吡啶衍生物的製備方法
2023-04-24 04:43:01
專利名稱：吡啶衍生物的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種吡啶衍生物的製備方法，能夠低成本、高收率且高純度地得到在藥品、農藥、催化劑配體、滷化銀感光材料、液晶、電子照相和有機電致發光元件等領域中使用的有機感光體或染料等的製造中作為重要中間體的吡啶衍生物。
進而，提出了滷化吡啶化合物之間的烏爾曼縮合反應(Khim.Geol.Nauk.，pp.114(1970))，以及在Pd催化劑存在下使滷化吡啶化合物與各種金屬衍生物交聯偶合的方法。例如已經報導了使之與硼烷衍生物交聯偶合的方法(Chem.Pharm.Bull.，33(11)，pp.4755(1985)；Heterocycles，23(9)，pp.2375(1985))、使之與烷基錫衍生物交聯偶合的方法(TetrahedronLett.，33，pp.2199(1992))、在Ni催化劑存在下使滷化吡啶化合物交聯偶合的方法(WO9852922號)等。
但是，這些方法在大量生產方面均存在較多的問題，或是使用的催化劑和試劑昂貴，或是產生的金屬廢液必須進行特殊處理。另外，這些反應的副反應產物多，分離非常困難，不能得到可作為藥品或電子材料等的中間體耐用的高純度物質。
另一方面，自古以來已知使用2，5-降冰片二烯由1，2，4-三嗪化合物合成吡啶衍生物的方法(例如Tetrahedron Lett.，39，pp.8817、8821、8825(1998))。
但是，在大量生產的場合存在較多的問題，即2，5-降冰片二烯相對於底物必須為10當量以上的大量過剩量；反應時間長；價格昂貴；有毒，即使吸入微量即會引起頭痛；以及工業規模的穩定供給性方面存在問題。
另外，已報導了通過1，2，4-三嗪和醋酸乙烯酯得到吡啶化合物的方法(Tetrahedron Lett.，59，pp.5171(1969))，但是收率低，另外僅限適用於在1，2，4-三嗪的3，5，6位具有烷氧基羰基的高活性底物。
按照本發明，提供下述吡啶衍生物的製備方法，從而實現本發明的上述目的。
(1)一種吡啶衍生物的製備方法，其特徵在於，使1，2，4-三嗪化合物與下述通式(I)表示的羧酸乙烯酯類反應。 式中，R表示碳原子數3以上的烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜環殘基。
(2)如上述(1)所述的吡啶衍生物的製備方法，通式(I)中，R為碳原子數7～17的烷基。
(3)如上述(1)所述的吡啶衍生物的製備方法，通式(I)中，R為取代或未取代的苯基、或者取代或未取代的含氮雜環殘基。
(4)如上述(1)所述的吡啶衍生物的製備方法，使下述通式(III)表示的1，2，4-三嗪化合物與上述通式(I)表示的羧酸乙烯酯類反應。 式中，R1、R2和R3可以相同或不同，表示氫原子、烷基、芳基、雜環殘基、烷硫基、烷基亞硫醯基、烷基磺醯基、芳基亞硫醯基、芳基磺醯基、烷氧基、苯氧基、烷氧基羰基或苯氧基羰基。另外，R2和R3也可以互相結合形成環。
(5)如上述(4)所述的吡啶衍生物的製備方法，通式(III)中，R1為苯基或含氮雜環殘基。
(6)如上述(1)所述的吡啶衍生物的製備方法，相對於1，2，4-三嗪化合物1mol，使用羧酸乙烯酯類1.01～20mol。
(7)如上述(1)所述的吡啶衍生物的製備方法，相對於1，2，4-三嗪化合物1mol，使用羧酸乙烯酯類1.5～5mol。
(8)如上述(1)所述的吡啶衍生物的製備方法，使用沸點為100℃以上的反應溶劑。
(9)如上述(1)所述的吡啶衍生物的製備方法，使用沸點為180～250℃的反應溶劑。
(10)一種吡啶衍生物的製備方法，其特徵在於，使1，2，4-三嗪化合物與下述通式(II)表示的羧酸乙烯酯類反應。 式中，n表示0～18的整數。
(11)如上述(10)所述的吡啶衍生物的製備方法，通式(II)中，n為3～12的整數。
(12)如上述(10)所述的吡啶衍生物的製備方法，使下述通式(III)表示的1，2，4-三嗪化合物與上述通式(II)表示的羧酸乙烯酯類反應。 式中，R1、R2和R3可以相同或不同，表示氫原子、烷基、芳基、雜環殘基、烷硫基、烷基亞硫醯基、烷基磺醯基、芳基亞硫醯基、芳基磺醯基、烷氧基、苯氧基、烷氧基羰基或苯氧基羰基。另外，R2和R3也可以互相結合形成環。
(13)如上述(12)所述的吡啶衍生物的製備方法，通式(III)中，R1為苯基或含氮雜環殘基。
(14)如上述(10)所述的吡啶衍生物的製備方法，相對於1，2，4-三嗪化合物1mol，使用羧酸乙烯酯類0.505～10mol。
(15)如上述(10)所述的吡啶衍生物的製備方法，相對於1，2，4-三嗪化合物1mol，使用羧酸乙烯酯類0.75～2.5mol。
(16)如上述(10)所述的吡啶衍生物的製備方法，使用沸點為100℃以上的反應溶劑。
(17)如上述(10)所述的吡啶衍生物的製備方法，使用沸點為180～250℃的反應溶劑。
上述通式(I)或(II)表示的羧酸乙烯酯類中的R表示直鏈狀、支鏈狀或環狀的碳原子數3以上的烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜環殘基。作為芳基、雜環殘基上取代的基團，可以例舉哈米特(Hammett)的取代基常數σm為-0.21～0.39範圍內的取代基，可以是單取代或多取代，多取代的場合，各取代基可以相同，也可以不同。其中，作為哈米特的σm值為-0.21～0.39範圍內的取代基，具體例如甲基、叔丁基等烷基，環戊基、環己基等環烷基，苯基、萘基等芳基，甲氧基、乙氧基等烷氧基，氨基、二甲氨基等氨基，硝基，氯原子、溴原子等滷素原子等。
作為R中的直鏈狀、支鏈狀或環狀的碳原子數3以上，優選碳原子數5以上，更優選碳原子數7～17的烷基，例如丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、環戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、己基、環己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基-2-甲基-丙基、庚基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1-乙基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，4-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、3，4-二甲基戊基、1，1-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、2-乙基-1-甲基-丁基、1-乙基-2-甲基-丁基、1-乙基-3-甲基丁基、1-乙基-3-甲基丁基、2-乙基-3-甲基丁基、1-乙基-1-甲基丁基、2-乙基-2-甲基丁基、1，2，3-三甲基丁基、1，1，2-三甲基丁基、1，2，2-三甲基丁基、1，1，3-三甲基丁基、1，3，3-三甲基丁基、2，2，3-三甲基丁基、2，3，3-三甲基丁基、1-異丙基-2-甲基丙基、辛基、1-甲基庚基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、5-甲基庚基、6-甲基庚基、1-乙基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、1-丙基戊基、2-丙基戊基、1-丁基丁基、1，2-二甲基己基、1，3-二甲基己基、1，4-二甲基己基、1，5-二甲基己基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、3，4-二甲基己基、3，5-二甲基己基、4，5-二甲基己基、1，1-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、5，5-二甲基己基、1，2，3-三甲基戊基、1，2，4-三甲基戊基、2，3，4-三甲基戊基、2-乙基-1-甲基戊基、3-乙基-1-甲基戊基、1-乙基-2-甲基戊基、3-乙基-2-甲基戊基、1-乙基-3-甲基戊基、2-乙基-3-甲基戊基、1-乙基-4-甲基戊基、2-乙基-1-甲基戊基、1-乙基-1-甲基戊基、2-乙基-2-甲基戊基、3-乙基-3-甲基戊基、1，2-二乙基丁基、1，1-二乙基丁基、2，2-二乙基丁基、壬基、異壬基、仲壬基、叔壬基、新壬基、癸基、異癸基、仲癸基、叔癸基、新癸基、十一烷基、異十一烷基、仲十一烷基、叔十一烷基、新十一烷基、十二烷基、異十二烷基、仲十二烷基、叔十二烷基、新十二烷基、十三烷基、異十三烷基、仲十三烷基、叔十三烷基、新十三烷基、十四烷基、異十四烷基、仲十四烷基、叔十四烷基、新十四烷基、十五烷基、異十五烷基、仲十五烷基、叔十五烷基、新十五烷基、十六烷基、異十六烷基、仲十六烷基、叔十六烷基、新十六烷基、十七烷基、異十七烷基、仲十七烷基、叔十七烷基、新十七烷基、十八烷基、異十八烷基、仲十八烷基、叔十八烷基、新十八烷基、十九烷基、異十九烷基、仲十九烷基、叔十九烷基、新十九烷基等。
作為R中的芳基，例如苯基、萘基、甲苯基、二甲苯基、異丙苯基、三甲苯基、二甲氨基苯基、二苯基氨基苯基、甲氧基苯基、苯氧基苯基、環己基苯基、硝基苯基、氯苯基、溴苯基、氟苯基、碘苯基、三氟苯基、羥基苯基、羧基苯基、甲氧基羰基苯基、氰基苯基等。
作為R中的雜環殘基，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、惡唑基、異惡唑基、甲基吡啶基、苯基吡啶基、硝基吡啶基、氯吡啶基、溴吡啶基、甲氧基吡啶基、二苯基氨基吡啶基、甲基吡嗪基、苯基吡嗪基、硝基吡嗪基、氯吡嗪基、溴吡嗪基、甲氧基吡嗪基、二苯基氨基吡嗪基等。
通式(II)的n為0～18的整數，優選3～12的整數。
另外，在上述通式(I)中，如果R為碳原子數1或2的烷基，則1，2，4-三嗪化合物與羧酸乙烯酯類的反應進行顯著遲緩，不適於工業生產吡啶衍生物。
通式(I)中，優選R為碳原子數7～17的烷基。另外，還優選R為取代或未取代的苯基、或者取代或未取代的含氮雜環殘基。
作為R的優選具體實例，例如丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、環戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、己基、環己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、庚基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1-乙基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，4-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、3，4-二甲基戊基、1，1-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、辛基、1-甲基庚基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、5-甲基庚基、6-甲基庚基、1-乙基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、1-丙基戊基、2-丙基戊基、1-丁基丁基、1，2-二甲基己基、1，3-二甲基己基、1，4-二甲基己基、1，5-二甲基己基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、3，4-二甲基己基、3，5-二甲基己基、4，5-二甲基己基、1，1-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、5，5-二甲基己基、1，2-二乙基丁基、1，1-二乙基丁基、2，2-二乙基丁基、壬基、異壬基、仲壬基、叔壬基、新壬基、癸基、異癸基、仲癸基、叔癸基、新癸基、苯基、萘基、甲苯基、二甲苯基、異丙苯基、三甲苯基、硝基苯基、氯苯基、溴苯基、氟苯基、碘苯基、三氟苯基、氰基苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基等。
作為1，2，4-三嗪化合物，優選下述通式(III)表示的1，2，4-三嗪化合物。 式中，R1、R2和R3可以相同或不同，表示氫原子、烷基、芳基、雜環殘基、烷硫基、烷基亞硫醯基、烷基磺醯基、芳基亞硫醯基、芳基磺醯基、烷氧基、苯氧基、烷氧基羰基或苯氧基羰基。另外，R2和R3也可以互相結合形成環。
首先，為了更詳細地說明本發明的方法，詳細敘述使1，2，4-三嗪化合物和羧酸乙烯酯類反應的一種方式，但是本發明的範圍決不限定於此。
1，2，4-三嗪化合物(III)與羧酸乙烯酯類的反應按照下式進行，生成吡啶衍生物(a)。 1，2，4-三嗪化合物(III) 吡啶衍生物(a)式中，R與上述定義相同。n為0～18的整數，優選3～12的整數。另外，R1、R2和R3與上述定義相同。
以下，詳細敘述上述通式(a)和通式(III)中的R1、R2、R3。
作為烷基，可以例舉碳原子數1～18的直鏈狀或支鏈狀的烷基。優選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等碳原子數1～4個的烷基，更優選能夠衍生為羧酸或醛的甲基。
作為芳基，具體例如取代或未取代的苯基、萘基、蒽基、菲基等。優選取代或未取代的苯基、萘基，更優選取代或未取代的苯基。
作為具有取代基的芳基的該取代基，可以例舉哈米特的取代基常數σm為-0.21～0.39範圍內的取代基，可以是單取代或多取代，多取代的場合，各取代基可以相同，也可以不同。其中，作為哈米特的σm值為-0.21～0.39範圍內的取代基，具體例如甲基、叔丁基等烷基，環戊基、環己基等環烷基，苯基、萘基等芳基，甲氧基、乙氧基等烷氧基，氨基、二甲氨基等氨基，硝基，氯原子、溴原子等滷素原子等。
作為雜環殘基，具體例如取代或未取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、惡唑基、異惡唑基。優選取代或未取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、吡咯基、吡唑基，更優選取代或未取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基。
作為具有取代基的雜環殘基的該取代基，可以例舉哈米特的取代基常數σm為-0.21～0.39範圍內的取代基，可以是單取代或多取代，多取代的場合，各取代基可以相同，也可以不同。其中，作為哈米特的σm值為-0.21～0.39範圍內的取代基，具體例如甲基、叔丁基等烷基，環戊基、環己基等環烷基，苯基、萘基等芳基，甲氧基、乙氧基等烷氧基，氨基、二甲氨基等氨基，硝基，氯原子、溴原子等滷素原子等。
作為烷硫基，具體例如碳原子數1～18的直鏈狀或支鏈狀的烷硫基，優選甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基等碳原子數1～4個的烷硫基，更優選甲硫基、乙硫基。
作為烷基亞硫醯基(-SOR)和烷基磺醯基(-SO2R)，可以例舉具有與烷硫基相同的烷基的烷基亞硫醯基或烷基磺醯基。優選甲基亞硫醯基、乙基亞硫醯基、甲基磺醯基、乙基磺醯基。
作為芳基亞硫醯基(-SOAr)，可以例舉具有取代或未取代的芳基的基團，優選苯亞硫醯基、甲苯亞硫醯基。
作為具有取代基的芳基亞硫醯基的該取代基，可以例舉哈米特的取代基常數σm為-0.21～0.39範圍內的取代基，可以是單取代或多取代，多取代的場合，各取代基可以相同，也可以不同。其中，作為哈米特的σm值為-0.21～0.39範圍內的取代基，具體例如甲基、叔丁基等烷基，環戊基、環己基等環烷基，苯基、萘基等芳基，甲氧基、乙氧基等烷氧基，氨基、二甲氨基等氨基，硝基，氯原子、溴原子等滷素原子等。
作為芳基磺醯基(-SO2Ar)，可以例舉具有取代或未取代的芳基的基團，優選苯磺醯基、甲苯磺醯基。
作為具有取代基的芳基磺醯基的該取代基，可以例舉哈米特的取代基常數σm為-0.21～0.39範圍內的取代基，可以是單取代或多取代，多取代的場合，各取代基可以相同，也可以不同。其中，作為哈米特的σm值為-0.21～0.39範圍內的取代基，具體例如甲基、叔丁基等烷基，環戊基、環己基等環烷基，苯基、萘基等芳基，甲氧基、乙氧基等烷氧基，氨基、二甲氨基等氨基，硝基，氯原子、溴原子等滷素原子等。
作為烷氧基，具體例如碳原子數1～18的直鏈狀或支鏈狀的烷氧基。優選甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等碳原子數1～4的烷氧基，更優選甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等直鏈狀的碳原子數1～4的烷氧基。
作為烷氧基羰基(-COOR)，可以例舉具有上述烷氧基的烷氧基羰基。優選甲氧基羰基、乙氧基羰基。
在通式(III)中，作為R1、R2、R3的優選實例，可以相同或不同，例如氫原子、烷基、芳基、雜環殘基。進而，R1更優選的實例可以例舉烷基、芳基、雜環殘基，特別優選的實例為苯基或含氮雜環殘基。
另外，R2和R3優選為同一基團。
本發明的原料1，2，4-三嗪化合物可以採用下述(1)～(4)的方法製備。
(1)使氰基雜環化合物和肼反應，衍生得到氨基腙，再使二酮類反應，得到1，2，4-三嗪化合物的方法(Tetrahedron Lett.，39，pp.8817、8821、8825(1998))。另外，也發現了向該反應系中添加水製備1，2，4-三嗪化合物的方法(特願平11-167308號)。其一種方式如下所示。
(2)由氰基雜環化合物經由氨基甲酸酯和氨基腙，得到1，2，4-三嗪化合物的方法(J.Korean.Chem.Soc.，39(9)，pp.755(1995))。其一種方式如下所示。 (3)在醋酸溶劑中，使醯肼和二酮與醋酸銨反應，得到1，2，4-三嗪化合物的方法(Tetrahedron，1，pp.103(1957))。其一種方式如下所示。 (4)使α-滷代酮和醯肼反應，得到1，2，4-三嗪化合物的方法(Tetrahedron，33，pp.1043(1977))。其一種方式如下所示。 本發明中使用的通式(I)或(II)表示的羧酸乙烯酯類可以由含有碳原子數3以上的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環殘基的羧酸，按照以下記載的方法容易地製備，但是並不限於這些方法。另外，這些羧酸乙烯酯已有多種在市售，能夠容易地獲得，可以直接使用。
作為上述羧酸乙烯酯類的製備方法，可以例舉直接乙烯化法(J.Am.Chem.Soc.，69，pp.2439(1947)；J.Polymer.Sci.，1，pp.207(1951)；Trans.Faraday Soc.，49，pp.1108(1953)；USPat.2,992,246號(1961)；European Polymer J.，4，pp.373(1968))、乙烯基交換法(J.Org.Chem.，25，pp.623(1960)；Makromol.Chem.，73，pp.173(1964)；Makromol.Chem.，29，pp.119(1959)；J.Polymer Sci.，27，pp.269(1958)；高分子化學，17，pp.227(1960)；J.Sci.Eng.Res.Indian Inst.Technol.Kharagpur，4，pp.265(1960))、哈爾昆(Halcon)法(J.Am.Chem.Soc.，81，pp.2552(1959))等。
羧酸乙烯酯類具體例如丁酸乙烯酯、己酸乙烯酯、辛酸乙烯酯、癸酸乙烯酯、十二烷酸乙烯酯、肉豆蔻酸乙烯酯、棕櫚酸乙烯酯、硬脂酸乙烯酯、環己烷甲酸乙烯酯、新戊酸乙烯酯、辛酸乙烯酯、一氯醋酸乙烯酯、己二酸二乙烯酯、甲基丙烯酸乙烯酯、巴豆酸乙烯酯、山梨酸乙烯酯、苯甲酸乙烯酯、肉桂酸乙烯酯、新癸酸乙烯酯、新壬酸乙烯酯、4-叔丁基苯甲酸乙烯酯、三氟醋酸乙烯酯、2-吡啶甲酸乙烯酯、煙酸乙烯酯、異煙酸乙烯酯、2-呋喃甲酸乙烯酯、2-噻吩甲酸乙烯酯、己二酸二乙烯酯。
優選丁酸乙烯酯、己酸乙烯酯、辛酸乙烯酯、癸酸乙烯酯、十二烷酸乙烯酯、肉豆蔻酸乙烯酯、棕櫚酸乙烯酯、環己烷甲酸乙烯酯、新戊酸乙烯酯、辛酸乙烯酯、苯甲酸乙烯酯、新癸酸乙烯酯、新壬酸乙烯酯、三氟醋酸乙烯酯、己二酸二乙烯酯，特別優選反應結束後容易分離的碳原子數多的己酸乙烯酯、辛酸乙烯酯、癸酸乙烯酯、十二烷酸乙烯酯、環己烷甲酸乙烯酯、辛酸乙烯酯、苯甲酸乙烯酯、新癸酸乙烯酯、新壬酸乙烯酯、己二酸二乙烯酯。
羧酸乙烯酯類的用量只要相對於1，2，4-三嗪為等mol以上即可，並沒有限定，通式(I)的羧酸乙烯酯類的場合，相對於1，2，4-三嗪(1mol)，通常在1.01～20mol的範圍內使用，優選1.2～10.0mol，更優選1.5～5.0mol。通式(II)的羧酸乙烯酯類的場合，由於分子內存在2個反應部位，因此用(I)的場合的一半量反應即可進行。也就是說，相對於1，2，4-三嗪(1mol)，通常在0.505～10mol的範圍內使用通式(II)的羧酸乙烯酯類，優選0.6～5.0mol，更優選0.75～2.5mol。
本發明中，可以不使用反應溶劑，也可以使用反應溶劑。優選的反應溶劑是沸點為100℃以上的溶劑，更優選130～300℃的溶劑，進一步優選180～250℃的溶劑。
另外，作為反應溶劑，優選芳香族化合物。
作為可以用作反應溶劑的沸點在100℃以上的芳香族化合物，可以例舉以下物質。
(i)芳香族烴化合物甲苯、二甲苯、二乙基苯、二異丙基苯、乙基苯、丙基苯、丁基苯、1-苯基己烷、氯苯、二氯苯、三氯苯、溴苯、二溴苯、甲氧基苯、甲氧基苯酚、二甲氧基苯、硝基苯、1，4-環己基苯、二苯基甲烷、1，2，3，4-四氫萘等。
(ii)芳香族雜環化合物2，4-二氯嘧啶、2，3，5-三氯吡啶、喹啉、喹唑啉、1，4-苯並二氧六環等。
(iii)氫化芳香族雜環化合物1，2，3，4-四氫喹啉、5，6，7，8-四氫喹啉、1，2，3，4-四氫異喹啉、5，6，7，8-四氫異喹啉、1-苯基哌啶、1-苯基哌嗪、二氫吲哚、久洛裡定(julolidine)等。
另外，作為可以用作反應溶劑的沸點在100℃以上的脂肪族化合物，可以例舉以下物質。
(iv)飽和脂肪族化合物辛烷、壬烷、癸烷、十一烷、十二烷、十三烷、乙基環己烷、2-甲基十二烷、4-乙基十一烷、十四烷、十五烷、3，3-二甲基十三烷、十六烷、十七烷、2-甲基-4-乙基十四烷等。
(v)飽和環式脂肪族化合物二環己基、十氫萘、十二氫芴等。
(vi)飽和雜環脂肪族化合物
1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)、1，4，7-三硫雜環壬烷、1，4，7-三硫雜環癸烷、1，4，7，10-四氧雜環十二烷、1，4，7，10，13-五氧雜環十五烷、1，4，7-三氮雜環壬烷、1，4，7，10-四氮雜環十二烷。
這些溶劑可以單獨使用1種，也可以2種以上組合作為反應溶劑使用。
上述反應溶劑中，優選二乙基苯、二異丙基苯、喹啉、硝基苯、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)，特別優選二異丙基苯、二乙基苯。通過使用這些溶劑，反應在短時間內結束，能夠以高收率得到目的產物。
反應溶劑的用量相對於1，2，4-三嗪0.1mol，通常在1～1000ml的範圍內使用，優選5～500ml，更優選10～200ml。
反應溫度通常是在80～350℃的範圍內進行，優選在120～300℃的範圍內進行，更優選在180～250℃的範圍內進行。反應時間通常是3～6小時，即可確認1，2，4-三嗪化合物消失。
反應結束後，添加稀鹽酸，使目的產物轉移至水層，進行分液，再將水層調節至鹼性後，用乙酸乙酯或甲苯等溶劑萃取，減壓濃縮溶劑，添加醇或己烷等，進行晶析，從而可以得到高純度的吡啶衍生物。另外，也可以通過蒸餾進行精製。
按照本發明得到的吡啶衍生物的優選具體實例如下述(A-1)～(D-11)所示，但是本發明並不限定於此。 實施例其次結合實施例更具體地說明本發明，但是本發明並不限定於此。另外，純度的評價採用高效液相色譜法(以下簡記為「HPLC」)。
另外，以下記載有「HPLC分析」的場合，是按照下述條件進行測定的，在改變了條件的場合將詳細記載其條件。
(HPLC分析的測定條件)柱YMC-A-312檢測UV波長254nm洗脫劑乙腈/水＝25/75，作為緩衝液含有醋酸和三乙胺各0.2質量％洗脫劑流量1.0ml/min合成例1(原料3-(4-吡啶基)-1，2，4-三嗪的合成)在2000ml的四頸燒瓶中裝入水200ml、4-氰基吡啶200.0g(1.92mol)、肼一水合物192.0g(3.84mol)，攪拌條件、50℃下反應4小時。通過HPLC分析確認原料消失後，添加甲苯400ml，蒸餾除去過剩的肼一水合物，再進行該操作1次。加入水800ml，接著加入40％乙二醛水溶液278.4g(1.92mol)，在外部溫度100℃的條件下反應2小時。反應結束後，冷卻至5℃，得到淡黃色晶體狀的目的產物222.4g(收率85.2％)。實施例1(2，4』-二吡啶基(A-1)的合成)接著，向500ml的四頸燒瓶中裝入二異丙基苯45ml、合成例1中合成的3-(4-吡啶基)-1，2，4-三嗪25.0g(0.158mol)、正癸酸乙烯酯60.1g(0.316mol)，攪拌條件、210℃下反應2小時。通過HPLC分析確認原料消失後，用甲苯100ml稀釋，用1mol/l鹽酸180ml調節至酸性後，分液。用甲苯90ml洗滌得到的水層，該操作再反覆進行1次。用9mol/l氫氧化鈉水溶液50ml將水層調節至鹼性後，用甲苯120ml萃取。減壓條件下蒸餾除去溶劑，用己烷進行晶析，得到淡黃色晶體狀的目的產物22.4g(收率90.7％)。HPLC分析的結果，純度為99.3％。熔點60～62℃。實施例2～7在實施例1中，除了用下述表1所示的羧酸乙烯酯代替正癸酸乙烯酯以外，與實施例1同樣進行操作，合成2，4』-二吡啶基(A-1)，評價收率和通過HPLC得到的純度。比較例1～2在實施例1中，除了使用表1記載的物質代替正癸酸乙烯酯以外，與實施例1同樣地進行合成。比較例3在500ml的四頸燒瓶中裝入二甲苯145ml、3-(4-吡啶基)-1，2，4-三嗪25.0g(0.158mol)、2，5-降冰片二烯146g(1.58mol)，回流條件下反應4小時。反應結束後，減壓條件下蒸餾除去過剩的2，5-降冰片二烯和二甲苯，用己烷進行晶析，得到淡黃色晶體狀的目的產物19.8g(收率80.0％)。HPLC分析的結果，純度為99.2％。比較例4、5在高壓釜中裝入二異丙基苯45ml、3-(4-吡啶基)-1，2，4-三嗪25.0g(0.158mol)、醋酸乙烯酯60.1g(0.316mol)，攪拌條件、210℃下分別反應10小時(比較例4)、72小時(比較例5)。這時內壓上升至1010kPa。以上的結果如表1所示。
表1
由表1所示的結果可以得知下述內容。
按照本發明的方法(實施例1～10)，可以高純度、高收率地合成2，4』-二吡啶基(A-1)。
比較例1、2是通式(I)所示羧酸乙烯酯的R的碳原子數少至1或2的情況，反應不完全。反應不完全的情況，即使是使用高壓釜在加壓條件下進行反應的比較例4、5的場合也相同。另外，即使在反應不完全的情況下直接進行後處理，利用酸或鹼的分離也很困難，收率和純度低下。
比較例3是以前所採用的方法，也就是使1，2，4-三嗪化合物與2，5-降冰片二烯反應的方法。這時，2，5-降冰片二烯相對於3-(4-吡啶基)-1，2，4-三嗪必須為10當量以上。而且，2，5-降冰片二烯價格昂貴，因此與本發明的方法相比成本非常高。
表2三嗪衍生物 吡啶衍生物 收率(％) HPLC含量(％)實施例11 89.899.1實施例12 93.399.5實施例13 88.799.0實施例14 89.499.3實施例15 90.299.1實施例16 90.898.9
表3三嗪衍生物吡啶衍生物收率HPLC含量(％) (％)實施例17 89.5 99.2實施例18 92.9 99.3實施例1985.7 98.8實施例20 90.0 99.0觀察上述表2、表3可知，採用本發明的方法，可以高純度、高收率地合成吡啶衍生物。工業實用性按照本發明的方法，能夠高純度、高收率、低成本地製備在藥品、農藥、催化劑配體、滷化銀感光材料、液晶、電子照相和有機電致發光元件等領域中的有機感光體或染料等的中間體有用的吡啶衍生物，同時由於不使用有機金屬等，因而不產生公害的問題。因此，本發明的吡啶衍生物的製備方法在工業上具有非常高的實用性。
權利要求
1.一種吡啶衍生物的製備方法，其特徵在於，使1，2，4-三嗪化合物與下述通式(I)表示的羧酸乙烯酯類反應， 式中，R表示碳原子數3以上的烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜環殘基。
2.如權利要求1所述的吡啶衍生物的製備方法，其特徵在於，通式(I)中，R為碳原子數7～17的烷基。
3.如權利要求1所述的吡啶衍生物的製備方法，其特徵在於，通式(I)中，R為取代或未取代的苯基、或者取代或未取代的含氮雜環殘基。
4.如權利要求1所述的吡啶衍生物的製備方法，其特徵在於，使下述通式(III)表示的1，2，4-三嗪化合物與上述通式(I)表示的羧酸乙烯酯類反應， 式中，R1、R2和R3可以相同或不同，表示氫原子、烷基、芳基、雜環殘基、烷硫基、烷基亞硫醯基、烷基磺醯基、芳基亞硫醯基、芳基磺醯基、烷氧基、苯氧基、烷氧基羰基或苯氧基羰基，另外，R2和R3也可以互相結合形成環。
5.如權利要求4所述的吡啶衍生物的製備方法，其特徵在於，通式(III)中，R1為苯基或含氮雜環殘基。
6.如權利要求1所述的吡啶衍生物的製備方法，其特徵在於，相對於1，2，4-三嗪化合物1mol，使用羧酸乙烯酯類1.01～20mol。
7.如權利要求1所述的吡啶衍生物的製備方法，其特徵在於，相對於1，2，4-三嗪化合物1mol，使用羧酸乙烯酯類1.5～5mol。
8.如權利要求1所述的吡啶衍生物的製備方法，其特徵在於，使用沸點為100℃以上的反應溶劑。
9.如權利要求1所述的吡啶衍生物的製備方法，其特徵在於，使用沸點為180～250℃的反應溶劑。
10.一種吡啶衍生物的製備方法，其特徵在於，使1，2，4-三嗪化合物與下述通式(II)表示的羧酸乙烯酯類反應， 式中，n表示0～18的整數。
11.如權利要求10所述的吡啶衍生物的製備方法，其特徵在於，通式(II)中，n為3～12的整數。
12.如權利要求10所述的吡啶衍生物的製備方法，其特徵在於，使下述通式(III)表示的1，2，4-三嗪化合物與上述通式(II)表示的羧酸乙烯酯類反應， 式中，R1、R2和R3可以相同或不同，表示氫原子、烷基、芳基、雜環殘基、烷硫基、烷基亞硫醯基、烷基磺醯基、芳基亞硫醯基、芳基磺醯基、烷氧基、苯氧基、烷氧基羰基或苯氧基羰基，另外，R2和R3也可以互相結合形成環。
13.如權利要求12所述的吡啶衍生物的製備方法，其特徵在於，通式(III)中，R1為苯基或含氮雜環殘基。
14.如權利要求10所述的吡啶衍生物的製備方法，其特徵在於，相對於1，2，4-三嗪化合物1mol，使用羧酸乙烯酯類0.505～10mol。
15.如權利要求10所述的吡啶衍生物的製備方法，其特徵在於，相對於1，2，4-三嗪化合物1mol，使用羧酸乙烯酯類0.75～2.5mol。
16.如權利要求10所述的吡啶衍生物的製備方法，其特徵在於，使用沸點為100℃以上的反應溶劑。
17.如權利要求10所述的吡啶衍生物的製備方法，其特徵在於，使用沸點為180～250℃的反應溶劑。
全文摘要
本發明提供一種高收率、低成本且不會產生公害問題地製備高純度吡啶衍生物的方法。一種吡啶衍生物的製備方法，其特徵在於，使1，2，4－三嗪化合物與乙烯酯化合物反應。
文檔編號C07D213/16GK1402708SQ00816475
公開日2003年3月12日 申請日期2000年11月14日 優先權日1999年11月30日
發明者新藤太一, 池內文昭 申請人:三協化學株式會社