一種以化學交聯凝膠顆粒作為構築單元的溫敏物理凝膠及其製備方法

2023-09-11 21:10:45

專利名稱：一種以化學交聯凝膠顆粒作為構築單元的溫敏物理凝膠及其製備方法
技術領域：
本發明屬於凝膠技術領域，具體涉及一種以化學交聯凝膠顆粒作為構築單元的生物降解型、溫度敏感型物理凝膠及其製備方法。

背景技術：
水凝膠是由親水性物質組成的三維空間網狀結構，力學性質與生物體組織相似，具有良好的生物相容性，在生物材料方面得到廣泛的研究。根據交聯機理的不同，凝膠分為通過共價鍵交聯的化學凝膠和通過非共價鍵交聯的物理凝膠。一般來說，化學凝膠具有較高的力學強度，物理凝膠由於容易製備和具有可注射性而在生物材料，尤其是藥物載體方面得到廣泛的研究。
近年來，兩親性共聚物水溶液物理凝膠化的研究是一個熱門的研究課題。其中聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物(Pluronic系列)是研究較早的一個體系，具有反向溫敏性在臨界凝膠濃度以上，升高溫度會發生溶膠-凝膠轉變，這一現象已被用到組織工程和藥物釋放等生物醫學領域。然而該體系存在一個缺點，那就是凝膠存在的時間很短，往往不到一天就被溶蝕。1997年，Jeong合成了聚氧乙烯-聚乳酸-聚氧乙烯(PEO-PLLA-PEO)三嵌段的溫敏性可降解的聚合物，該聚合物溶液在高溫(45℃)下呈流動的液體，低於人體溫度後變成凝膠，是一種很有前途的可注射性藥物載體材料。但是該體系的正向溫敏性在一定程度上限制了其在作為藥物載體，尤其是作為高溫敏感的藥物的載體的應用。後來，研究人員對材料進行設計，合成了諸如聚己內酯-聚乙二醇-聚己內酯(PCL-PEG-PCL)，PCLA-PEG-PCLA(PCLA為聚己內酯與聚乳酸的共聚物)，PLGA-PEG-PLGA(PLGA為聚乳酸與聚乙醇酸的共聚物)及其衍生物等一系列具有反向溫敏性的物理凝膠。
化學凝膠，尤其是智能型化學凝膠的研究也非常活躍，利用其對溫度、pH、光、電、酶等化學物質的響應性在藥物釋放，分子開關，生物傳感器等智能材料領域得到越來越廣泛的研究。
相對於單純研究化學凝膠或化學凝膠，將化學凝膠和物理凝膠相結合於一種材料之中的研究還很少。


發明內容
本發明提出一種以化學交聯凝膠顆粒作為構築單元的生物降解型、溫度敏感型物理凝膠及其製備方法。本發明首先合成了一種化學交聯的凝膠顆粒，這種顆粒具有生物降解性和反向溫敏性，然後以這種顆粒為構築單元製備了物理凝膠。這種物理凝膠可以由化學交聯的凝膠單元在升高溫度以後自發形成，可以具有多級結構，且有可注射性，是一種很有前景的醫用材料。
本發明中的凝膠顆粒是由聚氧乙烯、聚氧丙烯與可降解聚酯的嵌段共聚物接上可交聯基團形成的大分子單體先在選擇性溶劑中自組裝形成膠束或者其聚集體，然後再聚合而形成。具體為，先將大分子單體溶解在去離子水或含二甲基甲醯胺、二甲基亞碸的水中，室溫放置一段時間，然後通氬氣除去反應器中的氧氣，加入相應的聚合劑開始聚合反應。反應結束後將得到的反應物冷凍乾燥，然後溶解在二甲亞碸中，並在二甲亞碸中透析除去未反應的單體，用大量無水乙醚沉澱，過濾得到凝膠顆粒。
本發明中，構成大分子單體成分之一的可降解聚酯為聚D，L-乳酸、聚L-乳酸、聚羥基乙酸、聚原酸酯、聚ε-己內酯、聚ε-烷基取代己內酯、聚δ-戊內酯、聚醯胺酯、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯、聚醚酯中的任何一種、相關的寡聚物或其任何形式的共聚物。
本發明中，構成大分子單體成分之一的可化學交聯基團為丙烯酸酯、甲基等烷基取代的丙烯酸酯以及其它丙烯酸酯類的衍生物。
本發明中，所使用的選擇性溶劑為水或含有其它物質的水介質，其它物質為二甲基甲醯胺、二甲基亞碸等有機溶劑。
本發明中，製備凝膠顆粒時大分子單體的重量濃度在0.01wt％～8wt％之間。
本發明中，凝膠顆粒的大小在5nm～800nm之間。
本發明中，凝膠顆粒具有溫敏性和可降解性。
本發明中，溫敏性物理凝膠以化學交聯的凝膠顆粒作為構築單元，凝膠顆粒的濃溶液可以在溫度變化時出現溶膠—凝膠轉變。
本發明中所述的溫敏性物理凝膠的製備方法，其特徵在於將上面方法中所製備的化學交聯凝膠顆粒配製成濃溶液；凝膠顆粒的濃溶液可以在溫度變化時出現溶膠—凝膠轉變，通過改變溫度可以實現整體的物理凝膠化。
本發明中，物理凝膠具有溫敏性和可降解性。
本發明中所述的溫敏性物理凝膠的製備方法得到的物理凝膠具有多級結構，尤其適用於作為藥物載體材料等醫用材料。

具體實施例方式 下面通過實施例進一步描述本發明，但不限於這些實施例。
實施例1 20g的PEO100-PPO65-PEO100(Pluronic F127)、1.84g D，L型丙交酯和1.3ml的10mg/ml的異辛酸亞錫的苯溶液裝在50ml預先真空乾燥的安瓿管內，將安瓿管於60℃油浴中抽真空6hr，以除去易揮發物，期間用氬氣置換數次，之後在真空下熱封安瓿管，再在150℃油浴中反應24hr，冷卻後用二氯甲烷溶解，然後用過量的無水乙醚沉澱並去除多餘的辛酸亞錫，抽濾得到F127/寡聚酯共聚物，室溫下真空乾燥2-3天。共聚產物的二氯甲烷溶液與丙烯醯氯(摩爾比為1∶10)反應，反應後過濾，濾液在無水乙醚(-10～0℃)中沉澱，收集沉澱，真空乾燥，得到大分子單體。
將1.0g大單體、0.003g過硫酸銨溶解在100ml去離子水中，室溫放置12小時，然後通氬氣30分鐘除去反應器中的氧氣，然後加入30μl四甲基乙二胺，升溫至40℃，反應4小時後停止反應。將得到的反應物冷凍乾燥，然後溶解在二甲亞碸中，並在二甲亞碸中透析2天除去未反應的單體，用大量無水乙醚沉澱，過濾得到凝膠顆粒。
然後將所得到的凝膠顆粒4℃配製成25wt％的濃溶液。在溫度升高到22℃時出現溶膠—凝膠轉變，實現整體的物理凝膠化。
實施例2 20g的PEO100-PPO65-PEO100、2.89g己內酯和1.3ml的10mg/ml的異辛酸亞錫的苯溶液裝在50ml預先真空乾燥的安瓿管內，將安瓿管於60℃油浴中抽真空6hr，以除去易揮發物，期間用氬氣置換數次，之後在真空下熱封安瓿管，再在150℃油浴中反應24hr，冷卻後用二氯甲烷溶解，然後用過量的無水乙醚沉澱並去除多餘的辛酸亞錫，抽濾得到F127/寡聚酯共聚物，室溫下真空乾燥2-3天。共聚產物的二氯甲烷溶液與丙烯醯氯(摩爾比為1∶10)反應，反應後過濾，濾液在無水乙醚(-10～0℃)中沉澱，收集沉澱，真空乾燥，得大分子單體。
將1.0g大單體、0.003g過硫酸銨溶解在100ml去離子水與二甲基甲醯胺的混合溶劑中，室溫放置12小時，然後通氬氣30分鐘除去反應器中的氧氣，然後加入30μl四甲基乙二胺，升溫至40℃，反應4小時後停止反應。將得到的反應物冷凍乾燥，然後溶解在二甲亞碸中，並在二甲亞碸中透析2天除去未反應的單體，用大量無水乙醚沉澱，過濾得到凝膠顆粒。
然後將所得到的凝膠顆粒配製成濃溶液；在溫度變化時出現溶膠—凝膠轉變，實現整體的物理凝膠化。
實施例3 20g的PEO100-PPO65-PEO100，1.49g乙交酯和1.3ml的10mg/ml的異辛酸亞錫的苯溶液裝在50ml預先真空乾燥的安瓿管內，將安瓿管於60℃油浴中抽真空6hr，以除去易揮發物，期間用氬氣置換數次，之後在真空下熱封安瓿管，再在150℃油浴中反應24hr，冷卻後用二氯甲烷溶解，然後用過量的無水乙醚沉澱並去除多餘的辛酸亞錫，抽濾得到F127/寡聚酯共聚物，室溫下真空乾燥2-3天。共聚產物的二氯甲烷溶液與丙烯醯氯(摩爾比為1∶10)反應，反應後過濾，濾液在無水乙醚(-10～0℃)中沉澱，收集沉澱，真空乾燥，得大分子單體。將1.0g大單體、0.003g過硫酸銨溶解在100ml去離子水中，室溫放置12小時，然後通氬氣30分鐘除去反應器中的氧氣，然後加入30μl四甲基乙二胺，升溫至40℃，反應4小時後停止反應。將得到的反應物冷凍乾燥，然後溶解在二甲亞碸中，並在二甲亞碸中透析2天除去未反應的單體，用大量無水乙醚沉澱，過濾得到凝膠顆粒。然後將所得到的凝膠顆粒配製成濃溶液；在溫度變化時出現溶膠—凝膠轉變，實現整體的物理凝膠化。
實施例4 20g的PEO100-PPO65-PEO100、0.92g丙交酯，0.75g乙交酯和1.3ml的10mg/ml的異辛酸亞錫的苯溶液裝在50ml預先真空乾燥的安瓿管內，將安瓿管於60℃油浴中抽真空6hr，以除去易揮發物，期間用氬氣置換數次，之後在真空下熱封安瓿管，再在150℃油浴中反應24hr，冷卻後用二氯甲烷溶解，然後用過量的無水乙醚沉澱並去除多餘的辛酸亞錫，抽濾得到F127/寡聚酯共聚物，室溫下真空乾燥2-3天。共聚產物的二氯甲烷溶液與丙烯醯氯(摩爾比為1∶10)反應，反應後過濾，濾液在無水乙醚(-10～0℃)中沉澱，收集沉澱，真空乾燥，得大分子單體。將1.0g大單體、0.003g過硫酸銨溶解在100ml去離子水中，室溫放置12小時，然後通氬氣30分鐘除去反應器中的氧氣，然後加入30μl四甲基乙二胺，升溫至40℃，反應4小時後停止反應。將得到的反應物冷凍乾燥，然後溶解在二甲亞碸中，並在二甲亞碸中透析2天除去未反應的單體，用大量無水乙醚沉澱，過濾得到凝膠顆粒然後將所得到的凝膠顆粒配製成濃溶液；在溫度變化時出現溶膠—凝膠轉變，實現整體的物理凝膠化。
實施例5 20g的PEO100-PPO65-PEO100，1.84g丙交酯和1.3ml的10mg/ml的異辛酸亞錫的苯溶液裝在50ml預先真空乾燥的安瓿管內，將安瓿管於60℃油浴中抽真空6hr，以除去易揮發物，期間用氬氣置換數次，之後在真空下熱封安瓿管，再在150℃油浴中反應24hr，冷卻後用二氯甲烷溶解，然後用過量的無水乙醚沉澱並去除多餘的辛酸亞錫，抽濾得到F127/寡聚酯共聚物，室溫下真空乾燥2-3天。共聚產物的二氯甲烷溶液與丙烯醯氯(摩爾比為1∶10)反應，反應後過濾，濾液在無水乙醚(-10～0℃)中沉澱，收集沉澱，真空乾燥，得大分子單體。將8.0g大單體、0.024g過硫酸銨溶解在100ml去離子水中，室溫放置12小時，然後通氬氣30分鐘除去反應器中的氧氣，然後加入200μl四甲基乙二胺，升溫至40℃，反應4小時後停止反應。將得到的反應物冷凍乾燥，然後溶解在二甲亞碸中，並在二甲亞碸中透析2天除去未反應的單體，用大量無水乙醚沉澱，過濾得到凝膠顆粒，然後將所得到的凝膠顆粒配製成濃溶液；在溫度變化時出現溶膠—凝膠轉變，實現整體的物理凝膠化。
實施例6 20g的PEO100-PPO65-PEO100、1.84g丙交酯和1.3ml的10mg/ml的異辛酸亞錫的苯溶液裝在50ml預先真空乾燥的安瓿管內，將安瓿管於60℃油浴中抽真空6hr，以除去易揮發物，期間用氬氣置換數次，之後在真空下熱封安瓿管，再在150℃油浴中反應24hr，冷卻後用二氯甲烷溶解，然後用過量的無水乙醚沉澱並去除多餘的辛酸亞錫，抽濾得到F127/寡聚酯共聚物，室溫下真空乾燥2-3天。共聚產物的二氯甲烷溶液與丙烯醯氯(摩爾比為1∶10)反應，反應後過濾，濾液在無水乙醚(-10～0℃)中沉澱，收集沉澱，真空乾燥，得大分子單體。將0.01g大單體、0.0003g過硫酸銨溶解在100ml去離子水中，室溫放置12小時，然後通氬氣30分鐘除去反應器中的氧氣，然後加入5μl四甲基乙二胺，升溫至40℃，反應4小時後停止反應。將得到的反應物冷凍乾燥，然後溶解在二甲亞碸中，並在二甲亞碸中透析2天除去未反應的單體，用大量無水乙醚沉澱，過濾得到凝膠顆粒，然後將所得到的凝膠顆粒配製成濃溶液；在溫度變化時出現溶膠—凝膠轉變，實現整體的物理凝膠化。
實施例7 20g的PEO100-PPO65-PEO100，1.84g丙交酯和1.3ml的10mg/ml的異辛酸亞錫的苯溶液裝在50ml預先真空乾燥的安瓿管內，將安瓿管於60℃油浴中抽真空6hr，以除去易揮發物，期間用氬氣置換數次，之後在真空下熱封安瓿管，再在150℃油浴中反應24hr，冷卻後用二氯甲烷溶解，然後用過量的無水乙醚沉澱並去除多餘的辛酸亞錫，抽濾得到F127/寡聚酯共聚物，室溫下真空乾燥2-3天。共聚產物的二氯甲烷溶液與丙烯醯氯(摩爾比為1∶10)反應，反應後過濾，濾液在無水乙醚(-10～0℃)中沉澱，收集沉澱，真空乾燥，得大分子單體。將1.0g大單體、0.003g過硫酸銨溶解在80ml去離子水與20ml N，N-二甲基甲醯胺的混合溶劑中，室溫放置12小時，然後通氬氣30分鐘除去反應器中的氧氣，然後加入30μl四甲基乙二胺，升溫至40℃，反應4小時後停止反應。將得到的反應物冷凍乾燥，然後溶解在二甲亞碸中，並在二甲亞碸中透析2天除去未反應的單體，用大量無水乙醚沉澱，過濾得到凝膠顆粒，然後將所得到的凝膠顆粒配製成濃溶液；在溫度變化時出現溶膠—凝膠轉變，實現整體的物理凝膠化。
實施例8 20g的PEO100-PPO65-PEO100，1.84g丙交酯和1.3ml的10mg/ml的異辛酸亞錫的苯溶液裝在50ml預先真空乾燥的安瓿管內，將安瓿管於60℃油浴中抽真空6hr，以除去易揮發物，期間用氬氣置換數次，之後在真空下熱封安瓿管，再在150℃油浴中反應24hr，冷卻後用二氯甲烷溶解，然後用過量的無水乙醚沉澱並去除多餘的辛酸亞錫，抽濾得到F127/寡聚酯共聚物，室溫下真空乾燥2-3天。共聚產物的二氯甲烷溶液與丙烯醯氯(摩爾比為1∶10)反應，反應後過濾，濾液在無水乙醚(-10～0℃)中沉澱，收集沉澱，真空乾燥，得大分子單體。將1.0g大單體、0.003g過硫酸銨溶解在80ml去離子水與20ml三氯甲烷的混合溶劑中，室溫放置12小時，然後通氬氣30分鐘除去反應器中的氧氣，然後加入30μl四甲基乙二胺，升溫至40℃，反應4小時後停止反應。將得到的反應物冷凍乾燥，然後溶解在二甲亞碸中，並在二甲亞碸中透析2天除去未反應的單體，用大量無水乙醚沉澱，過濾得到凝膠顆粒，然後將所得到的凝膠顆粒配製成濃溶液；在溫度變化時出現溶膠—凝膠轉變，實現整體的物理凝膠化。
權利要求
1.一種凝膠顆粒，其特徵在於由聚氧乙烯、聚氧丙烯與可降解聚酯的嵌段共聚物接上可交聯基團形成的大分子單體在選擇性溶劑中形成膠束或者其聚集體以後聚合而成，凝膠具有溫敏性和可降解性。
2.根據權利要求1所述的凝膠顆粒，其特點在於凝膠顆粒的大小在5nm～800nm之間。
3.一種根據權利要求1所述的凝膠顆粒的製備方法，其特徵在於凝膠顆粒是由聚氧乙烯、聚氧丙烯與可降解聚酯的嵌段共聚物接上可交聯基團形成的大單體先在選擇性溶劑中自組裝形成膠束或者其聚集體，然後再聚合而形成。
4.根據權利要求3所述的凝膠顆粒的製備方法，其特徵是可降解聚酯為聚D，L-乳酸、聚L-乳酸、聚羥基乙酸、聚原酸酯、聚ε-己內酯、聚ε-烷基取代己內酯、聚δ-戊內酯、聚醯胺酯、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯、聚醚酯中的任何一種、相關的寡聚物或其任何形式的共聚物。
5.根據權利要求3所述的凝膠顆粒的製備方法，其特徵是可化學交聯基團為丙烯酸酯、甲基取代的丙烯酸酯以及其它丙烯酸酯類的衍生物。
6.根據權利要求3所述的凝膠顆粒的製備方法，其特徵是選擇性溶劑為水或含有其它物質的水介質。
7.根據權利要求6所述的含有其它物質的水介質，其特徵是其它物質可以為有機溶劑二甲基甲醯胺、二甲基亞碸。
8.根據權利要求3所述的凝膠顆粒的製備方法，其特徵是製備凝膠顆粒時大分子單體的重量濃度在0.01wt％～8wt％之間。
9.根據權利要求1所述的凝膠顆粒在溫敏性物理凝膠的應用，其特徵是以化學交聯的凝膠顆粒配製成濃溶液在溫度變化時出現溶膠-凝膠轉變，通過改變溫度可以實現整體的物理凝膠化。
10.根據權利要求9所述的物理凝膠，其特徵是具有多級結構，尤其適用於作為藥物載體材料及醫用材料。
全文摘要
本發明涉及一種以化學交聯凝膠顆粒作為構築單元的溫敏物理凝膠及其製備方法。具體是兩親性的大單體先在選擇性溶劑中自組裝形成膠束，然後引發聚合形成凝膠顆粒，凝膠顆粒的濃溶液在一定的條件下再形成物理凝膠。該方法得到的物理凝膠具有多級結構，尤其適用於作為藥物載體材料等醫用材料。
文檔編號C08F122/20GK101225133SQ20081003276
公開日2008年7月23日 申請日期2008年1月17日 優先權日2008年1月17日
發明者丁建東, 楊子剛 申請人:復旦大學