包含聚合物基質和油相的免疫調節組合物的製作方法

2023-09-17 00:26:35

專利名稱：包含聚合物基質和油相的免疫調節組合物的製作方法
包含聚合物基質和油相的免疫調節組合物本發明涉及免疫調節組合物，例如疫苗接種組合物，以及製備和通過(例如)ロ服給藥途徑遞送或給予這類組合物，特別是給到黏膜表面上的方法，以及其他主題內容。
背景技術：
疫苗接種大部分通過注射進行。注射需要複雜和昂貴的物流基礎。例如，通過注射對大量動物，例如牛、豬、禽類及魚類進行疫苗接種或是不可能，或是極度耗費勞動力。如果可以將疫苗與飼料或水同時給予大量動物，特別是作為通常必須以一定間隔給予的重複劑量吋，將在時間和費用方面大有裨益。在エ廠到注射地點過程中，注射疫苗通常必須保持低溫(保存和運輸)。這種所謂的「冷鏈」是増加成本的另ー個物流因素。除因使用針頭造成的感染和交叉汙染風險外，通過注射進行疫苗接種也對接受人或接受動物造成不適或疼痛，優選其它給藥途徑。存在ロ服或經鼻給予的疫苗，透皮疫苗正在開發過程中。然而，出於各種原因，不是所有疫苗有ロ服給予、鼻內給予等形式，如果更多的疫苗可以通過注射以外的途徑給予， 將是顯著進步。現有的這些ロ服疫苗通常是活減毒或滅活的全細胞製劑，它們依賴感染物的某些元素通過接觸GI道中或真皮下的黏膜或黏膜相關淋巴組織(MALT)的其它組分刺激免疫應答。然而，許多現代疫苗包括感染物的亞單位，即使注射吋，其本身可能也不具有足以引發所需免疫應答的免疫原性作用。將抗原和免疫刺激劑如佐劑配製在一起提高免疫原性作用，這種現象在所有注射疫苗中都出現。本領域熟知提高動物對疫苗抗原的免疫應答的佐劑體系。同樣，將疫苗和藥物遞送至黏膜表面的體系也是本領域已知的。已記載有若干方法保護疫苗抗原和藥物免於被胃酸和消化酶降解，並將抗原吸附於黏膜表面。但由於與將疫苗組分有效遞送至黏膜表面和下方黏膜淋巴組織有關的遺留問題， 很少使用黏膜遞送方式遞送疫苗，這些問題與合併各種成分以便在適當部位以活性形式釋放的製劑複雜性相關聯。鑑於許多病原體通過黏膜表面侵入體內，ロ服遞送產生黏膜免疫應答的疫苗仍然是非常想要實現的目標。實現疫苗的有效ロ服吸收的障礙包括它們通過腸道上皮細胞質膜的通透性低、對胃腸道(GIT)中肽酶和蛋白酶降解易感，和通過肝和膽從門循環中清除吸收組分。在蛋白質組分的情況下，在胃部酸性環境下易於變性也是ロ服遞送的ー個障礙。ロ服給予疫苗成功引發潛在有益的免疫應答吋，抗原劑量常常非常高。產品成本高對經濟性有不利影響。因此需要節約劑量的技木。通過包裹到納米和微米顆粒劑型，例如聚丙交酯(PLA)，聚乙丙交酯共聚物 (PLGA)或脂質體基體系中和使用腸衣膠囊或片劑以保護大分子疫苗組分免受酸和酶攻擊可針對酶降解和酸性攻擊提供ー些保護。然而，因為遞送系統造成進入和穿越腸道上皮細胞的吸收差，因此將疫苗包裹到顆粒如PLA、PLGA、脂質體或其它顆粒中可能不總是成功。更通常地，即使可將大量抗原和/或佐劑遞送至合適靶點(例如M細胞和/或GIT中的派爾斑)，就有效性而言，它們也可能不是合適或優選的物理化學形式(例如適當或充分溶解)。現有技術中包裹和配製ロ服製劑抗原的例子如下。1994年10月4日授權的Bowersock等的美國專利號5，352，448描述了用於反芻動物的ロ服疫苗製劑，其在水凝膠基質中包含抗原，所述水凝膠基質保護抗原免於在瘤胃中降解。該基質由甲基丙烯酸和亞甲基雙丙烯醯胺交聯產生，交聯過程在抗原抗原存在下進行，或交聯後經再水化後用抗原浸漬。該基質優選通過下述方式造粒在3-5mm直徑的圓柱中進行聚合，然後將所得的固體圓柱體切割成3-5mm厚的圓盤。過硫酸銨和亞硫酸氫鈉是聚合引發劑的例子。1997年10月7日授權的Bowersock等的美國專利號5，674，495記載了用於ロ服給藥的疫苗組合物，其中通過以下方法製備包含離散1-100 μ m微粒形式的藻酸鹽凝膠將抗原和藻酸鹽溶液噴灑到氯化鈣溶液中以使液滴膠凝，或通過將氯化鈣加入藻酸鹽/抗原乳液中。具有與藻酸鹽表面有反應性或親和カ的官能團的聚合物可用於包被所述顆粒。聚賴氨酸是這種包衣聚合物的ー個例子。可通過以下方法配製該微粒將其分散到親水運載體基質，如經典水凝膠或藻酸鹽凝膠基質中產生運載體基質團塊(藻酸鹽運載體基質中的藻酸鹽微粒)，尺寸範圍是2至8mm。可包被所述團塊，就好像包被微粒那樣。本專利也記載了ー種變化形式，其中微粒由含疫苗的明膠製備，在這種情況下明膠微粒由具有非確定油的乳液固化(通過降低溫度)產生。用聚-L-賴氨酸包衣使這些明膠顆粒穩定化。1996年3月19日授權的Andrianov等的美國專利號5，500, 161記載了通過以下方式製備的微粒將基本不溶於水的聚合物分散到水溶液中，所述水溶液中溶解、分散或懸浮有待遞送物質(如抗原)，然後通過衝擊力(如剪切凝聚)或化學凝聚方式(例如通過使用電解質、PH改變等)將該聚合物與所述物質凝聚，以形成球狀和非球狀微粒。雖然本專利所用術語「微粒」指大小範圍是1-1000微米的固體顆粒，但最大示範性微粒的直徑為20 微米。根據本專利，將1至10微米的微粒用於某些生物應用，如疫苗。2000年1月18日授權的See等的美國專利號6，015，576記載了含有抗原的凍幹多層脂質體。該脂質體優選大於20nm且小於20 μ m，以保證被巨噬細胞充分加工。在為ロ 服給藥包裝成丸劑或膠囊(可具有腸衣)之前，凍幹脂質體製劑。1998年9月22日授權的Tice等的美國專利號5，811，128記載用於將生物活性劑(特別是疫苗抗原)遞送給動物的組合物，其必然涉及將有效量的藥劑包裹在生物相容性賦形劑如聚(DL-乙丙交酯共聚物)中形成小於約10微米的微膠囊的步驟。它們通過將抗原水溶液分散到聚合物的ニ氯甲烷溶液中製備。然後，將該聚合物溶液加入聚(乙烯醇) 水溶液中形成水包油乳液，通過離心和凍幹從其中收集微膠囊。利用插管針給予微膠囊的懸液。殼聚糖微粒也可用於ロ服疫苗。Van de LiAben等，J. Drug Target，2002記載 1. 7 μ m殼聚糖微粒，在離體人細胞模型中由M細胞運輸。Li等，BMC Biotechnology (《BMC生物技術》),2008記載了用於遞送疫苗的藻酸鹽包衣的殼聚糖微粒(初始平均大小為300nm)。通過在白蛋白中孵育所述微粒(所得平均大小為404nm)，將抗原(牛血清白蛋白)加載到殼聚糖微粒上。然後，將若干滴加載抗原的微粒懸液加入藻酸鈉溶液中，產生藻酸鹽包被(加載抗原)的微粒，將其再次分散到氯化鈣中，以便在微粒表面上與藻酸鹽層交聯(所得的平均尺寸1324nm)。提高藥物和顆粒進入和穿越腸道上皮屏障的遞送的ー種方式將顆粒製劑靶向腸道的接受部位。例如，Higgins等在Pharmaceutical Research(《藥學研究》)第21卷 (2004)中使用糖蛋白UEA-I凝集素的小有機肽模擬物靶向M細胞。利用生物素化肽使這些模擬物吸附於加載有螢光素異硫氰酸酯的鏈黴親和素聚苯乙烯顆粒，其直徑為0. 289 μ m。 Roth-Walter等在Vaccine (《疫苗》)第23卷Q005)中使用1-3μπι大小的加載疫苗的聚乳酸-乙醇酸共聚物微球，所述微球用α-L-巖藻糖特異性橙黃網胞盤菌(Aleuria aurantia)凝集素(AAL)官能化的。這些文獻(Higgins等和Roth-Walter等)通過引用全文納入本文。如上所述的聚乙丙交酯共聚物(PLG)體系經測試有可能用於可注射和ロ服疫苗製劑，如Vajdy等，Immunology and Cell Biology (《免疫學和細胞生物學》)，第82卷 O004)所述，通過引用全文納入本文。該文獻也記載將乳液用作注射疫苗佐劑的應用，井指出乳液組分的潛在毒性限制其應用，但佐劑如西龍公司/諾華公司(Chiron/Novartis)的 MF59(角鯊烯水包油乳液)和GSK的AS03(即角鯊烯(10. 68毫克)、DL_ α -生育酚(11.86 毫克)和聚山梨酯80 (4. 85毫克))已被註冊為，例如，可注射流感疫苗的組分。參見例如， EMEA網站上有關ft·印randrix 的產品信息。可能需要的是能夠使用乳液作為ロ服疫苗製劑的組分(或作為佐劑)。美國專利5961970 (Lowell等)記載了多個亞微米水包油液滴的乳液形式的疫苗佐劑組合物，所述液滴的粒度範圍是約30nm至500nm，用於使固有地或附帯地摻入液滴的抗原免疫原性增強。為了實現黏膜免疫，該乳液還可包含黏膜粘附性大分子。選擇ロ服給藥途徑時，為了利於腸道攝取，可將該乳液包裹到明膠膠囊中或包腸衣，以防止其接觸胃液。 而且，該乳液可在包裹前凍幹，以提高抗原穩定性。所述乳液顆粒具有包含脂質或脂類組合物(如MCT)的疏水芯，並用兩親和/或非離子型表面活性劑穩定化，該表面活性劑可以是天然的生物相容性表面活性劑如磷脂(如卵磷脂)或藥學上可接受的非天然表面活性劑如吐溫-80。該表面活性劑有利於將顆粒維持在所需的大小範圍，並防止其聚集。美國專利申請2001/0043949 (Delgado等)記載了包含生物可降解的合成聚合物顆粒、抗原和在微粒表面上形成包衣的腸溶聚合物的微粒組合物。ロ服疫苗應優選為固體或基本為固體，以利於加工和儲存，提高穩定性(特別是抗原穩定性)並避免對冷鏈操作的需要-液體的穩定性一般低於固體，而且與固體劑疫苗相比液體需要更精細的填裝和防洩漏操作(在容器、小瓶、注射器等中)。PCT 申請 W0/2008/122967(希格默德藥業有限公司)(Sigmoid Pharma Limited) 描述了ー種口腔組合物，其包含具有液體、半固體或固體芯的微膠囊，並且其中圖2為半固體-或固體填充微膠囊/微球的示意圖，其中活性成分經增溶或呈混懸液形式，且具有控釋聚合物包衣。實施例20描述了將水溶液與由角鯊烯(天然不飽和烴)、吉爾澀 44/14 (Gelucire 44/14)和拉普菲 MS 1944CS (Labrafil MS 1944CS)構成的油劑混合而製成的擠出乳液藥物混懸液的小珠。水溶性活性成分胼苯噠嗪在水相中，並且油相為製劑的 1. 12乾重％。例如，Garmise等，AAP Pharn^ciTech，第7卷Q006)記載了用於鼻內遞送的乾粉疫苗。也存在用於ロ服遞送的固體劑疫苗，但較為罕見，主要例子是用傳統技術以熱滅活霍亂弧菌(V. cholera)全細胞製成的霍亂疫苗片劑。如果需要將表面活性劑摻入乳液的微膠囊或微球製劑，會產生特定的挑戰。在製造過程中需要表面張カ來形成和保持膠囊會阻礙或限制表面活性劑的使用，因為表面活性劑引起的表面張カ的下降可破壞膠囊的完整性或導致更一體化的劑型，該劑型中需要例如外殼或膠囊層。因此，可能難以用表面活性劑配製液體、乳化或預先溶解的活性物質。可能需要ロ服給予後疫苗組合物在結腸中釋放活性物質(如抗原和佐劑)。這種結腸特異性遞送系統必須防止在GIT上部釋放活性物質，而在到達結腸時釋放它們。在藥學遞送領域，有許多配製方法，包括依賴PH和時間的聚合物介導的技木。然而，雖然小腸與結腸之間的PH變化得到了充分證實，但差異可能很小並且可能在個體之間有所不同。這可使得PH依賴性系統在獲取可預測的藥物釋放分布方面不可靠。時間依賴性系統取決於遞送系統在GIT中的通過時間。這些系統的主要限制因素是小腸通過時間的體內變化可導致活性物質在小腸(過早)釋放或在結腸的末端部(過遲)釋放。此類ロ服藥物遞送系統的個別接受者的病理生理狀態還對這些時間依賴性系統的性能具有顯著的影響-患有過敏性腸症候群和炎性腸疾病(包括克隆氏病和潰瘍性結腸炎)的患者加速通過結腸。與這些考慮因素無關，進入小腸(幽門)的位點處的劑型尺寸可對GI通過時間和/或反應差異性具有顯著的影響。腸黏膜免疫網絡已經演化出對來自食物來源和共生菌的大量抗原抗原維持相對無反應性或耐受性(或「 ロ服耐受性」)的能力。根據Friedman等，PNAS USA 1994 ；91 6688-92，ロ服耐受性是通過產生活性細胞抑制或克隆無反應性介導的，決定因素是抗原ロ 服劑量。ロ服耐受性為劑量特異性，提高劑量會導致耐受性消失，參見Nagler-Anderson 等，PNAS USA 1986;83:7443-6。給予低劑量抗原有利於誘導活性細胞調控，參見Chen等，
1994Science ;265 :1237-1240。較高劑量有利於誘導克隆無反應性或缺失，參見Chen等，
1995Nature ;376 :177-180。在ー項具體研究中，將高劑量的髓磷脂鹼性蛋白(MBP)給予其T細胞攜帯MBP特異性T細胞受體(TCR)的小鼠導致T細胞活化和受體下調(Benson 等，2000J Clin Invest, 106 :1031-1038) 0此外，可通過給予免疫佐劑如脂多糖或霍亂毒素亞基B提高ロ服耐受性，這似乎能刺激其它細胞群下調免疫應答(Khoury等，J Exp Med 1992 ；176 :1355-64)。已證明，ロ服耐受性能預防或治療各種T-細胞介導的自身免疫病。例如，在包括 30位多發性硬化症患者的雙盲預試驗中，ロ服給予牛髓磷脂抗原能降低與髓磷脂鹼性蛋白發生翻譯的T細胞的數量，且檢測不到毒性(Werner等，Science 1993 ；259 :1321-4)。 Trentham等通過向60位嚴重急性類風溼性關節炎患者給予II型膠原證明ロ服耐受性的臨床功效CTrentham等，Science 1993 ；261 :1727-30)。據報導，在三硝基苯磺酸(TNBS) 的Thl介導的結腸炎動物模型中，給予用TNBS半抗原化的結腸提取物能防止發生黏膜炎症 (Neurath等，J Exp Med 1996;183:2605-16)。在評估給予自體結腸蛋白提取物以治療中度至重度克羅恩氏病的安全性和有效性的I期研究中，Margalit等證明在7/10個對象中顯示出安全並誘導緩解(Am J Gastroenterol 2006 ;101)。其它動物疾病模型，包括中風、 阿耳茨海默病和動脈粥樣硬化以及1型糖尿病，已對黏膜給予的抗原產生反應。在從抗原首次遇到內臟相關性淋巴組織(GALT)開始的ロ服耐受期間誘導或抑制各種反應，所述內臟相關性淋巴組織是由淋巴結(派爾斑)、上皮絨毛、上皮內淋巴細胞和 GIT固有層中散在的其它淋巴細胞構成的良好發育的免疫網絡。更一般地，固有層是內襯於體內各種管道(如呼吸道、胃腸道和泌尿生殖道)的溼村裡(黏膜)的組件。因此，固有層(更正確的說法是固有層黏膜)是ー薄層疏鬆結締組織，其位於上皮以下，與上皮一起構成黏膜。小腸和淋巴組織中的固有層含有毛細血管和中央乳糜管(淋巴管)。固有層還含有具有開ロ於黏膜上皮管道的腺體，其分泌粘液和漿液狀分泌物。抗原可在GALT水平直接作用，或者可在吸收後發揮作用。ロ服耐受性和黏膜免疫構成涉及GALT中抗原遞呈細胞與T細胞的相互作用的免疫連續覆蓋(continuum)的一部分。可區別GI道的不同部分。直腸/結腸是免疫誘導(有序淋巴組織)和效應物位點 (彌散固有層)的混合體，而空腸幾乎不含免疫誘導位點。這反映在各組織的淋巴組成中 空腸主要含有記憶⑶4+T細胞，而結腸含有較大比例的幼稚⑶4+T細胞(Veazey和Lackner， 2006 ；PLoS Medicine ；3 :12-2188-9)。在急性HIV感染中，在感染數天內發生快速而深入的⑶4+CCR5+T細胞損失，而主要攜帯幼稚⑶4+T細胞的外周淋巴組織如血液和淋巴結受到的影響較小(Brenchley等，2004 J Exp Med 200 :749-759)。Mehandru等研究了獲自近期感染HIV的患者以及未感染志願者的腸道和外周血的淋巴細胞群，顯示感染HIV後儘早開始高活性抗逆轉錄病毒治療(ART) 的大部分患者仍然不能獲得完全回復到基線水平的腸道CD4+T細胞，無論該治療持續多長時間。相反，HIV感染導致腸道免疫系統的連續激活狀態，但在外周淋巴組織中未反映這種現象(Mehandru等，2006 ;PLoS Med 3(12) :e484)。Mehandru等的數據提供證據證明接受 ART的患者出現腸道炎症和連續感染、⑶4+T細胞的破壞和周轉。這提示，腸道組織分布更好的藥物，以及可能降低或防止黏膜組織中免疫激活的機制可能更有效地對抗HIV感染。已經研究了許多結腸靶向遞送系統。這些系統包括腸壓控制型結腸遞送膠囊， 其依賴於發生在結腸中而非胃和小腸中的蠕動波；PH敏感聚合物包衣(在上GIT中保持完整)與多糖包衣的組合，其僅可通過存在於結腸中的細菌降解；果膠和半乳甘露聚糖包衣， 其通過結腸細菌降解；以及偶氮水凝膠，其通過結腸細菌產生的偶氮還原酶逐漸降解。前
Yang φ, International Journal of Pharmaceutics 235(2002) 1-15, 全文以引用方式併入本文中。基於多糖的遞送系統特別值得關注-參見例如Kosaraju， Critical Reviews in Food Science and Nutrition，45 :251-258 (2005)，其全文以引用方式併入本文中。然而，對於僅依賴於結腸中特定酶活性的系統而言，由於結腸菌叢中的病理紊亂(例如由PH變化和細菌酶的量/活性的變化所導致)，病情可再次引起藥物釋放分布的差異性。許多疫苗的成功常常需要多次免疫。在兒科群體中，可能需要多達五次免疫，對於白喉、破傷風和百日咳(DTP)疫苗也是如此，在出生後前六個月期間給予三次，然後在兩歲時給予第四劑，在四歲和六歲之間給予最後一次加強劑量。然而，某些疫苗需要額外的加強免疫，即使在已經接受過完整免疫方案的成年人中，例如，破傷風-白喉(Td)疫苗推薦人終生每10年加強免疫一次。「初免-加強」原則適用於活減毒疫苗(如ロ服脊髄灰質炎疫苗)、滅活疫苗(如A型肝炎疫苗)、重組蛋白質亞基疫苗(如B型肝炎疫苗)和多糖疫苗 (如乙型流感嗜血桿菌疫苗)。在這些疫苗中，初免-加強是『均質的』，因為後續加強免疫中使用的疫苗與早先初免中給予的相同。更詳細的討論參見Curr Opin Immunol. 2009年 6月；21 (3) :346-51. 2009年6月6日電子公開，通過引用全文納入本文。在過去十年中，研究顯示初免-加強免疫可通過不匹配的疫苗遞送方法而使用相同抗原給予，形成『異質』初免-加強形式。最有趣和出乎意料的發現是，在許多情況下，異質初免-加強方法比『均質』初免-加強方法更有效。新型疫苗接種方法，如DNA疫苗和病毒載體基疫苗的快速進展明確地進一步擴展了異質初免-加強免疫接種方法的範圍，常用的異質初免-加強免疫接種方法包括DNA初免，後接重組蛋白、滅活疫苗、病毒載體和BCG 的加強免疫；病毒載體初免，後接重組蛋白的加強免疫；和BCG初免，後接病毒載體的加強免疫。已知有效的B細胞介導的免疫和抗體應答常常需要來自CD4+T細胞的幫助。人們認為，獨特的稱為T濾泡輔助(Tfh)細胞的⑶4+效應物T細胞亞組能夠提供這種幫助。根據Johnston等在2009年7月16日於Science在線公開的工作(DOI :10. 1126/ science. 1175870)(通過引用全文納入本文)，在⑶4+T細胞中表達轉錄因子Bcl6是小鼠體內 Η分化和T細胞幫助B細胞的充分必要條件。這些研究也說明，相對而言，作為Bcl6 拮抗劑的轉錄因子Blimp-I抑制Tfh分化和幫助，從而防止B細胞生發中心和抗體應答。因此，體內需要Tfh細胞進行適當的B細胞應答，並且在Tfh分化中Bcl6和Blimp-I起到核心而相反的作用。

發明內容
本發明提供ー種包含小油滴分散在其中的水溶性聚合物基質的組合物，所述組合物包含用於免疫調節，如疫苗接種的活性成分。所述活性成分是免疫調節劑，在許多實施方式中包含或者是佐劑和/或抗原。該組合物可包含多種活性成分。本發明包括其中活性成分包含在至少ー些小油滴中的實施例以及其中小油滴不含活性成分的實施例。小油滴隨著包含其的基質溶解於水性介質中而釋放。在一個實施例中，小油滴基本上固定在基質中或通過基質固定，並且該固定結構隨著基質溶解於水性介質中而喪失。在某些實施例中，油滴可統稱為本發明組合物的油相。例如，該組合物可用於ロ服給予。如本說明書下文所述，所述油滴(油相)可由単一液體油相構成或者是油包水乳液。在任ー情況下，認為(不受理論限制)油滴的外部油性介質與組合物的水相(基質相) 形成界面；外部油性介質任選含有內部水相以至於所述油滴包含油包水乳液，或不存在這種內部水相以至於所述油滴具有単一液體油相。該組合物可以是微珠形式。所述微珠的直徑可以是0. 5mm至5mm，例如0. 5mm至 2.5mm。本發明包括微珠群(例如10個或更多個微珠，任選至少100個或更多個微珠)，其主要由本發明微珠構成或包含本發明微珠。本發明包括含有多個微珠的產品，例如，所含微珠都是本發明微珠；這種產品可能是劑量產品，例如是膠囊、栓劑、陰道栓劑、藥囊或片劑。在優選實施方式中，本發明組合物包含至少ー種抗原和至少ー種佐劑，見下文詳
3dio在另ー實施方式中，本發明提供遞送免疫接種所用活性物質的載體，該活性物質可以是任何類型，具體是抗原、抗原性物質或佐劑，或其組合。具體說，本發明提供腸/結腸黏膜疫苗組合物和/或免疫治療劑。因此，本發明組合物也包括，例如疫苗組合物或免疫治療劑，以便將免疫調節劑遞送至腸道黏膜和/或結腸黏膜。本發明還提供用於產生和/或誘導ロ服耐受性的本文所述組合物。本發明還提供多種免疫介導的方法，包括預防疾病、延緩疾病進展和/或治療疾病的方法。這種方式和方法也允許與非免疫介導方法聯合使用，例如與非免疫介導治療劑， 如藥物小分子或藥物大分子的釋放(特別是控釋)聯用，任選用於沿整個腸道和結腸/直腸或其中預定部位遞送。因此，所述非免疫介導藥物可以是「小分子」或「生物剤」。在具體實施方式
中，所述疾病是HIV/AIDS，但本發明不限於此，也考慮到許多其它疾病，例如本文其它地方所述。例如，在HIV/AIDS的情況下，本發明允許將這類免疫介導的方式和方法與ART (杭-逆轉錄病毒治療劑)沿整個腸道和結腸/直腸或其中預定部位的釋放(尤其是控釋)聯合使用。因此，在一個實施方式中，本發明提供ART/免疫系統調節方法的聯用。本發明還涉及治療病症、預防病症或延緩病症進展，所述病症是感染物直接或間接加重或引起的，特別是胃腸道病症，例如本文其它地方所述的ー種或多種病症，其包括將本發明組合物，特別是疫苗組合物給予動物，例如通過ロ服途徑。本發明還提供防止或減少產生針對其它免疫原性藥物例如生物劑，如肽或蛋白質治療劑和抗體的抗體的方式，例如，使患者在接受治療劑量的相關藥物之前耐受該藥物。溶出度可影響組合物的物理形式和特徵的程度取決於該組合物的初始形狀、大小和構成。該組合物具有包衣吋，可調整溶出的速率和方式(見下)和/或可通過相對於HPMC 衍生物包含下文所述的延緩劑/保護劑進行調整。在一方面，可將本發明描述為乾燥水包油(o/w)乳液，該乳液的一個實施方式是非粉末狀的。另ー種實施方式是例如以珠形式，特別是微珠形式模製和/或成形和/或擠出。本發明的組合物在模製或成形形式(如微珠)中通常包含多個油滴或小油滴。在另ー實施方式中，該組合物包含包被有聚合物以改變其釋放特性的珠，例如微珠。因此，本發明組合物可以是無包衣珠或包衣珠，例如包有聚合物的珠的形式；該珠可以是微珠。在相關實施方式中，本發明提供一種疫苗組合物或免疫治療組合物，其包含多種任選包衣的水溶性聚合物基質的微珠。在ー個具體實施方式
中，本發明提供一種組合物，其包含多個乾燥的水包油乳液的微珠。在本文所述的所有微珠組合物中，本發明包括單個珠，另一方面也包括一群珠。在包含一群珠的疫苗組合物和包含一群珠的免疫治療組合物的情況下，所述微珠中至少一部分可包含免疫調節活性成分，即免疫調節劑；所述微珠可包含単一活性成分或活性成分的組合，前提是它們包含免疫調節劑，特別是抗原或半抗原。因此，本發明包括組合物，其中第一群微珠包含免疫調節劑，或作為所述第一群中所含的単獨活性成分或作為所述第一群中所含的活性成分組合，和不同於第一群的第二群微珠包含可能與所述第一群的活性成分或活性成分組合相同或不同的活性成分(単獨活性成分或活性成分的組合)； 所述第二群可包含作為免疫調節劑或可不含免疫調節劑的活性成分。在一些實施方式中， 存在包含活性成分的至少一群微珠(例如包含活性成分的一群、兩群或三群，前提是所述組合物中存在至少ー種免疫調節劑)和不含活性成分的至少一群微珠。在相關實施方式中，本發明的組合物可包含多個微球或微珠群體。在不同群體之間，活性成分可能相同或不同，存在超過ー種活性成分或超過ー類活性成分吋，不同群體之間的每種活性成分或每種類型可能相同或不同。在ー個特定實施方式中，將ー種或多種免疫調節活性成分摻入組合物的油相或乾燥乳液中。在另ー實施方式中，將ー種或多種免疫調節活性成分摻入組合物的水相或乾燥乳液中。在相關實施方式中，將所述ー種或多種活性成分摻入油相和水相中。這些段落提及的實施方式的一些亞類還摻有非免疫調節活性成分。本發明組合物中特別吸引人的是低水溶性免疫調節活性成分，具體是疫苗活性成分和/或脂溶性化合物(活性成分)，其摻入油相帶來特定的優點。因此在一方面，本發明涉及將免疫調節活性成分，具體是疫苗活性成分調配成乾燥水包油乳液微珠以供ロ服施用，在所述微珠中，活性成分可摻入乳液的油相中並且珠子可任選地用聚合物包衣。水溶性固定聚合物基質(或在一方面，乾燥乳液的水相)在一個實施方式中包含交聯水溶性聚合物(例如源自流體水性連續相的化學或物理化學(例如乾燥)固化)，使得在基質或乾燥乳液中，水基本上不存在並且使小油滴固定。在此實施方式中，乾燥水相可因此稱為固定基質。存在或不存在聚合物包衣吋，本發明組合物可包含在接觸胃液時保護免疫調節活性成分，具體是疫苗活性成分的組分。例如，這類組分可以防止該組合物在胃中崩解或溶出，並且只有在到達小腸時才發生這種崩解或溶出。該實施方式中的優選組分是只有在某 PH以上才是水溶性或基本可溶於水的聚合物，如下文中詳述的羥丙基甲基纖維素(HPMC) 衍生物。與該實施方式相關的任選額外組分是組合物中包含某化合物以將PH維持在所述閾值以上。例如，這種包含可能因本發明組合物在生產過程中包含鹼性或鹼化合物以及具有PH依賴性溶解度的聚合物所致。在其它實施方式中，例如，在低於溶出閾值的pH下充分分散。在相關實施方式中，可包含某些物質將PH維持在溶出閾值以下，以便減緩溶出。因此，在一個實施方式中，本發明提供保護ー種或多種活性成分，如蛋白質或肽免遭降解，或使其穩定和/或將這類活性成分遞送至結腸的組合物。術語「乾燥乳液」通常指內部(不連續)相固定於基本呈固態或固化的外部相形成的乳液。固體外相與水性介質接觸時溶解。術語「基質」是本領域中熟知的術語，並且根據上下文通常是指固體、半固體、不溶解的或未溶解的材料，該材料可對組合物提供結構和空間。在一些語境中，術語「基質」可指支架。可通過包括化學方式(例如通過交聯)或物理方式(例如通過冷卻或加熱)在內的各種方式使外相固化。使用術語「乾燥」，並非旨在暗示乾燥步驟對於產生乾燥乳液必不可少(但不排除這種情況)，而是指固體或固化水性外相基本上不含水或不含可用水。在這方面，即使在某些實施方式中水基本上不存在於本發明的組合物中(或截留在組合物的基質內)，特別是其呈微珠形式吋，本文中仍然採用術語「水相」來表示本發明組合物的外(連續)相。然而，本發明組合物的外相是水溶性的並且溶於水性介質。在一個實施方式中，小油滴在水相溶解或接觸水性介質時釋放。與小油滴有關的術語「釋放」是指可自由移動、流出、接合、溶解、(再)乳化等，但實際的移動、流出、接合、溶解、(再)乳化並非所需，即，可能不會出現並且實際上受到以下因素的約束例如存在包衣。
在一個實施方式中，該組合物包含ー種或多種表面活性剤，其優選包含或選自下文詳述的非離子型表面活性剤。本發明的另一方面是任選聚合物包衣的組成。例如，添加在結腸中出現的細菌酶存在下降解的聚合物(和/或促進包衣中形成孔的聚合物-「成孔劑」)與非PH依賴性聚合物會導致活性形式的疫苗組分在結腸或GI道的其他預定部位基本上可被利用。在ー個具體實施方式
中，可通過細菌酶降解的上述聚合物為水溶性聚合物。在本發明的一個實施方式中，乾燥的乳液形成有效俘獲或包裹疫苗抗原的基質或網狀結構。在一個實施方式中，本發明提供一種組合物，所述組合物包含具有水溶性聚合物基質材料的固相和分散於該固相中的油相。在一個實施方式中，本發明組合物還包含一種或多種藥劑，以促進疫苗抗原吸附於黏膜表面和/或下方的黏膜淋巴組織、M細胞、派爾斑或其他免疫相關細胞或細胞系統， 或被它們吸收。吸收增強劑可能如現有技術中所述，例如Swenson，ES和Curatolo，WJ Means to Enhance Penetration(2)Intestinal permeability enhancement for proteins, peptides and other polar drugs-mechanisms and potential toxicity (1 .透白勺方式⑵蛋白質、肽和其它極性藥物的腸道滲透增強機制和潛在毒性).Advanced Drug Delivery Reviews. 1992. 8 :39_92，通過引用將其全文納入本文。這類物質的ー個例子是卵磷脂。這類物質的其它例子是凝集素Opson MA等，Advanced Drug Delivery Reviews, 劣 5り卷 http://www. sciencedirect. com/science : op = PublicationURL& tockey =% 23T0C% 234953% 232004% 23999439995% 23480534% 23FLA % 23& cdi = 4953& pubType = J&view = c& auth = y& acct = C000050221& version = 1& urlVersion = 0& userid = 10&md5 = 7e6841a71af41249f786a92670a86233,第 4 期，2004 年 3 月 3 日， 第 511-525 頁)。也參見 Davis IC 等，The immunopathology of M cells(M 細胞的免疫病理學)，Springer Seminars in Immunopathologバ施普林格免疫病理學研討會)第 18 ぜ http//www, sciencedirect. com/science ？ ob = PublicationURL& tockey = % 23T0C% 234953% 232004% 23999439995% 23480534% 23FLA% 23& cdi = 4953& pubType =J&view = c& auth = y& acct = C000050221& version = 1& urlVersion = 0& userid =10&md5 = 7e6841a71af41249f786a92670a86233，第 4 期，421-448。本發明的疫苗組合物使得可能通過黏膜表面進行免疫接種，例如口腔、內臟、鼻腔、直腸或陰道表面。在直腸給藥中，所述疫苗組合物可以是栓劑形式。在陰道給藥中，所述疫苗組合物可以是陰道栓劑形式，例如是生物可降解的環形式。在ロ服給藥中，所述疫苗組合物可以是藥丸或藥片的形式(如模製或包含多個微珠)。該組合物也可以是糊劑形式或是流體形式，可採用滴藥器或無針注射器給予。本發明疫苗組合物也可以是通過食品和 /或水(或飲料)以及給予固體劑的方式進行免疫接種的方法。 本發明組合物可用於給予人對象。 在某些實施方式中，本發明組合物適合將疫苗給予動物，例如人或選自下組的動物牛、豬、禽類和魚類。疫苗可作為飼料或飲料的一部分給予這些動物，或引入魚類繁殖、 進食或居住的水域。可將本發明組合物製成動物、禽類或魚類飼料的形狀，和/或使其含有引誘物，如閃光、氣味和/或口味。
本發明還提供在患有本文其它地方所述的ー種或多種疾病的動物，如魚類或人或其它哺乳動物中進行免疫接種或誘導免疫應答的方法，包括給予所述動物本發明組合物。 給予人時可由患者自己進行、由健康護理工作人員進行給予，或間接地，給予動物吋，通過加入食物或飲用水中進行給予。本發明也考慮非哺乳動物包括魚類或其它水生生命形式的疫苗或免疫接種。本發明的組合物可調配成膠囊、栓劑、陰道栓劑或可用於體外設備或其他健康相關的例如醫療設備或其他設備。本發明還提供製備免疫調節(如疫苗)組合物的方法，包括混合水溶性聚合物基質的水溶液與油基液體以形成油包水乳液，然後使所得懸液固化成ー個或多個成形元件， 例如珠。活性成分可能最初以油相或液體相或兩者兼有的形式存在。在此實施方式中，所述方法優選包括在乳液形成之前向油相中加入ー種或多種免疫調節劑，特別是抗原和/或佐劑。在相關實施方式中，所述方法優選包括在乳液形成之前向水相中加入ー種或多種免疫調節劑，特別是抗原和/或佐劑。在另ー相關實施方式中，可在乳液形成之前將相同或不同的免疫調節劑，具體是抗原和/或佐劑添加到油相或水相或二者中。本發明提供一種疫苗遞送組合物，其將疫苗吸附於哺乳動物的黏膜表面，和任選地，疫苗組合物的ー些或全部組分吸收後，使疫苗與黏膜相關淋巴組織(MALT)相接觸。本發明還提供在給予後導致或實現將疫苗活性成分遞呈於哺乳動物的黏膜表面，如MALT的疫苗組合物。本發明的一個實施方式涉及ロ服給予對抗內臟病原體的疫苗，包括將疫苗遞呈或遞送到內臟相關淋巴組織(GALT)。本發明的一個實施方式涉及ロ服給予對抗上呼吸道病原體的疫苗，包括將疫苗遞呈或遞送到口腔或鼻腔中的黏膜相關淋巴組織。在整個說明書和權利要求書中，詞語「包含」和「含有」及其變型是指「包括但不限幹」，並且其並不旨在(以及不)排除其他部分、添加剤、組分、整數或步驟。在本申請的說明書和權利要求書中，除非另有說明，単數形式也包括複數含義。具體說，使用不定冠詞時， 應理解為考慮到複數和単數含義，除非另有說明。應理解，除出現不相容的情況以外，在本發明的特定方面、實施方式或實施例中描述的特徵、整數、特性、化合物、化學部分或基團也可應用於本文所述的任何其它方面、實施方式或實施例。本說明書(包括任何所附權利要求、摘要和附圖)中公開的特徵和/或如此公開的任何方法或エ藝步驟可以任何方式組合，除了其中至少ー些此類特徵和/或步驟相互排斥的組合。本發明不限於任何上述實施方式的細節。本發明延伸至本說明書(包括任何所附的權利要求、摘要和附圖)中公開的特徵的任一新型組合或任何新型組合，或者延伸至如此公開的任何方法或エ藝的步驟的任一新型組合或任何新型組合。讀者應注意，與本申請相關的與本說明書同時或之前提交的並且與本說明書一起向公眾查閱開放的所有論文和文獻，以及所有這些論文和文獻的內容均以引用的方式併入本文。至少在多個實施方式中，本發明改善或解決了現有技術中的ー個或多個缺點。具體而言，本發明包括能解決現有技術中的多個問題的製劑或組合物。在本發明的各個實施方式中，在回顧現有技術時述及的某些組分或特徵也可包含在本發明組合物中。附圖簡要說明下面參照附圖進一歩描述本發明的實施方式，其中

圖1是用圖例中標為「LEDDS」的本發明微珠組合物和對比溶液ロ服免疫的BALB/ c小鼠的單獨終點IgG效價圖，如實施例7所述；圖2是用圖例中標為「LEDDS」的本發明微珠組合物和對比溶液ロ服免疫的BALB/ c小鼠的平均終點IgG效價圖，如實施例8所述；圖3是用本發明微珠組合物和對比溶液ロ服免疫的BALB/c小鼠的平均終點IgG 效價圖，如實施例8所述；圖4是用本發明微珠組合物和對比溶液ロ服免疫的BALB/c小鼠的單獨終點IgG 效價圖，如實施例8所述；圖5是進行腸袢實驗的小鼠的消化道照片；圖6是進行腸袢實驗的小鼠的大腸照片；和圖7是包衣微珠的X射線斷層分析圖，該微珠是通過包括通過任選振動噴嘴噴射乳液的方法製備的。發明詳述本發明一方面涉及包含免疫調節劑，具體是免疫刺激剤，例如抗原或半抗原的組合物。該組合物適合通過注射以外的途徑給予，至少在通過這種非注射途徑給予人體或動物體吋，通常誘導針對免疫調節劑的免疫應答強於單獨給予該免疫調節劑(如抗原或半抗原)吋。本發明還涉及包含抗原或抗原群體或抗原組合以及一種或多種下述佐劑的疫苗。 馬上可以看出，本發明還涉及製備和使用上述免疫調節組合物的方法。本發明範圍內包括ー種包含小油滴分散在其中的水溶性聚合物基質的藥物組合物，所述組合物包含活性成分。該組合物可記載為包含水溶性聚合物基質和油相，其形式為油滴分散於基質中，所述組合物包含活性成分。該活性成分是免疫調節劑，可以是抗原或佐劑。所述組合物中包含ー種以上的活性成分。在本發明的一個實施方式中，該組合物中同時包含抗原和佐劑，任選包含ー種以上抗原和/或ー種以上佐劑。因此，本發明範圍內包括 (i)含有其中分散有油滴的水溶性聚合物基質的藥物組合物，該組合物包含至少ー種免疫調節活性成分，該活性成分選自佐劑、抗原或其組合，和(ii)含有水溶性聚合物基質和油相的藥物組合物，其形式是油滴分散於基質中，所述組合物包含至少ー種免疫調節活性成分，所述活性成分選自佐劑、抗原或其組合。所述油相(即至少一部分油滴)可包含活性成分。活性成分和其它組分在基質和油相之間的分配未知。雖然已知在製備組合物的過程中將組分摻入哪ー相(油相或將來的基質相)，但不知道在最終組合物中該組分會以何種程度改變該相(如果改變的話)。然而，由於在製備過程中將親油物質添加到油相中，將親水物質添加到水相(將來的基質)中，認為在固化組合物中各組分的至少一部分，有可能全部保持在其初始相中。本發明包括包含ー種或多種表面活性劑的組合物，所述表面活性劑任選選自非離子型表面活性剤。在某些實施方式中，考慮到ー種或多種表面活性劑的至少一部分，任選該組合物的全部表面活性劑含量都在油滴中。(本領域技術人員應理解，當組合物的全部表面活性劑含量在油滴中時，痕量的表面活性劑可進入基質，閱讀該說明書應結合實際，應理解痕量的任何組分可能從組合物的某相進入另一相中)。在整個公開範圍中，本發明包括在基質上具有一種或多種包衣的組合物；在某些實施方式周國年，該組合物具有聚合物包衣(例如単一包衣或兩種包衣)。聚合物包衣可用於調節，例如控制活性成分的釋放，並且在(例如)結腸細菌酶存在下可降解，或可具有腸衣(這兩種類型的包衣可能同時存在)。組合物可包括含有成孔劑的包衣。如本領域所知，成孔劑促進在所需釋放部位包衣上形成孔洞。接觸釋放部位的GI道流體吋，成孔劑通常可溶。在某些實施方式中，組合物具有包含不依賴PH的聚合物和成孔劑的包衣；例如，所述成孔劑可促進在結腸中形成孔洞。組合物可具有包含在結腸中有效的成孔劑的包衣和可在結腸中降解的包衣。本發明組合物可包含ー種或多種藥劑，以促進疫苗抗原吸附於黏膜表面和/或下方的黏膜淋巴組織、M細胞、派爾斑或其他免疫相關細胞或細胞系統，或被它們吸收。所用物質是本領域技術人員已知的。這類物質的例子是卵磷脂和凝集素。本發明組合物可能適合ロ服給予。可調整本發明組合物，使其適合口服給予，任選排除任何其它給藥途徑。在一個實施方式中，調整該組合物，使其適合口服給予並在腸道中釋放油滴。例如，這種組合物的基質中可包含腸溶性聚合物。本發明包括本文所述的組合物，其具有包衣(如単一包衣或兩種包衣)以便控釋或靶向釋放油滴。在一類實施方式中，所述組合物包含腸溶性聚合物例如HPMCjn HPMCP。一類組合物包含水溶性基質和油相，其形式是油滴分散在基質中，所述油相包含抗原和佐劑，且所述組合物包含腸溶物質以保護所述抗原和佐劑免遭胃腸道的蛋白質水解作用。腸溶材料可形成外包衣或包含在外包衣中，或者可包含在基質中或油相中，或者可以位於這些位置中兩種或三種的組合中(例如，形成外包衣或包含在外包衣中並且包含在油相中)。在一些實施方式中，所述腸溶材料形成外包衣或包含在外包衣中，並且不出現在基質和油相中。如前所述，本發明組合物，包括前兩段提及的組合物，可以採取微珠形式，該微珠的直徑可以是，例如，0. 5mm至5mm，例如0. 5mm至2. 5mm。因此，本發明包括微珠形式的組合物，其中所述油滴構成油相且所述油相包含抗原和佐劑，所述微珠任選還包含腸溶材料以保護所述抗原和佐劑免遭胃腸道蛋白質水解作用，這種腸溶性微珠適合口服給予。在ー些實施方式中，腸溶材料形成外包衣或包含在外包衣中，或者包含在基質和/或油相中。在其它實施方式中，所述腸溶材料形成外包衣或包含在外包衣中，且所述組合物不含鹼；本說明書包括基質中不含鹼的組合物。本發明也包括不含鹼，例如基質(水相)中不含鹼的組合物。本發明的全部範圍包括油相包含ー種或多種表面活性劑的實施方式，所述表面活性劑任選選自或包含非離子型表面活性剤。如實施例所述，本發明包括具有免疫原性且在ロ服給予時能有效提供對抗毒性抗原刺激的保護作用的組合物。尚不了解本發明組合物的哪些特徵導致實現這種免疫原性作用，但不受理論限制地認為，以液滴形式表現油相可能是ー個因素。在這個方面，數據提示液滴較小和免疫刺激作用提高之間可能有聯繫。也已觀察到，將抗原(卵清蛋白)摻入不含油或佐劑的水溶性基質珠中無效，即僅僅保護抗原不足以獲得免疫刺激效果。
可獲得的數據提示，在油相包含抗原和佐劑的組合物中，以液滴形式表現油相和油相中包含抗原可促進免疫刺激效果，據推測是將抗原以小油滴形式遞呈給軀體。在該實施方式中佐劑也包含在油滴中，可用於將免疫原性提高到更好水平，因而優選。關於該段提出的理論，提醒讀者對本發明的解釋不受理論限制。在本發明的另一方面，提供包含第一群微珠和第二群微珠的產品，所述第一群微珠包含其中分散有油滴的水溶性聚合物基質，所述第二群微珠包含其中分散有油滴的水溶性聚合物基質，所述第一和第二群微珠不同，且至少第一群微珠是本發明微珠。這兩群微珠可能由本發明微珠組成，且活性成分和/或賦形劑不同(例如，釋放調節聚合物的存在、不存在、含量、位置和/或種類)。該產品可以是藥物製劑，例如是膠囊、片劑、栓劑或陰道栓劑，或者是糊劑或流體。本發明一方面涉及包含分散有油滴的水溶性聚合物的液體水性外相在通過(例如)交聯、冷卻或加熱引起或允許所述水相發生固化，從而製備本發明組合物中的應用。本發明還提供一種製備免疫調節(如疫苗)組合物的方法，所述方法包括將水溶性聚合物的水溶液與油基液體混合形成油包水乳液，所述水溶液和油基液體的至少ー種中包含抗原或佐劑或其組合，然後引起或允許所得懸液固化成一個或多個珠或其他成形元件。所述製備方法所用的油基液體可包含抗原或佐劑或其組合；在一個實施方式中其包含其組合。在該方法的某些實施方式中，所述水性溶液不含抗原或佐劑或其組合。在所述方法的其它實施方式中，所述水性溶液包含佐劑(在這種情況下油基液體可能不含佐劑或者可能含有佐劑)。本發明包括水性溶液包含抗原的方法的實施方式(在這種情況下所述油基液體可能不含抗原或者可能含有抗原)。所述方法還可包括包被珠或其它成形元件，例如用本文所述包衣材料，例如用腸溶衣和/或其它聚合物包衣包被。在ー類方法中，所述成形元件是具有本文所述直徑，例如 0. 5mm至2. 5mm的珠。在一個實施方式中，所述方法還包括將成形元件加工成膠囊、片劑、栓劑、陰道栓劑或其它給藥劑型。本文其它地方所述的本發明組合物的所有實施方式和特徵可適用於上述製備過程及其產物。一個實施方式排除申請人的申請號PCT/EP2010/056838的實施例51-53的主題內容。因此，在本發明的任選實施方式中，所述組合物不是從PCT/EP2010/056838實施例 51-53中複製的下表的內容
權利要求
1.一種藥物組合物，其包含其中分散著油滴的水溶性聚合物基質，該組合物包含至少一種選自下組的免疫調節劑佐劑、抗原或其組合。
2.如權利要求1所述的組合物，其特徵在幹，所述免疫調節是接種疫苗、產生耐受或免疫治療。
3.如權利要求2所述的組合物，其特徵在幹，所述至少ー種免疫調節劑包含在至少ー 部分所述油滴中。
4.如前述任一項權利要求所述的組合物，其特徵在幹，所述組合物用於ロ服給藥。
5.如前述任一項權利要求所述的組合物，其特徵在幹，本發明組合物包含至少ー種抗原和至少ー種佐劑。
6.如前述任一項權利要求所述的組合物，其特徵在於，調整該組合物以適應ロ服給藥並在腸道中釋放所述油滴。
7.如前述任一項權利要求所述的組合物，其特徵在幹，所述組合物具有包衣，以提供所述油滴的受控或靶向釋放。
8.如前述任一項權利要求所述的組合物，其特徵在幹，所述組合物還包含腸溶聚合物， 例如HPMCP。
9.如前述任一項權利要求所述的組合物，其特徵在幹，所述組合物包含ー種或多種任選自非離子型表面活性劑的表面活性剤。
10.如權利要求9所述的組合物，其特徵在幹，所述組合物中所述ー種或多種表面活性劑的至少一部分，以及任選全部表面活性劑含量包含於油滴中。
11.如前述任一項權利要求所述的組合物，其特徵在幹，所述組合物具有聚合物包衣， 例如在結腸中細菌酶存在下降解的聚合物。
12.如前述任一項權利要求所述的組合物，其特徵在幹，所述組合物包含具有不依賴 PH的聚合物的成孔劑。
13.如前述任一項權利要求所述的組合物，其特徵在幹，所述組合物包含ー種或多種藥劑，以促進疫苗抗原吸附於黏膜表面和/或下方的黏膜淋巴組織、M細胞、派爾斑或其他免疫相關細胞或細胞系統，或被它們吸收。
14.如前述任一項權利要求所述的組合物，其特徵在幹，所述水溶性聚合物選自明膠、 瓊脂、聚乙ニ醇、澱粉、酪蛋白、殼聚糖、大豆蛋白、紅花蛋白、藻酸鹽、結冷膠、角叉聚糖、黃原膠、鄰苯ニ甲酸化明膠、琥珀醯明膠、鄰苯ニ甲酸醋酸纖維、油樹脂、聚乙酸乙烯酯、羥丙基甲基纖維素、丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的聚合產物和聚醋酸乙烯鄰苯ニ甲酸酯和其組合，任選選自明膠、瓊脂和角叉聚糖。
15.如前述任一項權利要求所述的組合物，其特徵在幹，所述組合物是微珠形式。
16.如權利要求1或2所述的組合物，其特徵在幹，所述組合物是微珠形式，所述微珠包含抗原和佐劑，任選地所述油滴構成油相且所述油相包含所述微珠的至少一部分抗原含裡。
17.如權利要求16所述的組合物，其特徵在幹，所述組合物還包含腸溶材料，以保護所述抗原和佐劑免遭胃腸道的蛋白質水解作用。
18.如權利要求17所述的組合物，其特徵在幹，所述腸溶材料形成或包含在外層包衣中，或者包含在基質中，或者兼而有之。
19.如權利要求17所述的組合物，其特徵在幹，所述腸溶材料形成或包含在外層包衣中且所述組合物不含鹼。
20.如權利要求16-19中任一項所述的組合物，其特徵在幹，所述組合物包含一種或多種表面活性剤，其任選選自非離子型表面活性劑。
21.如權利要求15-19中任一項所述的組合物，其特徵在幹，所述微珠的直徑為0.5mm 至5mm,任選為0. 5mm至2. 5mm。
22.如前述任一項權利要求所述的組合物，其特徵在幹，所述組合物不是下表所列之組成mg/g卵清蛋白6-10α GalCer0. 1-0. 5蒙塔尼ISA 72070-120拉普菲M 1944CS280-320司盤851-5吐溫801-5明膠450-550D-山梨糖醇50-80NaOH1-10HPMCP30-80其中HPMCP是(羥基-丙基-甲基-纖維素-鄰苯ニ甲酸酯或羥丙基甲纖維素鄰苯甲酸酷，組成mg/grCTB1-5α GalCer1-5蒙塔尼ISA 72080-120拉普菲M 1944CS250-300司盤8510-20吐溫8025-35
23.—種微珠群，其基本由權利要求15至21中任一項所述的微珠，或由權利要求22與權利要求15-21中任一項所述的組合構成。
24.ー種產品，其包含權利要求15至21中任一項所述的微珠群或權利要求22與權利要求15-21中任一項所述的微珠群的組合。
25.一種製備物，其選自權利要求1-20中任一項所述的組合物、權利要求21所述的群體或權利要求22所述的產物，其中所述製備物包含抗原，並且調整該製備物以便在結腸或直腸釋放所述抗原；和/或該製備物還包含環孢菌素或另ー種免疫抑制劑。
26.如前述任一項權利要求所述的組合物，其包含多個任選包衣的水溶性聚合物基質的微珠，該聚合物基質包含含有至少ー種免疫調節劑的油滴，其中所述至少ー種免疫調節劑包含至少ー種疫苗免疫調節劑。
27.如前述任一項權利要求所述的組合物，其特徵在幹，所述組合物包含多個乾燥的水包油乳液的微滴，其中所述組合物在所述乳液的油部分中包含至少ー種疫苗免疫調節劑。
28.—種產品，其包含含有其中分散有油滴的水溶性聚合物基質的第一微珠群，和含有其中分散有油滴的水溶性聚合物基質的第二微珠群，其中所述第一和第二微珠群不同，至少所述第一微珠群如權利要求15-21、25、沈或27中任ー項所述，或是權利要求22與權利要求15-21中任一項的組合。
29.如前述任一項權利要求所述的組合物，其特徵在幹，所述組合物是選自下組的產品形式栓劑、陰道栓劑、丸剤、片劑、糊劑和液體，所述產品任選包含多個權利要求15-21、 25,26或27中任一項所述的微珠，或者權利要求22和權利要求15-21中任ー項所述的組合。
30.一種治療或預防胃腸道病症的方法，所述病症由感染物質直接或間接地加重或引起，所述方法包括將權利要求1- 或沈-28中任一項所述的組合物給予動物，例如通過ロ 服途徑。
31.一種加強免疫應答的方法，所述方法包括通過ロ服途徑將權利要求I-M或沈-28 中任一項所述的疫苗組合物給予動物，該動物接受過非ロ服的初次免疫。
32.ー種免疫接種或誘導免疫應答的方法，所述方法包括使權利要求I-M或沈-28中任一項所述的組合物與黏膜表面，如口腔、內臟、鼻腔、直腸或陰道表面相接觸；或者將權利要求1- 或沈-28中任一項所述的組合物作為飼料或飲料的一部分給予動物或引入魚類繁殖、進食或居住的水域；或者將權利要求1- 或沈-28中任一項所述的組合物給予動物。
33.ー種在哺乳動物中誘導ロ服耐受的方法，包括將權利要求25所述的製品給予該哺乳動物。
34.包含分散有油滴的水溶性聚合物的液體水性外相在通過(例如)交聯、冷卻或加熱引起或允許所述水相發生固化，從而製備權利要求1- 中任一項所述組合物中的應用。
35.一種製備免疫調節組合物的方法，所述方法包括將水溶性聚合物的水溶液與油基液體混合形成油包水乳液，所述水溶液和油基液體的至少ー種中包含抗原或佐劑或其組合，然後引起或允許所得懸液固化成一個或多個珠或其他成形元件。
36.如權利要求35所述的方法，其特徵在幹，所述油基液體包含抗原或佐劑或其組合。
37.如權利要求35或36所述的方法，其特徵在幹，所述方法還包括用腸溶衣和/或其他聚合包衣包被所述珠或其他成形元件。
38.如權利要求35-37中任一項所述的方法，其特徵在幹，所述成形元件是直徑為 0. 5mm 至 2. 5mm 的珠。
39.如權利要求35-38中任一項所述的方法，其特徵在幹，所述油基液體具有単一油脂相或是油包水乳液，並且包含聚乙ニ醇甘油酯和烴(如萜)油以及ー種或多種表面活性剤， 如非離子型表面活性劑的組合，所述油基液體任選包含聚乙ニ醇甘油酷，如油醯聚乙ニ醇甘油酯和角鯊烯，以及ー種或多種表面活性劑如非離子型表面活性劑的組合。
40.如權利要求35-38中任一項所述的方法，其特徵在幹，所述方法還包括將所述成形元件加工成膠囊、片劑、栓劑、陰道栓劑或另ー給藥劑型。
41.如前述任一項權利要求所述的主題內容，其特徵在幹，所述油由任選含有懸浮固體的単一液體油相構成，或者含有其它內部水相。
42.如前述任一項權利要求所述的主題內容，其特徵在幹，所述油包含選自下組的ー種或多種油脂肪酸；脂肪酸酷；聚乙ニ醇酯；烴油；和類固醇，所述油任選包含聚乙ニ醇甘油酯和烴(如萜)油，以及ー種或多種表面活性剤，如非離子型表面活性剤，例如聚乙ニ醇甘油酯如油醯聚乙ニ醇甘油酯和角鯊烯，以及ー種或多種表面活性劑如非離子型表面活性劑的組I=I O
全文摘要
一種藥物組合物，其包含其中分散著油滴的水溶性聚合物基質，該組合物包含至少一種選自下組的免疫調節劑佐劑、抗原或其組合。一種製備成型組合物的方法，所述方法包括將水溶性聚合物的水溶液與油基液體混合形成油包水乳液，所述水溶液和油基液體的至少一種中包含抗原或佐劑或其組合，然後引起或允許所得懸液固化成一個或多個珠或其他成形元件。
文檔編號A61K39/00GK102573802SQ201080046872
公開日2012年7月11日 申請日期2010年8月12日 優先權日2009年8月12日
發明者B·F·麥克唐納德, E·C·拉維埃爾, I·庫爾特, M·T·羅莎, V·阿韋爾薩 申請人:希格默伊德藥業有限公司