苦參素、熊果酸、冬凌草甲素、馬藺子素、異甘草素、葛根素、人參 皂苷、銀杏內酯。槲皮素、補骨脂素、大豆異黃酮、葉黃素、莪朮油、松果菊苷、 漢防己甲素、青蒿素、柴胡皂苷、魚腥草素等)；
抗潰瘍/抗返流藥物(如法莫替丁，甲氰咪胍，鹽酸雷尼替丁等)；
抗噁心/止吐藥物(如鹽酸美克洛嗪，大麻隆，丙氯拉嗪，承暈寧，鹽酸異 丙嗪，硫乙哌丙嗪，東莨菪鹼等)；
脂溶性維生素(如維生素A， D， E， K等); 平喘藥(如酮替芬，氮卓司汀，Traxanox等)；
抗炎藥(如地塞米松，氫化可的松，萘普生，布洛芬，ramifenazone，炎痛 喜康等)；
抗偏頭痛藥(如半乳糖二酸異美汀，酒石酸麥角胺，鹽酸萘心安，二氯醛安 替比林等)；
抗凝劑(如肝素，肝素鈉，華法令鈉等)； 血栓溶解劑(如尿激酶，鏈激酶，重組纖溶酶原激活劑等)；
抗纖溶劑(如氨基己酸)；血液流變學藥物(如己酮可可鹼)； 抗血小板藥物(如阿斯匹林，安匹林，ascriptin等)；
抗躁狂藥(如碳酸鋰)；抗痛風藥(如秋水仙鹼，別嘌醇等)；
用於鈣調節的藥物(如降血鈣素，甲狀旁腺素等)； 抗巴金森藥物(如乙琥胺等)；
本發明的固體藥物組合物中，所述的納米骨架載體包括藥用膠體二氧化矽、 多孔的二氧化矽、多孔膠體矽酸鎂鋁(可含結晶水)或它們的混合物。
本發明提供的固體藥物組合物中，所述pH敏感性高分子材料，是指腸溶型 高分子材料[張強l],選自腸溶型丙烯酸樹脂、羥丙甲纖維素酞酸酯(HPMCP)、醋 酸纖維素酞酸酯(CAP)、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)、聚乙烯醇乙酸 苯二甲酸酯(PVAP)、醋酸纖維素苯三酸酯(CAT)、 1， 2， 4-苯三酸羥丙基甲基 纖維素(HPMCT)、琥珀酸乙酸纖維素(CAS)、蟲膠或它們的混合物。上述腸溶材 料包括固體、水分散體、有機溶液或市售包衣配方。
本發明的固體藥物組合物，在製備過程中所用的溶劑選自有機溶劑、水及其 混合物。其中有機溶劑選自乙醇、丙酮、甲醇、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙 醚、四氫呋喃、二氧六環、乙腈、二甲基亞碸、二甲基甲醯胺、甲基吡咯烷酮或 它們的混合物。優選的為乙醇、丙酮或它們的混合物。
本發明的固體藥物組合物中，還可以加入具有載藥、生物粘附、調節釋放速 度或改善包衣效果等作用的輔助成分如生物粘附材料、增塑劑、致孔劑、藥用 固體粉未等。
所述的生物粘附材料選自殼聚糖、聚乙二醇化的殼聚糖、海藻酸及鈉鹽、黃 原膠、果膠及果膠鈣、透明質酸及鈉鹽、瓊脂、明膠、葡聚糖、Carb叩ol、 CMC、 HPMC、 HPC、 HEC、 MC， PVP或它們的混合物。
所述的增塑劑選自甘油、丙二醇、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、甘油三乙酸酯、 乙醯單甘油酯、鄰苯二甲酸酯、癸二酸二乙酯、蓖麻油或它們的混合物。
所述的致孔劑選自PEG、丙二醇、異丙醇、甘油、乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘 露醇、山梨醇、氯化鈉或它們的混合物。
所述的藥用固體粉未選自滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸、 微粉矽膠、固態PEG、皂土或它們的混合物。
為此，本發明的固體藥物組合物的製備方法，也可以是將藥物，pH敏感性 高分子材料，輔助成分一起或分別溶於有機溶劑、水或它們的混合溶劑中， 一起 或分別與納米骨架材料混合均勻(藥用固體粉未可直接加入)，乾燥。必要時幹
燥後可用常規方法粉碎。
當腸溶材料採用水分散體、有機溶液或市售液體包衣配方時，可將藥物或其 它材料溶解或分散其中，再與納米骨架材料混合。
本發明提供的固體藥物組合物的製備方法中，混合方式選自攪拌、轉動、浸 潤、研磨、過篩、粉碎、勻質、超聲或它們的組合。
本發明提供的固體藥物組合物的製備方法中，乾燥方式選自真空乾燥、加熱 乾燥、噴霧乾燥、冷凍千燥、流化乾燥、紅外線乾燥、微波乾燥或它們的組合。
本發明提供的固體藥物組合物中，其中活性成分和pH敏感性高分子材料的 重量比為0. 01-99. 0%: 1.0-99.9%。
本發明提供的固體藥物組合物中，其中活性成分與輔助成分的重量比為 0.01-99.9%: 0.0-20.0%。
本發明提供的固體藥物組合物中，其中納米骨架載體與包衣成分(溶劑最終 除去，不計在內)的重量比為1.0-99.0%: 1.0-99.0%。
本發明的固體藥物組合物，其配方組成如下
1) 包衣成分的重量比
活性成分 0. 01-99. 0%
pH敏感性高分子材料 1.00-99.9%
輔助成分 0. 00-20. 0%
2) 包衣成分(溶劑不計在內)與納米骨架載體的重量比 包衣成分 1. 0-99. 0% 納米骨架載體 1. 0-99. 0% 優選的配方組成如下
1) 包衣成分的重量比
活性成分 1-80%
pH敏感性高分子材料 5-90%
輔助成分 0-15%
2) 包衣成分(溶劑不計在內)與納米骨架載體的重量比 包衣成分 5-80% 納米骨架載體 5-80% 最優選的配方組成如下
1) 包衣成分的重量比
活性成分 5-70% pH敏感性高分子材料 10-80% 輔助成分 0-10%
2) 包衣成分(溶劑不計在內)與納米骨架載體的重量比 包衣成分 10-60% 納米骨架載體 10-60%
本發明的固體藥物組合物可進一步加工，製備成口服固體藥物製劑。所述口 服固體藥物製劑選自片劑、硬膠囊、軟膠囊、顆粒劑、散劑、衝劑、滴丸或微丸。
本發明提供的固體藥物組合物在製備口服固體製劑時，除加入常規固體製劑 的輔料外，可加入生物粘附劑，以進一步促進藥物的吸收。所述生物粘附劑選自 殼聚糖、聚乙二醇化的殼聚糖、海藻酸及鈉鹽、黃原膠、果膠及果膠轉、透明質 酸及鈉鹽、瓊脂、明膠、葡聚糖、Carbopol、 CMC、 CMC、 HPMC、 HPC、 HEC、 MC， PVP或它們的混合物。
本發明提供的固體藥物組合物在製備口服固體製劑時，所述生物粘附劑的用 量(重量％)佔最終固體製劑重量的0. 0-20. 0%。
本發明優選的配方組成和固體組合物製備方法列在本發明實施例中。
用本發明製備了一系列的藥物組合物，並進行了溶出度和大鼠生物利用度的 研究，結果意外發現，這種新型結構可明顯增加大鼠口服後藥物的生物利用度， 當納米二氧化矽表面吸咐藥物和腸溶性高分子材料後，體外溶出具有明顯的pH 敏感性。
本發明的特點之一，是採用了活性成分和pH敏感性高分子材料同時包衣惰 性納米骨架材料的結構，不同於現有文獻或專利技術。
本發明的特點之二，是用簡單方法實現了納米技術帶來的效果。由於納米骨 架材料粒子非常小，而且具多孔結構，因此表面積巨大，這有利於增加其生物粘 附性，使其在胃腸道中的滯留時間延長，由此可增加載帶藥物與吸收部位生物膜 的接觸時間和接觸面積；由於納米骨架材料粒子高度分散，表面積巨大，可增加 藥物的溶解度。這些都非常有利於藥物在胃腸道的吸收。
本發明的特點之三，是用簡單的方法實現了藥物釋放性能的調控。選用pH 敏感性高分子材料時，本發明製備的藥物包衣納米粒子可產生腸溶或緩控釋效果。
本發明的組合物，進一步可製成口服藥物製劑。可將本發明的組合物按照制 劑學常規技術直接裝入軟膠囊或硬膠囊中。也可加入生物粘附劑，以及常規的藥 用輔料，進一步按常規藥劑學方法，製備成各種口服固體製劑，包括片劑、硬膠 囊、軟膠囊、顆粒劑、散劑、衝劑、滴丸、微丸。
本發明的藥物製劑的方法製備參見實施例。
納米技術常遇到的問題是材料的選擇，可用於製備納米粒的藥用材料不多， 而且降解產物還可能有安全性問題。本發明的優點之一表現在，組合物所用的輔 料，包括納米材料(如膠體二氧化矽)都是藥用規格，為製劑學常用輔料。膠體 二氧化矽也不會口服吸收，安全性非常好。
納米技術的一個主要問題是製備方法一般比較複雜，如納米藥物的粉碎有時 需要幾天的時間，而且對設備要求很高。聚合物製備納米粒時一般需要很大體積 的液體(主要是水)作為分散相，然後濃縮、乾燥，需要很長時間和特別的設備， 成本很高；如果製成液體製劑，則體積大，包裝、使用都不方便，而且穩定性不 好。本發明的優點之二表現在，組合物所採用的製備方法很簡單。如膠體二氧化 矽已經是納米粒子，不需要製備；溶劑溶解藥物和高分子^"料後，最少時只需潤 溼納米材料，因此用量很少；對脂溶性藥物可用有機溶劑，乾燥很快；對水溶性 藥物可用水/有機溶劑混合物或水，由於用量很少，乾燥也比較容易。
納米給藥系統的另一個重要問題就是穩定性，特別是物理穩定性問題。因為 表面積巨大，納米粒是典型的熱力學不穩定體系，聚集趨勢很強，長期的物理穩 定性一直是一個難題。本發明的優點之三表現在，組合物主要以固體形式存在， 這對納米粒子的穩定性(包括物理穩定性)非常有利。
由於以上這些原因，本發明製備的固體藥物組合物可以在較低的成本下獲得 納米技術帶來的特點，這是本發明的第四個優點。
本發明將膠體二氧化矽粒子作為納米骨架材料並用藥物和pH敏感性高分子 材料進行包衣，需要時可以加入其它包衣成分，獲得了一種新型的具有納米結構 的pH敏感性固體藥物組合物。
本發明的固體藥物組合物可明顯增加大鼠口服後藥物的生物利用度。納米二 氧化矽表面吸咐藥物和腸溶性高分子材料後，藥物的體外溶出具有明顯的pH敏 感性。利用這一新的結構形式，製備成用於口服製劑的固體藥物組合物，可用於增加藥物的口服吸收、產生腸溶效果、產生緩釋控釋效果、掩味、提高藥物的穩 定性等。
綜上所述，本發明的藥物組合物，採用了納米技術，但比較好地克服了納米 技術面臨的主要問題(如可供選擇的藥用載體材料有限，製備方法複雜，納米 粒的長期穩定性，表面活性劑、高分子材料及降解產物的安全性問題，成本較高 等)，很好地保證了本發明的實用性。本專利所述用於口服製劑的、具有納米結 構的、pH敏感性固體藥物組合物可以提高藥物在胃腸道的吸收，並使其體外釋 藥具有pH敏感性，具可實施性和良好的應用價值。


圖1本發明的環孢素A固體組合物在酸性介質中的釋放 圖2本發明的環孢素A固體組合物在中性介質中的釋放 圖3本發明的環孢素A固體組合物和市售新山地明(Neoral)在大鼠體內 的口服吸收情況的比較
具體實施例方式
以下通過實施例，進一步說明本發明，但不作為對本發明的限制。
實施例h固體藥物組合物的製備
稱取lg Eudragit S100，充分分散、溶解於適量的無水乙醇中，形成均一 溶液，稱取0. 2 g環孢素A，溶解於上述溶液中；取1. 2g Aerosil 200與上述 溶液混勻，使液體充分吸附；將盛有上述混合物的容器置於真空乾燥器中，減壓 除去溶劑，形成白色塊狀固體。取出，粉碎，過篩，即得。
實施例2:固體藥物組合物的製備
稱取100mg Eudragit S100，充分分散、溶解於無水乙醇中，形成均一溶液， 稱取20mg他可莫司(F,)，溶解於該溶液中；取120mg Aerosil 300粉未與 上述溶液混勻，使液體充分吸附；將盛有該混合物的容器置於真空乾燥器中，減 壓除去溶劑，形成白色塊狀固體。取出，粉碎，過篩，即得。
實施例3:固體藥物組合物的製備
稱取100mg Eudragit S100，充分分散、溶解於無水乙醇中，形成均一溶液， 稱取20mg西羅莫司，溶解於該溶液中；取120mg Cab-(hSil H5與上述溶液混 勻，使液體充分吸附；將盛有該混合物的容器置於真空乾燥器中，減壓除去溶劑， 形成白色塊狀固體。取出，粉碎，過篩，即得。
實施例4:固體藥物組合物的製備
稱取100mg羥丙甲纖維素酞酸酯(HP-55)，充分分散、溶解於丙酮中，形 成均一溶液，稱取20mg紫杉醇，溶解於該溶液中；取120mg Wacker HDK T40與 上述溶液混勻，使液體充分吸附；將盛有該混合物的容器置於真空乾燥器中，減 壓除去溶劑，形成白色塊狀固體。取出，粉碎，過篩，即得。
實施例5:固體藥物組合物的製備
稱取100mg羥丙甲纖維素酞酸酯(HP-55)，充分分散、溶解於丙酮中，形 成均一溶液，稱取20mg多烯紫杉醇，溶解於該溶液中；取120mgWackerHDKT30 與上述溶液混勻，使液體充分吸附；將盛有該混合物的容器置於真空千燥器中， 減壓除去溶劑，形成白色塊狀固體。取出，粉碎，過篩，即得。
實施例6含固體組合物的硬膠囊
稱取80mg Eudragit SIOO，充分分散、溶解於丙酮與乙醇混合物中，形成 均一溶液，稱取20mg葛根素，溶解於該溶液中；取100mg Aerosil 380與上述 溶液混勻，使液體充分吸附；將盛有該混合物的容器置於真空乾燥器中，減壓除 去溶劑，形成白色塊狀固體。取出，粉碎，過篩，即得。
實施例7含固體組合物的硬膠囊
稱取80mg醋酸纖維素酞酸酯(CAP)，充分分散、溶解於乙醇溶液中，形成 均一溶液，稱取20mg喜樹鹼，溶解於該溶液中；取100mgCab-0-SilHM-5與上 述溶液混勻，使液體充分吸附；將該混合物噴霧乾燥除去溶劑，形成白色粉未。 取出，過篩，即得。
實施例7含固體組合物的硬膠囊
稱取80mg醋酸纖維素酞酸酯(CAP),充分分散、溶解於乙醇溶液中，形成 均一溶液，稱取20mg喜樹鹼，溶解於該溶液中；取100mg Sylysia 320與上述 溶液混勻，使液體充分吸附；將該混合物噴霧乾燥除去溶劑，形成白色粉未。取 出，過篩，即得。
實施例8含固體組合物的硬膠囊
稱取80mg醋酸纖維素酞酸酯(CAP)，充分分散、溶解於乙醇溶液中，形成 均一溶液，稱取20mg羥基喜樹鹼或硝基喜樹鹼，溶解於該溶液中；取100mg Cab-O-Sil M-5與上述溶液混勻，使液體充分吸附；將該混合物噴霧乾燥除去溶 齊U，形成白色粉未。取出，過篩，即得。 實施例9含固體組合物的硬膠囊
稱取90mg Eudragit SIOO，充分分散、溶解於乙醇溶液中，形成均一溶液， 稱取20mg絡伐他汀或阿洛伐他汀，溶解於該溶液中；取110mgWacker HDK N20 與上述溶液混勻，使液體充分吸附；將該混合物進行真空乾燥，除去溶劑，形成 白色塊狀固體。取出，粉碎，過篩，即得。
實施例IO含固體組合物的硬膠囊
稱取聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯(PVAP)的水分散體(Sureteric)適量(含 PVAP100mg),稱取5mg降鈣素，溶解於該溶液中；取0. 5%殼聚糖的水溶液少量 (含殼聚糖10mg)，加入上述溶液中混勻；取120mg Neusilin US2與上述溶液 混勻，使液體充分吸附；將該混合物噴霧乾燥除去溶劑，形成白色粉未。取出， 過篩，即得。
實施例ll含固體組合物的硬膠囊
稱取Eudragit L 30D-55 (水分散體)適量(含固體聚合物100mg)，稱取 10mg胰島素，溶解於該溶液中；取0. 5%殼聚糖的水溶液少量(含殼聚糖10mg)， 加入上述溶液中混勻；取120mgAerosil 380與上述溶液混勻，使液體充分吸附； 將該混合物噴霧乾燥除去溶劑，形成白色粉未。取出，過篩，即得。
實施例12含固體組合物的硬膠囊
稱取100mg Eudragit SIOO，充分分散、溶解於丙酮中，形成均一溶液，稱 取20mg銀杏內酯，溶解於該溶液中；取100mg Aerosil 380與上述溶液混勻， 使液體充分吸附；將盛有該混合物的容器置於真空乾燥器中，減壓除去溶劑，形 成白色塊狀固體。取出，粉碎，過篩，即得。
實施例13含固體組合物的硬膠囊
稱取100mg Eudragit SIOO，充分分散、溶解於無水乙醇中，形成均一溶液， 稱取20mg水飛薊素，溶解於該溶液中；取100mgAerosil 300與上述溶液混勻， 使液體充分吸附；將盛有該混合物的容器置於真空乾燥器中，減壓除去溶劑，形 成白色塊狀固體。取出，粉碎，過篩，即得。
實施例14含固體組合物的硬膠囊
稱取100mg羥丙甲纖維素酞酸酯(HP-55)，充分分散、溶解於丙酮中，形成 均一溶液，稱取20mg維生素D，溶解於該溶液中；取110mg Aerosil 300與上 述溶液混勻，使液體充分吸附；將盛有該混合物的容器置於真空乾燥器中，減壓
除去溶劑，形成固體團塊。取出，粉碎，過篩，即得。
實施例15含固體組合物的硬膠囊
稱取100mg羥丙甲纖維素酞酸酯(HP-55)，充分分散、溶解於丙酮中，形成 均一溶液，稱取20mg維生素E，溶解於該溶液中；取110mg Wacker HDK N20與 上述溶液混勻，使液體充分吸附；將盛有該混合物的容器置於真空乾燥器中，減 壓除去溶劑，形成固體團塊。取出，粉碎，過篩，即得。
實施例16含固體組合物的硬膠囊
稱取100mg醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯，充分分散、溶解於丙酮中，形成均 一溶液，稱取20mg布洛芬，溶解於該溶液中；取120mg Wacker HDK T30與上述 溶液混勻，使液體充分吸附；將盛有該混合物的容器置於真空乾燥器中，減壓除 去溶劑，形成固體團塊。取出，粉碎，過篩，即得。
實施例17含固體組合物的硬膠囊
稱取100mg醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯，充分分散、溶解於丙酮中，形成均 一溶液，稱取20mg阿普唑侖，溶解於氯仿中，混合二種溶液；取120mgWacker HDKT40與上述溶液混勻，使液體充分吸附；將盛有該混合物的容器置於真空幹 燥器中，減壓除去溶劑，形成固體團塊。取出，粉碎，過篩，即得。
實施例18含固體組合物的硬膠囊
稱取20mg頭孢拉定，溶解於pH4. 6的醋酸緩衝液中，取120mg Wacker HDK T40與上述溶液混勻，使液體充分吸附；取100mg羥丙甲纖維素酞酸酯(HP-55)， 充分分散、溶解於乙醇中，形成均一溶液，與上述混合物混合；將盛有該混合物 的容器置於真空乾燥器中，減壓除去溶劑，形成固體團塊。取出，粉碎，過篩，即得。
實施例19含固體組合物的硬膠囊
稱取100mgEudragitS100，充分分散、溶解於無水乙醇中，形成均一溶液， 稱取20mg阿奇黴素，溶解上述溶液中；取120mgAerosil 300與上述溶液混勻， 使液體充分吸附；將盛有該混合物的容器置於真空乾燥器中，減壓除去溶劑，形 成固體團塊。取出，粉碎，過篩，即得。
實施例20含固體組合物的硬膠囊
稱取100mgEudragitS100，充分分散、溶解於無水乙醇中，形成均一溶液， 稱取20mg苯磺酸氨氯地平，溶解於上述溶液中；取120mg Aerosil 380與上述
溶液混勻，使液體充分吸附；將盛有該混合物的容器置於真空乾燥器中，減壓除 去溶劑，形成固體團塊。取出，粉碎，過篩，即得。 實施例21含固體組合物的硬膠囊
將實施例1至實施例20中的固體組合物裝入硬明膠膠囊中，封口，進行膠 囊劑的質量檢查，即得。
實施例22含固體組合物的硬膠囊
在實施例1至實施例20中的固體組合物中加入常用輔料如乳糖、交聯聚維 酮、滑石粉等，混合均勻後，將混合物裝入硬明膠膠囊中，封口。進行膠囊劑的 質量檢查，即得。
實施例23含固體組合物的硬膠囊
在實施例1至實施例20中的固體組合物中加入HPMC，混合均勻後，將混合 物裝入硬明膠膠囊中，封口。進行膠囊劑的質量檢査，即得。 實施例24含固體組合物的硬膠囊
在實施例1至實施例20中的固體組合物中加入HPMC，以及常用輔料如乳糖、 交聯聚維酮、滑石粉等，混合均勻後，將混合物裝入硬明膠膠囊中，封口。進行 膠囊劑的質量檢查，即得。
實施例25含固體組合物的硬膠囊
實施例1至實施例20中的固體組合物中加入HPMC、以及常用輔料乳糖、交 聯聚維酮等，混合均勻後，用1(^PVP溶液制粒，乾燥後，加入滑石粉，整粒， 混合均勻，將混合物裝入硬明膠膠囊中，封口。進行膠囊劑的質量檢査，即得。
實施例26含固體組合物的硬膠囊
在實施例1至實施例20中的固體組合物中加入常用輔料乳糖、交聯聚維酮 等，混合均勻後，用含黃原膠的PVP溶液制粒，乾燥後，加入滑石粉，整粒，混 合均勻，將混合物裝入硬明膠膠囊中，封口。進行膠囊劑的質量檢査，即得。
實施例27含固體組合物的硬膠囊
在實施例1至實施例20中的固體組合物中加入常用輔料乳糖、交聯聚維酮 等，混合均勻後，用含殼聚糖的PVP溶液制粒，乾燥後，加入滑石粉，整粒，混 合均勻，將混合物裝入硬明膠膠囊中，封口。進行膠囊劑的質量檢査，即得。
實施例28含固體組合物的片劑
在實施例1至實施例20中的固體組合物中加入常用輔料乳糖、交聯聚維酮、 微晶纖維素、滑石粉等，混合均勻後，直接壓片，進行片劑的質量檢査，即得。 實施例29含固體組合物的片劑
在實施例1至實施例20中的固體組合物中加入常用輔料乳糖、HPMC、交聯 聚維酮、微晶纖維素、滑石粉等，混合均勻後，直接壓片，進行片劑的質量檢查， 即得。
實施例30含固體組合物的片劑
在實施例1至實施例20中的固體組合物中加入乳糖、交聯聚維酮、微晶纖 維素等，混合均勻後，用l(mPVP溶液制粒，乾燥後，加入滑石粉，混合均勻， 壓片，進行片劑的質量檢査，即得。
實施例31含固體組合物的片劑
在實施例1至實施例20中的固體組合物中加入乳糖、HPMC、交聯聚維酮、 微晶纖維素等，混合均勻後，用l(mPVP溶液制粒，乾燥後，加入滑石粉，混合 均勻，壓片，進行片劑的質量檢査，即得。
實施例32含固體組合物的片劑
在實施例1至實施例20中的固體組合物中加入乳糖、交聯聚維酮、微晶纖 維素等，混合均勻後，用含殼聚糖的PVP溶液制粒，千燥後，加入滑石粉，混合 均勻，壓片，進行片劑的質量檢査，即得。
實施例33含固體組合物的片劑
在實施例1至實施例20中的固體組合物中加入乳糖、交聯聚維酮、微晶纖 維素等，混合均勻後，用含黃原膠的PVP溶液制粒，乾燥後，加入滑石粉，混合 均勻，壓片，進行片劑的質量檢査，即得。
實施例34本發明的固體組合物的體外溶出度測定
1、 樣品製備
稱取100mg Eudragit S100,充分分散、溶解於適量的無水乙醇中，形成均 一溶液，稱取20mg環孢素A，溶解於上述溶液中；取120mg Aerosil 200與上 述溶液混勻，使液體充分吸附；將盛有上述混合物的容器置於真空乾燥器中，減 壓除去溶劑，形成白色塊狀固體。取出，粉碎，過篩，即得。
2、 測定方法
釋放介質含10%甲醇的pH7.4水溶液50ml作為中性介質，含10%甲醇的 pHl. 0水溶液50ml作為酸性介質
加入樣品在50ml上述釋放介質中加入適量環孢素A固體組合物 釋放條件室溫下，磁力攪拌，轉速150rpm
取樣時間及方法分別於5min、 10min、 20min、 30min、 lh、 3h、 5h取樣， 每次0.5ml，並用0.2um濾膜過濾，同時補充釋放介質0. 5ml
檢測方法HPLC法測定，以CyA峰面積作為定量標準，計算累計釋放百分
率
色譜條件反相C18柱、柱溫70'C、流速1.5ml/min 流動相乙腈甲醇水=65: 20: 20 (V/V) 測定結果
結果見附圖1和圖2.
(1) 酸性條件下的釋放
結果是藥物在5小時內幾乎沒有釋放。
(2) 中性條件下的釋放
結果在20分鐘時藥物就釋放了約85%。這個結果說明本發明製備的環孢素A 固體組合物在體外釋放時具有優良的pH敏感性，在酸性環境中幾乎不釋放，而 在中性條件下非常迅速的釋放藥物。這種特性有利於藥物在胃中保持穩定，而在 主要的吸收部位小腸中迅速釋放出來。
實施例35本發明的固體組合物的口服吸收 1.實驗方法
實驗目的以市售製劑新山地明(環孢素A的微型乳劑，Neoral)為參比， 評價本發明的固體組合物在大鼠體內的口服吸收情況 實驗動物SD大鼠，體重250g， $
實驗分組動物分為3組。分別給予2種比例的環孢素A固體組合物(環孢 素A: Eudragit S100為1: 5和1: 3)以及新山地明(Neoral)
給藥和取樣試驗前禁食12小時，自由飲水。於9:00—10:00am分別灌胃 給予環孢素A固體組合物(用前用7jC製備成混懸液)和Neoral微乳溶液(將含 CyA25mg的一顆軟膠囊溶於llml水中)，各組給藥劑量同為15mg kg—'。分別於 給藥後0.5、 1.0、 2.0、 3.0、 5.0小時經眼眶後靜脈叢取血0.6ml，置於1%肝素 抗凝的乾燥EP管中，冷凍貯藏。給藥4小時後允許大鼠自由進食。
樣品處理方法按文獻報導的方法進行樣品處理和HPLC分析。其中以相同 濃度的環孢素D (CyD)為內標。 試驗結果
以環孢素A (CyA)的峰面積與CyD (內標)峰面積之比作為定量依據(比值 越大，表明吸收越多)，並作對時間的曲線，結果見圖3。
實驗結果說明，本發明製備的環孢素A固體組合物在大鼠體內的口服吸收情 況和新山地明很接近。
權利要求
1、一種pH敏感性固體藥物組合物，其特徵在於，含有藥物活性成分、納米骨架載體、pH敏感性高分子材料。
2、 權利要求l的藥物組合物，其特徵在於，所述納米骨架載體選自膠體二氧化 矽、多孔二氧化矽、多孔矽酸鈣、多孔矽酸鎂鋁或它們的混合物，所述pH敏 感性高分子材料選自腸溶型丙烯酸樹脂、羥丙甲纖維素酞酸酯、醋酸纖維素 酞酸酯、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯、聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯、醋酸纖維 素苯三酸酯、1， 2， 4-苯三酸羥丙基甲基纖維素、琥珀酸乙酸纖維素、蟲膠 或它們的混合物。
3、 權利要求l的藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物用以下方法製備 將藥物、PH敏感性高分子材料溶於溶劑後，與納米骨架載體混合，並吸咐在 骨架載體表面，再除去溶劑，製成一種藥物和pH敏感性高分子材料共同包衣 的固體納米粒子。
4、 權利要求3的藥物組合物，其特徵在於，所述溶劑選自有機溶劑、水及其 混合物，其中有機溶劑選自乙醇、丙酮、甲醇、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、 乙醚、四氫呋喃、二氧六環、乙腈、二甲基亞碸、二甲基甲醯胺、甲基吡咯 垸酮或它們的混合物。
5、 權利要求l的藥物組合物，其特徵在於，還含有輔助成分，選自生物粘附材 料、增塑劑、致孔劑和藥用固體粉未，其中所述的生物粘附材料選自殼聚糖、 聚乙二醇化的殼聚糖、海藻酸及鈉鹽、黃原膠、果膠及果膠鈣、透明質酸及 鈉鹽、瓊脂、明膠、葡聚糖、Carbopol、 CMC、 CMC、 HPMC、 HPC、 HEC、 MC， PVP或它們的混合物，所述的增塑劑選自甘油、丙二醇、聚乙二醇、檸檬酸 三乙酯、甘油三乙酸酯、乙醯單甘油酯、鄰苯二甲酸酯、癸二酸二乙酯、蓖 麻油或它們的混合物，所述的致孔劑選自PEG、丙二醇、異丙醇、甘油、乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、氯化鈉或它們的混合物，所述的藥用 固體粉未選自滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸、微粉矽膠、 固態PEG、皂土或它們的混合物。
6、 權利要求l的藥物組合物，其特徵在於，其中藥物活性成分和pH敏感性高 分子材料的重量比為0. 01-99. 0%: 1. 0-99. 9%。
7、 權利要求1的藥物組合物，其特徵在於，其中活性成分與輔助成分的重量比 為0. 01-99. 9%: 0. 0-20. 0%。
8、 權利要求1的藥物組合物，其特徵在於，其中納米骨架載體與包衣成分的重 量比為1. 0-99. 0%: 1. 0-99. 0%。
9、 權利要求1的藥物組合物，其特徵在於，其配方組成如下1)包衣成分的重量比活性成分0. 01-99. 0%pH敏感性高分子材料1. 00—99. 9%輔助成分0. 00—20. 0%2)包衣成分與納米骨架載體的重量比包衣成分1. 0—99. 0%納米骨架載體1.0-99.0%
10、 權利要求1的藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物經過進一步加工，用製劑學常規技術，製備成口服固體藥物製劑。
全文摘要
本發明涉及一種用於口服製劑的pH敏感性固體藥物組合物及製備方法，這種固體藥物組合物在胃腸道中的藥物釋放具有pH敏感性，這種固體藥物組合物可增加藥物在胃腸道的吸收或改善藥物的其它性能。
文檔編號A61K47/38GK101380474SQ200710121430
公開日2009年3月11日 申請日期2007年9月6日 優先權日2007年9月6日
發明者強 張, 王堅成, 郭宇嵐 申請人:北京大學