一種降脂保肝的藥物組合物及其製備方法和應用的製作方法

2023-09-16 21:54:10 2

專利名稱：一種降脂保肝的藥物組合物及其製備方法和應用的製作方法
技術領域：
本發明屬於藥學技術領域，具體地說，涉及一種降脂保肝藥物組合物及其製備方法和應用。
背景技術：
我國現有B肝病毒感染者約I億多人，有慢性B肝病人2000萬人，是名副其實的「B肝大國」。我國現有的肝硬化、肝癌等嚴重疾病，80%以上都是由B肝發展而來。由於目前尚無徹底的一次性治癒B肝的特效藥物問世，B肝治療的難度較大，其診療過程註定是一場漫長的「馬拉松戰役」，應該採取預防為主、治療為輔的防治策略。此外，脂代謝紊亂(高脂血症)是動脈粥樣硬化(AS)形成的主要危險因子，是心腦血管病的主要病理基礎，因其所導致的冠心病、腦中風等疾病，具有發病率高、致殘率高、死亡率高及復發率高等特點，已成為危害人類健康的「頭號殺手」。黃芪包含的多糖具有降血脂作用，博日吉汗格日勒圖、昭日格圖、那生桑、那日蘇、高傑在中國發明專利ZL200410062299.X中公開了黃芪多糖在製備降血脂的藥物和保健品種的應用。博日吉汗格日勒圖、昭日格圖、那日蘇在中國發明專利ZL200410096612.1中公開了胡椒酸脂類化合物在製備降血脂藥物或保健品中的應用。現有技術中沒有文獻報導具有降脂保肝功能且包含黃芪和蓽茇的中藥組合物。

發明內容
本發明人經過長 期研究和大量試驗開發了一種具有保肝護肝功效的藥物組合物。本發明的目的提供一種降脂保肝藥組合物。本發明的第二個目的是提供上述藥物組合物的製備方法。本發明的第三個目的是提供上述藥物組合物的用途。具體地說，本發明提供了一種降脂保肝的藥物組合物，是由下列重量份的藥材製備而成:260-560份黃芪、70-350份蓽茇和1-100份葛根。在本發明的優選實施方案中，本發明提供了一種降脂保肝的藥物組合物，是由下列重量份的藥材製備而成:300-500份黃苗、100-300份蓽發和5_50份葛根。在本發明的更優選實施方案中，本發明提供了一種降脂保肝的藥物組合物，是由下列重量份的藥材製備而成:350-450份黃苗、150-250份蓽發和10-30份葛根。在本發明的特別優選實施方案中，本發明提供了一種降脂保肝的藥物組合物，是由下列重量份的藥材製備而成:400份黃芪、200份蓽茇和20份葛根。在本發明的實施方案中，所述的黃芪優選地採用蒙古黃芪。在本發明的實施方案中，本發明提供的降脂保肝藥物組合物可製備成膠囊劑、片齊U、顆粒劑等；優選地，製備成膠囊劑。所屬領域的技術人員，根據本發明的教導，以及劑型的要求，可採用相應的輔料製備為相應的劑型。
在本發明的實施方案中，本發明提供的降脂保肝藥物組合物製備成膠囊劑，例如可以由蒙古黃芪400g、蓽茇200g、葛根20g，以及氫氧化鈉6g，檸檬酸6g和澱粉104g製備成1000粒膠囊。另一方面，本發明提供了上述降脂保肝藥物組合物的製備方法，包括如下步驟:
(I)黃芪的提取；(2)蓽茇的提取；和(3)葛根的粉碎。在本發明的實施方案中，本發明提供了上述降脂保肝藥物組合物的製備方法，其中，(I)所述黃芪的提取包括:用水提取黃芪，從而得到黃芪多糖及其水溶性物質；非限定性的方法為:黃芪根洗淨、切片，乾燥後，稱取400g黃芪根片投入提取罐內，加入10倍重量的水，第I次提取2小時，第2次提取0.5小時過濾、棄渣，將濾液濃縮、真空乾燥、粉碎過篩(60目)，得到含黃芪多糖的黃色混合物乾粉，產率10-20%。在本發明的實施方案中，本發明提供了上述降脂保肝藥物組合物的製備方法，其中，(2)所述蓽茇的提取包括:用乙醇水溶液提取蓽茇，非限定性的方法為:取蓽茇200g粉碎成小粒、用食用乙醇第一次提取6小時、第二次提取I小時。合併提取液，加入4-5g強鹼水溶液回流6-8小時、水解辣油去掉辣味。皂化溶液用有機酸4-5g中和至中性、過濾溶液棄去渣滓、濃縮提取溶液、真空乾燥、粉碎乾物、過篩(60目)，得到胡椒褐色提取物乾粉，產率 6-10%ο在本發明的實施方案中，本發明提供 了上述降脂保肝藥物組合物的製備方法，其中，(3)所述葛根的粉碎包括，非限定性的方法為:葛根20g洗淨、乾燥、粉碎、過篩(60目)，製備葛根乾粉。在本發明的實施方案中，本發明提供了上述降脂保肝藥物組合物的製備方法，其進一步包括將上述所得到的黃芪提取物、蓽茇提取物以及葛根粉與製藥學上可接受的輔料混合，製備成所需的藥物劑型。第三方面，本發明提供了上述藥物組合物在降低血脂和保肝的藥物或保健食品中的應用。本發明提供的上述藥物組合物具有降低轉氨酶谷丙轉氨酶(Alanineaminotranferease,ALT)和穀草轉氨酶(aspartate aminotransferase, AST)的作用；具有降低血清膽固醇(TC)和甘油三酯(TG)的作用；具有降低低密度脂蛋白(LDL)和提高高密度脂蛋白(HDL)的作用。市場上降血脂保健食品「博日吉汗黃芪咀嚼片」(國食健字G20080195)黃芪提取物一日用量至少2g，折合黃芪原藥20g，而本發明的藥物組合物用量很少，一日用量SOmg黃芪提取物，折合原藥黃芪0.8g。由內蒙古盤古生物技術有限公司生產的胡椒生物鹼降脂產品「格根欽」呼衛食字(2002)第341號膠囊一日用量至少SOOmg胡椒提取物，折胡椒至少27g，而本發明的藥物組合物中胡椒用量0.4-0.8g(用量一日兩次，每次兩粒，一粒含200-400mg胡椒提取物，一日用量至少800-1600mg),由此可見本發明的藥物組合物用量極小,卻作用相當。節省藥材用量，對資源保護有好處。由於本發明藥物組合物處方的合理配製和辣味的除去，其藥性更加溫和、用量更小，刺激胃的副作用消失，而且降低血脂和轉氨酶較顯著。試驗結果表明本發明的藥物組合物在降脂保肝方面具有製備成保健食品或新藥的應用價值。在動物實驗和臨床應用中，本發明的藥物組合物不僅保持顯著的降脂作用，而且更重要的是表現出預防脂肪肝、降低轉氨酶的顯著療效作用。


圖1表示的是各組大鼠血清總膽固醇(CHO)含量的比較。圖2表示的是各組大鼠血清甘油三酯值的比較。圖3表示的是各組大鼠血清高密度脂蛋白值的比較。圖4表示的是各組大鼠血清低密度脂蛋白值的比較。圖5表示的是各組大鼠血清ALT值的比較。圖6表示的是各組大鼠血清AST值的比較。在圖1-6中，■為與高脂模型組 比較有極顯著差異(P < 0.01) 為與高脂模型組比較有極顯著差異(P < 0.05)圖7表示的是胡芪膠囊降低總膽固醇的實驗數據。圖8表示的是胡芪膠囊降低甘油三酯的實驗數據。圖9表示的是胡芪膠囊降低低密度脂蛋白膽固醇的實驗數據。圖10表示的是胡芪膠囊升高高密度脂蛋白膽固醇的實驗數據。圖11表示的是生化值的實驗數據。圖12表示的是胡芪膠囊降低谷丙轉氨酶的實驗數據。圖13表示的是胡芪膠囊降低總蛋白的實驗數據。圖14表示的是胡芪膠囊對白蛋白的實驗數據。圖15表示的是胡芪膠囊對球蛋白的實驗數據。
具體實施例方式下面通過實施例來進一步說明本發明，應當說明的是，下列實例並非構成對本發明的限定。實施例1胡芪膠囊蒙古黃芪400g，蓽茇200g，葛根20g，氫氧化鈉6g，檸檬酸6g，澱粉104g製備1000粒膠囊製法1、黃芪多糖及其水溶性物質提取方法:黃芪根洗淨、切片，乾燥後，稱取400g黃芪根片投入提取罐內，加入10倍重量的水，第I次提取2小時，第2次提取0.5小時過濾、棄渣，將濾液濃縮、真空乾燥、粉碎過篩(60目)，得到含黃芪多糖的黃色混合物乾粉，產率
10-20%ο2、蓽茇的提取與炮製方法:取蓽茇200g粉碎成小粒、用食用乙醇第一次提取6小時、第二次提取I小時。合併提取液，加入含6g強鹼的水溶液回流6-8小時、水解辣油去掉辣味。皂化溶液用檸檬酸6g中和至中性、過濾溶液棄去渣滓、濃縮提取溶液、真空乾燥、粉碎乾物、過篩(60目)，得到胡椒褐色提取物乾粉，產率6-10%。3、葛根20g洗淨、乾燥、粉碎、過篩(60目)，製備葛根乾粉。4、在無菌的製劑室內將三種藥粉(黃芪提取物乾粉60g，去辣味的蓽茇提取物等16g,葛根粉20g)混合、加澱粉104g、溼法造粒、低溫乾燥、總體混合,配製成200g藥粉顆
粒，灌膠囊即可。性狀本品為膠囊劑，內容物為棕褐色的粉末。實施例2胡芪片蒙古黃芪400g，蓽茇200g，葛根20g，氫氧化鈉6g，檸檬酸6g，澱粉104g製備1000 片製法1、黃芪多糖及其水溶性物質提取方法:黃芪根洗淨、切片，乾燥後，稱取400g黃芪根片投入提取罐內，加入10倍重量的水，第I次提取2小時，第2次提取0.5小時過濾、棄渣，將濾液濃縮、真空乾燥、粉碎過篩(60目)，得到含黃芪多糖的黃色混合物乾粉，產率
10-20%ο2、蓽茇的提 取與炮製方法:取蓽茇200g粉碎成小粒、用食用乙醇第一次提取6小時、第二次提取I小時。合併提取液，加入含6g強鹼的水溶液回流6-8小時、水解辣油去掉辣味。皂化溶液用檸檬酸6g中和至中性、過濾溶液棄去渣滓、濃縮提取溶液、真空乾燥、粉碎乾物、過篩(60目)，得到胡椒褐色提取物乾粉，產率6-10%。3、葛根20g洗淨、乾燥、粉碎、過篩(60目)，製備葛根乾粉。4、在無菌的製劑室內將三種藥粉(黃芪提取物乾粉60g，去辣味的蓽茇提取物等16g,葛根粉20g)混合、加澱粉104g、溼法造粒、低溫乾燥、總體混合,配製成200g藥粉顆粒，打片即可。性狀本品為棕褐色的片劑。實施例3胡芪衝劑蒙古黃芪400g，蓽茇200g，葛根20g，氫氧化鈉6g，檸檬酸6g，澱粉104g製備200克顆粒製法1、黃芪多糖及其水溶性物質提取方法:黃芪根洗淨、切片，乾燥後，稱取400g黃芪根片投入提取罐內，加入10倍重量的水，第I次提取2小時，第2次提取0.5小時過濾、棄渣，將濾液濃縮、真空乾燥、粉碎過篩(60目)，得到含黃芪多糖的黃色混合物乾粉，產率
10-20%ο2、蓽茇的提取與炮製方法:取蓽茇200g粉碎成小粒、用食用乙醇第一次提取6小時、第二次提取I小時。合併提取液，加入含6g強鹼的水溶液回流6-8小時、水解辣油去掉辣味。皂化溶液用檸檬酸6g中和至中性、過濾溶液棄去渣滓、濃縮提取溶液、真空乾燥、粉碎乾物、過篩(60目)，得到胡椒褐色提取物乾粉，產率6-10%。3、葛根20g洗淨、乾燥、粉碎、過篩(60目)，製備葛根乾粉。4、在無菌的製劑室內將二種藥粉(黃苗提取物乾粉60g,去辣味的革發提取物等16g,葛根粉20g)混合、加澱粉104g、溼法造粒、低溫乾燥、總體混合,配製成200g藥粉顆粒即可。性狀本品為棕褐色的顆粒。
實施例4刺激性感官評定對比試驗蓽茇及胡芪膠囊(實施例1)刺激性感官評定對比試驗(Scoville感官評定法)I材料與方法1.1試驗原料蓽茇:購於海南尊鰲公司胡芪膠囊:實施例11.2試驗試劑蔗糖:AR，用時配成50g/L的蔗糖溶液；95%乙醇:AR。1.3試驗儀器50mL和IOOmL的具塞容量瓶、分析天平、飲水機以及常用實驗室感官評價儀器設備。1.4試驗方法1.4.1稱樣:蓽茇經搗碎、過40目篩、混勻後取樣。胡芪膠囊中的顆粒過40目篩，混勻後取樣。1.4.2製備提取液:用95%乙醇20ml浸提蓽茇，將浸提液完全轉移至50ml容量瓶中，再用乙醇定容至刻度,振搖 容量瓶I次後靜置15h。1.4.3製備空白液，取lml95%乙醇到50ml的容量瓶中。用蔗糖溶液稀釋至刻度，
確定為空白液。1.4.4製備稀釋液移取提取液Iml到50ml容量瓶中，用蔗糖溶液稀釋至刻度，進行品評。1.4.5評價方法1.4.5.1確定品評員及品評小組要求品評人員為平常不吃辣椒或對辣椒很敏感。也可通過鑑別試驗來挑選對辣椒刺激敏感度高的人員。選定8 10個品評員，隨機挑選5個品評員組成品評小組，同一批次的感官評定不得更換品評員。1.4.5.2品評程序⑴製備品評液:在空白液和6個稀釋液中，分別移取(5±0.l)mL的空白液或稀釋液至7個50mL燒杯中，各制5份；(2)品評:在每個品評員面前各放I組品評液，同時附一份辣度品評記錄表。品評員按照品評液O至品評液6的順序品評，在品每一個品評液前後都要用35 40°C的水漱口，每次品評液在口腔中停留時間20 30s,每一個樣品的品評間隔時間為5min。1.4.6辣度值(SHU)的確定1.4.6.1當3位或3位以上的品評員具有相同的起點辣的刺激反應，找出與起點辣的刺激反應對應的提取液體積，然後查出對應的稀釋倍數來確定辣度值。1.4.6.2當統計結果達不到1.4.6.1要求時，品評結果無效。須重新按1.4.5.2進行品評，與上次品評間隔時間為90min，直至達到1.4.6.1結果為止。2結果與分析蓽茇的辣度值為:10克/50ml，取25 μ I提取液至20ml蔗糖溶液(50g/l升)時才無辣味，稀釋倍數為20ml/0.025ml=800倍。胡芪膠囊內容物的辣度值為:5粒(相當於含原藥蓽茇10g)/50ml，取900 μ I提取液至20ml蔗糖溶液(50g/l升)時才無辣味，稀釋倍數為20ml/0.9ml=22倍。
經過鹼處理後可見蓽茇的辣度降低了 800/22=36倍，大大減少了蓽茇對胃的刺激。實施例5胡芪膠囊的降脂保肝活性研究一、胡芪膠囊降血脂活性實驗I實驗動物及材料實驗動物:二級雄性Wistar大鼠，體重170±10g，許可證號:SCXK(京)2006_2009，級別SPF/AF，由北京維通利華實驗動物中心提供。實驗試劑:胡芪膠囊:實施例1 ;總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白試劑盒由中生北控物科技股份有限公司生產；膽固醇由北京化學試劑公司生產；膽酸鈉由北京海澱區微生物培養機製品廠生產；辛伐他汀由江蘇聯環藥業股份有限公司生產；實驗儀器:義大利產PRONTO EVOLUTION (奔騰加強型)全自動生化分析儀；

TDL-5-A離心機(上海產)；高脂飼料的配方:配方(預防性受試給藥模型):膽固醇3%，豬油10%，膽酸鈉0.5%，基礎飼料86.5%(配方:麵粉20%，米粉10%，玉米20%，麩皮25%，豆料20%，骨粉2%，魚粉2%，食鹽0.9%，維生素 0.1%)。2預防高血脂症的動物實驗及數據分組及給藥:取雄性Wistar大鼠60隻，體重170±10g，實驗前在實驗環境下(室溫20 24°C，溼度50% 60%，自由飲水)用普通標準飼料飼餵3天後，按體重隨機分成6組，每組10隻，I組為空白對照組；2組為高脂模型對照組；3組為陽性對照(辛伐他汀)組；4組為胡芪膠囊高劑量組；5組為胡芪膠囊中劑量組；6組為胡芪膠囊低劑量組；給藥第1天開始餵養高脂飼料每隻20g/天，灌胃時間:每天上午10:30。每日給藥前對大鼠進行體重測定，按體重以0.WlOOg的給藥量連續給藥14天。模型組和對照組灌胃同體積的
0.5%CMC-Na。分組情況及各組給藥量見表I。測定與觀察方法:各組灌胃給藥14天，在第15天時禁食不禁水12小時，尾靜脈取血，採用酶比色法在全 自動生化儀上測定血清總膽固醇值、甘油三酯值、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白。對所得數據進行統計學處理，與均數土標準差表示，差異顯著性以T檢驗判定。結果:每隔5天按鼠體重計算給藥量。體重變化見表2，各組從1、5、10、15天體重增長正常，平均體重各組間無異常變化。實驗結果列入表3、4、5、6、7、8、9、10，結果圖示如圖
1、2、3、4。表I分組情況及各組給藥量
權利要求
1.一種降脂保肝的藥物組合物，包括下列重量份的藥材:260-560份黃芪、70-350份蓽發和1-100份葛根。
2.如權利要求1所述的藥物組合物，包括下列重量份的藥材:300-500份黃芪、100-300份蓽發和5-50份葛根。
3.如權利要求2所述的藥物組合物，包括下列重量份的藥材:350-450份黃芪、150-250份蓽發和10-30份葛根。
4.如權利要求3所述的藥物組合物，包括下列重量份的藥材:400份黃芪、200份蓽茇和20份葛根。
5.如權利要求1至4中任一權利要求所述藥物組合物，其中，所述的藥物組合物為膠囊齊U、顆粒劑或片劑。
6.如權利要求1至4中任一權利要求所述藥物組合物，其中，所述的黃芪為蒙古黃芪。
7.一種降脂保肝的藥物組合物，其中，所述的組合物為膠囊劑，由蒙古黃芪400g、蓽茇200g、葛根20g，以及鹼6g，檸檬酸6g和澱粉104g製備成1000粒膠囊。
8.如權利要求1至7中任一權利要求所述藥物組合物的製備方法，包括如下步驟:(I)黃芪的提取；(2)蓽茇的提取；和(3)葛根的粉碎。
9.如權利要求8所述的製備方法，其中，(I)所述黃芪的提取包括:用水提取黃芪，從而得到黃芪多糖及其水溶性物質； (2)所述蓽茇的提取包括:用乙醇水溶液提取蓽茇。
10.如權利要求1至7中任一權利要求所述藥物組合物在製備降低血脂和保肝的藥物或保健品中應用。
全文摘要
本發明公開了一種降脂保肝藥物組合物，由下列重量份的藥材製備而成300-500份黃芪、100-300份蓽茇和5-50份葛根。此外，本發明還公開了該藥物組合物的製備方法，以及該藥物組合物的降脂保肝的用途。
文檔編號A61P1/16GK103191200SQ20131009056
公開日2013年7月10日 申請日期2013年3月20日 優先權日2013年3月20日
發明者博日吉汗格日勒圖, 昭日格圖, 那日蘇, 王明芳 申請人:內蒙古博日吉汗高新技術開發有限公司