一種五肽的部分代謝物用於製備抗心肌缺血產品的新用途的製作方法

2023-09-17 06:53:45

專利名稱：一種五肽的部分代謝物用於製備抗心肌缺血產品的新用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥、食品、試劑等技術領域，具體地說是涉及生物醫藥技術方面的一種小肽的部分代謝物的新用途，更具體地說是涉及一種五肽即單核細胞移動抑制因子的部分體內代謝物用於製備抗心肌缺血產品的新用途，再具體地說是一種涉及6個小肽在製備抗心肌缺血產品中的應用。
背景技術：
隨著人們生活水平的提高，心血管疾病已成為危害人類健康的主要疾病，近年來的流行病學調查顯示，我國人群心血管疾病發病率和死亡率均呈持續上升趨勢，且發病年齡逐漸降低，已經成為一種嚴重威脅人類健康，影響人們生活質量的常見病、多發病，尤其是急性心肌缺血嚴重危害人類的身體健康。心肌缺血的研究概況(一)概述心肌缺血是指心臟的血液灌注減少，導致心臟的供氧減少，心肌能量代謝不正常，不能支持心臟正常工作的一種病理狀態；即心臟某一部位血供嚴重或完全不足，致使該部位心肌氧和營養物質供應不足或中斷，代謝產物堆積所造成的病理狀態，嚴重時可導致心肌壞死(梗死)，多由冠脈痙攣、冠脈嚴重或完全阻塞造成。冠狀動脈粥樣硬化導致的冠脈狹窄或閉塞是引起心肌缺血最主要、最常見的病因，進而導致心肌缺血缺氧，由此引起的心臟病即大家常說的「冠心病」，所以冠心病是心肌缺血的「罪魁禍首」。心肌缺血嚴重危害中老 年人的健康，近年來隨著生活水平的提高，冠狀動脈粥樣硬化呈現年輕化的趨勢，一些20 30歲的年輕人也出現心肌缺血的表現。(二)疾病分類1、隱匿型冠心病隱匿型冠心病是指無臨床症狀，但有心肌缺血客觀證據(心電圖典型缺血性ST段改變、心肌血流灌注減少等)的冠心病。近年來大量的研究發現，大約25% 50%的急性猝死者中，生前無心絞痛發作史，但近90%的屍檢中，發現這些人均有嚴重的冠狀動脈粥樣硬化病變。即使在已發生急性心肌梗死的病人中，也仍有30%的病人沒有症狀。無症狀心肌缺血可發生在不同類型的心絞痛中。患者經治療後症狀消失但仍有心肌缺血存在，這是預後不良的重要指標。此類型患者也可能突然轉為心肌梗死，亦可能逐漸演變為心肌纖維化出現心臟增大，發生心力衰竭或心律失常，個別患者亦可能猝死。因此，無症狀性心肌缺血應引起人們的足夠重視，及時發現，並給以及早的診斷與治療。2、心絞痛型是冠狀動脈供血不足，心肌急劇的、暫時的缺血與缺氧引起的臨床症候群其特點為陣發性的前胸壓榨樣疼痛感覺，可放射到左上肢，常發生於勞力、受寒、情緒激動、飽食等時，持續數分鐘，休息或舌下含服硝酸甘油等消失。3、心肌梗死型是在冠狀動脈病變的基礎上，發生冠狀動脈血供急劇減少或中斷，使相應的心肌嚴重而持久地急性缺血所致的部分心肌急性壞死。心肌梗死常是在冠狀動脈粥樣硬化病變的基礎上繼發血栓形成所致。4、缺血性心肌病是由於動脈粥樣硬化病變使心肌的供氧和需氧不平衡而導致心肌細胞減少、壞死、心肌纖維化、心肌瘢痕形成。其特 點為心臟變得僵硬，逐漸擴大，發生心律失常和心力衰竭。5、猝死型是自然發生、出乎意料的突然死亡。猝死型冠心病好發於隆冬季節，年齡多不大，是由於在動脈粥樣硬化的基礎上，發生冠狀動脈痙攣或栓塞，導致心肌急性缺血，造成局部電生理紊亂，引起暫時的嚴重心律失常(如室顫)等所致(陳在嘉，高潤霖主編。冠心病。北京:人民衛生出版社，2002)。(三)發病原因心肌缺血常見的原因是冠狀動脈粥樣硬化，其次還有炎症(風溼性、梅毒性、川崎病和血管閉塞性脈管炎等)、痙攣、栓塞、結締組織疾病、創傷和先天性畸形等多種。流行病學研究發現，與動脈粥樣硬化相關的重要危險因子為高脂血症、高血壓病、糖尿病、吸菸、月巴胖、同型半胱氨酸增高、體力活動少、高齡和男性等。其發病機制目前主要認為是心肌缺血引起細胞凋亡、鈣離子超載、大量氧自由基產生及脂質過氧化反應物增強，炎性因子的介入及參與細胞信號轉導的細胞因子的激活等。(四)臨床表現臨床可表現為心絞痛、心肌梗塞、心律失常及心力衰竭。心肌缺血是中老年人的常見病和多發病，處於這個年齡階段的人，在日常生活中，如果出現下列情況，要及時就醫，儘早診查。1、勞累或精神緊張時出現胸骨後或心前區悶痛，或緊縮樣疼痛，並向左肩、左上臂放射，持續3 5分鐘，休息後自行緩解者，時伴有大汗。2、體力活動時出現胸悶、心悸、氣短，休息時自行緩解者。3、出現與運動有關的咽喉痛及燒灼感、緊縮感，牙痛等。4、飽餐、寒冷、飲酒後出現胸痛、胸悶者。5、夜晚睡眠枕頭低時，感到胸悶憋氣，需要高枕臥位方感舒適者；熟睡、或白天平臥時突然胸痛、心悸、呼吸困難，需立即坐起或站立方能緩解者。6、性生活或用力排便時出現心慌、胸悶、氣急或胸痛不適。7、突發的心動過緩、血壓降低或暈厥者。(五)診斷鑑別1、冠心病相關的危險因素檢查為儘早發現心肌缺血，40歲以上的人應定期進行相關體檢，了解有無冠心病相關的危險因素，如血脂、血壓、血糖、頸部血管超聲、心臟超聲、心電圖等檢查。
2、受負荷試驗檢查若屬於心肌缺血的高危人群，就要請醫生詢問，是否具備典型的冠心病症狀，決定是否需要接受負荷試驗，如活動平板心電圖、腺苷負荷心臟超聲心動圖以及冠脈多排CT。3、冠狀動脈造影檢查通過無創檢查的評價來決定是否需要進一步採用冠心病診斷的金標準——冠狀動脈造影來確診，以明確冠脈病變的程度及範圍。專家觀點:由具有豐富臨床經驗的心臟科醫生判斷為典型冠心病症狀的患者，可以考慮直接進行冠脈造影檢查，必要時植入支架治療，而沒有必要先做冠脈的多排CT (中華醫學會心血管病分會，中華心血管病雜誌編輯委員會，中國循環雜誌編輯委員會。急性心肌梗死診斷和治療指南。中華心血管病雜誌，2001，29 (2):270)。(六)疾病治療1、治療原則由於心肌缺血有發生心肌梗塞和猝死的危險，因此發現心肌缺血時，要及早治療。積極預防動脈粥樣硬化的發生，如已發生，應積極治療，防治病變發展並爭取逆轉。已發生併發症者，應及時治療，防治惡化，延長患者壽命。現代醫學對本病治療主要有藥物治療、外科手術、介入、幹細胞移植及基因治療
坐寸o2、藥物治療 目前對冠心病的藥物治療主要分為硝酸酯類、^受體阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑、抗凝藥和抗血小板聚集類、他汀類和血管轉換酶抑制劑(簡稱:ACEI)等。但這些藥物也都存在著較為明顯的副作用。長期大量給藥時會出現藥物依賴性和各種不良反應等副作用。可以總結為ABCDENT方案:A.抗血小板藥物(如阿司匹林、氯吡格雷)防治血栓形成，預防冠狀動脈和腦動脈血栓栓塞；B.￠-受體阻斷劑(如美託洛爾或其緩釋片)，減慢心率減少心肌的犛氧，預防猝死；C.鈣離子拮抗劑；D.他汀類藥物(如阿託伐他汀、瑞舒伐他汀等)降低血漿中的膽固醇，穩定動脈斑塊，防止斑塊脫落形成血栓；E.RAS系統阻斷劑(如貝那普利和纈沙坦等)預防心室重構，改善心功能等；N.硝酸脂類藥物(如單硝酸異山梨脂):擴張冠狀動脈，增加心肌供血；T.溶栓藥物溶解急性形成的血栓，用於急性心肌梗死。3、介入治療即經皮冠狀動脈介入治療(簡稱:PCI):支架術。冠狀動脈介入治療即PCI術，是近30年來冠心病治療史上的裡程碑事件，這是一種不用外科開胸、病人無痛苦感開通冠狀動脈的微創方法。具有創傷小、恢復快、住院時間短的特點，廣為患者接受。從早期的單純球囊擴張術，到裸金屬支架時代，到現在發展為藥物塗層支架時代，已成為治療本病的重要手段。所以對於症狀發作典型或不穩定、藥物治療不理想、無創檢查提示心肌缺血的患者建議行冠脈造影檢查，必要時行支架置入術。
4、手術治療外科冠脈搭橋術:複雜多支血管病變、無保護左主幹病變者可選擇(中華醫學會心血管病分會，中華心血管病雜誌編輯委員會，中國循環雜誌編輯委員會。急性心肌梗死診斷和治療指南。中華心血管病雜誌，2001，29 (2):270，和李妍，郭照江，賈國良。系統科學方法與冠狀動脈介入治療後再狹窄研究。醫學與哲學2002年23卷05期)。(七)疾病預防1、預防方法A、心肌缺血的患者的飲食心肌缺血的患者在飲食上掌握幾點原則，注意低鹽低脂清淡飲食，多吃紅薯、西紅柿、胡蘿蔔等蔬菜，這些都是能提高患者身體抵抗能力的食物。喝些綠茶，茶葉中含有少量的茶鹼，有一定的利尿作用，對患者的心肌缺血治療有一定的幫助，茶葉中還有維生素C，能起到一個很好的防治動脈硬化的作用，但不宜過濃。每天堅持吃些黑木耳，能有助於降低血粘度，改善心肌缺血。B、心肌缺血患者情緒上要注意不要大喜大悲，保持充足睡眠。養成良好生活習慣，定時排便，不能過度勞累。C、應該適度運動，促進心肌側枝循環的建立。D、病情如有變化要及時就診治療。2、預防藥物冠心病一級預防的AB⑶E:冠心病的一級預防方案包括可以總結為AB⑶E。A.阿司匹林； B.^受體阻滯劑；C.鈣離子拮抗劑；D.他汀類調血脂藥；E.血管緊張素轉換酶抑制劑(陳在嘉，高潤霖主編。冠心病。北京:人民衛生出版社，2002)。(A)流行病學調查缺血性心臟病是常見的心血管疾病，在臨床上發病率比較高，心肌缺血多發生在40歲以後，平均患病率約為6.49%。隨著人民生活水平的提高，目前心肌缺血在我國的患病率呈逐年上升的趨勢。在中國心血管疾病的死亡率已經成為繼惡性腫瘤之後的第二大致死因素。據WHO統計，在中國，2002年在每100000人中，就有54人死於缺血性心臟病，死亡率佔所有心血管疾病的23.4%,居第一位。中國人民解放軍第二軍醫大學芮耀誠教授課題組研究發現單核細胞移動抑制因子(簡稱:五肽MLIF或MLIF)具有防治缺血性腦血管病和心肌缺血的作用，申請了國家發明專利並已獲授權(專利號分別為ZL200810200610.0及ZL200910055203.X)。MLIF最初是從無菌培養的溶組織內阿米巴中發現的五肽(Met-Gln-Cys-Asn-Ser )。因此，研究出一種有效的治療方法來阻止潛在的發病過程是很必要的，結合現有的化合物或藥物，從中發掘尋找新型、成分明確、療效確切、不良反應小的抗心肌缺血產品仍然勢在必行，特別是用於預防、診斷、檢測、保護和治療心肌缺血等方面的藥物具有非常重要的意義，能夠產生顯著的社會效益和經濟效益。
但是，經文獻檢索等，到目前為止，尚未發現有該五肽的部分代謝物用於製備抗心肌缺血產品等方面的報導。

發明內容
本發現所需要解決的技術問題是公開了一種小肽的部分代謝物的新用途，即該小肽的部分代謝物具有抗心肌缺血的新作用，能夠用於製備抗心肌缺血產品，以克服現有技術存在的上述缺陷。也就是說，本發明針對現有技術的不足，通過實驗研究和理論探索，目的是要提供一種小肽的部分代謝物的新用途，意在明確小肽的部分代謝物的新用途，即該小肽的部分代謝物作為抗心肌缺血產品的新用途，為抗心肌缺血的預防、診斷、檢測、保護、治療和研究提供更有效的、更有針對性的產品。所述的用於製備抗心肌缺血產品的小肽是指用於製備抗心肌缺血產品的小肽，包括五肽單核細胞移動抑制因子MLI的體內某些代謝產物包括四肽QS(簡稱:QS)、四肽麗(簡稱:MN)、三肽CS (簡稱:CS)、三肽MC (簡稱:MC)、二肽MQ (簡稱:MQ)、二肽NS (簡稱:NS)，合計6種的五肽及其代謝物(QS、MN、CS、MC、MQ、NS)。所述的五肽MLIF及其體內某些代謝產物包括四肽QS、四肽麗、三肽CS、三肽MC、二肽MQ、二肽NS、二肽QC (簡稱:QC)，合計8種的五肽及其代謝物(MLIF、QS、MN、CS、MC、MQ、NS、QC)均為已知化合物，其胺基酸序列分別如下:SEQID NO:1 =Met-Gln-Cys-Asn-Ser ；SEQ ID NO:2 =Gln-Cys-Asn-Ser ；SEQ ID NO:3 =Met-Gln-Cys-Asn ；SEQ ID NO:4 =Cys-Asn-Ser ；SEQ ID NO:5 =Met-Gln-Cys ；SEQ ID NO:6 =Met-Gln ；SEQ ID NO:7 =Asn-Ser ；SEQ ID NO:8 =Gln-Cys ；即:①單核細胞移動抑制因子(簡稱:MLIF)的胺基酸序列如SEQ ID NO:1所示；②四肽QS的胺基酸序列如SEQ ID NO:2所示；③四肽MN的胺基酸序列如SEQ ID NO:3所示；④三肽CS的胺基酸序列如SEQ ID NO:4所示；⑤三肽MC的胺基酸序列如SEQ ID NO:5所示；⑥二肽MQ的胺基酸序列如SEQ ID NO:6所示；⑦二肽NS的胺基酸序列如SEQ ID NO:7所示；⑧二肽QC的胺基酸序列如SEQ ID NO:8所示；以上8種五肽及其代謝物均由廣東八加一醫藥有限公司按照現有常規技術完成了合成，純度達到98%以上，實現了商業化生產合成。所述的抗心肌缺血產品是指醫藥、食品或試劑等技術領域中，用於預防、診斷、檢測、保護、治療和研究心肌缺血疾病及其直接相關疾病的產品，是包括藥物、試劑、食品或保健品等中的一種或多種，優選藥物和保健品，進一步優選藥物。
所述的心肌缺血疾病及其直接相關疾病是指包括隱匿型冠心病、心絞痛型、心肌梗死型、缺血性心肌病或猝死型疾病等中的一種或多種，本發明對上述心肌缺血疾病早期的症狀有較好的預防和治療效果。一、技術構思自主開發研發創新藥物是中國目前的一項緊迫任務，發現新藥物、已有藥物的新組合或新用途等均是有效的快捷途徑，特別是發現已有藥物或其組合物的新用途等更是快速見效的捷徑，也是中國創新藥物研製的優勢所在。發明人在單核細胞移動抑制因子(簡稱:MLIF)的研究基礎上進一步深入探索發現，通過經大鼠冠狀動脈結紮造成心肌缺血模型的藥理試驗，該五肽的部分體內代謝物能顯著降低心肌缺血所致大鼠心肌細胞損傷和心肌梗死範圍，降低心肌缺血大鼠血清乳酸脫氫酶和肌酸激酶，表明其具有防治心肌缺血作用，因此可用於製備防治心肌缺血藥物；但是，未發現QC防治心肌缺血的活性。

缺血性心臟病是常見的心血管疾病，在中國心血管疾病的死亡率已經成為繼惡性腫瘤之後的第二大致死因素，缺血性心臟病的死亡率佔所有心血管疾病的第一位。心肌缺血症已成為中國中老年人口的重要死亡原因和重大的社會與家庭負擔,研製抗心肌缺血產品，尤其是預防、診斷、保護和治療心肌缺血疾病等方面的產品特別是藥物具有顯著的社會效益、經濟效益，能夠明顯減輕家庭的經濟壓力和監護負擔，也能夠明顯提高患者的生存質量。總而言之，發明人通過對小肽及其代謝物進行系統的篩選，並推斷在抗心肌缺血等方面的藥效，其主要途徑之一是通過該小肽及其代謝物特別是其代謝物來發揮的，研究結果也證明和證實了該小肽的部分代謝物具有顯著的抗心肌缺血作用。根據此想法和思路，發明人通過反覆的實驗研究與分析和理論探索，已成功得到預期的研究結果和應用產品。二、用於製備抗心肌缺血產品的小肽的研究本研究發現，小肽MLIF體內代謝物中的6個小肽具有防治心肌缺血的藥理作用。本發明提供6個小肽，即該五肽的部分體內代謝產物(QS、麗、CS、MC、MQ、NS)，其胺基酸序列分別為 SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7在製備防治心肌缺血藥物中的應用。經大鼠冠狀動脈結紮造成心肌缺血模型的藥理試驗，結果表明，6個小肽能顯著降低心肌缺血所致大鼠心肌細胞損傷和心肌梗死範圍，降低心肌缺血大鼠血清乳酸脫氫酶和肌酸激酶，表明其具有防治心肌缺血作用，因此可用於製備防治心肌缺血藥物；但是，未發現QC防治心肌缺血的活性。與MLIF相比，這六個小肽具有合成相對容易、成本較低的優勢。因此，發明人進一步認真觀察小肽及其代謝物即該五肽及其代謝物對防治心肌缺血的影響，深入探討小肽及其代謝物防治心肌缺血的機制所在，仔細分析小肽及其代謝物在防治心肌缺血方面的作用，以期對心肌缺血症病人發病機理的研究提供新的思路、途徑和實驗數據。三、用於製備抗心肌缺血產品的小肽的活性與作用本發明對用於製備抗心肌缺血產品的五肽及其代謝物在心肌缺血疾病或其直接相關疾病等的預防、診斷、保護、治療和研究等方面的活性進行了多方面的試驗。
用於製備抗心肌缺血產品的該五肽及其代謝物在預防、診斷、保護和治療心肌缺血疾病等方面的試驗(一)對大鼠急性心肌缺血損傷的保護作用1、實驗動物:大鼠。2、實驗分組:將實驗大鼠隨機分組。3、實驗步驟:麻醉大鼠後，將其仰臥位固定。在胸左側第五肋間處切開胸壁並沿胸骨左緣切斷第四和第五肋骨，剪開心包膜，暴露心臟，於左冠狀動脈前降支叢下穿縫合線，結紮縫合線造成心肌缺血，將心臟放回胸腔，用手排出胸內殘留氣體，關閉胸腔，整個開胸到閉胸操作過程快速完成。假手術組大鼠左冠狀動脈前降支叢僅穿線，不結紮冠脈。冠脈結紮後各小肽組大鼠分別尾靜脈注射低劑量和高劑量的小肽，假手術組和模型組注射同體積的生理鹽水。缺血後麻醉處死大鼠。取血，離心取血清，測定肌酸激酶(簡稱:CK)和乳酸脫氫酶(簡稱:LDH)。取心臟，在冠脈結紮線下，平行於冠狀溝，將心室肌橫切，將心肌置於硝基四氮唑藍(簡稱:N-BT)染液中，振搖染色後取出，正常心肌染為暗藍色，梗塞區心肌則不著色，在解剖鏡下分離梗塞區，分別稱重，以梗塞區心肌重量佔心肌重量的百分比(％)作為衡量梗塞範圍的指標。4、結果:大鼠冠脈結紮後缺血5h，模型組缺血區心肌梗死。與模型組比較，6個小肽(QS、麗、CS、MC、MQ、NS)均可減輕缺血區心肌梗死重量，降低梗塞區/全心的百分比，且差異具有顯著性意義(P〈0.05，P<0.01)。與模型組比較，小肽QC不顯著縮小缺血區心肌梗死重量及梗塞區/全心的百分比。說明6個小肽(QS、麗、CS、MC、MQ、NS)對心肌缺血損傷有保護作用。大鼠冠脈結紮5h後造成心肌缺血，心肌細胞損傷，細胞內LDH和CK釋放入血，導致血清中LDH和CK含量升高；模型組大鼠血清LDH和CK與假手術組比較差異非常顯著(P〈0.01)。與模型組比較，6個小肽(QS、MN、CS、MC、MQ、NS)均可降低血清中CK和LDH含量，且差異具有顯著性意義(P〈0.05，P〈0.01)`。與模型組比較，小肽QC不顯著降低血清中CK和LDH含量。說明6個小肽(QS、麗、CS、MC、MQ、NS)對心肌缺血損傷有保護作用。上述實驗結果表明，05、麗、05、1 :、1 、吧這6個小肽能減少冠脈結紮大鼠心肌梗塞面積，降低血清CK及LDH，表明其對心肌缺血損傷具有保護作用。而小肽QC不具有心肌缺血保護作用。因此，這6個小肽(03、麗、03、1 :、1 、吧)可用於製備防治心肌缺血藥物。本發明的所述及的用於製備抗心肌缺血產品的小肽可以以組合物的形式施用於需要治療的患者，所說的組合物包括治療有效量的用於製備抗心肌缺血產品的小肽和醫藥學上可接受的載體。以上的具體實驗證明，均證明本發明用於製備抗心肌缺血產品的小肽以及藥物組合物是一種安全、高效、穩定、價廉的防治心肌缺血疾病及其直接相關疾病的藥物或保健品。綜上所述，本發明對小肽的部分代謝物進行了理論探索和實驗研究，發現該五肽的部分代謝物水平對於預防、診斷、檢測、保護、治療和研究心肌缺血症具有極為重要的作用。因此，可針對該五肽的部分代謝物製備抗心肌缺血產品，優選藥物和食品，進一步優選以本發明的該五肽的部分代謝物為原料而製備的藥物。四、用於製備抗心肌缺血產品的小肽的部分代謝物的用途
1、概述本發明的目的是提供一種用於預防、診斷、檢測、保護、治療和研究心肌缺血疾病及其直接相關疾病的產品，包括藥物、試劑、食品等中的一種或多種，優選藥物和保健品，進一步優選藥物。已完成的急性毒性實驗證明，小鼠灌胃給藥對該活性部位的最大耐受量超過
3.2g/kg，表明該單一成分安全可靠，解決了生物藥成分複雜、有效成分含量低且含有有毒成分的問題。因此，用於製備抗心肌缺血產品的小肽及其組合物可用於製備抗心肌缺血產品，優選以本發明用於製備抗心肌缺血產品的小肽為原料製備而成的藥物和保健品，進一步優選藥物。2、用於製備抗心肌缺血產品的小肽及其組合物的使用方法與要求本發明用於製備抗心肌缺血產品的小肽可以單獨或與其它活性組分聯合使用，包括用於製備用於預防、診斷、檢測、保護、治療和研究心肌缺血疾病及其直接相關疾病的產品，包括藥物、試劑、食品等，尤其是藥物。在具體使用方面，本發明所述的用於製備抗心肌缺血產品的小肽能夠單獨使用，還能夠與其他許多化學物質一起使用。無論這些化學物質是否具有生物活性或具有治療疾病的功能，包括輔助功能如協同放大作用、拮抗或緩解用於製備抗心肌缺血產品的小肽的副作用等，這些化學物質是包括醫藥學上可接受的載體、食品、天然產物、化學合成藥物或人類用藥等中的一種或多種；優選包括醫藥學上可接受的載體或者食品等中的一種或多種；進一步優選醫藥學上可接受的載體。本文使用的「醫藥學上可接受的載體」包括任何和所有的生理適用的溶劑、分散介質、胞衣、抗菌劑和抗真菌劑、等滲劑或吸收延遲劑等中的一種或多種。醫藥學上可接受載體的例子包括一種或多種的水、鹽水、磷酸緩衝鹽水、葡萄糖、甘油或乙醇等及其組合物中的一種或多種。在許多情況下，在該組合物中最好包括等滲劑，例如，糖、諸如甘露醇、山梨醇、山梨醇的多元醇或氯化鈉等中的一種或多種。醫藥學上可接受載體還可以包含少量的輔助物質，例如潤溼劑或乳化劑、防腐劑或緩衝液等中的一種或多種，它們增強了該用於製備抗心肌缺血產品的小肽的有效期或效力。從具體的分類上看，所說的醫藥學上可接受的載體是指醫藥學領域常規的藥物載體，包括賦形劑，如澱粉或水等中的一種或多種；潤滑劑，如甘油或硬脂酸鎂等中的一種或多種；崩解劑，如微晶纖維素等；填充劑，如澱粉或乳糖等中的一種或多種；粘接劑，如預膠化澱粉、糊精、纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠或聚乙烯吡咯烷酮等中的一種或多種；滲透壓調節劑，如葡萄糖、蔗糖、山梨醇或甘露醇等中的一種或多種；稀釋劑，如水等；崩解劑，如瓊月旨、碳酸鈣或碳酸氫鈉等中的一種或多種；吸收促進劑，如季銨化合物等；表面活性劑，如十六烷醇等；吸附載體，如高嶺土或皂粘土等中的一種或多種；潤滑劑，如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂或聚乙二醇等中的一種或多種；另外，還可以在組合物中加入其它輔劑，如香味劑或甜味劑等中的一種或多種。例如，將活性組分用於製備抗心肌缺 血產品的小肽溶解、混懸或乳化於適宜的水性溶劑中(例如，蒸餾水、生理鹽水或格林溶液等中的一種或多種)或油性溶劑中(例如，植物油例如橄欖油、芝麻油、棉籽油、玉米油或丙二醇等中的一種或多種)中，即可製得注射制齊U，其中溶劑中可含有分散劑(例如，聚山梨酯80、聚氧乙烯硬化蓖麻油60、聚乙二醇、苯甲醇、氯代丁醇或苯酚等中的一種或多種)、滲透壓調節劑(例如，氯化鈉、甘油、D9 一甘露糖、D —山梨醇或葡萄糖等中的一種或多種)。在這種情況下，如有必要，可加入添加劑，例如增溶劑(例如，水楊酸鈉或醋酸鈉等中的一種或多種)、穩定劑(例如，人血清白蛋白等)、止痛劑(例如，苯甲醇等)等。本發明所述及的用於製備抗心肌缺血產品的小肽還可以以組合物的形式聯合使用，特別是與用其它化學物質如藥物對動物尤其是哺乳動物包括人或其他動物進行治療所用的組合物或者是類似的組合物。所述哺乳動物，包括人、小鼠、大鼠、羊、猴、牛、豬、馬、兔、犬、黑猩猩、狒狒、狨、獼猴或恆河猴等中的一種或多種，優選人、小鼠、大鼠、猴、豬、兔或犬等中的一種或多種，進一步優選人、大鼠或猴等中的一種或多種。例如，可以將本發明用於製備抗心肌缺血產品的小肽加入適於給與受治療者的藥用組合物中。通常，該藥用組合物包含本發明用於製備抗心肌缺血產品的小肽和藥學上可接受的載體。用於製備抗心肌缺血產品的小肽的組合物特別是藥物組合物可以有各種形式，包括例如液體、半固體和固體等劑量形式中的一種或多種；其中所說的藥物組合物包括治療有效量的用於製備抗心肌缺血產品的小肽為活性成分，以及一種或多種醫藥學上可接受的載體。用於製備抗心肌缺血產品的小肽的藥物組合物可以採用本領域公知的常規生產方法製成各種劑型，例如使活性成分與一種或多種載體混合，然後將其製成所需的劑型。例如，本發明所述的用於製備抗心肌缺血產品的小肽可通過加入適當的輔料進一步製成顆粒齊U、膠囊劑、片劑、丸劑等 劑型，所述的輔料可以選自澱粉、糊精、乳糖、二氧化矽、磷酸氫鈣、環糊精、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂、滑石粉等中的一種或多種。所述的劑型包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、混懸劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑或注射劑等中的一種或多種，採取口服或注射(包括靜脈注射、靜脈滴注、肌肉注射或皮下注射等中的一種或多種)等中的一種或多種給藥途徑進行心肌缺血疾病及其直接相關疾病的預防、診斷、檢測、保護、治療或科學研究。藥物組合物優選含有重量比為0.5% 99%的活性成分用於製備抗心肌缺血產品的小肽，進一步優選含有重量比為60% 99%的活性成分用於製備抗心肌缺血產品的小肽，最優選含有重量比為95% 99%的活性成分用於製備抗心肌缺血產品的小肽。用於製備抗心肌缺血產品的小肽的藥物組合物一般必須無菌且在生產儲存條件下穩定。可以將該組合物配製成溶液、微乳液、分散液、脂質體或其它適合於高藥物濃度的有序結構。通過將所需量的該用於製備抗心肌缺血產品的小肽與所需上述成分的一種或組合一起加入適當的溶劑中並接著進行除菌過濾製備無菌注射液。一般而言，通過將該用於製備抗心肌缺血產品的小肽加入含有基本分散介質和所需的上述其它成分的無菌溶媒中製備分散液。在用於製備無菌注射液的無菌粉劑的情況下，推薦的製備方法是真空乾燥和冷凍乾燥劑。例如，通過諸如卵磷脂的包衣、在分散液的情況下通過保持所需顆粒大小和通過使用表面活性劑，可以保持溶液的適當流動性。通過在該組合物中包括延遲吸收的藥劑(例如單硬脂酸鹽或明膠)可以達到注射組合物的延長吸收。用於患者時，本發明所述的用於製備抗心肌缺血產品的小肽劑量為10 220mg/kg (!，該劑量或用量通常根據患者或使用者的年齡和體重以及身體狀況或患者症狀的狀況來決定。
本發明用於製備抗心肌缺血產品的小肽及其藥用組合物可以包括「治療有效量」或「預防有效量」的本發明用於製備抗心肌缺血產品的小肽。「治療有效量」是指在必要的劑量和時間下有效達到所需治療效果的量。用於製備抗心肌缺血產品的小肽的治療有效量可以根據諸如個體的病況、年齡、性別和體重以及該用於製備抗心肌缺血產品的小肽在該個體引起所需反應的能力等因素而變化。治療有效量亦指該用於製備抗心肌缺血產品的小肽的有益治療效果超過其任何毒性或有害效果的量。「預防有效量」是指在必要劑量和時間下有效達到所需預防效果的量。因為預防劑量用於患病前或疾病早期的受治療者，預防有效量通常小於治療有效量。本發明用於製備抗心肌缺血產品的小肽的治療或預防有效量的典型的非限制性範圍是10 220mg/kg，更優選為20 100mg/kg。應注意，劑量值將根據欲減輕的疾病類型和嚴重性變化，也就是說用於患者時，本發明所述的用於製備抗心肌缺血產品的小肽劑量或用量，通常根據患者或使用者的年齡和體重以及身體狀況或患者症狀的狀況來決定。另外，應理解，對於任何特定受治療者，應隨著時間根據個體需要和給與或監督給與所述組合物的人的專業判斷調整特定劑量制度，並且本文設定的劑量範圍僅為例證性的，並不會限制要求保護的組合物的範圍或實踐。也就是說，需要根據治療的對象、給藥途徑、所治療疾病和狀況等，變化本發明用於製備抗心肌缺血產品的小肽的每次和/或每日的劑量或用量。例如，經靜脈給予哺乳動物，尤其是成年人(如體重60kg)，所述用於製備抗心肌缺血產品的小肽的單劑量約為20 180mg，優選約lOOmg，優選每日給藥I 3次。可以調整劑量單位，以提供最佳所需反應(例如，治療或預防應答)。例如，可以單次大劑量給藥，可以在一段時間內給予幾個均分量或根據治療情況的迫切性按比例降低或增加劑量。配製易於給藥和劑量統一的劑量單位形式的非腸道組合物尤其有利。本文使用的劑量單位形式，指適於欲治療的哺乳動物受治療者的單元劑量的物理分離單位；每個單位含有預定量的計算用於與所需藥用載體一同產生所需治療效果的活性物用於製備抗心肌缺血產品的小肽。本發明的劑量單位形式的規格，由以下確定並直接取決於以下(a)該用於製備抗心肌缺血產品的小肽的獨特特徵和欲達到的特定治療或預防效果，和(b)在混合這種用於治療個體敏感性用於製備抗心肌缺血產品的小肽的技術中的內在限制。3、用於製備抗心肌缺血產品的小肽及其組合物的藥物劑型和給藥途徑本發明所述的用於製備抗心肌缺血產品的小肽及其組合物製備的用於預防、診斷、檢測、保護、治療和研究心肌缺血疾病及其直接相關疾病的產品，其中按照飲料、食品技術領域的要求製備的產品能夠用於預防、保護和治療心肌缺血疾病及其直接相關疾病；按照醫藥技術領域的要求製備的產品能夠用於患者的治療或保健，既能夠單獨直接用於製備治療或保健的藥物，也能夠與許多化學物質進行混合或組合，直接或間接用於製備治療或保健的藥物。這裡所述的化學物質與本節上文中所述的相同。在本發明中，所需物料包括本發明的原料、上述配套使用的化學物質等，均應根據實際情況和需要，採用食品級或藥用級的物料。本發明所述的用於製備抗心肌缺血產品的小肽及其組合物，可以用本領域已知的各種方法給藥，儘管在許多治療用途中推薦的給藥途徑/給藥方式是噴霧劑或口服給藥。但是，技術人員會理解給藥途徑/給藥方式隨所需的結果而變化。在某些具體實施中，該活性化合物可以與保護該化合物免於快速釋放的載體一同製備例如空釋製劑，包括移植物傳遞系統、透皮貼傳遞系統或微囊傳遞系統等中的一種或多種。此外，還可以使用生物可降解的、生物相容性聚合物，例如乙烯乙酸乙酯、聚酐、聚羥基乙酸、膠原蛋白、聚正酯或聚乳酸等中的一種或多種。製備這種製劑的許多方法均已申請專利或一般為本領域技術人員所知(參見例如Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J.R.Robinson編輯，Marcel Dekker, Inc.,紐約，1978)。本發明所述的用於製備抗心肌缺血產品的小肽及其組合物，通常通過口服或腸胃外給藥等中的一種或多種方式，施用於需要這種治療的患者。用於口服時，可將其製成常規的固體製劑如片劑、粉劑、粒劑或膠囊等中的一種或多種。在實施時，本發明用於製備抗心肌缺血產品的小肽可以與例如惰性稀釋劑或可同化的食用載體一同口服。該用於製備抗心肌缺血產品的小肽(和共它成分，如果需要)亦可以包於硬或軟殼明膠膠囊、壓製成片劑或直接加入受治療者的膳食中。關於口服治療給藥，可以將所述用於製備抗心肌缺血產品的小肽與賦形劑一起加入並以可食片劑、頰含片劑、錠齊U、膠囊、懸液、糖漿或糯米紙囊劑等等中的一種或多種形式使用。為了以非腸道給藥之外給予本發明用於製備抗心肌缺血產品的小肽，可能需要用防止其失活的材料對該用於製備抗心肌缺血產品的小肽包衣或與該用於製備抗心肌缺血產品的小肽一同給予。亦可以將補充的活性化合物加入該組合物中。在具體實施時，將本發明用於製備抗心肌缺血產品的小肽與一種或多種可以用於治療疾病的其它治療藥物共配製和/或共給予。這種聯合使用，可以優越地利用較低劑量的該給予的治療藥物，因此避免可能的毒性或與各種單一療法相關的併發症。製成液體製劑如水劑、油懸浮劑或其它液體製劑中的一種或多種，如糖漿、酊劑或酏劑等中的一種或多種；用於腸胃外給藥時，可將其製成注射用的溶液劑、水劑或油性懸浮劑等中的一種或多種。本發明的小肽可以按常規藥劑學製備成注射劑、粉針劑、片劑、膠囊劑或其他的非注射途徑製劑。 以上所述的使用形式中，優選的形式是片劑、包衣片劑、膠囊或其他非注射途徑的其他製劑等中的一種或多種，進一步優選片劑或膠囊等中的一種或多種，特別優選片劑。綜上所述，本發明用於製備抗心肌缺血產品的小肽及其組合物可用於預防、診斷、檢測、保護、治療和研究心肌缺血疾病及其直接相關疾病的產品，優選藥物和保健品，進一步優選藥物。五、技術特長本發明經心肌缺血疾病的藥理學試驗，結果表明，該五肽分子的部分體內代謝物小肽能顯著降低。與同類蛋白藥物相比，該類小肽作用強；而且由於分子量小，易於通過血腦屏障，具有顯著的腦通透性優勢。本發明提供的小肽的部分代謝產物具有在製備防治心肌缺血疾病中良好的應用前景，為預防、診斷、檢測、保護、治療和研究心肌缺血疾病及其直接相關疾病提供了一種新的藥物和應用劑型來源，從而對現有的抗心肌缺血產品系統特別是藥物進行了改進、改善和提高，從而拓展了小肽及其代謝產物新的醫藥用途，也為防治心肌缺血提供了一種新的藥物幹預手段。本發明的用於製備抗心肌缺血產品的小肽及其代謝產物藥理作用較強，預防、診斷、檢測、保護、治療和研究心肌缺血疾病及其直接相關疾病的效果明顯；安全低毒，克服了現有的常用藥物造成的副作用；製備得到的製劑質量穩定，來源豐富，工藝簡單，得率高，更適於醫藥、試劑等工業和行業的大規模生產和商業應用，具有良好的應用前景；可用於製備預防、診斷、檢測、保護、治療和研究心肌缺血疾病及其直接相關疾病的產品，本發明的小肽及其代謝產物可以按常規藥劑學製備成注射劑、片劑、膠囊劑或非注射途徑的其他製劑，能夠最大限度地發揮作用，而且使用範圍特別廣，因此容易推廣應用，能夠在較短的時間內產生巨大的社會效益和經濟效益。總之，本發明有針對性地研究心肌缺血疾病，發現了一種新的抗心肌缺血產品，積極適應了現代醫療和科研領域的工作需要和人性化服務的需要，作出了意想不到的成績。本發明是用於預防、診斷、檢測、保護、治療和研究心肌缺血疾病及其直接相關疾病等方面的安全原料，對開發利用中國現有藥物、改進和提高現有的醫療水平具有重要價值。
具體實施例方式本發明研究了現有的抗心肌缺血疾病及其防治手段，提供了小肽的部分代謝產物作為一種新的抗心肌缺血產品的應用，便於醫療、試劑等行業的安全使用。本發明最終需要製備成抗心肌缺血產品進行應用，下面將列舉實施例進行進一步說明。如有問題，可以與發明人直接聯繫13386272938或15900897066。上述提供的一些實驗數據以及下列實施例中按前述發明內容給出幾種配方及其使用方法及一些試驗研究內容，但應該理解本發明並不僅限於此處所列出的研究內容，還應該理解此處所使用的術語僅用於描述特定的實施例，而並不是對本發明的限定。本發明研究了現有的用於製備抗心肌缺血產品的小肽的新的藥理作用和新的用途，提供了一種能夠用於製備預防、診斷、檢測、保護、治療和研究心肌缺血疾病及其直接相關疾病等產品的原料，便於醫療行業和相關行業如食品、飲料等領域的安全使用。(一)用於製備抗心肌缺血產品的小肽在預防、診斷、保護和治療心肌缺血疾病方面的試驗 為了更好地闡述本發明的活性和作用，下面通過實例進行詳細描述，其中的用於製備抗心肌缺血產品的小肽樣品源於中國市場。下面就本發明對大鼠急性心肌缺血損傷的保護作用，具體闡述如下:1、實驗動物:SD大鼠，體重200 220個。2、實驗分組:將實驗大鼠隨機分組:假手術組、模型組、低劑量組、高劑量組；臨用時用生理鹽水現配製成注射液，尾靜脈注射給藥。3、實驗步驟:乙醚麻醉SD大鼠，迅速仰臥位固定。在胸左側第五肋間處切開胸壁並沿胸骨左緣切斷第四和第五肋骨，剪開心包膜，暴露心臟，於左冠狀動脈前降支叢下穿I根縫合線，結紮縫合線造成心肌缺血，將心臟放回胸腔，用手儘量排出胸內殘留氣體，迅速關閉胸腔，整個開胸到閉胸操作過程在30秒內完成。假手術組大鼠左冠狀動脈前降支叢僅穿線，不結紮冠脈。冠脈結紮後15分鐘各小肽組大鼠分別尾靜脈注射低劑量和高劑量的小肽，假手術組和模型組注射同體積的生理鹽水。缺血5h後麻醉處死大鼠。取血，離心取血清，測定肌酸激酶和乳酸脫氫酶。取心臟，在冠脈結紮線下，平行於冠狀溝，等厚地將心室肌橫切成5片，將5片心肌置於硝基四氮唑藍染液中，振搖染色15min後取出，正常心肌染為暗藍色，梗塞區心肌則不著色，在解剖鏡下分離梗塞區，分別稱重，以梗塞區心肌重量佔心肌重量的百分比(％)作為衡量梗塞範圍的指標。4、數據及統計學分析:實驗數據以SD表示，用SPSS10.0軟體採用方差分析，進行差異的顯著性檢驗。以上實驗以及本發明的其他實驗均證明，本發明用於製備抗心肌缺血產品的小肽以及其藥物組合物是一種安全、高效、穩定、價廉的防治心肌缺血疾病及其直接相關疾病的藥物或保健品。(二)用於製備抗心肌缺血產品的小肽在製備抗心肌缺血產品方面的劑型用於製備抗心肌缺血產品的小肽可以採用本領域公知的方法製成各種劑型，如片齊 、膠囊劑、顆粒劑、混懸劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑、注射劑等，採取口服或注射(包括靜脈注射、靜脈滴注、肌肉注射、皮下注射)、黏膜透析等給藥途徑進行心肌缺血疾病的防治。用於患者時，劑量根據患者的年齡、體重、給藥途徑以及症狀的狀況決定。本發明製備粉針劑一般採用常規的冷凍乾燥法，以水作為溶媒，其步驟為:取用於製備抗心肌缺血產品的小肽或其代謝產物，加入賦形劑，加水溶解，加入活性炭，過濾除菌，灌裝，半軋塞，冷凍乾燥，壓塞軋蓋即可。所用的賦形劑選自甘露醇、水解明膠、葡萄糖、乳糖、右旋糖苷等中的一種或幾種。每瓶含小肽或其代謝產物10 lOOmg。本發明製備粉針劑也可採用噴霧乾燥法，以水作為溶媒，其步驟為:取用於製備抗心肌缺血產品的小肽或其代謝產物，加或不加賦形劑(賦形劑同上)，加水溶解，加入活性炭，過濾除菌，噴霧乾燥，無菌分裝，壓塞軋蓋即可。每瓶含小肽或其代謝產物10 lOOmg。本發明製備小針劑時，以注射用水作為溶媒配製即可，也可加適量輔料，輔料選自乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、苯甲酸、二甲基乙醯胺、PH調節劑、表面活性劑、環糊精、抗氧齊U、金屬離子絡合劑、抑菌劑中的一種或幾種。注射劑可以配製成溶液、微乳液、乳液、脂質體、微球、微囊或其它適合於高藥物濃度的有序結構，其中可包括延遲吸收的藥劑，例如單硬脂酸鹽、明膠、乙烯乙酸乙酯、聚酐、聚羥基乙酸、膠原蛋白、聚正酯或聚乳酸等，以達到注射組合物的延長吸收。每支含小肽或其代謝產物10 lOOmg。本發明製備葡萄糖輸液或氯化鈉輸液，以注射用水作為溶媒，加入適量葡萄糖或氯化鈉配製即可，也可加適量輔料，輔料選自乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、苯甲酸、二甲基乙醯胺、PH調節劑、表面活性劑、抗氧劑、環糊精、金屬離子絡合劑、抑菌劑中的一種或幾種。每瓶含小肽或其代謝產物10 lOOmg。本發明製備片齊U、膠囊、顆粒劑、口服液等口服製劑，輔料可以是乳糖、澱粉、糊精、硬脂酸鹽等，按常規技術製備。可包括高分子聚合物載體，如羥丙甲基纖維素或聚氧乙烯等，以達到口服組合物的延長釋放。作為生物技術產品，本發明也可以採用本領域公知的常規生物技術製備小肽或其代謝產物表達載體直接或間接作為抗心肌缺血產品，優選以注射劑通過靜脈注射或睪丸局部注射方式，進入體內；此外 ，還可以通過其他多種能夠直接或間接有助於提高該小肽或其代謝產物功能的方法、化合物及用藥途徑，均能夠作為抗心肌缺血產品尤其是藥物的實施方案。但是，本發明的小肽及其代謝產物優選按常規藥劑學製備成注射劑、片劑、膠囊劑或非注射途徑的其他製劑。
至於用於製備抗心肌缺血產品的小肽的製備方法均是成熟的方法，已在多種期刊雜誌以及專利文獻等公開出版物發表過，在本發明中就不再贅述。在本發明中，以上所述的具體實施方式
和以下所述的實例均是為了更好地闡述本發明，並不是用來限制發明的範圍。下面通過實施例的方式進一步對本發明作詳細描述。以下實施例的實驗中所用到的動物、儀器設備、試劑及其配製等均是來自上述的描述或符合有關的常規要求。實施例1、小肽的製備①四肽(QS)的胺基酸序列如SEQ ID NO:2所示:Gln-Cys-Asn_Ser.
②四肽(MN)的胺基酸序列如SEQ ID NO:3所示:Met-Gln-Cys_Asn.
③三肽(CS)的胺基酸序列如SEQ ID NO:4所示:Cys-Asn-Ser.
④三肽(MC)的胺基酸序列如SEQ ID NO:5所示:Met-Gln_Cys.
⑤二肽(MQ)的胺基酸序列如SEQ ID NO:6所示:Met_Gln⑥二肽(NS)的胺基酸序列如SEQ ID NO:7所示:Asn_Ser.
⑦二肽(QC)的胺基酸序列如SEQ ID NO:8所示:Gln_Cys.
以上小肽由廣東八加一醫藥有限公司合成，純度在98%以上。實施例2、對大鼠急性心肌缺血損傷的保護作用表1、小肽對冠脈結紮大鼠心肌梗塞的影響(n=10，x±SD)
權利要求
1.一種五肽MLIF的部分代謝物在製備抗心肌缺血產品中的用途，所述的五肽MLIF的部分代謝物即四肽QS、四肽麗、三肽CS、三肽MC、二肽MQ、二肽NS的胺基酸序列如SEQ IDN0:2、SEQ ID N0:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID N0:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7 所示。
2.一種五肽MLIF的部分代謝物的組合物在製備抗心肌缺血產品中的用途，所述的五肽MLIF的部分代謝物即四肽QS、四肽麗、三肽CS、三肽MC、二肽MQ、二肽NS的胺基酸序列如 SEQ ID N0:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7所/Jn o
3.根據權利要求1或2所述的用途，其特徵在於，所述的抗心肌缺血產品是指醫藥、食品或試劑技術領域中，用於預防、診斷、檢測、保護、治療和研究心肌缺血疾病及其直接相關疾病的產品，是包括藥物、試劑、食品或保健品中的一種或多種。
4.根據權利要求3所述的用途，其特徵在於，所述的心肌缺血疾病及其直接相關疾病是指包括隱匿型冠心病、心絞痛型、心肌梗死型、缺血性心肌病或猝死型疾病中的一種或多種。
5.根據權利要求4所述的用途，其特徵在於，所述的心肌缺血疾病及其直接相關疾病是指隱匿型冠心病、心絞痛型、心肌梗死型、缺血性心肌病或猝死型疾病的早期。
6.根據權利要求1或2所述的用途，其特徵在於，所述的抗心肌缺血產品是將五肽MLIF的部分代謝物按常規藥劑學製備成注射劑、粉針劑、片劑、膠囊劑或其他的非注射途徑 製劑進行使用。
全文摘要
本發明涉及生物醫藥技術領域，是涉及一種五肽的部分代謝物用於製備抗心肌缺血產品的新用途，該小肽的胺基酸序列為如Seq No.2、No.3、No.4、No.5、No.6、No.7所示。經大鼠急性心肌缺血損傷模型的藥理學實驗，小肽及其代謝物能顯著降低心肌缺血所致大鼠心肌損傷和心肌梗塞區範圍，降低心肌缺血大鼠血清乳酸脫氫酶和肌酸激酶含量，表明其具有防治心肌缺血功能，因此可用於製備防治心肌缺血藥物。
文檔編號A23L1/305GK103203009SQ20131013038
公開日2013年7月17日 申請日期2013年4月15日 優先權日2013年4月15日
發明者李鐵軍, 芮耀誠, 章越凡, 姜舒, 楊鵬遠, 張恩德, 黃景華, 王習著 申請人:中國人民解放軍第二軍醫大學, 上海捌加壹醫藥科技有限公司