喹啉衍生物及其作為分枝桿菌抑制劑的應用的製作方法

2023-08-13 14:59:36 2

專利名稱：喹啉衍生物及其作為分枝桿菌抑制劑的應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及用於治療以下疾病的新的取代的喹啉衍生物分枝桿菌疾病，特別是由病原性分枝桿菌例如結核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis)、牛分枝桿菌(M.bovis)、鳥分枝桿菌(M.avium)和海分枝桿菌(M.marinum)引起的疾病。
背景技術：
結核分枝桿菌是肺結核(TB)-一種在世界範圍內分布的嚴重且可能致命的感染的病原體。據世界衛生組織估計，每年有超過八百萬的人感染TB，並且每年有兩百萬人死於肺結核。在最近10年，在全球範圍內TB病例已經增長了20％，給大多數貧窮國家帶來了極大的負擔。如果這些趨勢繼續下去，TB發病率在以後的20年將增加41％。自引入有效的化學治療50年來，TB一直位於AIDS之後是世界成人死亡的主要感染原因。導致TB流行性變複雜的原因是不斷增加的多藥耐藥性菌株趨勢，以及致死性的與HIV的共生。HIV陽性並且感染TB的人發展成活性TB的可能性比HIV陰性的人高30倍，並且在世界範圍內，TB是每3名HIV/AIDS患者就有一名死亡的原因。
現有治療肺結核的方法均涉及聯合使用多種治療劑。例如，由U.S.Public Health Service推薦的治療方案是聯合使用異煙肼、利福平和吡嗪醯胺進行2個月的治療，然後僅用異煙肼和利福平再進行4個月的治療。在感染HIV的患者中，這些藥物再繼續7個月。對於感染結核分枝桿菌的多藥耐藥性菌株的患者，向聯合治療中加入治療劑例如乙胺丁醇、鏈黴素、卡那黴素、阿米卡星、捲曲黴素、乙硫異煙胺、環絲氨酸、環丙沙星和氧氟沙星。不存在任何能在臨床上有效治療肺結核的治療劑，也不存在任何能提供小於6個月持續時間的治療可能性的治療劑組合。
在醫療上非常需要這樣的新藥物，它們通過使得能夠採用提高患者和供給者配合性的治療方案來改善目前的治療。更短的治療方案和需要較少監督的方案是實現該目標的最佳方式。當一起施用4種藥物時，治療所帶來的大部分益處是在前2個月達到，這是加強或殺菌期；細菌負擔被大大減輕了，並且患者變成非感染的。需要4-6個月的繼續或滅菌期來消除持續存在的桿菌和將復發的危險減至最小。使治療縮短至2個月或更短時間的有效滅菌藥物將是極其有益的。也需要通過需求較弱監督來提高配合性的藥物。顯然，既縮短總治療長度，又降低給藥頻率的化合物將提供最大益處。
導致TB流行性變複雜的原因是不斷增加的多藥耐藥性菌株發生率或MDR-TB。在世界範圍內，最高達4％所有病例被視為MDR-TB，即耐受最有效的藥物—標準4種藥物、異煙肼和利福平的那些。當未治療以及通過標準治療不能充分治療時，MDR-TB是致命的，因此治療需要2年的「二線藥物」。這些藥物通常是有毒性、昂貴和邊緣有效的。在缺乏有效治療的情況下，有傳染性的MDR-TB患者繼續傳播該疾病，帶來新的MDR-TB菌株感染。在醫療上非常需要具有新的作用機制，有可能表現出抗MDR菌株活性的新藥物。
本發明的目的是提供新的化合物，特別是取代的喹啉衍生物，所述化合物具有抑制分枝桿菌生長的性質，並因此可用於治療分枝桿菌疾病，特別是由病原性分枝桿菌例如結核分枝桿菌、牛分枝桿菌、鳥分枝桿菌和海分枝桿菌引起的疾病。
US 5,965,572(美國)中已經公開了用於治療抗生素耐藥性感染的取代的喹啉化合物，WO 00/34265中公開了可抑制細菌微生物生長的取代的喹啉化合物。這些出版物都沒有公開本發明取代的喹啉衍生物。
發明概述本發明涉及式(Ia)或式(Ib)所示新的取代的喹啉衍生物
其可藥用酸或鹼加成鹽，其立體化學異構形式，其互變異構形式及其N-氧化物形式，其中R1是氫、滷素、滷代烷基、氰基、羥基、Ar、Het、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；p是等於0、1、2、3或4的整數；R2是氫、羥基、巰基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基、一或二(烷基)氨基或下式所示基團 其中Y是CH2、O、S、NH或N-烷基；R3是烷基、Ar、Ar-烷基、Het或Het-烷基；q是等於0、1、2、3或4的整數；R4和R5分別獨立地為氫、烷基或苄基；或者R4和R5與它們所連接的N可一起形成選自下列的基團吡咯烷基、2H-吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、咪唑烷基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、嗎啉基和硫代嗎啉基，所述基團可任選被烷基、滷素、滷代烷基、羥基、烷氧基、氨基、一或二烷基氨基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基和嘧啶基取代；R6是氫、滷素、滷代烷基、羥基、Ar、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；或者兩個R6基團可一起形成式＝C-C＝C＝C-所示二價基團；r是等於0、1、2、3、4或5的整數；且R7是氫、烷基、Ar或Het；
R8是氫或烷基；R9是氧代基；或者R8與R9一起形成基團＝N-CH＝CH-，烷基是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或者是具有3-6個碳原子的環狀飽和烴基；或者是連接在具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基上的具有3-6個碳原子的環狀飽和烴基；其中每個碳原子可任選被滷素、羥基、烷氧基或氧代基取代；Ar是選自下列的碳環苯基、萘基、苊基、四氫萘基，所述基團分別任選被1、2或3個取代基取代，每一取代基獨立地選自羥基、滷素、氰基、硝基、氨基、一或二烷基氨基、烷基、滷代烷基、烷氧基、滷代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、嗎啉基和一或二烷基氨基羰基；Het是選自下列的單環雜環N-苯氧基哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基；或選自下列的二環雜環喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯並咪唑基、苯並噁唑基、苯並異噁唑基、苯並噻唑基、苯並異噻唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、2，3-二氫苯並[1，4]二氧雜環己烯基或苯並[1，3]二氧雜環戊烯基；每一所述單環和二環雜環可任選在碳原子上被1、2或3個選自滷素、羥基、烷基或烷氧基的取代基取代；滷素是選自氟、氯、溴和碘的取代基，且滷代烷基是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基或具有3-6個碳原子的環狀飽和烴基，其中有一個或多個碳原子被一個或多個滷素原子取代。
式(Ia)和(Ib)化合物是相互關聯的，因為例如其中R9為氧代基的式(Ib)化合物是其中R2為羥基的式(Ia)化合物的互變異構等同體(酮基-烯醇互變異構化)。
發明詳述在本申請中，烷基是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或者是具有3-6個碳原子的環狀飽和烴基；或者是連接在具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基上的具有3-6個碳原子的環狀飽和烴基；其中每個碳原子可任選被滷素、羥基、烷氧基或氧代基取代。烷基優選為甲基、乙基或環己基甲基。
在本申請中，Ar是選自下列的碳環苯基、萘基、苊基、四氫萘基，所述基團分別任選被1、2或3個取代基取代，每一取代基獨立地選自羥基、滷素、氰基、硝基、氨基、一或二烷基氨基、烷基、滷代烷基、烷氧基、滷代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、嗎啉基和一或二烷基氨基羰基。Ar優選為分別任選被1或2個滷素取代基取代的萘基或苯基。
在本申請中，Het是選自下列的單環雜環N-苯氧基哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基；或選自下列的二環雜環喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯並咪唑基、苯並噁唑基、苯並異噁唑基、苯並噻唑基、苯並異噻唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、2，3-二氫苯並[1，4]二氧雜環己烯基或苯並[1，3]二氧雜環戊烯基；每一所述單環和二環雜環可任選在碳原子上被1、2或3個選自滷素、羥基、烷基或烷氧基的取代基取代。
在本申請中，滷素是選自氟、氯、溴和碘的取代基，且滷代烷基是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基或具有3-6個碳原子的環狀飽和烴基，其中有一個或多個碳原子被一個或多個滷素原子取代。滷素優選為溴、氟或氯，並且滷代烷基優選為三氟甲基。
本發明優選涉及定義如下的式(Ia)和(Ib)化合物，其中R1是氫、滷素、氰基、Ar、Het、烷基和烷氧基；p是等於0、1、2、3或4的整數；R2是氫、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基或下式所示基團 其中Y是0；R3是烷基、Ar、Ar-烷基或Het；q是等於0、1、2或3的整數；R4和R5分別獨立地為氫、烷基或苄基；或者R4和R5與它們所連接的N可一起形成選自下列的基團吡咯烷基、咪唑基、三唑基、哌啶基、哌嗪基、吡嗪基、嗎啉基和硫代嗎啉基，所述基團可任選被烷基和嘧啶基取代；
R6是氫、滷素或烷基；或者兩個R6基團可一起形成式＝C-C＝C＝C-所示二價基團；r是等於1的整數；且R7是氫；R8是氫或烷基；R9是氧代基；或者R8與R9一起形成基團＝N-CH＝CH-，烷基是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或者是具有3-6個碳原子的環狀飽和烴基；或者是連接在具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基上的具有3-6個碳原子的環狀飽和烴基；其中每個碳原子可任選被滷素或羥基取代；Ar是選自下列的碳環苯基、萘基、苊基、四氫萘基，所述基團分別任選被1、2或3個取代基取代，每一取代基獨立地選自滷素、滷代烷基、氰基、烷氧基和嗎啉基；Het是選自下列的單環雜環N-苯氧基哌啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基；或選自下列的二環雜環苯並噻吩基、2，3-二氫苯並[1，4]二氧雜環己烯基或苯並[1，3]二氧雜環戊烯基；每一所述單環和二環雜環可任選在碳原子上被1、2或3個烷基取代基取代；且滷素是選自氟、氯和溴的取代基。
對於式(Ia)和(Ib)化合物，R1優選為氫、滷素、Ar、烷基或烷氧基。R1更優選為滷素。R1最優選為溴。
p優選等於1。
R2優選為氫、烷氧基或烷硫基。R2優選為烷氧基。R2最優選為甲氧基。
R3優選為萘基、苯基或噻吩基，所述基團分別任選被1或2個取代基取代，所述取代基優選為滷素或滷代烷基，最優選為滷素。R3更優選為萘基或苯基。R3最優選為萘基。
q優選等於0、1或2。q更優選等於1。
優選地，R4和R5分別獨立地為氫或烷基，更優選為氫、甲基或乙基，最優選為甲基。
優選地，R4和R5與它們所連接的N一起形成選自下列的基團咪唑基、三唑基、哌啶基、哌嗪基和硫代嗎啉基，所述基團任選被烷基、滷素、滷代烷基、羥基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基或烷硫基烷基取代，優選被烷基取代，最優選被甲基或乙基取代。
R6優選為氫、烷基或滷素。R6最優選為氫。r優選為0、1或2。R7優選為氫或甲基。
僅對於式(Ib)化合物，優選地，R8為烷基，優選為甲基，且R9是氧。
一組值得關注的化合物是定義如下的式(Ia)化合物、其可藥用酸或鹼加成鹽、其立體化學異構形式、其互變異構形式及其N-氧化物形式，其中R1是氫、滷素、Ar、烷基或烷氧基，p＝1，R2是氫、烷氧基或烷硫基，R3是萘基、苯基或噻吩基，所述基團分別任選被1或2個選自滷素和滷代烷基的取代基取代，q＝0、1、2或3，R4和R5分別獨立地為氫或烷基，或者R4和R5與它們所連接的N一起形成選自下列的基團咪唑基、三唑基、哌啶基、哌嗪基和硫代嗎啉基，R6是氫、烷基或滷素，r等於0或1，且R7是氫。
最優選的本發明化合物是○1-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-2-(3，5-二氟-苯基)-4-二甲基氨基-1-苯基-丁-2-醇；○1-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-萘-1-基-1-苯基-丁-2-醇；○1-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-2-(2，5-二氟-苯基)-4-二甲基氨基-1-苯基-丁-2-醇；○1-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-2-(2，3-二氟-苯基)-4-二甲基氨基-1-苯基-丁-2-醇；○1-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(2-氟-苯基)-1-苯基-丁-2-醇；○1-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-萘-1-基-1-對甲苯基-丁-2-醇；○1-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4-甲基氨基-2-萘-1-基-1-苯基-丁-2-醇；和○1-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(3-氟-苯基)-1-苯基-丁-2-醇，其可藥用酸或鹼加成鹽、其立體化學異構形式、其互變異構形式及其N-氧化物形式。
可藥用酸加成鹽定義為包括本發明式(Ia)和(Ib)化合物所能夠形成的有治療活性的無毒酸加成鹽形式。所述酸加成鹽可通過用合適的酸處理鹼形式的式(Ia)和(Ib)化合物來獲得，所述酸是例如無機酸，如氫滷酸，特別是鹽酸、氫溴酸，硫酸、硝酸和磷酸；有機酸例如乙酸、羥基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環己烷氨基磺酸、水楊酸、對氨基水楊酸和撲酸(pamoicacid)。
通過用合適的有機鹼和無機鹼處理，也可以將含有酸性質子的式(Ia)和(Ib)化合物轉化成有治療活性的其無毒鹼加成鹽形式。合適的鹼加成鹽形式包括例如銨鹽，鹼金屬和鹼土金屬鹽，特別是鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽和鈣鹽，與有機鹼例如苄星(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、hybr胺形成的鹽，以及與胺基酸例如精氨酸和賴氨酸形成的鹽。
同樣，通過用合適的鹼或酸處理可將所述酸或鹼加成鹽形式轉化成游離形式。
本申請所用術語加成鹽還包括式(Ia)和(Ib)化合物及其鹽所能夠形成的溶劑化物。這樣的溶劑化物包括例如水合物和醇化物。
本文所用術語「立體異構形式」定義式(Ia)和(Ib)化合物可具有的所有可能的異構形式。除非另有提及或指出，化合物的化學名稱是指所有可能的立體異構形式的混合物，所述化合物含有基本分子結構的所有非對映體和對映體。更具體來說，立體異構中心可具有R-或S-構型；二價環狀(部分)飽和基團上的取代基可具有順式-或反式-構型。顯然，式(Ia)和(Ib)化合物的立體化學異構形式包括在本發明範圍內。
按照CAS-命名規則，當分子中存在兩個已知絕對構型的立體異構中心時，則將最小編號的手性中心—參考中心指定為R或S描述符(根據Cahn-Ingold-Prelog順序原則)。第二個立體異構中心的構型使用相對描述符[R*，R*]或[R*，S*]表示，其中參考中心始終用R*表示，並且[R*，R*]表示具有相同手性的中心，[R*，S*]表示不同手性的中心。例如，如果分子中最小編號的手性中心具有S構型，並且第二個中心是R構型，則立體描述符將描述為S-[R*，S*]。如果使用「α」和「β」環系中具有最小環編號的不對稱碳原子上的最優先取代基的位置總是在由環系決定的平均平面的「α」位。環系中其它不對稱碳原子上的最優先取代基的位置相對於該參考原子上最優先取代基的位置命名為如果其在由環系決定的平均平面的同一側，命名為「α」，或者，如果其在由環系決定的平均平面的另一側，則命名為「β」。
式(Ia)和(Ib)化合物和某些中間體化合物在其結構中始終具有至少兩個立體異構中心，這可導致至少4種立體化學不同的結構。
式(Ia)和(Ib)化合物的互變異構形式包括其中烯醇基團轉化成酮基(酮基-烯醇互變異構化)的式(Ia)和(Ib)化合物。
式(Ia)和(Ib)化合物的N-氧化物形式包括這樣的式(Ia)和(Ib)化合物，其中一個或多個氮原子被氧化成所謂的N-氧化物，特別是其中胺基團的氮被氧化的N-氧化物。
如通過下述方法製得的式(Ia)和(Ib)化合物可以以對映體的外消旋混合物形式合成，所述對映體外消旋混合物可通過本領域已知的拆分方法彼此分離開。可通過用合適的手性酸處理來將式(Ia)和(Ib)外消旋化合物轉化成相應的非對映體鹽形式。然後可通過例如選擇性或分步結晶分離所述非對映體鹽形式，並用鹼從其中釋放出對映體。分離對映體形式的式(Ia)和(Ib)化合物的另一方法包括使用手性固定相的液相色譜法。所述純的立體化學異構形式還可以由相應純的立體化學異構形式的適當原料製得，條件是反應立體有擇地進行。優選地，如果希望得到特定立體異構體，通過立體有擇製備方法來合成所述化合物。這些方法將有利地採用對映異構純的原料。
本發明還包括本發明藥理活性化合物的衍生化合物(通常稱為「前藥」)，這樣的衍生化合物在體內降解以生成本發明化合物。前藥通常(但不總是)在靶受體的效力低於它們所降解成的化合物。當所需化合物具有使其難以或低效率給藥的化學或物理性質時，前藥是特別有用的。例如，所需化合物可能僅具有非常弱的溶解性，其可能很弱地越過黏膜上皮，或者其可能具有不利的短的血漿半衰期。關於前藥的進一步討論可參見Stella，V.J.等人，「Prodrugs」，Drug DeliverySystems，1985，pp.112-176，和Drugs，1985，29，pp.455-473。
本發明藥理活性化合物的前藥通常是具有被酯化或醯胺化的酸基團的式(Ia)和(Ib)化合物、其可藥用酸或鹼加成鹽、其立體化學異構形式、其互變異構形式及其N-氧化物形式。這樣的酯化的酸基團包括式-COORx所示基團，其中Rx是C1-6烷基、苯基、苄基或一個下列基團 醯胺化的基團包括式-CONRyRz所示基團，其中Ry是H、C1-6烷基、苯基或苄基，且Rz是-OH、H、C1-6烷基、苯基或苄基。
具有氨基的本發明化合物可以用酮或醛例如甲醛衍生化以形成Mannich鹼。該鹼在水溶液中以一級動力學水解。
本發明化合物令人驚奇地顯示出適於治療分枝桿菌疾病，特別是由病原性分枝桿菌例如結核分枝桿菌、牛分枝桿菌、鳥分枝桿菌和海分枝桿菌引起的疾病。因此，本發明還涉及用作藥物的式(Ia)和(Ib)化合物、其可藥用酸或鹼加成鹽、其立體化學異構形式、其互變異構形式及其N-氧化物形式。
本發明還涉及組合物，所述組合物包含可藥用載體和治療有效量的作為活性組分的本發明化合物。可將本發明化合物配製成用於給藥的各種藥物形式。可提及的適當組合物是用於全身施用藥物的所有組合物。為了製備本發明藥物組合物，將任選呈加成鹽形式的有效量的特定化合物作為活性組分與可藥用載體充分混和，所述載體可根據給藥所需的製劑形式而呈多種形式。這些藥物組合物理想地呈特別適於口服或胃腸外注射給藥的單位劑型。例如，在製備口服劑型組合物時，可使用任何常規藥物介質，對於口服液體製劑例如懸浮液、糖漿劑、酏劑、乳液和溶液，藥物介質是例如水、二醇、油、醇等；或者對於粉劑、丸劑、膠囊和片劑，藥物介質是固體載體例如澱粉、糖類、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。由於易於給藥，片劑和膠囊是最有利的口服單位劑型，其中顯然採用了固體藥物載體。對於胃腸外給藥用組合物，載體通常包含至少大部分無菌水，也可以包括其它組分以例如促進溶解。例如，可製備注射溶液，其中載體包括鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液的混合物。也可以製備注射懸浮液，其中可採用合適的液體載體、懸浮劑等。還包括在臨用之前轉化成液體形式製劑的固體形式的製劑。
根據給藥方式，本發明藥物組合物優選包含0.05-99％重量，更優選0.1-70％重量的活性組分，和1-99.95％重量，更優選30-99.9％重量的可藥用載體，其中所有百分比均是基於總組合物而計的。
本發明藥物組合物還可以包含本領域已知的各種其它組分，例如潤滑劑、穩定劑、緩衝劑、乳化劑、粘度調節劑、表面活性劑、防腐劑、矯味劑或著色劑。
特別有利的是，將上述藥物組合物配製成單位劑型，以便於給藥和劑量一致。本文所用的單位劑型是指適於用作單位劑量的物理上不連續的單位，每一單位包含預定量的活性組分和所需藥物載體，所述預定量是經計算能產生所需療效的量。這樣的單位劑型的實例是片劑(包括劃痕片或包衣片)、膠囊、烷基、粉末小包、糯米紙囊劑、栓劑、注射溶液或懸浮液等，及其隔離的多份。本發明化合物的日劑量當然將隨所用的化合物、給藥方式、所需治療以及分枝桿菌適應症而變。然而，當本發明化合物以不超過1克，例如10-50mg/kg體重的日劑量給藥時，通常可獲得令人滿意的結果。
此外，本發明還涉及式(Ia)和(Ib)化合物、其可藥用酸或鹼加成鹽、其立體化學異構形式、其互變異構形式及其N-氧化物形式以及上述其藥物組合物在製備用於治療分枝桿菌疾病的藥物中的應用。
因此，在另一個方面，本發明提供了治療患有分枝桿菌疾病或具有患分枝桿菌疾病危險的患者的方法，包括給所述患者施用治療有效量的本發明化合物或藥物組合物。
一般製備本發明化合物一般可通過分別是本領域技術人員已知的連續步驟製得。
特別是，式(Ia)化合物可這樣製得根據以下反應方案(1)，使用BuLi在DIPA與THF的混合物中將式(II)中間體化合物與式(III)中間體化合物反應
反應方案1 其中所有變量如式(Ia)中所定義。攪拌可提高反應速度。該反應可在-20℃至-70℃溫度下方便地進行。
原料以及式(II)和(III)中間體化合物是可商購獲得的化合物，或者可按照本領域通常已知的常規反應方法製得。例如，式(II-a)中間體化合物可按照以下反應方案(2)製得反應方案2 其中所有變量如式(Ia)和(Ib)中所定義。反應方案(2)包括步驟(a)，其中將適當取代的苯胺與合適的醯氯例如3-苯基丙醯氯、3-氟苯丙醯氯或對氯苯丙醯氯在合適的鹼例如三乙胺和合適的反應惰性溶劑例如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷存在下反應。該反應可在室溫至回流溫度下方便地進行。在下一步驟(b)中，將在步驟(a)中獲得的加合物與磷醯氯(POCl3)在N，N-二甲基甲醯胺存在下反應(Vilsmeier-Haack甲醯化，然後環合)。該反應可在室溫至回流溫度下方便地進行。在下一步驟(c)中，通過以下反應引入其中R3是烷氧基或烷硫基的特定R3-基團將在步驟(b)中獲得的中間體化合物與化合物X-Alk反應，其中X＝S或O，且Alk是如在式(Ia)和(Ib)中所定義的烷基。
式(II-b)中間體化合物可根據以下反應方案(3)製得，其中在第一個步驟(a)中，將取代的吲哚-2，3-二酮與取代的3-苯基丙醛在合適的鹼例如氫氧化鈉存在下反應(Pfitzinger反應)，然後在步驟(b)中將該羧酸化合物在合適的反應惰性溶劑例如二苯基醚存在下於高溫下脫羧。
反應方案3 顯然，在上述和下述反應中，可將反應產物從反應介質中分離出來，並且如果需要的話，根據本領域通常已知的方法例如萃取、結晶和色譜法進一步純化。還顯然，可通過已知技術，特別是製備色譜法例如製備HPLC將以一種以上對映體形式存在的反應產物從其混合物中分離出來。通常可將式(Ia)和(Ib)化合物分離成其異構形式。
(III)中間體化合物是可商購獲得的化合物，或者可按照本領域通常已知的常規反應方法製得。例如，定義如下的式(III-a)化合物可依據以下反應方案(4)製得其中R3是被s個取代基R10取代的Ar，其中每個R10獨立地選自羥基、滷素、氰基、硝基、氨基、一或二烷基氨基、烷基、滷代烷基、烷氧基、滷代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、嗎啉基和一或二烷基氨基羰基，且s是等於0、1、2或3的整數反應方案4 反應方案(4)包括步驟(a)，其中將適當取代的苯基與合適的醯氯例如3-氯丙醯氯或4-氯丁醯氯在合適的路易斯酸例如AlCl3、FeCl3、SnCl4、TiCl4或ZnCl2和合適的反應惰性溶劑立體二氯甲烷或1，2-二氯乙烷存在下進行Friedel-Craft反應。該反應可在室溫至回流溫度下方便地進行。在下一步驟(b)中，通過以下反應引入氨基(-NR4R5)將在步驟(a)中獲得的中間體化合物與伯胺或仲胺反應。
下列實施例舉例說明本發明，但不是限制本發明。
實施例部分對於某些化合物，其中產生立體異構的碳原子的絕對立體化學構型未通過實驗確定。在這些情況下，首先分離出來的立體化學異構形式稱為「A」，第二個分離出來的立體化學異構形式稱為「B」，沒有進一步指明實際的立體化學構型。然而，所述「A」和「B」異構形式可由本領域技術人員使用本領域已知方法例如X-射線衍射來明確地進行特徵確定。分離方法在下文中詳細地描述。
在下文中，「DMF」定義為N，N-二甲基甲醯胺，「DIPE」定義為二異丙基醚，「THF」定義為四氫呋喃。
A.製備中間體化合物實施例A1製備中間體化合物1 在室溫將苯丙醯氯(0.488mol)滴加到4-溴苯胺(0.407mol)在Et3N(70ml)和CH2Cl2(700ml)內的溶液中，並將該混合物在室溫攪拌過夜。將該混合物倒入水和濃NH4OH中，並用CH2Cl2萃取。將有機層乾燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發。將殘餘物從乙醚中結晶。將殘餘物(119.67g)置於CH2Cl2中，並用HCl 1N洗滌。將有機層乾燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發。產量107.67g中間體化合物1。
製備中間體化合物9 因此，使用與中間體化合物1相同的方法，但是採用4-甲基苯丙醯氯，製得了中間體化合物9。
實施例A2製備中間體化合物2 該反應進行2次。在10℃將POCl3(1.225mol)滴加到DMF(0.525mol)中。然後在室溫加入中間體化合物1(依據A1製備的)(0.175mol)。將該混合物在80℃攪拌過夜，倒入冰上，並用CH2Cl2萃取。將有機層乾燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發。該產物不用進一步純化直接使用。產量(77.62g；產率＝67％)。
製備中間體化合物10 因此，按照與中間體化合物2相同的方法，由中間體化合物9(依據A1製備的)製得了中間體化合物10。
實施例A3製備中間體化合物3 將中間體化合物2(依據A2製備的)(0.233mol)在CH3ONa(30％)的甲醇(222.32ml)溶液和甲醇(776ml)中的混合物攪拌和回流過夜，然後倒入冰上，並用CH2Cl2萃取。分離出有機層，乾燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發。通過矽膠柱色譜純化殘餘物(洗脫劑CH2Cl2/環己烷20/80，然後是100/0；20-45μm)。收集純級分，將溶劑蒸發。產量25g中間體化合物3(產率＝33％；mp.84℃)，為白色粉末。
製備中間體化合物11
因此，按照與中間體化合物3相同的方法，由中間體化合物10(依據A2製備的)製得了中間體化合物11。
實施例A4製備中間體化合物4 將中間體化合物2(依據A2製備的)(0.045mol)在NaOEt 21％的乙醇(50ml)溶液和乙醇(150ml)中的混合物攪拌和回流12小時。將該混合物倒入冰上，並用CH2Cl2萃取。分離出有機層，乾燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發。產量15.2g中間體化合物4(98％)。
實施例A5製備中間體化合物5 將5-溴-1H-吲哚-2，3-二酮(0.28mol)在NaOH 3N(650ml)中的混合物攪拌並在80℃加熱30分鐘，然後冷卻至室溫。加入苯丙醛(0.28mol)，並將該混合物攪拌和回流過夜。讓該混合物冷卻至室溫，並用HOAc酸化直至pH＝5。過濾出沉澱，用H2O洗滌並乾燥(真空)。產量50g中間體化合物5(52％)。
實施例A6製備中間體化合物6
將中間體化合物5(依據A5製備的)(0.035mol)在二苯基醚(100ml)中的混合物攪拌並在300℃加熱8小時，然後冷卻至室溫。該操作進行4次。將這四份混合物合併，然後通過矽膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH 100/0，然後是99/1)。收集純級分，將溶劑蒸發。產量25.6g中間體化合物6(61％)。
實施例A7製備中間體化合物7和8 中間體7＝(A)中間體8＝(B)在-10℃於氮氣流下將nBuLi 1.6M(0.13mol)滴加到N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.13mol)在THF(300ml)內的混合物中。將該混合物在-10℃攪拌20分鐘，然後冷卻至-70℃。滴加中間體化合物3(依據A3製備的)(0.1mol)在THF(300ml)中的溶液。將該混合物在-70℃攪拌45分鐘。滴加2-(3-氧代-3-苯基丙基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(0.13mol)在THF(300ml)中的溶液。將該混合物在-70℃攪拌1小時，然後冷卻至-40℃，在-40℃攪拌2小時，用H2O在-40℃水解，用EtOAc萃取。分離出有機層，乾燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發。將殘餘物(40g)通過矽膠柱色譜純化(洗脫劑環己烷/EtOAc 85/15)。收集兩份級分，將溶劑蒸發。產量1.8g中間體化合物7(3％)和5.3g中間體化合物8(9％)。
實施例A8製備中間體化合物12和13 中間體12 中間體13將氯化鋁(34.3g，0.257mol)和3-氯丙醯氯(29.7g，0.234mol)在二氯乙烷(150ml)中的混合物於0℃攪拌。加入萘(30g，0.234mol)在二氯乙烷(50ml)中的溶液。將該混合物在5℃攪拌2小時，並倒入水內。分離出有機層，乾燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發。將殘餘物(56g)通過矽膠柱色譜純化(洗脫劑環己烷/CH2Cl260/40；20-45μm)。收集兩個級分，將溶劑蒸發，獲得了中間體化合物12(31g；產率＝61％)，為油狀物。將第二個級分(14g)置於DIPE中，獲得了中間體化合物13(8.2g；產率＝16％；mp.68℃)，為淺黃色固體。
實施例A9製備中間體化合物14 中間體14將中間體化合物12(依據A8製備的)(3g；0.0137mol)、N-苄基甲基胺(2ml；0.0150mol)在乙腈(100ml)中的混合物於80攪拌2小時。在室溫(RT)加入水。用CH2Cl2萃取該混合物。分離出有機層，並乾燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發。將殘餘物(6g)通過矽膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/MeOH97/3；20-45μm)，獲得了BB1(4.2g；定量產率)，為油狀物，獲得了中間體化合物14。
實施例A10製備中間體化合物15 將3，5-二氟苯乙酮(商購獲得)(25g；0.16mol)、二乙基胺鹽酸鹽(52g；0.64mol)、多聚甲醛(19g；0.63mol)在濃鹽酸(5ml)和乙醇(300ml)中的混合物於80℃攪拌16小時。將該混合物蒸發至幹，把殘餘物置於HCl 3N(50ml)內。將該混合物用Et2O(3×30ml)萃取。收集有機層，用K2CO3(10％水溶液)鹼化。將有機層用MgSO4乾燥並蒸發。該產物，即中間體化合物15不用進一步純化直接用於下一步驟(23.7g；產率69％)，為油狀物。
B.製備終化合物實施例B1製備終化合物1、2、3和4 化合物1(A1)化合物2(A2)化合物3(A)化合物4(B)
在-20℃於氮氣流下，將nBuLi 1.6M(0.067mol)緩慢地加到N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.067mol)在THF(100ml)內的溶液中。將該混合物冷卻至-70℃。緩慢地加入中間體化合物3(依據A3製備的)(0.122mol)在THF(200ml)中的溶液。將該混合物在-70℃攪拌30分鐘。緩慢地加入3-(二甲基氨基)-1-苯基-1-丙酮(0.146mol)在THF(100ml)中的溶液。將該混合物在-70℃攪拌1小時，然後在-30℃用冰水水解，用EtOAc萃取。分離出有機層，乾燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發。將殘餘物(67g)通過矽膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.1；20-45μm)。收集兩個級分，將溶劑蒸發。將級分1(7.2g)從DIPE中結晶。過濾出沉澱，並乾燥。產量6.5g非對映體A(終化合物3)(mp.172℃)(10％)，為白色固體。將級分2(13g)從2-丙酮和乙醚中結晶。過濾出沉澱，並乾燥。產量11g非對映異構體B(終化合物4)(mp.170℃)(17％)，為白色固體。將部分終化合物3的級分(4g)通過柱色譜分離成其對映體(洗脫劑己烷/2-丙醇99.9/0.1；柱CHIRACEL OD)。收集兩個純的級分，並將其溶劑蒸發。將殘餘物從戊烷中結晶。過濾出沉澱，並乾燥。產量0.7g對映體A1(終化合物1)(mp.194℃)和0.6g對映體A2(終化合物2)(mp.191℃)，為白色固體。
實施例B2製備終化合物5和6 化合物5(A)化合物6(B)在-20℃，將nBuLi 1.6M(0.048mol)緩慢地加到N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.048mol)在THF(70ml)內的溶液中。將該混合物再冷卻至-70℃。緩慢地加入中間體化合物4(依據A4製備的)(0.044mol)在THF(150ml)中的溶液。將該混合物在-70℃攪拌30分鐘。緩慢地加入3-(二甲基氨基)-1-苯基-1-丙酮(0.053mol)在THF(100ml)中的溶液。將該混合物在-70℃攪拌1小時，然後在-30℃用冰水水解，用EtOAc萃取。分離出有機層，乾燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發。將殘餘物(23.5g)通過矽膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH99.5/0.5/0.1；15-40μm)。收集兩個純的級分，並將其溶劑蒸發。將殘餘物從DIPE中結晶。過濾出沉澱，並乾燥。產量0.7g終化合物5(3％)(mp.162℃)，為白色固體，和1g終化合物6(5％)(mp.74℃)，為白色固體。
實施例B3製備終化合物7和8 化合物7(A)化合物8(B)在-30℃於氮氣流下，將nBuLi(1.6M)(0.070mol)滴加到N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.070mol)在THF(70ml)內的溶液中。將該混合物在-20℃攪拌30分鐘，然後冷卻至-70℃。滴加中間體化合物6(依據A6製備的)(0.046mol)在THF(130ml)中的溶液。將該混合物在-70℃攪拌45分鐘。滴加3-(二甲基氨基)-1-苯基-1-丙酮(0.056mol)在THF(100ml)中的溶液。將該混合物在-70℃攪拌2小時，用冰水水解，用EtOAc萃取。分離出有機層，乾燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發。將殘餘物(23.6g)通過矽膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.1；15-40μm)。收集兩個純的級分，並將其溶劑蒸發。將級分1(4g)從乙醚中結晶。過濾出沉澱，並乾燥。產量1.7g終化合物7(mp.98℃)(7.6％)。將級分2(3.5g)從乙醚/EtOAc中結晶。過濾出沉澱，並乾燥。產量2.2g終化合物8(mp.180℃)(9.8％)，為白色固體。
實施例B4製備終化合物9 將中間體化合物8(依據A7製備的)(0.009mol)和肼(0.01mol)在乙醇(70ml)中的混合物攪拌和回流1小時。將溶劑蒸發至幹。將殘餘物溶解在CH2Cl2中。將有機溶液用K2CO310％洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發。將殘餘物(5g)通過矽膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1；15-40μm)。收集純級分，將溶劑蒸發。將殘餘物從乙醚中結晶。過濾出沉澱，並乾燥。產量2.6g終化合物9(mp.204℃)(62％)，為淺黃色固體。
實施例B5製備終化合物10
在室溫將CH3I(0.0033mol)加到終化合物4(依據B1製備的)(0.003mol)在2-丙酮(15ml)內的溶液中。過濾出沉澱，並乾燥。產量1.2g終化合物10(mp.198℃)(62％)，為淺黃色固體。
實施例B6製備終化合物11 在室溫將3-氯過苯甲酸(0.0069mol)在CH2Cl2(35ml)中的溶液滴加到終化合物4(依據B1製備的)(0.0069mol)在CH2Cl2(35ml)內的溶液中。將該混合物在室溫攪拌1小時，用K2CO310％洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發。將殘餘物從乙醚中結晶。過濾出沉澱，並乾燥。產量1.8g終化合物11(mp.208℃)，為白色固體。
實施例B7製備終化合物12、13、14和15 化合物12(A1)化合物13(A2)化合物14(A)化合物15(B)
在-20℃於氮氣流下，將nBuLi 1.6M(0.05mol)緩慢地加到N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.05mol)在THF(80ml)內的溶液中。將該混合物在-20℃攪拌15分鐘，然後冷卻至-70℃。緩慢地加入中間體化合物3(依據A3製備的)(0.046mol)在THF(150ml)中的溶液。將該混合物在-70℃攪拌30分鐘。緩慢地加入0.055mol 3-(二甲基氨基)-1-(1-萘基)-1-丙酮在THF(120ml)中的溶液。將該混合物在-70℃攪拌3小時，在-30℃用冰水水解，用EtOAc萃取。分離出有機層，乾燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發。將殘餘物(29g)通過矽膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH；99.5/0.5/0.1；15-35μm)。收集兩個級分，將溶劑蒸發。產量3g級分1和4.4g級分2。將級分1和2各自從DIPE中結晶。過濾出沉澱，並乾燥，產量2.2g非對映異構體A終化合物14(產率9％；mp.210℃)，為白色固體，和4g非對映異構體B終化合物15(產率16％；mp.244℃)，為白色固體。為了獲得相應的對映體，將非對映異構體A(終化合物14)通過手性矽膠色譜純化(洗脫劑己烷//EtOH；99.95/0.05)。收集兩個級分，將溶劑蒸發。產量0.233g對映體A1(終化合物12)(mp.118℃)，為白色固體，和0.287g對映體A2(終化合物13)(mp.120℃)，為白色固體。
實施例B8製備終化合物67、68、110和111 化合物67(A)化合物68(B)終化合物110(A1)終化合物111(A2)在-20℃於氮氣流下，將nBuLi 1.6M(0.067mol)緩慢地加到N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.0104mol)在THF(50ml)內的溶液中。將該混合物冷卻至-70℃。緩慢地加入中間體化合物3(依據A3製備的)(0.0087mol)在THF(50ml)中的溶液。將該混合物在-70℃攪拌30分鐘。緩慢地加入3-(二甲基氨基)-1-(2，5-二氟苯基)-1-丙酮(0.0122mol)在THF(20ml)中的溶液。將該混合物在-70℃攪拌1小時，然後在-30℃用冰水水解，用EtOAc萃取。分離出有機層，乾燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發。將殘餘物(6.3g)通過矽膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.2；20-45μm)。收集兩個純的級分，並將其溶劑蒸發。將級分1(1.2g)從Et2O中結晶。過濾出沉澱，並乾燥。產量0.63g非對映異構體A(終化合物67)(mp.60℃；產率＝13％)，為白色固體。將級分2(1g)從乙醚中結晶。過濾出沉澱，並乾燥。產量0.64g非對映異構體B(終化合物68)(mp.208℃；產率＝14％)。將0.63g非對映異構體A通過手性AD純化(洗脫劑庚烷/iPrOH 99.95/0.05)。收集兩個級分，其分別相當於A1對映體(終化合物110，0.13g；mp167℃)，為白色固體，和A2對映體(終化合物111，0.086g)，為油狀物。
實施例B9製備終化合物38、39、108和109 化合物38(A)化合物39(B)化合物108(A1)化合物109(A2)在-20℃於氮氣流下，將nBuLi 1.6M(0.04mol)緩慢地加到N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.04mol)在THF(50ml)內的溶液中。將該混合物冷卻至-70℃。緩慢地加入中間體化合物3(依據A3製備的)(0.037mol)在THF(100ml)中的溶液。將該混合物在-70℃攪拌30分鐘。緩慢地加入3-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)-1-丙酮(0.044mol)在THF(50ml)中的溶液。將該混合物在-70℃攪拌1小時，然後在-30℃用冰水水解，用EtOAc萃取。分離出有機層，乾燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發。將殘餘物(20g)通過矽膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99.5/0.5/0.1；15-40μm)。收集三個純級分，將溶劑蒸發。將級分1(2.8g)從DIPE中結晶。過濾出沉澱，並乾燥。產量1.45g(7％)非對映異構體A(終化合物38)(mp.198℃)，為白色固體。將級分2(3.4g)從DIPE中結晶。過濾出沉澱，並乾燥。產量1.55g(8％)非對映異構體B(終化合物39)(mp.207℃)，為白色固體。將部分終化合物38的級分(1g)通過手性色譜法分離成其對映體(洗脫劑己烷/2-丙醇99.9/0.1；柱CHIRACEL OD)。收集兩個純的級分，並將其溶劑蒸發。將殘餘物從戊烷中結晶。過濾出沉澱，並乾燥。產量0.3g對映體A1(終化合物108)(mp.160℃)，為白色固體，和0.26g對映體A2(終化合物109)(mp.156℃)，為白色固體。
實施例B10製備終化合物71和72 化合物71(A)化合物72(B)在-20℃於氮氣流下，將nBuLi1.6M(0.0042mol)緩慢地加到N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.0042mol)在THF(20ml)內的溶液中。將該混合物冷卻至-70℃。緩慢地加入中間體化合物9(依據A1製備的)(0.0038mol)在THF(50ml)中的溶液。將該混合物在-70℃攪拌30分鐘。緩慢地加入3-(二甲基氨基)-1-(1-萘基)-1-丙酮(0.0059mol)在THF(20ml)中的溶液。將該混合物在-70℃攪拌1小時，然後在-30℃用冰水水解，用EtOAc萃取。分離出有機層，乾燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發。將殘餘物(2.2g)通過矽膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.1；15-40μm)。收集兩個純的級分，並將其溶劑蒸發。將級分1(0.17g)從Et2O中結晶。過濾出沉澱，並乾燥。產量0.05g非對映異構體A(終化合物71)(mp.174℃；產率＝3％)，為白色固體。將級分2(0.27g)從乙醚中結晶。過濾出沉澱，並乾燥。產量0.053g非對映異構體B(終化合物72)(mp.178℃；產率＝4％)，為白色固體。
實施例B11製備終化合物99 化合物99(A1)在室溫將3-氯過苯甲酸(0.0036mol)在CH2Cl2(10ml)滴加到終化合物12(對映體A1)(依據B7製備的)(0.0069mol)在CH2Cl2(35ml)內的溶液中。將該混合物在室溫攪拌1小時，用K2CO310％洗滌。乾燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發。將殘餘物從乙醚中結晶。過濾出沉澱，並乾燥。產量0.16g終化合物99(mp.218℃；產率＝78％)，為白色固體。
實施例B12製備終化合物110 在-20℃於氮氣流下，將nBuLi 1.6M(0.0075mo)緩慢地加到N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.0075mol)在THF(30ml)內的溶液中。將該混合物冷卻至-70℃。緩慢地加入中間體化合物3(依據A3製備的)(0.0062mol)在THF(20ml)中的溶液。將該混合物在-70℃攪拌30分鐘。緩慢地加入0.0075mol中間體化合物14(依據實施例A9製備的)在THF(10ml)中的溶液。將該混合物在-70℃攪拌90分鐘，然後在-30℃用冰水水解，用EtOAc萃取。分離出有機層，乾燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發。將殘餘物(3g)通過矽膠柱色譜純化(洗脫劑環己烷/EtOAc 90/10；15-40μm)。獲得了終化合物110(1.5g；產率＝38％)，為油狀物。
實施例B13製備終化合物111和112 終化合物111(A)終化合物112(B)在室溫於氮氣氛下，將氯甲酸1-氯乙酯(0.25ml，0.0023mol)加到衍生物111(1.5g，0.0023mol)在二氯甲烷(30ml)內的溶液中。將該混合物在80℃攪拌1小時。將溶劑蒸發，加入甲醇(15ml)。將該混合物攪拌和回流30分鐘。蒸發後，將殘餘物(1.49g)通過矽膠柱色譜純化(15-40μm)純化。將所收集的第一個級分從DIPE中結晶，獲得了(0.168g；mp.204℃；產率＝13％)終化合物111，為A非對映異構體。所收集的第二個級分相當於終化合物112，為B非對映異構體(0.298g；mp.225℃；產率＝23％)。
實施例B14製備終化合物113和114
終化合物113(A)終化合物114(B)在-20℃於氮氣流下，將nBuLi 1.6M(3.5ml；0.0056mol)緩慢地加到N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(770μl；0.0055mol)在THF(20ml)內的溶液中。將該混合物冷卻至-70℃。緩慢地加入中間體化合物3(依據A3製備的)(1.5g；0.0047mol)在THF(20ml)內的溶液中。將該混合物在-70℃攪拌30分鐘。緩慢地加入中間體化合物15(1g；0.0047mol)在THF(10ml)中的溶液。將該混合物在-70℃攪拌3小時，然後在-30℃用冰水水解，用EtOAc萃取。分離出有機層，乾燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發。將殘餘物(2.8g)通過矽膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.1；15-40μm)。收集兩個純的級分，並將其溶劑蒸發。將級分1(0.149g)從DIPE中結晶，獲得了終化合物113(0.14g；mp.185℃；產率＝6％)，為白色粉末。將級分2(0.14g)從Et2O中結晶，獲得了終化合物114(0.14g；mp.210℃；產率＝6％)，為白色粉末。
實施例B15製備終化合物115、116、117和118
終化合物115(A非對映異構體)終化合物116(A非對映異構體)終化合物117(A1對映體)終化合物118(A2對映體)在-20℃於氮氣流下，將nBuLi 1.6M(4.6ml；0.0074mol)緩慢地加到N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(1ml；0.0071mol)在THF(20ml)內的溶液中。將該混合物冷卻至-70℃。緩慢地加入中間體化合物15(依據A10製備的)(2g；0.0061mol)在THF(10ml)中的溶液。將該混合物在-70℃攪拌30分鐘。緩慢地加入3-(二甲基氨基)-1-(3，5-二氟苯基)-1-丙酮(依據A10製備的)(2g；0.0094mol)在THF(15ml)中的溶液。將該混合物在-70℃攪拌2小時，然後在-30℃用10％NH4Cl水溶液水解，用EtOAc萃取。分離出有機層，乾燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發。將殘餘物(4.5g)通過矽膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/iPrOH/NH4OH 99.5/0.5/0.05；15-40μm)。收集兩個純的級分，並將其溶劑蒸發。將級分1(0.67g；產率＝20％)從DIPE中結晶，獲得了終化合物115(0.29g；mp.192℃；產率＝9％)，為白色粉末。將級分2(0.46g)從Et2O中結晶，獲得了終化合物116(0.22g；mp.224℃；產率＝7％)，為白色粉末。從0.1g終化合物115經由CHIRACEL OD(洗脫劑庚烷/iPrOH 99.9/0.1；15-40μm)分離出終化合物116和117(對映體)。收集兩個級分，從Et2O中結晶，獲得了終化合物116(0.05g；mp.161℃；產率＝100％)，為白色粉末，和終化合物117(0.043g；mp.158℃；產率＝98％)，為白色粉末。
依據上述方法製得了下列終化合物
表1



表2
表3

表4
表5
表6
C.藥理實施例C.1.測試化合物抗結核分枝桿菌的體外方法向平板無菌96孔塑料微量滴定板中填充100μl Middlebrook(1×)肉湯培養基。然後以25μl的體積將化合物的貯備液(10×最終的測試濃度)加到在第2列中的一系列一式兩份孔中，以評估化合物對細菌生長的影響。在微量滴定板中，使用定製的機器人系統(ZymarkCorp.，Hopkinton，MA)從第2列至第11列直接進行系列五倍稀釋。每3次稀釋之後更換吸移管尖端以將高疏水性化合物的吸移誤差減至最小。在每個微量滴定板中包括具有(第1列)和不具有(第12列)接種物的未處理對照樣本。將約5000CFU/孔的結核分枝桿菌(H37RV菌株)以100μl(在Middlebrook(1×)肉湯培養基中)的體積加到除第12列的第A至H行的孔中。將相同體積的不具有接種體的肉湯培養基加到第12列的第A至H行的孔中。將培養物在溼潤的氣氛下於37℃培養7天(具有開口氣閥和連續通風的培養器)。在接種後6天、培養結束前一天，將Resazurin(1∶5)以20μl的體積加到所有孔中，將平板在37℃再培養24小時。在第7天，通過螢光測定定量確定細菌生長。
在計算機控制的螢光計(Spectramax Gemini EM，MolecularDevices)中以530nm的激發波長和590nm發射波長讀取螢光。根據標準方法計算化合物所實現的生長抑制百分比，並計算MIC數據(代表以微克/ml表示IC90)。結果如表5所示。
C.2.測試化合物抗恥垢分枝桿菌(M.Smegmatis)ATCC607的抗菌活性的體外方法向平板無菌96孔塑料微量滴定板中填充180μl補充有0.25％BSA的無菌去離子水。然後以45μl的體積將化合物的貯備液(7.8×最終的測試濃度)加到在第2列中的一系列一式兩份孔中，以評估化合物對細菌生長的影響。在微量滴定板中，使用定製的機器人系統(ZymarkCorp.，Hopkinton，MA)從第2列至第11列直接進行系列五倍稀釋(45μl在180μl中)。每3次稀釋之後更換吸移管尖端以將高疏水性化合物的吸移誤差減至最小。在每個微量滴定板中包括具有(第1列)和不具有(第12列)接種物的未處理對照樣本。將約250CFU/孔的細菌接種物以100μl(在2.8×Mueller-Hinton肉湯培養基中)的體積加到除第12列的第A至H行的孔中。將相同體積的不具有接種體的肉湯培養基加到第12列的第A至H行的孔中。將培養物在溼潤的氣氛下於37℃培養7天(具有開口氣閥和連續通風的培養器)。在接種後2天、培養結束時，通過螢光測定定量確定細菌生長。因此將Alamar Blue(10×)以20μl的體積加到所有孔中，並在50℃再培養2小時。
在計算機控制的螢光計(Cytofluor，Biosearch)中以530nm的激發波長和590nm發射波長讀取螢光。根據標準方法計算化合物所實現的生長抑制百分比。pIC50定義為將細菌生長抑制50％的濃度。所得結果如表5所示。
表5本發明化合物對於結核分枝桿菌(MIC)和恥垢分枝桿菌(pIC50)的體外篩選結果
權利要求
1.通式(Ia)或通式(Ib)化合物 其可藥用酸或鹼加成鹽，其立體化學異構形式，其互變異構形式及其N-氧化物形式，其中R1是氫、滷素、滷代烷基、氰基、羥基、Ar、Het、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；p是等於0、1、2、3或4的整數；R2是氫、羥基、巰基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基、一或二(烷基)氨基或下式所示基團 其中Y是CH2、O、S、NH或N-烷基；R3是烷基、Ar、Ar-烷基、Het或Het-烷基；q是等於0、1、2、3或4的整數；R4和R5分別獨立地為氫、烷基或苄基；或者R4和R5與它們所連接的N可一起形成選自下列的基團吡咯烷基、2H-吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、咪唑烷基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、嗎啉基和硫代嗎啉基，所述基團可任選被烷基、滷素、滷代烷基、羥基、烷氧基、氨基、一或二烷基氨基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基和嘧啶基取代；R6是氫、滷素、滷代烷基、羥基、Ar、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；或者兩個R6基團可一起形成式＝C-C＝C＝C-所示二價基團；r是等於0、1、2、3、4或5的整數；且R7是氫、烷基、Ar或Het；R8是氫或烷基；R9是氧代基；或者R8與R9一起形成基團＝N-CH＝CH-，烷基是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或者是具有3-6個碳原子的環狀飽和烴基；或者是連接在具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基上的具有3-6個碳原子的環狀飽和烴基；其中每個碳原子可任選被滷素、羥基、烷氧基或氧代基取代；Ar是選自下列的碳環苯基、萘基、苊基、四氫萘基，所述基團分別任選被1、2或3個取代基取代，每一取代基獨立地選自羥基、滷素、氰基、硝基、氨基、一或二烷基氨基、烷基、滷代烷基、烷氧基、滷代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、嗎啉基和一或二烷基氨基羰基；Het是選自下列的單環雜環N-苯氧基哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基；或選自下列的二環雜環喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯並咪唑基、苯並噁唑基、苯並異噁唑基、苯並噻唑基、苯並異噻唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、2，3-二氫苯並[1，4]二氧雜環己烯基或苯並[1，3]二氧雜環戊烯基；每一所述單環和二環雜環可任選在碳原子上被1、2或3個選自滷素、羥基、烷基或烷氧基的取代基取代；滷素是選自氟、氯、溴和碘的取代基，且滷代烷基是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基或具有3-6個碳原子的環狀飽和烴基，其中有一個或多個碳原子被一個或多個滷素原子取代。
2.權利要求1的化合物，其特徵在於R1是氫、滷素、氰基、Ar、Het、烷基和烷氧基；p是等於0、1、2、3或4的整數；R2是氫、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基或下式所示基團 其中Y是0；R3是烷基、Ar、Ar-烷基或Het；q是等於0、1、2或3的整數；R4和R5分別獨立地為氫、烷基或苄基；或者R4和R5與它們所連接的N可一起形成選自下列的基團吡咯烷基、咪唑基、三唑基、哌啶基、哌嗪基、吡嗪基、嗎啉基和硫代嗎啉基，所述基團可任選被烷基和嘧啶基取代；R6是氫、滷素或烷基；或者兩個R6基團可一起形成式＝C-C＝C＝C-所示二價基團；r是等於1的整數；且R7是氫；R8是氫或烷基；R9是氧代基；或者R8與R9一起形成基團＝N-CH＝CH-，烷基是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或者是具有3-6個碳原子的環狀飽和烴基；或者是連接在具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基上的具有3-6個碳原子的環狀飽和烴基；其中每個碳原子可任選被滷素或羥基取代；Ar是選自下列的碳環苯基、萘基、苊基、四氫萘基，所述基團分別任選被1、2或3個取代基取代，每一取代基獨立地選自滷素、滷代烷基、氰基、烷氧基和嗎啉基；Het是選自下列的單環雜環N-苯氧基哌啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基；或選自下列的二環雜環苯並噻吩基、2，3-二氫苯並[1，4]二氧雜環己烯基或苯並[1，3]二氧雜環戊烯基；每一所述單環和二環雜環可任選在碳原子上被1、2或3個烷基取代基取代；且滷素是選自氟、氯和溴的取代基。
3.權利要求1和2任一項的化合物，其特徵在於R1彼此獨立地為氫、滷素、Ar、烷基或烷氧基，p＝1，R2是氫、烷氧基或烷硫基，R3是萘基、苯基或噻吩基，所述基團分別任選被1或2個選自滷素和滷代烷基的取代基取代，q＝0、1、2或3，R4和R5分別獨立地為氫或烷基，或者R4和R5與它們所連接的N一起形成選自下列的基團咪唑基、三唑基、哌啶基、哌嗪基和硫代嗎啉基，R6是氫、烷基或滷素，r等於0或1，且R7是氫。
4.權利要求3的化合物，其特徵在於R1彼此獨立地為溴，R2是烷氧基，R3是萘基或苯基，q＝1，R4和R5分別獨立地為氫、甲基或乙基，且R6是氫。
5.在體內降解以生成權利要求1-4任一項的化合物的化合物。
6.權利要求1的化合物，其特徵在於所述化合物是○1-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-2-(3，5-二氟-苯基)-4-二甲基氨基-1-苯基-丁-2-醇；○1-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-萘-1-基-1-苯基-丁-2-醇；○1-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-2-(2，5-二氟-苯基)-4-二甲基氨基-1-苯基-丁-2-醇；○1-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-2-(2，3-二氟-苯基)-4-二甲基氨基-1-苯基-丁-2-醇；○1-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(2-氟-苯基)-1-苯基-丁-2-醇；○1-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-萘-1-基-1-對甲苯基-丁-2-醇；○1-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4-甲基氨基-2-萘-1-基-1-苯基-丁-2-醇；和○1-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(3-氟-苯基)-1-苯基-丁-2-醇，其可藥用酸或鹼加成鹽、其立體化學異構形式、其互變異構形式及其N-氧化物形式。
7.用作藥物的權利要求1-6任一項的化合物。
8.組合物，所述組合物包含可藥用載體和治療有效量的作為活性組分的權利要求1-7任一項的化合物。
9.權利要求1-7任一項的化合物或權利要求8的組合物在製備用於治療分枝桿菌疾病的藥物中的應用。
10.治療患有分枝桿菌疾病或具有患分枝桿菌疾病危險的患者的方法，所述方法包括給所述患者施用治療有效量的權利要求1-7任一項的化合物或權利要求8的組合物。
11.製備權利要求1-7任一項的化合物的方法，其特徵在於依據以下反應將式(II)化合物與式(III)化合物反應 其中R1、p、R2、R3、q、R4、R5、R6和R7如式(Ia)中所定義。
全文摘要
本發明涉及通式(Ia)或通式(Ib)所示新的取代的喹啉衍生物，其可藥用酸或鹼加成鹽，其立體化學異構形式，其互變異構形式及其N－氧化物形式。本發明化合物可用於治療分枝桿菌疾病，特別是由病原性分枝桿菌例如結核分枝桿菌、牛分枝桿菌、鳥分枝桿菌和海分枝桿菌引起的疾病。本發明化合物特別是定義如下的那些其中R
文檔編號C07D215/22GK1671667SQ03817713
公開日2005年9月21日 申請日期2003年7月18日 優先權日2002年7月25日
發明者傑羅姆·埃米爾·喬治斯, J·F·E·范格斯特爾, M·G·韋內, H·J·J·普瓦內特, L·F·B·德克拉納, D·F·J·韋尼耶, F·C·奧德斯 申請人:詹森藥業有限公司