1-(2-烷基-2,3-二氫-苯並呋喃-4-基)-吡咯烷-3-基胺醯基化合物的製作方法
2023-10-11 20:44:14 2
專利名稱：1-(2-烷基-2,3-二氫-苯並呋喃-4-基)-吡咯烷-3-基胺醯基化合物的製作方法
技術領域：
本發明屬於對褪黑激素受體具高親和力的化合物領域，特別是1-(2-烷基-2，3- 二氫_苯並呋喃_4_基)-批咯燒-3-基胺化合物，更特別是I- (2-燒基-2, 3- 二氫-苯並呋喃-4-基)-吡咯烷-3-基胺醯基化合物。
現有技術失眠症是很常見的疾病，其影響20至40%的成年群體，在老年人中的發生率日益增加。失眠症能夠歸咎於許多原因。其中之一是對正常調節的睡-醒循環的幹擾。這種不同時狀況能夠引起病理學變化。減輕該影響的有效治療在於通過調節褪黑素能系統重新同
步睡-醒循環(Sun L. Q. et al. ,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2005,15,1345-49)。褪黑激素是哺乳動物松果腺分泌的激素，其在夜間產生以幫助身體調節睡-醒循環，並且其還負責光周期信息並調節視網膜生理學。人類的褪黑激素分泌與夜間睡眠同時發生，褪黑激素水平的增加相關於夜間睡眠的增加。身體產生的褪黑激素量隨年齡減少，這可以解釋老年人比一般人群更頻繁地罹患失眠症。褪黑激素在人類中的治療用途包括治療睡眠延緩症候群和時差症，包括治療夜間工作人員以及本身作為催眠藥。然而，其短半衰期(分鐘)限制其治療用途。合成褪黑激素及其夜間分泌受交叉上核控制，並且與環境光同步(Osamu Uchikawa et al. , J. Med. Chem. 2002,45,4222-39 ；Pandi-Perumal et al. , NatureClinical Practice2007,3(4)，221-228)。褪黑激素受體基於藥理學特徵分為MT1、MT2和MT3。MTl受體位於下丘腦的中樞神經系統,而MT2受體分布在中樞神經系統中和視網膜中。MTl和MT2受體的存在也已以外周水平公開。MTl和MT2受體牽涉於許多病症中，比如抑鬱，應激，睡眠障礙，焦慮，季節性情感障礙，心血管病理，消化系統病理，時差症引起的失眠或疲勞，精神分裂症，驚恐發作，憂鬱症，食慾異常，肥胖，失眠症，精神障礙，癲癇，糖尿病，帕金森病，老年痴呆，與一般或病理學老齡化有關的障礙，偏頭痛，遺忘症，阿爾茨海默氏病和腦循環障礙。MT3受體已表徵為與醌還原酶-2 (QR2)酶同種。MTl和MT2受體偶聯於G-蛋白質-偶聯受體(GPCR)，其受激動劑刺激產生腺苷酸環化酶活性的降低和隨後的細胞內cAMP降低。合成的褪黑激素受體激動劑是近年的熱門研究目的。除了其用於失眠症的第一用途之外，其還可以尤其在同步受幹擾的晝夜節律、老年人睡眠失調、季節性抑鬱和時差症中具有潛在應用。另外，已顯示褪黑激素受體激動劑不誘導由褪黑激素引起人類低溫、降壓或心動過緩效果中的任一種。雷美替胺，N-[2-[(SS)-I，6，7，8-四氫-2H-茚並[5，4_b]呋喃_8_基)乙基]丙醯胺(US 6034239，實施例19和20)是由美國食品和藥物局(FDA)批准的治療失眠症的無時間限制的第一種褪黑激素受體激動劑。雷美替胺的批准代表證明褪黑激素靶標概念的重要裡程碑，並且開啟了新的研究可能性。然而，越來越需要具改善特性的新化合物，比如更持續的血漿水平以提供對由褪黑激素受體介導的病症更有效的治療。專利EP1189900B1 和 Sun L. Q. et al. , Bioorganic & Medicinal ChemistryLetters (2003)，13 (24)，4381-4384，公開具有褪黑素能活性的許多I- (2，3- 二氫-苯並呋喃-4-基)-吡咯烷-3-基胺化合物。本發明化合物與其的區別在於在2，3- 二氫-苯並呋喃環2位的特定烷基取代基。本發明化合物用於治療和預防由褪黑激素受體介導的全部疾病。褪黑激素能障礙的某些非限制性實例是抑鬱，應激，睡眠障礙，焦慮，季節性情感障礙，心血管病理學狀況，消化系統病理，時差症引起的失眠或疲勞，精神分裂症，驚恐發作，憂鬱症，食慾異常，肥胖，失眠症，精神障礙，癲癇，糖尿病，帕金森病，老年痴呆，與一般或 病理學老齡化有關的障礙，偏頭痛，遺忘症，阿爾茨海默氏病和腦循環障礙。 發明詳述本發明涉及游離或藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物和對映體形式的通式I的I- (2-烷基-2，3- 二氫-苯並呋喃-4-基)-吡咯烷-3-基胺醯基化合物
權利要求
1.I-(2-烷基-2，3- ニ氫-苯並呋喃-4-基)-吡咯烷-3-基胺醯基化合物，其中所述化合物選自 (i)N-((3S)-I-(7-氟-2-甲基-2，3-ニ氫苯並呋喃-4-基)吡咯烷_3_基)こ醯胺； (ii)2，2，2-三氟-N- ((3S)-I-(7-氟-2-甲基-2，3- ニ氫苯並呋喃-4-基)吡咯燒-3-基)こ醯胺； (iii)N-((3S)-l-(7-氟-2-甲基-2，3_ニ氫苯並呋喃-4-基)吡咯烷_3_基)丙醯胺； (iv)2-氟-N- ((3S)-I-(7-氟-2-甲基-2，3- ニ氫苯並呋喃_4_基)吡咯烷-3-基)丙醯胺； (V) N-((3S)-I-(7-氟-2-甲基-2，3-ニ氫苯並呋喃-4-基)吡咯烷_3_基)丁醯胺； (vi)N-((3S)-I-(7-氟-2-甲基-2，3-ニ氫苯並呋喃-4-基)吡咯烷_3_基)異丁醯胺； (vii)N-((3S)-I-(7-氟-2-甲基-2，3-ニ氫苯並呋喃-4-基)吡咯烷_3_基)環丙烷甲醯胺； (viii)N-((3S)-l-(7-氟-2-甲基-2，3-ニ氫苯並呋喃-4-基)吡咯烷_3_基)戊醯胺； (ix)N-((3S)-l-(7-氟-2-甲基-2，3-ニ氫苯並呋喃-4-基)吡咯烷_3_基)-2-甲基丁醯胺； (X) (3S)-I-(7-氟-2-甲基-2，3- ニ氫苯並呋喃-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸甲酯； (xi)(3S)-l-(7-氟-2-甲基-2，3_ ニ氫苯並呋喃-4-基)吡咯烷_3_基氨基甲酸こ酷； (xii)I-こ基-3-((3S)-I-(7-氟-2-甲基-2，3-ニ氫苯並呋喃_4_基)吡咯烷-3-基)服； (xi i i) N-((3S)-I-(2-甲基-2，3-ニ氫苯並呋喃-4-基)吡咯烷_3_基)こ醯胺； (xiv)2,2,2-三氟-N- ((3S)-I-(2-甲基-2，3- ニ氫苯並呋喃_4_基)吡咯烷_3_基)こ醯胺； (xv)N-((3S)-l-(2-甲基-2，3-ニ氫苯並呋喃-4-基)吡咯烷_3_基)丙醯胺； (xvi)N-((3S)-I-(2-甲基-2，3-ニ氫苯並呋喃-4-基)吡咯烷_3_基)異丁醯胺； (xvii)N-((3S)-I-(2-甲基-2，3-ニ氫苯並呋喃-4-基)吡咯烷_3_基)環丙烷甲醯胺； (xvi i i) 3-甲基-N-((3S)-I-(2-甲基-2，3-ニ氫苯並呋喃-4-基)吡咯烷_3_基)丁醯胺； (xix)N-((3S)-I-(2-こ基-2，3-ニ氫苯並呋喃-4-基)吡咯烷_3_基)こ醯胺； (xx)N-((3S)-l-(2-こ基-2，3-ニ氫苯並呋喃-4-基)吡咯烷_3_基)丙醯胺；和 (xxi)N-((3S)-I-(2-丙基-2，3-ニ氫苯並呋喃-4-基)吡咯烷_3_基)丙醯胺；和 其藥學上可接受的鹽，溶劑化物，水合物，或對映體形式。
2.權利要求I的化合物製備治療或預防褪黑激素能障礙的藥用產品的用途。
3.權利要求2的用途，其中所述褪黑激素能障礙選自抑鬱，應激，睡眠障礙，焦慮，季節性情感障礙，心血管病理學狀況，消化系統病理學狀況，時差症引起的失眠或疲勞，精神分裂症，驚恐發作，憂鬱症，食慾異常，肥胖，失眠症，精神障礙，癲癇，糖尿病，帕金森病，老年痴呆，與一般或病理學老齡化有關的障礙，偏頭痛，遺忘症，阿爾茨海默氏病和腦循環障礙。
4.藥物組合物，包含權利要求I的化合物和一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
5.權利要求4的藥物組合物製備治療或預防褪黑激素能障礙的藥用產品的用途。
6.權利要求5的用途，其中所述褪黑激素能障礙選自抑鬱，應激，睡眠障礙，焦慮，季節性情感障礙，心血管病理學狀況，消化系統病理學狀況，時差症引起的失眠或疲勞，精神分裂症，驚恐發作，憂鬱症，食慾異常，肥胖，失眠症，精神障礙，癲癇，糖尿病，帕金森病，老年痴呆，與一般或病理學老齡化有關的障礙，偏頭痛，遺忘症，阿爾茨海默氏病和腦循環障礙。
7.治療或預防褪黑激素能障礙的方法，包括將有效量的一種或多種權利要求I的化合物給予患者。
8.如權利要求I所定義的化合物在治療或預防褪黑激素能障礙的方法中的用途。
9.權利要求8的化合物，其中所述褪黑激素能障礙選自抑鬱，應激，睡眠障礙，焦慮，季節性情感障礙，心血管病理學狀況，消化系統病理學狀況，時差症引起的失眠或疲勞，精神分裂症，驚恐發作，憂鬱症，食慾異常，肥胖，失眠症，精神障礙，癲癇，糖尿病，帕金森病，老年痴呆，與一般或病理學老齡化有關的障礙，偏頭痛，遺忘症，阿爾茨海默氏病和腦循環障礙。
全文摘要
本發明提供新的1-(2-烷基-2，3-二氫-苯並呋喃-4-基)-吡咯烷-3-基胺醯基化合物，其治療或預防褪黑激素能障礙的用途，及其組合物。
文檔編號C07D405/04GK102803253SQ201080026508
公開日2012年11月28日 申請日期2010年6月10日 優先權日2009年6月15日
發明者J·L·法爾庫, A·帕羅米爾 申請人:菲爾若國際公司