放射性碘代化合物的製作方法
2023-09-17 01:27:10 7
本申請要求2014年1月3日提交的美國臨時申請系列號61/923,541的優先權，所述臨時申請的全部內容通過參考併入本文。
聯邦資助的研究或開發
本發明在美國國立衛生研究院(National Institutes of Health)授予的資助號為NIBIB R01EB0155365的政府支持下做出。美國政府在本發明中具有一定權利。
技術領域
本公開涉及可用於芳基碘化物的合成例如用於成像和治療的碘標記的化合物的製備的試劑和方法。本文中提供的試劑和方法可用於獲得廣範圍的化合物，包括芳族化合物、雜芳族化合物、胺基酸、核苷酸、多肽和合成的化合物。
背景技術：
間碘苄胍(MIBG)是去甲腎上腺素的功能類似物；它被攝取到表達大量去甲腎上腺素轉運蛋白的組織中。這類組織包括正常交感神經支配的器官例如心臟和神經嵴或神經內分泌起源的腫瘤。MIBG最初在1970年代被開發用於腎上腺髓質的成像。食品和藥品監督管理局(The Food and Drug Administration)在1994年批准131I-MIBG或碘苄胍作為腫瘤成像劑，並在2008年批准123I-MIBG或AdreViewTM用於腫瘤成像。放射性碘代MIBG的商業化劑型含有大量添加的載體(131I-MIBG比活性(SA)＝1mCi/μmol，AdreViewTM123I-MIBG：SA＝1mCi/mmol)，因為它們的合成依賴於與相對大量的未標記的「冷」127I-MIBG的同位素交換。「冷」MIBG可以與放射性標記的MIBG競爭與去甲腎上腺素轉運蛋白(NET)的結合，導致被交感神經支配的組織例如心臟和神經內分泌腫瘤的攝入減少。這對於131I-MIBG的治療性藥劑來說特別成問題；低比活性的MIBG具有使腫瘤細胞中的攝入過程飽和的更大可能性，導致放射治療的效力更低。此外，在低比活性131I-MIBG的治療藥劑中大量生物胺127I-MIBG的給藥伴有藥理效應，並且必須通過自動緩慢輸注(～1小時)來進行，以減輕藥物副作用。
發明概述
本文中提供了使用二芳基碘鎓化合物和中間體製備取代的芳基和雜芳基環系統的方法。例如，本文中所提供的二芳基碘鎓鹽和二芳基碘鎓碘化物可以經歷分解以製備放射性標記的芳基碘化物。
在某些實施方式中，用於製備式(1)的化合物：
Ar2-*I 1
其中：
Ar2是芳基或雜芳基環系統；並且
I*是碘的放射性同位素；
的方法包括(a)將包含化合物M*I和式(2)的化合物的混合物進行反應，其中M是平衡陽離子：
其中：
Ar1是與Ar2相比富電子的芳基或雜芳基環系統；
Y是離去基團；並且
Ar2如上所定義；以及
(b)對來自於步驟(a)的所述反應混合物進行加熱。
在某些實施方式中，步驟(a)中的所述反應混合物還包含溶劑。例如，所述溶劑可以是非質子溶劑(例如極性溶劑、非極性溶劑或其混合物)。
在某些實施方式中，所述碘的放射性同位素的比活性為至少約10mCi/mg。
本文中還提供了式(3)的化合物：
其中：
Ar1是與Ar2相比富電子的芳基或雜芳基環系統；
Ar2是芳基或雜芳基環系統；並且
*I是碘的放射性同位素。
這類化合物的非限制性實例包括：
其中每個Y獨立地是如上所定義的離去基團；並且
每個X獨立地是保護基團。
在某些實施方式中，式(3)的化合物可以選自：
本文中還提供了用於製造式(1)的化合物的方法
Ar2-*I 1
其中：
Ar2是芳基或雜芳基環系統；並且
*I是碘的放射性同位素；
所述方法包括對式(3)的化合物進行加熱：
其中：
Ar1是與Ar2相比富電子的芳基或雜芳基環系統；並且
Ar2如上所定義。
本公開還提供了包含式(2)的化合物的試劑盒。在某些實施方式中，所述試劑盒還包含純化的溶劑。在某些實施方式中，所述試劑盒還包含一個或多個層析柱。在某些實施方式中，所述試劑盒還包含酸性試劑。
除非另有定義，否則在本文中使用的所有技術和科學術語具有與本發明所屬領域的普通技術人員所通常理解的相同的意義。本文中描述了在本發明中使用的方法和材料；也可以使用本領域中已知的其他適合的方法和材料。所述材料、方法和實例僅僅是說明性的，並且不打算是限制性的。本文中提到的所有出版物、專利申請、專利、序列、資料庫登記號和其他參考文獻以其全部內容通過參考併入本文。在衝突的情況下，以本說明書、包括定義為準。
從下面的詳細描述和附圖以及權利要求書，本發明的其他特點和優點將變得顯而易見。
附圖說明
圖1提供了將二芳基碘鎓鹽的碘化與氟化、氯化和溴化進行比較的代表性1H NMR譜圖。
詳細描述
定義
除非另有定義，否則在本文中使用的所有技術和科學術語具有與本公開所屬領域的普通技術人員所通常理解的相同的意義。所有專利、申請、公布的申請和其他出版物以其全部內容通過參考併入本文。在本文中存在術語的多個定義的情況下，除非另有陳述，否則以本部分中的定義為準。
當在本文中使用時，除非上下文另有明確敘述，否則單數形式包括複數指稱物。
術語「Cx-y烷基」是指取代或未取代的飽和烴基，包括在鏈中含有x至y個碳原子的直鏈烷基和支鏈烷基，包括滷代烷基例如三氟甲基和2,2,2-三氟乙基等。術語「C2-y烯基」和「C2-y炔基」是指取代或未取代的不飽和脂族基團，其在長度和可能的取代方面與上述烷基類似，但是分別含有至少一個雙鍵或三鍵。在某些實施方式中，烷基、烯基和/或炔基可以被滷素例如氟取代，導致「滷代烷基」的製備。
一般來說，術語「芳基」包括包含具有芳族特性的環結構、包括具有5至14個碳原子的環(例如5和6元單環芳族基團例如苯和苯基)的基團。此外，術語「芳基」包括多環芳基，例如三環、雙環芳基如萘和蒽。芳基可以是取代或未取代的。
術語「雜芳基」包括包含具有芳族特性的環結構、包括具有5至14個原子的環(例如5和6元單環芳族基團)並具有1至4個雜原子的基團，例如吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、異噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、噁唑、異噁唑、吡啶、吡嗪、噠嗪和嘧啶等。此外，術語「雜芳基」包括多環雜芳基例如三環、雙環雜芳基，例如苯並噁唑、苯並二噁唑、苯並噻唑、苯並咪唑、苯並噻吩、亞甲基二氧苯基、喹啉、異喹啉、萘啶、吲哚、苯並呋喃、嘌呤、苯並呋喃、去氮雜嘌呤、吲唑或吲嗪。雜芳基可以是取代或未取代的。
當在本文中使用時，術語「碳環」、「碳環基」和「環烷基」是指3至7元非芳族取代或未取代的環，其中所述環的每個原子都是碳。術語「碳環」、「碳環基」和「環烷基」還包括多環環系統，其具有兩個或更多個環狀環，其中兩個或更多個碳為兩個相鄰環所共有，其中至少一個環是碳環，其他的環狀環可以是例如環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基和/或雜環基。雜環基包括環丙基、環戊基、環己基、環己基甲基和4-甲基環己基。多環碳環基的實例包括雙環[2.2.1]庚烷基、降冰片烯基和金剛烷基。
術語「雜環基」是指取代或未取代的非芳族的3至10元環結構，例如3至7元環，其環結構包括1至4個雜原子。術語「雜環基」還包括多環環系統，其具有兩個或更多個環狀環，其中兩個或更多個碳為兩個相鄰環所共有，其中至少一個環是雜環，其他的環狀環可以是例如環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基和/或雜環基。雜環基包括例如哌啶、哌嗪、吡咯烷、嗎啉、內酯、內醯胺等。
術語「取代的」意味著原子或原子團在形式上作為「取代基」代替氫附連到另一個基團。對於芳基和雜芳基來說，除非另有指明，否則術語「取代的」是指當這些取代允許時的任何取代水平，即單、二、三、四或五取代。所述取代基被獨立地選擇，並且取代可以在任何化學上可接近的位置處。取代基可以包括例如烷基、滷素、羥基、羰基(例如羧基、烷氧基羰基、甲醯基或醯基)、硫羰基(例如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷醯基、磷酸酯、膦酸酯、亞膦酸酯、氨基、醯胺基、脒、亞胺、氰基、硝基、疊氮基、巰基、烷基硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺醯基、磺醯氨基、磺醯基、碳環基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基或芳族或雜芳族組成部分。本領域技術人員應該理解，如果適合的話，烴鏈上取代的組成部分本身可以被取代。
本文中提供的化合物可能涵蓋各種不同的立體化學形式和互變異構體。所述化合物還涵蓋非對映異構體以及光學異構體，例如對映異構體的混合物包括消旋混合物，以及單個對映異構體和非對映異構體，其作為某些化合物的結構不對稱性的結果而產生。單個異構體的分離或單個異構體的選擇性合成通過使用本領域從業人員公知的各種不同方法來實現。
當在本文中使用時，術語「富電子的」是指芳基或雜芳基環系統與參比環系統相比更容易被氧化。在某些實施方式中，富電子的環系統與苯相比更容易被氧化。在某些實施方式中，芳基或雜芳基環系統可以被一個或多個Hammettσp值小於零的取代基取代。
製備取代的芳基和雜芳基環系統的方法
本文中提供了使用二芳基碘鎓化合物和中間體製備取代的芳基和雜芳基環系統的方法。例如，本文中提供的二芳基碘鎓鹽和二芳基碘鎓碘化物可以經歷分解，以製備放射性標記的芳基碘化物。
使用二芳基碘鎓鹽製備氟化化合物的方法描述在WO 2013/184484、WO2013/003734和WO 2010/048170中。
氟離子是最簡單的一元氟陰離子，並且儘管多個氟同位素是已知的，但只有19F是穩定的。放射性同位素18F具有109.8分鐘的半衰期並且在放射性衰變期間發射正電子。在結構上以及在某種程度上在化學上，氟離子類似於氫氧根離子。氟離子是相對弱的酸的共軛鹼，因此具有強親核性。由於它是最小的單陰離子，因此氟離子形成以強的高離子性鍵為特徵的鹽。此外，氟與其他原子形成格外強的共價鍵，例如在氟代甲烷中C-F鍵能約為115kcal/mol，而碘代甲烷中C-I鍵能約為58kcal/mol。二芳基碘鎓鹽中氟離子的高反應性得自於與I(III)陽離子的強的離子配對能和產物中芳族C-F鍵的高強度的組合。F原子的小尺寸和高電負性解釋了氟與其他滷素的許多差異。氟離子的離子配對能大於其他滷素，並且這些離子配對相互作用是決定涉及溶液中的氟離子轉移的反應的動力學和熱力學的關鍵因素。(「弱配位的」氟化物鹽的離子配對(Ion pairing of「weakly-coordinated」fluoride salts)，H.Sun,B.Wang和S.G.DiMagno,Chemistry Today,2008,26,4-6；室溫親核芳族氟化反應：實驗和理論研究(Room-Temperature Nucleophilic Aromatic Fluorination:Experimental and Theoretical Studies)，H.Sun和S.G.DiMagno,Angew.Chem.Int.Ed.2006,45,2720-2725；也參見Angew.Chem.2006,118,2786-2791)。氟的高電負性也意味著它通常不用作還原劑，因為氟的標準還原電勢(-2.87V)超出幾乎所有化學氧化劑的範圍之外(F2是格外強的氧化劑)。
碘離子是最大的單原子陰離子之一。它被指派具有約206皮米的半徑。出於比較，更輕的滷素離子相對更小：溴離子(196pm)，氯離子(181pm)和氟離子(133pm)。部分是由於它的尺寸，碘與大多數元素形成相對弱的鍵。它是強酸的共軛鹼，因此可能比其他親核劑包括其他滷素的結合弱得多(參見例如Chun,J-H和Pike，V.W.Eur.J.Org.Chem.(2012)4541-4547)。然而，碘是比其他滷素強得多的還原劑，因此更傾向於形成碘代和二芳基碘代游離基。
本文中提供了用於製造式(1)的化合物的方法：
Ar2-*I 1
其中：
Ar2是芳基或雜芳基環系統；並且
I*是碘的放射性同位素；
所述方法包括：
(a)將包含化合物M*I和式(2)的化合物的混合物進行反應，其中M是平衡陽離子：
其中：
Ar1是與Ar2相比富電子的芳基或雜芳基環系統；
Y是離去基團；並且
Ar2如上所定義；以及
(b)對來自於步驟(a)的反應混合物進行加熱。
本文中還提供了用於製造式(1)的化合物的方法：
Ar2-*I 1
其中：
Ar2是芳基或雜芳基環系統；並且
*I是碘的放射性同位素；
所述方法包括對式(3)的化合物進行加熱：
其中：
Ar1是與Ar2相比富電子的芳基或雜芳基環系統；並且
Ar2如上所定義。
在任何上述實施方式中，所述碘的放射性同位素可以選自123I、124I、125I、131I及其混合物。在某些實施方式中，所述碘的放射性同位素是123I。在某些實施方式中，所述碘的放射性同位素是124I。在某些實施方式中，所述碘的放射性同位素是125I。在某些實施方式中，所述碘的放射性同位素是131I。
在某些實施方式中，所述碘的放射性同位素的比活性為至少約10mCi/mg。在某些實施方式中，所述碘的放射性同位素的比活性高於約1Ci/mg。在某些實施方式中，所述比活性高於約10Ci/mg。
Y可以是任何適合的離去基團。在某些實施方式中，Y是弱配位的陰離子(即僅僅與碘弱配位的陰離子)。例如，Y可以是強酸的共軛鹼，例如任何共軛酸(H-Y)的pKa小於約1的陰離子。例如，Y可以是三氟甲磺酸根、甲磺酸根、全氟丁磺酸根、六氟丙磺酸根、甲苯磺酸根、硝基苯磺酸根、溴苯磺酸根、全氟烷基磺酸根(例如全氟C2-10烷基磺酸根)、四苯基硼酸根、六氟磷酸根、三氟乙酸根、全氟烷基羧酸根、四氟硼酸根、高氯酸根、六氟銻酸根、六氯銻酸根和氯離子。在某些實施方式中，可以使用略微更鹼性的離去基團例如乙酸根、三氟甲磺酸根或苯甲酸根。
所述平衡離子M可以是任何適合於碘離子的陽離子。在本領域普通技術人員的知識內，M的選擇是容易的。例如，M可以選自鹼金屬、鹼土金屬和過渡金屬例如鈣、鎂、鉀、鈉和鋅鹽。金屬陽離子也可以絡合到穴醚或冠醚以提高它們的溶解性並使碘離子組成部分不穩定。M也可以包括從源自於例如N,N'-二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡萄糖胺)和普魯卡因的季胺製造的有機鹽。在某些實施方式中，M可以是與穴醚或冠醚絡合的鋰、鈉、鉀或銫，四取代的銨陽離子或鏻陽離子。在本文中提供的氟化芳基和雜芳基化合物的製備中可以使用各種不同的碘離子來源，包括但不限於LiI、NaI、KI、CsI、四丁基碘化銨和四甲基碘化銨。在某些實施方式中，碘鹽可以在水性溶液中獲得。在某些實施方式中，放射性碘鹽的來源含有添加劑例如氫氧化鈉。在某些情況下，碘離子來源的選擇取決於式(2)的化合物上存在的官能團。
在某些實施方式中，Ar1–H比苯更容易被氧化。例如，Ar1可以被至少一個Hammettσp值小於零的取代基取代(參見例如「Hammett取代基常數和共振和場參數的調查」(Asurvey of Hammett substituent constants and resonance and field parameters)，Corwin.Hansch,A.Leo,R.W.Taft Chem.Rev.,1991,91(2),pp 165–195)。在某些實施方式中，所述取代基選自：-(C1-C10)烷基，-(C1-C10)滷代烷基，(C2-C10)烯基，(C2-C10)炔基，-O-(C1-C10)烷基，-C(O)-O-(C1-C10)烷基，芳基和雜芳基。
Ar1的實例包括：
其中：
R1、R2、R3、R4和R5獨立地選自：H，-(C1-C10)烷基，-(C1-C10)滷代烷基，(C2-C10)烯基，(C2-C10)炔基，-O-(C1-C10)烷基，-C(O)-O-(C1-C10)烷基，芳基和雜芳基，或者R1、R2、R3、R4和R5中的兩個或更多個合在一起形成稠合的芳基或雜芳基環系統。
在某些實施方式中，Ar1可以被固體載體取代。「固體載體」可以是在所述過程中使用的任何溶劑中不溶，但是可以共價結合(例如直接或通過連接物結合到Ar1)的任何適合的固相載體。適合的固體載體的實例包括聚合物例如聚苯乙烯(其可以用例如聚乙二醇嵌段接枝)、聚丙烯醯胺或聚丙烯，或用這類聚合物塗層的玻璃或矽。固體載體可以採取小的分立的粒子例如珠子或針的形式，或者作為反應容器例如筒或微製造的容器的內表面上的塗層。參見例如美國專利申請No.2007/0092441。
在某些實施方式中，所述固體載體通過使用連接物共價結合到Ar1。「連接物」可以是起到將Ar1與固體載體結構分隔開以使反應性最大化的任何適合的有機基團。例如，連接物可以包括例如為便於合成而通過醯胺醚或磺醯胺鍵附連到固體載體的C1-20烷基或C1-20烷氧基。連接物也可以是聚乙二醇(PEG)連接物。這些連接物的實例對於固相化學領域的技術人員來說是公知的。
本文中描述的方法可用於各種不同的芳基和雜芳基環系統。正如本領域技術人員非常了解的，為了進行本文中描述的芳基和雜芳基環系統的高效親核取代，Ar1比Ar2更容易被氧化(即更富電子)是必需的。然而，在這一範圍內，Ar2組成部分可以是其中需要被碘的放射性同位素取代的任何芳基或雜芳基環系統。例如，Ar2可以是苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸或組氨酸衍生物和雌二醇衍生物。
在某些實施方式中，Ar2可以選自：
其中每個X獨立地是保護基團。例如，Ar2可以選自：
保護基團可以是保護潛在的反應性官能團免於不想要的化學轉化的臨時取代基。使用的具體保護基團的選擇完全在本領域普通技術人員的技巧範圍之內。多個考慮因素可以決定保護基團的選擇，包括但不限於被保護的官能團、分子中存在的其他官能團、合成工序的每個步驟的反應條件、分子中存在的其他保護基團、官能團對移除所述保護基團所需的條件的耐受性以及用於本文中提供的化合物的熱分解的反應條件。保護基團化學領域已被綜述(Greene,T.W.；Wuts,P.G.M.，《有機化學中的保護基團》(Protective Groups in Organic Synthesis)，第二版，Wiley:New York,1991)。
例如，用於胺類的保護基團包括但不限於叔丁氧基羰基(BOC)、苯甲氧基羰基(Cbz)、2,2,2-三氯乙氧基羰基(Troc)、2-(4-三氟甲基苯基磺醯基)乙氧基羰基(Tsc)、1-金剛烷基氧基羰基(Adoc)、2-金剛烷基羰基(2-Adoc)、2,4-二甲基戊-3-基氧基羰基(Doc)、環己基氧基羰基(Hoc)、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙氧基羰基(TcBOC)、乙烯基、2-氯乙基、2-苯基磺醯基乙基、烯丙基、苯甲基、2-硝基苯甲基、4-硝基苯甲基、二苯基-4-吡啶基甲基、N』,N』-二甲基肼基、甲氧基甲基、叔丁氧基甲基(Bum)、苯甲氧基甲基(BOM)或2-四氫吡喃基(THP)。
羧酸可以作為它們的烷基酯、烯丙基酯或苯甲基酯等進行保護。
醇類可以作為酯例如乙酸酯、苯甲酸酯或新戊酸酯或作為醚進行保護。用於醇類的醚保護基團的實例包括但不限於烷基、烯丙基、苯甲基、甲氧基甲基(MOM)、叔丁氧基甲基、四氫吡喃基(THP)、對甲氧基苯甲基(PMB)、三苯甲基和甲氧基乙氧基甲基(MEM)。
在某些實施方式中，所述保護基團是酸不穩定性保護基團。
在某些實施方式中，所述保護基團是鹼不穩定性保護基團。
在某些實施方式中，所述保護基團是酸不穩定性保護基團，其可以在所有合成步驟結束時在酸性去保護條件下容易地除去。
本文提供的方法可以在溶劑(例如非質子溶劑)存在下進行。例如，所述反應可以在極性溶劑、非極性溶劑或其混合物存在下進行。在某些實施方式中，步驟(a)中的反應混合物還包含本文中所描述的非質子溶劑。在某些實施方式中，所述溶劑包含極性溶劑。在某些實施方式中，在步驟(b)之前將所述溶劑從所述反應混合物移除。在某些實施方式中，步驟(b)中的反應混合物還包含溶劑(例如非質子溶劑)。在某些實施方式中，所述溶劑包含非極性溶劑。
在某些實施方式中，所述方法可以包括將化合物M*I與式(2)的化合物在極性溶劑中進行反應，其中M是平衡陽離子。在所述反應完成後，可以將所述極性溶劑從所述反應混合物中移除。然後可以將剩餘的混合物與非極性溶劑合併並加熱，以產生式(1)的化合物。
在某些實施方式中，所述方法可以包括對包含非極性溶劑、化合物M*I和式(2)的化合物的混合物進行加熱。例如，所述方法可以包括對包含非極性和極性溶劑、化合物M*I和式(2)的化合物的混合物進行加熱。在某些這樣的實施方式中，所述非極性溶劑包括甲苯，所述極性溶劑包括乙腈。
在某些實施方式中，可以在加熱前將M*I和式(2)的化合物的反應混合物的所述非極性溶液過濾。所述過濾步驟可以除去所述反應混合物中殘留的任何不溶性材料(例如不溶性鹽)。在某些實施方式中，可以在加熱之前從所述濾液中除去所述溶劑(即所述殘留物可以被純淨地加熱)。
在其他實施方式中，可以在加熱前將M*I和式(2)的化合物的反應混合物的所述非極性溶液過濾，可以除去所述非極性溶劑(例如通過蒸發)，並且所述樣品的加熱可以在不同溶劑中進行。
在某些實施方式中，通過層析從M*I和式(2)的化合物的反應混合物在所述極性或非極性溶液中的溶液除去汙染的鹽類。例如，在加熱前，可以通過孔徑排阻、凝膠過濾、反相或其他層析方法除去所述汙染的鹽類。
非極性溶劑可以是介電常數小於約10的任何溶劑。非極性溶劑的實例包括苯、甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、乙苯、四氯化碳、己烷、環己烷、氟苯、氯苯、硝基苯及其混合物。在某些實施方式中，所述非質子溶劑包含甲苯。
極性溶劑是介電常數大於約10的溶劑。極性溶劑的實例包括乙腈、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、1,2-二氟苯、三氟甲苯、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、二乙醚、二丁醚及其混合物。在某些實施方式中，所述非質子溶劑包含乙腈。
在某些實施方式中，所述非質子溶劑是極性和非極性溶劑的混合物。不受理論限制，據信在非極性溶劑存在下反應進行得更快，而極性溶劑幫助維持各種不同反應物的溶解性。在某些實施方式中，所述非質子溶劑是極性和非極性溶劑的混合物，其中所述混合物由約95％的極性溶劑和約5％的非極性溶劑、約90％的極性溶劑和約10％的非極性溶劑、約85％的極性溶劑和約15％的非極性溶劑、約80％的極性溶劑和約20％的非極性溶劑、約75％的極性溶劑和約25％的非極性溶劑、約70％的極性溶劑和約30％的非極性溶劑、約65％的極性溶劑和約35％的非極性溶劑、約60％的極性溶劑和約40％的非極性溶劑、約55％的極性溶劑和約45％的非極性溶劑、約50％的極性溶劑和約50％的非極性溶劑、約45％的極性溶劑和約55％的非極性溶劑、約60％的極性溶劑和約40％的非極性溶劑、約55％的極性溶劑和約45％的非極性溶劑、約45％的極性溶劑和約55％的非極性溶劑、約40％的極性溶劑和約60％的非極性溶劑、約35％的極性溶劑和約65％的非極性溶劑、約30％的極性溶劑和約70％的非極性溶劑、約25％的極性溶劑和約75％的非極性溶劑、約20％的極性溶劑和約80％的非極性溶劑、約15％的極性溶劑和約85％的非極性溶劑、約10％的極性溶劑和約90％的非極性溶劑或約5％的極性溶劑和約95％的非極性溶劑構成。在某些實施方式中，所述非質子溶劑是具有約5至約20％的極性溶劑和約80％至約95％的非極性溶劑的混合物。例如，所述混合物可以包含約10％的極性溶劑和約90％的非極性溶劑。在某些實施方式中，所述極性溶劑是乙腈，所述非極性溶劑是甲苯。
加熱可以通過常規手段(例如加熱浴、烤箱、熱風槍、加熱板、本生燈、加熱罩等)、通過使用微波或通過閃速熱解來實現。通常，所述反應混合物在約25℃至約250℃範圍內(例如約80℃至約200℃、100℃至約200℃、約120℃至約170℃、約120℃至約160℃、約120℃至約150℃和約130℃至約150℃之間)的溫度下加熱。在某些實施方式中，所述反應混合物被加熱到約140℃。加熱可以進行完成所述反應所必需的任何時間。例如，加熱可以進行約1秒至約12小時(例如約2秒、約5秒、約10秒、約30秒、約1分鐘、約90秒、約2分鐘、約3分鐘、約5分鐘、約8分鐘、約10分鐘、約12分鐘、約15分鐘、約20分鐘、約25分鐘、約30分鐘、約1小時、約2小時、約3小時、約4小時、約6小時、約8小時、約10小時和約12小時)。在某些實施方式中，加熱可以進行約1秒至約2小時。
在某些實施方式中，式(2)的化合物選自：
其中每個Y獨立地是如上所定義的離去基團；並且
每個X獨立地是保護基團。
例如，式(2)的化合物可以選自：
在某些實施方式中，式(1)的化合物選自：
其中每個X獨立地是保護基團。
例如，式(1)的化合物可以選自：
式(3)的化合物的非限制性實例包括：
其中每個Y獨立地是如上所定義的離去基團；並且
每個X獨立地是保護基團。
在某些實施方式中，式(3)的化合物選自：
化合物
本文中還提供了二芳基碘鎓化合物，例如式(2)和(3)的化合物。式(2)和(3)的二芳基碘鎓化合物可以使用本領域普通技術人員已知的各種不同方法，從可商購的起始材料製備。用於合成所述化合物的方法依賴於Ar2中存在的電子學和官能性。在合成所述二芳基碘鎓化合物之前，可以使用保護基團掩蔽Ar2中存在的潛在反應性官能團。用於製備所述二芳基碘鎓化合物的具體方法對於本領域普通技術人員來說是顯而易見的。例如，可以使用下面如方案2中所示的通用反應來製造所述化合物。
方案2.
對於在吸電子基團上帶有敏感官能團的化合物來說，可以使用以更加共價(更加穩定)的C-M鍵為特徵的有機金屬試劑。例如，包括錫、硼和鋅的有機金屬化合物。如果不存在官能團不相容性，可以使用更加鹼性的有機金屬試劑(有機鋰、Grignard等)來製備所述二芳基碘鎓鹽。
本領域技術人員將會認識到允許獲得本文中所定義的化合物的所描述方法的變化形式和可替選形式。
本領域技術人員還應該認識到，在所描述的某些方法中，所使用的合成步驟的次序可以改變，並且尤其取決於多種因素例如特定底物中存在的其他官能團的本性、關鍵中間體的可獲得性和將要採納的保護基團策略(如果有的話)。顯然，這些因素也影響在所述合成步驟中使用的試劑的選擇。
專業技術人員將會認識到，所描述的二芳基碘鎓化合物可以通過本文中描述的方法之外的其他方法，通過改編本文中描述的方法和/或改編本領域中已知的方法例如US 2007/0092441，或使用標準教科書例如《綜合有機轉化——官能團轉化指南》(Comprehensive Organic Transformations--A Guide to Functional Group Transformations)，R C Larock，Wiley-VCH(1999或更晚的版本)和《合成科學》(Science of Synthesis)，Volume 31a,2007(Houben-Weyl，Thieme)，來製造。
正如在下面的實施例中示例的，某些二芳基碘鎓碘化物可以如方案1中所示來製備。
應該理解，本文中提到的合成轉化方法僅僅是示例性的，它們可以以各種不同的順序進行，以便可以高效地裝配所需化合物。熟練的化學家將運用其判斷和技巧來獲得用於合成給定目標化合物的最高效的反應順序。
試劑盒
本文中還提供了試劑盒。通常，試劑盒被用於在給藥之前製備本文中所提供的式(1)的化合物。在某些實施方式中，所述試劑盒包含式(2)的化合物。在某些實施方式中，所述試劑盒還可以包含純化的溶劑(例如基本上無水的溶劑)。在某些實施方式中，所述試劑盒還可以包含1至4個層析柱(以例如在給藥之前純化最終的放射性碘化的化合物)。在某些實施方式中，所述試劑盒還可以包含酸性試劑(以例如除去併入到式(2)的化合物中的任何保護基團)。在某些實施方式中，試劑盒可以包含一種或多種遞送系統，例如用於遞送或給藥本文中提供的式(I)的化合物，以及使用所述試劑盒的指導(例如用於製備式(1)的化合物的說明書)。
實施例
在下面的實施例中對本發明進行進一步描述，所述實施例不限制在權利要求書中描述的本發明的範圍。
實施例1：N-(3-碘代苯甲基)馬來醯亞胺的製備
在1小時過程中，向3-碘代苯甲醇(10mmol，2.34g，1.0當量)、PPh3(11mmol，2.88g，1.1當量)和馬來醯亞胺(11mmol，1.07g，1.1當量)在100mL THF中的溶液添加偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)(12mmol，2.43g，2.40mL，1.2當量)。在將得到的黃色溶液攪拌過夜後，除去溶劑並將殘留物在矽膠上通過柱層析進行純化(己烷：乙酸乙酯＝1:5，Rf＝0.3)並用己烷洗滌，以獲得1.79g(57％)作為白色固體的產物。1H NMR(CD3CN,400MHz)：δ7.64(d,J＝1.6Hz,1H),7.63(d,J＝9.6Hz,1H),7.27(d,J＝7.6Hz,1H),7.09(t,J＝7.6Hz,1H),6.78(s,6H),4.56(s,2H)。
實施例2：[3-((2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)甲基)苯基]-(4』-甲氧基苯基)碘鎓三氟甲磺酸鹽的製備
在充N2手套箱中，向SelectfluorTM(5.2mmol，1.84g，1.3當量)在50mL無水CH3CN中的溶液逐滴加入TMSOAc(10.4mmol，1.37g，2.6當量)在50mL無水CH3CN中的溶液。然後將得到的無色混合物逐滴添加到N-(3-碘代苯甲基)馬來醯亞胺(4mmol，1.25g，1.0當量)在無水CH3CN(150mL)中的溶液。在將得到的溶液在室溫攪拌1天後，添加4-甲氧基苯基三氟硼酸鉀(856mg，4mmol，1.0當量)。隨後，立即以逐滴方式添加TMSOTf(764mg，3.4mmol，0.8當量)在50.0mL無水CH3CN中的溶液，並允許混合物在室溫靜置30min。在減壓下除去乙腈。向得到的固體添加去離子水(200mL)，並將混合物用CH2Cl2萃取(3×50mL)。將合併的有機層用水(50mL)洗滌，並將獲得的水層再次用CH2CH2萃取(50mL×2)。將合併的有機萃取物在硫酸鈉上乾燥，過濾，通過旋轉蒸發除去溶劑。將該化合物溶解在1mL乙腈/水(以體積計9：1)溶液中，並緩慢通過Amberlite IRA-400離子交換柱(三氟甲磺酸平衡離子)。在減壓下除去溶劑後，通過用EtOAc洗滌無色殘留物以除去任何有機雜質，獲得純化的碘鎓三氟甲磺酸鹽產物(1.06g，47％)。1H NMR(CD3CN,400MHz)：δ7.98(d,J＝8.4Hz,2H),7.90(d,J＝8.4Hz,2H),7.86(s,1H),7.58(d,J＝7.2Hz,1H),7.47(t,J＝8.0Hz,1H),7.07(d,J＝8.4Hz,2H),6.83(s,2H),4.64(s,2H),3.85(s,3H)；19F NMR(CD3CN,376MHz)：δ-79.3(s,3F)。
實施例3：4-((2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)甲基)苯基]-(4』-甲氧基苯基)碘鎓三氟甲磺酸鹽的製備
該化合物使用實施例2中描述的相同程序，從N-(4-碘代苯甲基)馬來醯亞胺製備。3mmol規模的反應得到910mg產物(53％)。1H NMR(CD3CN,400MHz)：δ7.99(d,J＝9.2Hz,2H),7.97(d,J＝8.8Hz,2H),7.40(d,J＝8.4Hz,2H),7.05(d,J＝9.2Hz,2H),6.80(s,2H),4.67(s,2H),3.84(s,3H)；19F NMR(CD3CN,376MHz)：δ-79.3(s,3F)。
實施例4：4-(4-碘代苯甲基)苯甲酸的製備
在用鋁箔遮光的500mL圓底燒瓶中，將4-苯甲基苯甲酸(1.06g，5mmol，1.0當量)、NIS(1.24g，5.5mmol，1.1當量)和Yb(OTf)3(310mg，0.50mmol，0.1當量)在CH3CN(100mL)中的攪拌的溶液加熱到75-80℃12小時。12h後，加入增補部分的NIS(0.56g，2.5mmol，0.5當量)以驅動反應完成。在額外的1小時後，通過旋轉蒸發除去溶劑，並將殘留物在水與乙酸乙酯之間分配。將混合物用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，並將合併的有機萃取物用水洗滌，在MgSO4上乾燥並過濾。通過旋轉蒸發除去溶劑，並將殘留物在矽膠上通過快速層析進行純化(己烷：乙酸乙酯＝1:1，Rf＝0.2)，以給出作為白色固體的4-(4-碘代苯甲基)苯甲酸(1.28g，76％)。1H NMR(CD3CN,400MHz)：δ7.91(d,J＝8.0Hz,2H),7.65(d,J＝8.4Hz,2H),7.31(d,J＝8.4Hz,2H),7.03(d,J＝8.4Hz,2H),3.99(s,2H)。
實施例5：4-(4-碘代苯甲基)苯甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯的製備
將4-(4-碘代苯甲基)苯甲酸(3.8mmol，1.28g，1.0當量)和N-羥基琥珀醯亞胺(5.7mmol，0.66g，1.5當量)溶解在無水CH2Cl2(20mL)中。將混合物冷卻到0℃，然後以逐滴方式添加溶解在10mL CH2Cl2中的N,N'-二環己基碳二亞胺(DCC，5.7mmol，1.18g，1.5當量)。將混合物在室溫攪拌12小時並過濾，以除去沉澱的N,N'-二環己基脲。將殘留物用另外的CH2Cl2洗滌，並將合併的濾液在真空中蒸發。將殘留物通過柱層析進行純化(己烷：乙酸乙酯＝1:5，Rf＝0.6)。使用異丙醇或甲苯/己烷進行的重結晶產生作為無色固體的標題化合物(0.60g，36％)。使用異丙醇或甲苯/己烷進行的重結晶產生作為無色固體的標題化合物。1H NMR(CD3CN,400MHz)：δ8.04(d,J＝8.4Hz,2H),7.67(d,J＝8.4Hz,2H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.04(d,J＝8.4Hz,2H),4.05(s,2H),2.83(s,4H)。
實施例6：[4-(4-(((2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基)羰基)苯甲基)苯基]-]-(4』-甲氧基苯基)碘鎓三氟甲磺酸鹽的製備
在充N2手套箱中，向SelectfluorTM(1.95mmol，691mg，1.3當量)在20mL無水CH3CN中的溶液逐滴添加TMSOAc(3.90mmol，516mg，2.6當量)在20mL無水CH3CN中的溶液。然後將得到的無色混合物緩慢(逐滴)添加到4-(4-碘代苯甲基)苯甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(1.5mmol，653mg，1.0當量)在40mL無水CH3CN中的溶液。將混合物在室溫攪拌2天，然後加入4-甲氧基苯基三氟硼酸鉀(320mg，1.5mmol，1.0當量)。隨後，立即緩慢(逐滴)添加TMSOTf(267mg，1.2mmol，0.8當量)在20.0mL無水CH3CN中的溶液，並允許混合物在室溫靜置30min。通過旋轉蒸發除去乙腈，添加100mL去離子水，並將混合物用CH2Cl2萃取(3×30mL)。將合併的有機萃取物用水(50mL)洗滌，並將水層再次用CH2CH2萃取(2×50mL)。將合併的有機萃取物在硫酸鈉上乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將殘留物用甲基叔丁基醚(MTBE)洗滌。將該化合物溶解在1mL乙腈/水(以體積計9：1)溶液中，並緩慢通過Amberlite IRA-400離子交換柱(三氟甲磺酸平衡離子)。在減壓下除去溶劑後，通過用戊烷洗滌無色殘留物以除去任何有機雜質，獲得純化的碘鎓三氟甲磺酸鹽產物(540mg，52％)。1H NMR(CD3CN,400MHz)：δ8.05(d,J＝8.0Hz,2H),7.99(d,J＝9.2Hz,2H),7.95(d,J＝8.4Hz,2H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.38(d,J＝8.4Hz,2H),7.05(d,J＝9.2Hz,2H),4.16(s,2H),3.83(s,3H),2.84(s,4H)；19F NMR(CD3CN,376MHz)：δ-79.3(s,3F)。
實施例7：5-苯甲基-1,3-二甲基-[1,3,5]三嗪-2-酮的製備
將苯甲胺(5mL，45.8mmol)、甲醛(37％w/w溶液，7.5mL，91.6mmol)和N,N』-二甲基脲(4.03g，45.8mmol)合併在裝備有回流冷凝器的反應燒瓶中，並在氮氣氣氛下加熱到100℃16h。在將它冷卻到室溫後，將反應混合物用水(50mL)淬滅並用CH2Cl2萃取(50mL×2)。將合併的有機層用鹽水洗滌，在無水Na2SO4上乾燥，過濾並濃縮。將殘留物通過快速層析進行純化(矽膠，EtOH作為洗脫劑)，以給出被分離為無色固體的5-苯甲基-1,3-二甲基-[1,3,5]三嗪-2-酮(8.28g，82％得率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.27(m,5H),4.12(s,4H),3.93(s,2H),2.86(s,6H)。
實施例8：1,3-二甲基-[1,3,5]三嗪-2-酮的製備
將5-苯甲基-1,3-二甲基-[1,3,5]三嗪-2-酮(3.25g，14.8mmol)溶解在EtOH(90mL)中。向該溶液添加Pd/C(10％)(500mg)，並將得到的混合物在H2(750psi)下加熱到65℃7天。在允許混合物冷卻到室溫後，將懸液通過賽力特硅藻土過濾，並將洗脫液通過旋轉蒸發進行濃縮，給出被分離為無色固體的1,3-二甲基-[1,3,5]三嗪-2-酮(1.80g，94％得率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.14(s,4H),2.84(s,6H),2.52(brs,1H)。
實施例9：(亞氨基(1H-吡唑-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯的製備
向二碳酸二叔丁基酯(13.4g，61.5mmol)在丙酮(45mL)中的溶液添加1H-吡唑-1-甲脒鹽酸鹽(9.0g，61.5mmol，1.0當量)和9.0mL水。在室溫下在30min內逐滴加入K2CO3(4.24g，30.6mmol，0.5當量)在H2O(12.0mL)中的溶液。2h小時後，加入另一部分的二碳酸二叔丁基酯(1.35g，6mmol，0.1當量)，並將溶液攪拌過夜。在減壓下除去丙酮，並將得到的白色固體溶解在30.0mL水中，允許其在0℃攪拌30min。通過過濾收集沉澱的(亞氨基(1H-吡唑-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯，用水洗滌，用己烷洗滌並在真空中乾燥，提供作為無色固體的標題化合物(11.37g，88％得率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ9.06(brs,1H),8.45(d,J＝3.2Hz,1H),7.67(d,J＝0.8Hz,1H),7.59(brs,1H),6.39(dd,J＝2.8,1.6Hz,1H),1.54(s,9H)。
實施例10：叔丁氧基羰基(((叔丁氧基羰基)亞氨基)(1H-吡唑-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯的製備
向(((叔丁氧基羰基)亞氨基)(1H-吡唑-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(11.37g，54.1mmol，1.0當量)在二氯甲烷(60mL)中的溶液添加4-(二甲基氨基)吡啶(660mg，5.41mmol)。使用注射器泵在8h過程中緩慢添加二碳酸二叔丁基酯(23.61g，108.2mmol，2.0當量)在THF(40.0mL)中的溶液。將溶液在室溫下攪拌過夜，然後在真空中除去溶劑。將得到的無色固體在稀乙酸溶液(0.52g，8.66mmol，乙酸在60mL水中)中攪拌。收集沉澱的叔丁氧基羰基(((叔丁氧基羰基)亞氨基)(1H-吡唑-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯，用水、己烷洗滌並在真空中乾燥，得到無色固體(20.21g，91％得率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ8.20(d,J＝2.4Hz,1H),7.69(d,J＝0.8Hz,1H),6.45(dd,J＝2.8,1.6Hz,1H),1.54(s,9H),1.39(s,18H)。
實施例11：(((叔丁氧基羰基)亞氨基)(1H-吡唑-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯的製備
將在實施例10中製備的化合物(叔丁氧基羰基(((叔丁氧基羰基)亞氨基)(1H-吡唑-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯)(20.21g，49.2mmol，1.0當量)、Mg(ClO4)2(823mg，3.69mmol，0.075當量)和THF(70mL)添加到烤箱乾燥的圓底燒瓶，並將混合物在50-60℃攪拌5小時。在反應完成後(正如通過TLC所監測的)，在真空中蒸發掉溶劑，將殘留物在矽膠層析上進行純化(EtOAc/己烷，1:10)，得到被分離為無色固體的(((叔丁氧基羰基)亞氨基)(1H-吡唑-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(14.58g，95％得率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ8.94(brs,1H),8.31(d,J＝2.8Hz,1H),7.63(d,J＝1.6Hz,1H),6.42(dd,J＝2.8,1.6Hz,1H),1.56(s,9H),1.50(s,9H)。
實施例12：(((叔丁氧基羰基)亞氨基)(3,5-二甲基-4-氧代-1,3,5-三嗪-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯的製備
在烤箱乾燥的燒瓶中，在氬氣下，將在實施例11中製備的化合物((((叔丁氧基羰基)亞氨基)(1H-吡唑-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯)(1.15g，3.7mmol，1.0當量)和1,3-二甲基-[1,3,5]三嗪-2-酮(0.57g，4.4mmol，1.2當量)溶解在無水THF(15mL)中。將該溶液在70℃加熱22h。允許混合物冷卻至室溫，在真空中除去溶劑，並將殘留物通過快速層析進行純化(矽膠，EtOAc作為洗脫劑)，給出作為無色固體的產物(0.51g，37％得率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.5(brs,1H),4.70(s,4H),2.92(s,6H),1.51(s,9H),1.50(s,9H)。
實施例13：(((叔丁氧基羰基)亞氨基)(3,5-二甲基-4-氧代-1,3,5-三嗪-1-基)甲基)(3-碘代苯甲基)氨基甲酸叔丁基酯的製備
在1.5h內，向(((叔丁氧基羰基)亞氨基)(3,5-二甲基-4-氧代-1,3,5-三嗪-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(1.04g，2.8mmol，1.0當量)、四丁基碘化銨(0.11g，0.3mmol，0.10當量)和KOH(85％，0.37g，5.6mmol，2.0當量)在CH2Cl2/H2O的1.4/1.0混合物(24.0mL)中的雙相溶液逐滴添加3-碘代苯甲基溴(102mg，71ul,0.60mmol，1.2當量)在THF(4.0mL)中的溶液。將反應在室溫下攪拌12小時。在反應完成時，分離有機相，並將水性層用CH2Cl2萃取(20mL×2)。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，在Na2SO4上乾燥、過濾並在真空中濃縮。將殘留物通過快速層析進行純化(矽膠，EtOAc作為洗脫劑)，給出作為無色固體的產物(1.0g，61％得率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(s,1H),7.66(d,J＝7.9Hz,1H),7.30(d,J＝7.8Hz,1H),7.07(t,J＝7.7Hz,1H),4.46(brs,6H),2.74(brs,6H),1.53(s,9H),1.47(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.7,156.2,151.9,150.2,135.8,135.4,134.3,132.1,128.1,83.8,81.7,79.3,60.8,50.9,32.1,27.4,24.3。
實施例14：苯甲基(((叔丁氧基羰基)亞氨基)(3,5-二甲基-4-氧代-1,3,5-三嗪-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯的製備
該模型化合物使用實施例13中描述的程序，從苯甲基溴製備。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.40-7.27(m,5H),4.43(brs,6H),2.67(brs,6H),1.53(s,9H),1.46(s,9H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ158.6,156.9,152.1,150.6,136.2,129.2,128.9,128.4,82.7,80.6,77.4,77.0,76.6,60.8,51.2,32.9,28.2,28.1；HRMS(ESI)：為C23H35N5O5的計算值：461.2638；實測值：[M+Na]＝484.2536。
實施例15：(((叔丁氧基羰基)亞氨基)(3,5-二甲基-4-氧代-1,3,5-三嗪-1-基)甲基)(3-氟苯甲基)氨基甲酸叔丁基酯的製備
該化合物使用實施例13中描述的程序，從3-氟苯甲基溴製備。(90％)。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ7.40-7.32(m,1H),7.19-7.03(m,3H),4.45(brs,6H),2.66(brs,6H),1.48(s,9H),1.43(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.8,161.4,158.8,156.4,152.0,150.6,138.9,138.8,130.6,130.5,125.3,125.3,116.1,115.9,115.0,114.8,82.2,79.9,60.7,50.4,32.1,27.3,27.3。
實施例16：(((叔丁氧基羰基)亞氨基)(3,5-二甲基-4-氧代-1,3,5-三嗪-1-基)甲基)(3-(三氟硼醯基)苯甲基)氨基甲酸叔丁基酯鉀鹽的製備
將裝有實施例13中製備的碘代芳烴(1.20g，2.0mmol，1.0當量)、PdCl2(PhCN)2(39mg，0.10mmol，0.05當量)、雙(二苯基膦)二茂鐵(55mg，0.10mmol，0.05當量)、雙戊醯二硼(1.02g，4.0mmol，2.0當量)和KOAc(1.96g，20.0mmol，10.0當量)的燒瓶用氮氣衝刷，並加入脫氣DMSO(20mL)。將混合物在80℃加熱並攪拌12小時，然後允許混合物冷卻至室溫。將混合物用乙酸乙酯萃取，用水清洗，在無水硫酸鈉上乾燥並濃縮。在快速柱層析(矽膠，EtOAc作為洗脫劑以最小化暴露於矽的時間)後，獲得作為無色固體的(((叔丁氧基羰基)亞氨基)(3,5-二甲基-4-氧代-1,3,5-三嗪-1-基)甲基)(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲基)氨基甲酸叔丁基酯粗品(1.05g)。1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ7.76(s,1H),7.70(d,J＝7.4Hz,1H),7.51(d,J＝7.5Hz,1H),7.38(t,J＝7.5Hz,1H),4.50(brs,6H),2.66(brs,6H),1.52(s,9H),1.47(s,9H),1.33(s,12H)；13C NMR(100MHz,丙酮-d6)δ158.6,157.0,152.1,150.6,138.5,138.1,137.4,130.6,128.4,94.5,83.1,80.7,61.0,50.6,33.0,28.2,28.1。
將上述頻哪醇酯(1.05g)溶解在MeOH(20mL)中，在1.0h過程中向其添加KHF2水溶液(1.24g，15.9mmol，4.5M溶液)。將該混合物繼續攪拌1小時，然後加入二氯甲烷以產生白色沉澱物。通過過濾移除所述沉澱物並將其用DCM洗滌。將母液濃縮以得到1.22g作為白色固體的粗產物。將該白色固體用己烷洗滌，以獲得純的三氟硼酸鹽(0.69g，兩步得率為61％)。1H NMR(500MHz,CD3CN)δ7.38(d,J＝7.1Hz,1H),7.35(s,1H),7.14(t,J＝7.5Hz,1H),7.07(d,J＝7.4Hz,1H),4.91(brs,1H),4.46(brs,3H),4.01(brs,2H),2.60(brs,6H),1.94(s,9H),1.44(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.9,156.6,152.0,151.1,133.9,132.3,131.3,126.9,126.2,81.7,79.7,60.6,51.6,32.1,27.4,24.3。
實施例17：1-(二乙醯氧基碘代)-4-甲氧基苯的製備
將4-碘代苯甲醚(2.34g，10mmol)溶解在90mL冰乙酸中，並將攪拌的溶液加溫至40-45℃。在3h過程中分部添加四水過硼酸鈉(15.4g，110mmol)。在添加完成後，將反應混合物的溫度在40℃維持過夜，然後允許它冷卻到室溫。通過在減壓下蒸餾除去乙酸(～30mL)。將剩餘溶液用100mL去離子水處理，並將水性層用二氯甲烷萃取(40mL×3)。將合併的有機級分在硫酸鈉上乾燥並濃縮。將白色固體用己烷洗滌，然後加入2滴冰乙酸，在真空中在40℃下乾燥過夜，以給出1.60g(45％)1-(二乙醯氧基碘代)-4-甲氧基苯。1H NMR(400MHz,CD3CN)：δ8.06(d,J＝9.2Hz,2H),7.05(d,J＝9.2Hz,2H),3.86(s,3H),1.91(s,6H)。
實施例18：(3-((N,N'-雙(叔丁氧基羰基)-3,5-二甲基-4-氧代-1,3,5-三嗪-1-甲醯亞胺醯氨基)甲基)苯基)(4-甲氧基苯基)碘鎓三氟甲磺酸鹽的製備
在充N2手套箱中，將1-(二乙醯氧基碘代)-4-甲氧基苯(224mg，0.64mmol，1.0當量)溶解在7.0mL無水CH3CN中。將所述溶液與三氟硼酸鹽(397mg，0.70mmol，1.1當量)在7.0mL無水CH3CN中的溶液合併。逐滴加入三甲基甲矽烷基三氟甲磺酸酯(155mg，0.70mmol，1.1mmol)，並允許混合物在室溫下靜置30min。加入飽和乙酸鈉水溶液(20mL)，並將混合物用CH2Cl2萃取(3×20mL)。將合併的有機萃取物在硫酸鈉上乾燥並濃縮。將該化合物溶解在1mL乙腈/水(以體積計9：1)溶液中，並緩慢通過Amberlite IRA-400離子交換柱(三氟甲磺酸平衡離子)。在減壓下除去溶劑後，通過用戊烷洗滌無色殘留物以除去任何有機雜質，獲得純化的碘鎓三氟甲磺酸鹽產物。將殘留物從二氯甲烷重結晶，給出350mg(66％)標題碘鎓三氟甲磺酸鹽。1H NMR(500MHz,CD3CN)δ8.05(d,J＝8.0Hz,1H),8.04(d,J＝9.2Hz,2H),8.01-7.99(m,1H),7.69(d,J＝7.8Hz,1H),7.50(t,J＝8.0Hz,1H),7.04(d,J＝9.2Hz,2H),4.40(brs,6H),3.83(s,3H),2.60(brs,6H),1.48(s,9H),1.43(s,9H)；19F NMR(CD3CN,376MHz):δ-79.3(s,3F)。
實施例19：(3-((N,N'-雙(叔丁氧基羰基)-3,5-二甲基-4-氧代-1,3,5-三嗪-1-甲醯亞胺醯氨基)甲基)苯基)(4-甲氧基苯基)碘鎓三氟甲磺酸鹽在苯中的碘化
在氮氣氣氛手套箱中，將0.020mmol(17mg)碘鎓三氟甲磺酸鹽溶解在0.5mL無水乙腈-d3中。緩慢加入0.020mmol(2mg)TMAI在0.2mL無水乙腈-d3中的溶液。將混合物轉移到J-Young NMR管中，密封並從手套箱取出。蒸發掉溶劑，並將管放回到手套箱中。添加無水苯-d6(0.6mL)並轉移到J-Young NMR管中，密封並從手套箱取出。將管包裹在鋁箔中並置於80℃油浴中。1小時後，通過1H NMR波譜法不能觀察到剩餘的起始原料，並且可以看到(((叔丁氧基羰基)亞氨基)(3,5-二甲基-4-氧代-1,3,5-三嗪-1-基)甲基)(3-碘代苯甲基)氨基甲酸叔丁基酯的特徵性信號。
實施例20：(3-((N,N'-雙(叔丁氧基羰基)-3,5-二甲基-4-氧代-1,3,5-三嗪-1-甲醯亞胺醯氨基)甲基)苯基)(4-甲氧基苯基)碘鎓三氟甲磺酸鹽在CD3CN中的碘化
在氮氣氣氛手套箱中，將0.020mmol(17mg)碘鎓三氟甲磺酸鹽溶解在0.5mL無水乙腈-d3中。緩慢添加0.020mmol(2mg)TMAI在0.2mL無水乙腈-d3中的溶液。將混合物轉移到J-Young NMR管中，密封並從手套箱取出，將管包裹在鋁箔中並置於80℃油浴中。反應進程通過1H NMR波譜法來監測。24小時後，通過1H NMR波譜法不能觀察到剩餘的起始原料，並且可以看到(((叔丁氧基羰基)亞氨基)(3,5-二甲基-4-氧代-1,3,5-三嗪-1-基)甲基)(3-碘代苯甲基)氨基甲酸叔丁基酯的特徵性信號。這個實驗表明，極性溶劑顯著降低碘化速率，即使在化學定量條件下。
實施例21：(3-((N,N'-雙(叔丁氧基羰基)-3,5-二甲基-4-氧代-1,3,5-三嗪-1-甲醯亞胺醯氨基)甲基)-2,6-二氟苯基)(4-甲氧基苯基)碘鎓三氟甲磺酸鹽在CD3CN中的碘化
在氮氣氣氛手套箱中，將0.020mmol(17mg)碘鎓三氟甲磺酸鹽溶解在0.5mL無水乙腈-d3中。緩慢添加0.020mmol(2mg)TMAI在0.2mL無水乙腈-d3中的溶液。將混合物轉移到J-Young NMR管中，密封並從手套箱取出，將管包裹在鋁箔中並置於80℃油浴中。反應進程通過1H NMR波譜法來監測。90分鐘後，通過1H NMR波譜法不能觀察到剩餘的起始原料，並且可以看到(((叔丁氧基羰基)亞氨基)(3,5-二甲基-4-氧代-1,3,5-三嗪-1-基)甲基)(2,4-二氟-3-碘代苯甲基)氨基甲酸(E)-叔丁基酯的特徵性信號。這個實驗表明，二氟取代模式顯著提高碘化速率，即使在極性溶劑中。
實施例22：(3-((N,N'-雙(叔丁氧基羰基)-3,5-二甲基-4-氧代-1,3,5-三嗪-1-甲醯亞胺醯氨基)甲基)苯基)(4-甲氧基苯基)碘鎓三氟甲磺酸鹽在甲苯中的125I-放射性碘化
在硼矽酸鹽管中，將200uL乙腈中的(3-((N,N'-雙(叔丁氧基羰基)-3,5-二甲基-4-氧代-1,3,5-三嗪-1-甲醯亞胺醯氨基)甲基)苯基)(4-甲氧基苯基)碘鎓三氟甲磺酸鹽(15mg)用溶解在200uL乙腈中的Na125I水溶液(1uL碘化鈉溶液，比活性：～17Ci(629GBq)/mg，10-5M NaOH(pH 8-11)，300uCi總活性)處理。在減壓下除去溶劑。添加甲苯(250uL)，並將混合物在85℃下加熱30分鐘。從管中取出溶液並與真實標準品(在實施例13中製備)一起點樣在矽膠TLC板上。產物在100％乙酸乙酯中的洗脫顯示出足足有94％的活性在產物中，而6％仍作為Na125I存在於板上。然而，活性的清單顯示，90％的初始活性(270uCi)保留在管中並且未摻入到產物中。產物的總放射化學得率為9.4％。這個實施例表明，如果使用常規的可商購的鈉鹽，則非極性溶劑引起放射性碘化物的相對不良的摻入。
實施例23：(3-((N,N'-雙(叔丁氧基羰基)-3,5-二甲基-4-氧-1,3,5-三嗪-1-甲醯亞胺醯氨基)甲基)苯基)(4-甲氧基苯基)碘鎓三氟甲磺酸鹽在10％乙腈/甲苯中的125I-放射性碘化
在硼矽酸鹽管中，將200uL乙腈中的(3-((N,N'-雙(叔丁氧基羰基)-3,5-二甲基-4-氧代-1,3,5-三嗪-1-甲醯亞胺醯氨基)甲基)苯基)(4-甲氧基苯基)碘鎓三氟甲磺酸鹽(15mg)用溶解在200uL乙腈中的Na125I水溶液(1uL碘化鈉溶液，比活性：～17Ci(629GBq)/mg，10-5M NaOH(pH 8-11)，300uCi總活性)處理。在減壓下除去溶劑。添加乙腈(25uL)在甲苯(225uL)中的溶液，並將混合物在85℃下加熱30分鐘。從管中取出溶液並與真實標準品(在實施例13中製備)一起點樣在矽膠TLC板上。產物在100％乙酸乙酯中的洗脫顯示出活性幾乎定量摻入到產物中，沒有殘留的Na125I。活性的清單顯示，在管中幾乎沒有殘留活性，並且291uCi在產物溶液中。產物的總放射化學得率為97％。這個實施例表明，使用常規的可商購的鈉鹽，在非極性溶劑中摻有少量極性溶劑的混合物引起放射性碘化物的出色摻入。此外，如果添加少量極性溶劑，反應速率不顯著受損。
實施例24：使用少量前體，(3-((N,N'-雙(叔丁氧基羰基)-3,5-二甲基-4-氧代-1,3,5-三嗪-1-甲醯亞胺醯氨基)甲基)苯基)(4-甲氧基苯基)碘鎓三氟甲磺酸鹽在10％乙腈/甲苯中的125I-放射性碘化
在硼矽酸鹽管中，將200uL乙腈中的(3-((N,N'-雙(叔丁氧基羰基)-3,5-二甲基-4-氧代-1,3,5-三嗪-1-甲醯亞胺醯氨基)甲基)苯基)(4-甲氧基苯基)碘鎓三氟甲磺酸鹽(1mg)用溶解在200uL乙腈中的Na125I水溶液(1uL碘化鈉溶液，比活性：～17Ci(629GBq)/mg，10-5M NaOH(pH 8-11)，300uCi總活性)處理。在減壓下除去溶劑。添加乙腈(25uL)在甲苯(225uL)中的溶液，並將混合物在85℃下加熱30分鐘。從管中取出溶液並與真實標準品(在實施例13中製備)一起點樣在矽膠TLC板上。產物在100％乙酸乙酯中的洗脫顯示出90％的活性摻入到產物中，5％在殘留的Na125I中，5％在125I-4-碘代苯甲醚中。活性的清單顯示，在管中幾乎沒有殘留活性，並且～290uCi在產物溶液中。產物的總放射化學得率為87％。這個實施例表明，底物的量減少仍提供標記物的良好摻入，但是在這些條件下選擇性和得率較低。
實施例25：二芳基碘鎓鹽的碘化與氟化、氯化和溴化的比較
將4種雙(4-甲氧基苯基)碘鎓滷化物(氟化物、氯化物、溴化物、碘化物)中的每一種(10mg)懸浮在C6D6中，密封在J.Young NMR管中，並在120℃下加熱指定時間：(氟化物，2.5小時；氯化物，5天；溴化物，5小時；碘化物，2.5小時)。通過1H NMR波譜法跟蹤反應，並且當獲得不含二芳基碘鎓鹽起始材料蹤跡的均勻溶液時，反應被視為完成。在反應完成時獲得的代表性1H NMR譜圖示出在圖1中。
在這一系列滷化物中觀察到不同的反應性模式。二芳基碘鎓氟化物在d6-苯中的熱分解給出主要是4-氟苯甲醚和少量的3-氟苯甲醚。這種副產物可能由競爭機制產生，所述競爭機制涉及在這些條件下由硬鹼氟化物通過鄰位質子提取形成的苯炔中間體。相反，氯化物和溴化物反應以定量得率提供相應的4-滷代苯甲醚；不產生3-滷代區域異構體。這可以被容易地解釋；氯化物和溴化物的鹼性高得不足以通過質子提取來促進苯炔形成。與這三個似乎通過雙電子中間體進行的反應相反，雙(4-甲氧基苯基)碘鎓碘化物的熱分解除了4-碘代苯甲醚之外還產生4,4』-二甲氧基-聯苯、I2和未鑑定的芳烴產物。所述聯苯和I2可能由自由基中間體的形成產生。
實施例26：124I-放射性碘化——用於製備124I標記的苯甲基胍衍生物的通用程序
碘化物溶液的製備：
將Na124I水溶液溶解在0.1M NaOH中。將1μL Na124I(Na*I；約為1mCi)與1μL 1.0M AcOH一起添加到反應管，以製備酸性的、略微緩衝的溶液。由於水的體積如此之小，因此不需要Na*I溶液的初始乾燥。(對於涉及更多水的較大規模反應來說，在標記步驟之前進行與400μL CH3CN的共沸乾燥程序)。
標記：
將5mg被保護的二芳基碘鎓前體溶解在400μL CH3CN中。允許混合物靜置10分鐘以確保所有結晶的底物溶解。向反應管添加溶解的前體，並在90℃下用無水氬氣流將溶液蒸發(約2分鐘)。在溶劑被完全除去後，加入125μL CH3CN(伴隨振搖或攪拌)以溶解所述鹽。加入甲苯(125μL)並將溶液在90℃加熱30分鐘。進行二氧化矽TLC(100％乙酸乙酯)以確定標記效率。
中間體純化：
將矽膠sep-pak plus柱用己烷處理(2×2mL)，使得己烷保留在sep-pak上。(sep-pak不被吹乾)。將反應混合物導向sep-pak，然後導入3mL 1:1的甲苯：乙腈。收集洗脫液，放射性TLC分析(二氧化矽，100％乙酸乙酯)顯示幾乎所有的碘化物鹽被從混合物中移除。蒸發掉溶劑(在真空下，在90℃下使用氬氣流)。從4mL反應管完全蒸發掉溶劑花費約30分鐘。
去保護：
將反應管中的殘留物溶解在200μL 6M HCl中，並在100℃加熱10分鐘。允許所述溶液冷卻1分鐘，並用120μL 10M NaOH中和。將反相(C18)sep pak柱用乙醇(10mL)和水(10mL)清洗並吹乾。將中和的溶液(pH～2)通過sep pak，將sep pak用2mL水清洗(以洗脫任何殘留的鹽)並吹乾。將乙醇(0.8mL)通過sep pak，以洗脫放射性標記的苯甲基胍衍生物。使用氮氣流除去乙醇，然後通過HPLC純化所述材料。
反應混合物粗品的半製備HPLC：
使用Alltech Econosphere C18層析柱(250×4.6mm)進行分析和最終HPLC，產物用50％乙腈/50％20mmol乙酸銨以每分鐘1.5mL的流速洗脫。
HPLC後分離：
將收集到的級分用20mL H2O稀釋並將放射性標記的產物捕獲在第二個C18sep pak上。將柱子用蒸餾水清洗，吹乾，並將產物洗脫在0.8mL乙醇中。
實施例27：124I-MIBG的製備
使用在實施例26中概述的程序，以1-2mCi的規模製備124I-MIBG，放射化學得率為74±5％(n＝8)。標記的最終產物的半製備HPLC純化的保留時間為7.3分鐘。在分離後，產物的化學和放射化學純度>99％，正如通過HPLC測定的。
實施例28：124I-2,4-二氟-3-碘代苯甲基胍的製備
使用在實施例26中概述的程序，以1-2mCi的規模製備124I-2,4-二氟-3-碘代苯甲基胍，放射化學得率為80±6％(n＝4)。在分離後，產物的化學和放射化學純度>99％，正如通過HPLC測定的。與MIBG相比，二氟化的化合物在去保護反應期間顯示出對碘損失的更高熱穩定性，因此獲得的終產物的得率明顯更高。
實施例29：124I-4-碘代苯甲基胍的製備
使用在實施例26中概述的程序，以1-2mCi的規模製備124I-4-碘代苯甲基胍IBG，放射化學得率為62±6％(n＝4)。在分離後，產物的化學和放射化學純度>99％，正如通過HPLC測定的。
實施例30：124I-4-碘代-3,5-二氟苯甲基胍的製備
使用在實施例26中概述的程序，以1-2mCi的規模製備124I-4-碘代-3,5-二氟苯甲基胍，放射化學得率為70±7％(n＝4)。在分離後，產物的化學和放射化學純度>99％，正如通過HPLC測定的。
實施例31：使用兩種方法製備的124-MIBG的成像和生物分布研究
為了確定MIBG的製備方法是否影響化合物的生物分布，使用二芳基碘鎓鹽方法(實施例27)和常規的錫烷基化樹脂前體製備了高比活性124I-MIBG；將這些化合物在齧齒動物模型中成像。
研究使用了8隻雄性Sprague-Dawley大鼠。在到達實驗室後，對每隻動物進行檢查，用書寫在尾巴上的動物編號獨一無二地鑑別，並且稱重。動物被判斷為處於良好健康狀態，並立即進行環境適應。動物在6-14周齡之間並且體重為440.5±36.4g。
在單次皮下給藥通過二芳基碘鎓鹽前體製備的124I-MIBG或使用常規方法製備的124I-MIBG之後，在放射性示蹤劑注射後1、4和24小時對Sprague-Dawley大鼠進行PET/CT掃描。進行生物分布分析以確定在每隻動物的心臟、肝臟、腎臟、甲狀腺、四頭肌和全身中攝入的量隨時間的變化。數據以μCi、μCi/mm3、％ID和％ID/g為單位顯示。在給藥1小時內，所有化合物的放射化學純度通過HPLC評估為>97％。在通過二芳基碘鎓鹽前體製備的124I-MIBG和通過常規方法製備的124I-MIBG的生物分布中，沒有觀察到定性或定量差異。
其他實施方式
應該理解，儘管已結合詳細描述對本發明進行了描述，但上述描述旨在說明而不是限制本發明的範圍，本發明的範圍由權利要求書的範圍確定。其他特點、優點和修改在權利要求書的範圍之內。