一種2-三氟甲基-3-氟吡啶的合成方法

2023-10-11 01:09:24 2

專利名稱：一種2-三氟甲基-3-氟吡啶的合成方法
技術領域：
本發明涉及醫藥化工領域，具體地說涉及一種2-三氟甲基-3-氟吡啶的合成方法。
背景技術：
由於含氟的雜環化合物具有廣泛的生理活性和廣闊的應用前景，因此這類化合物的合成方法及其藥性研究一直受到重視，而且含氟的雜環化合物的合成方法學研究一直都是有機氟化學的研究方向之一。2-三氟甲基-3-氟吡啶是一種重要的中間體，可用於生產高附加價值的精細化工產品，在醫藥、農藥工業以及化工工業中有著廣闊的前景，市場潛力巨大(詳見 W02011112662, W02010102778, W02012068450, W02007046809, US2007093498 等)。但對於2-三氟甲基-3-氟吡啶的合成，到目前為止尚未見國內外具體的文獻報導。 而類似化合物的合成一般是以2-氯取代的硝基吡啶為原料通過Cu-CF2Br2-DMAc的反應體系(Burton』 s Reagent)或者是通過ClCF2CO2Me等三氟甲基化試劑來引入2位的三氟甲基 (詳見 J Fluorine. Chem. , 1990, 50, 411 ； J. Chem. Soc. coimum. , 1988, 639 ； Tetrahedron Lett.，1989，2133 -,Bioorg. Med. Chem. Lett.，2003, 13，289 等)，再將硝基轉化成氟(或其他滷素)來製備的。但是這些三氟甲基化反應的最大缺點是1、三氟甲基化試劑毒性大或者是價格昂貴，如反應物二氟二溴甲烷(CF2Br2)毒性大，對臭氧層有破壞作用，環境危害極大， 因此被國際上列為禁止生產銷售的物質，而反應物ClCF2CO2Me價格極其昂貴。2、反應複雜， 轉化率低。從規模化生產的角度來說，這些生產方法均是不合適的。發明內容
為解決三氟甲基化類似化合物合成反應中存在三氟甲基化試劑毒性大或者是價格昂貴，反應複雜，轉化率低的問題，本發明提供一種2-三氟甲基-3-氟吡啶的合成方法， 該方法原料成本低廉、易得、後處理簡便，適合實驗室小量製備又適合較大規模的工業化生產。
本發明是通過以下技術方案實現的一種2-三氟甲基-3-氟吡啶的合成方法，所述的合成方法為以下步驟(I)以2-三氟甲基煙酸乙酯為原料，反應生成2-三氟甲基-3-氨基吡啶；這一步驟可以通過Curtius (庫爾提斯)重排反應或者通過霍夫曼降解反應實現。
(2)將步驟(I)得到的產物與氟硼酸反應得到2-三氟甲基-3-氟吡啶。
步驟(I) Curtius (庫爾提斯)重排反應以2_三氟甲基煙酸乙酯為原料，在有機溶劑中，在6(T10(TC的溫度下與水合肼保溫反應8 24小時後脫溶得到2-三氟甲基煙醯肼， 然後加入廣3 N的HCl水溶液溶解，再將反應液降溫至-5飛。C，然後緩慢滴加亞硝酸鈉水溶液，保溫反應廣2小時後，過濾，濾餅用清水漂洗後得中間體，將所得的中間體在醋酸的水溶液中加熱至9(T10(TC，保溫反應Γ8小時後，將反應液冷卻至室溫(2(T25°C)，反應液的PH調至71後萃取，合併有機相，水洗，乾燥，過濾，脫溶，得到2-三氟甲基-3-氨基吡啶。 Curtius重排反應是眾多重排反應中較為綠色的重排反應,它易反應，幾乎無汙染，產率高， 因此應用相當廣泛。CN 102977009 A說明書2/5頁
Curtius (庫爾提斯)重排反應中所述的有機溶劑選自甲醇或者四氫呋喃，2_三氟甲基煙酸乙酯與有機溶劑的質量體積比為Ig :2 15mL，2-三氟甲基煙酸乙酯與水合肼的摩爾比為I :3 10，其中水合肼的質量百分比濃度為8(Tl00%，HCl水溶液的使用量為使2-三氟甲基煙醯肼溶解的量，亞硝酸鈉與2-三氟甲基煙醯肼的摩爾比為廣2 :1，醋酸水溶液的體積百分比濃度為4(Γ60%，醋酸水溶液的使用量為使中間體溶解的量。
步驟(I)霍夫曼降解反應以2-三氟甲基煙酸乙酯為原料，在四丁基溴化銨存在的條件下在甲醇中與氯化銨、氨水加熱回流反應2(Γ30小時後脫溶、漂洗得到2-三氟甲基煙醯胺，將2-三氟甲基煙醯胺投入到(T5°C的氫氧化鈉水溶液和液溴的混合液中，並攪拌， 優選為攪拌1(Γ15分鐘，再將反應液升溫至75°C反應8(Γ100分鐘得到2-三氟甲基_3_氨基吡啶。
霍夫曼降解反應中2-三氟甲基煙酸乙酯與氯化銨、氨水和四丁基溴化銨的摩爾比為I Γ2 :10 20 :0. I O. 5，其中氨水的質量百分比濃度為25 28%，2-三氟甲基煙酸乙酯與甲醇的質量體積比為lg:5 15mL，2-三氟甲基煙醯胺與氫氧化鈉、液溴的摩爾比為I : 3^4 :f 2，其中氫氧化鈉水溶液的質量百分比濃度為3 10%。
步驟(2)以2-三氟甲基-3-氨基吡啶為原料，乙醇為溶劑，在-5飛。 C條件下，與氟硼酸水溶液和亞硝酸異戊酯反應廣2小時後，過濾，濾餅漂洗得到氟硼酸的重氮鹽，再將氟硼酸的重氮鹽投入到有機溶劑中，在65 150°C中加熱，保溫反應I飛小時後，將反應液冷卻至1(T15°C，pH調節至7 8，萃取，合併有機相，水洗，乾燥，過濾，脫溶得2-三氟甲基_3_氟吡啶。
步驟(2)中所述的2-三氟甲基-3-氨基吡啶與氟硼酸水溶液、亞硝酸異戊酯的摩爾比為I :2飛廣5，其中氟硼酸水溶液的質量百分比為4(Γ50%。所述的與氟硼酸的重氮化反應中的有機溶劑為C6 C30的烷烴類或芳香烴類化合物，氟硼酸重氮鹽與有機溶劑的質量體積比為Ig :5 30mL。
本發明的具體合成工藝路線如下,COOEI 1 HH3 Hk-O iorH2Oj,NH2 1Mtm2 Hofiinao reafrangemenl I or Curtiys rearrangemenl.￠1:: 2-solvent.CdH^FiNO jCfHcFffM;,Ct.H3f.4NM W 219 16M W 162 11M W W5 09與現有技術相比，本發明的有益效果是(1)本發明提供了一種2-三氟甲基-3-氟吡啶的合成方法，填補了該化合物合成方法的空白；(2)本發明原料成本低廉，簡單易得操作簡便、對生產設備要求不高，既適合實驗室小量製備，也適用於規模較大的工業化生產。
具體實施方式
下面結合實施例對本發明作進一步詳細的說明，但本發明的內容不僅限於實例中所涉及的內容。
實施例I4(I)將2-三氟甲基煙酸乙酯(47. 5 g，0. 217 mol)溶於475 mL甲醇中，加入85%的水合肼(128 g，2. 17 mol)加熱至65°C，保溫反應10小時後將反應液濃縮至幹(脫溶)得2-三氟甲基煙醯肼42 g，收率94%。
將2-三氟甲基煙醯肼(42 g，0. 2 mol)投入到210 mL 2 N HCl水溶液中溶解，再將反應液冷卻至_5°C。往反應液中緩慢滴加亞硝酸鈉水溶液(16. 87 g，0. 244 mol)，保持反應液溫度在_5°C，保溫反應I小時後，反應液過濾，濾餅用50 mL清水漂洗後得白色固體的中間物，將白色固體投入到450 mL醋酸水溶液(醋酸水=1:1 (體積比))中溶解，加熱至 900C,保溫反應4小時。反應液冷卻至室溫,用40%的氫氧化鈉水溶液調pH至8,再用乙酸乙酯200 mLX 2萃取，合併有機相，用飽和鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，脫溶，得2-三氟甲基-3-氨基吡啶30 g，收率85. 3%。
(2)將2-三氟甲基-3-氨基吡啶(47.7 g,0. 29 mol)溶於400 mL乙醇中，加入 49%氟硼酸(208. 8 g，I. 19 mol)並將反應液冷卻至_5°C，攪拌15分鐘後，緩慢滴加亞硝酸異戊酯(41. 36 g，0. 35 mol)，滴加完畢後保溫反應I小時。過濾，濾餅用20 mL冰乙醇和 100 mL甲基叔丁基醚漂洗得氟硼酸重氮鹽69. 2 g，收率90%。
將26. 5g (0. I mol)氟硼酸重氮鹽投入到265 mL正庚烷中，並將反應液緩慢升溫至70°C，保溫反應3小時。將反應液冷卻至10°C，然後用3 N氫氧化鈉水溶液調pH=7，再用乙醚100 mLX 2萃取。合併有機相，用飽和鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，脫溶得2-三氟甲基-3-氟吡啶13 g，收率78%。
實施例2(I)將2-三氟甲基煙酸乙酯(2. 19 g，10 mmol)溶解在22 mL甲醇中，攪拌下依次加入氯化銨(0.53 g, 10 mmol), 25% 氨水 15 mL (150 mmol)和四丁基溴化銨(0. 32 g, I mmol)。 反應液加熱至65 70°C回流反應，回流反應24小時後，將反應液濃縮(脫溶)得粗品，再用2 mL水和甲醇漂洗得2-三氟甲基煙醯胺0. 95 g，收率50%。
將9. 8 g (240 mmol)氫氧化鈉溶於104 mL水中，降溫至(TC並加入12. 5 g (78 mmol)液溴,攪拌10分鐘後將2-三氟甲基煙醯胺(12. 16 g, 64 mmol) 一次性加入到上述反應液中，在(TC攪拌15分鐘後，再將反應液升溫至75°C，保溫反應90分鐘，然後反應冷卻至室溫，用二氯甲烷50 mLX 2萃取，合併有機相，用飽和鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，脫溶，得到2-三氟甲基-3-氨基吡啶5. 9 g，收率72%。
(2)將2-三氟甲基-3-氨基吡啶(21.4 g，0. 13 mol)溶於180 mL乙醇中，加入 40%氟硼酸(116 g,0. 52 mol)並將反應液冷卻至5°C，攪拌15分鐘後，緩慢滴加亞硝酸異戊酯(17 g，0. 15 mol)，滴加完畢後保溫反應I小時。過濾，濾餅用10 mL冰乙醇和50 mL 甲基叔丁基醚漂洗得氟硼酸重氮鹽29. 3 g，收率85%。
將26. 5g (0. I mol)氟硼酸重氮鹽投入到265 mL甲苯中，並將反應液緩慢升溫至 80°C，保溫反應I小時，再升溫至100°C繼續反應2小時。將反應液冷卻至15°C，然後用3 N 氫氧化鈉水溶液調pH=8,再用乙醚50 mLX 2萃取,合併有機相,用飽和鹽水洗,無水硫酸鈉乾燥，過濾，脫溶得2-三氟甲基-3-氟吡啶12. 2 g，收率74%。
實施例3(I)將2-三氟甲基煙酸乙酯(21. 9 g，0. I mol)溶於219 mL四氫呋喃中，加入80%的水合肼(50. I g，0.8 mol)加熱至70°C，保溫反應24小時。反應結束後將反應液濃縮至幹(脫溶)得2-三氟甲基煙醯肼18. 2 g，收率88. 7%。
將2-三氟甲基煙醯肼(18. 2 g，88. 7 mmol)投入到91 mL I N HCl水溶液中溶解， 再將反應液冷卻至0°C,往反應液中緩慢滴加亞硝酸鈉水溶液(6. 12 g,88. 7 mmol),保持反應液溫度在(TC，保溫反應2小時後，反應液過濾，濾餅用20 mL清水漂洗後得白色固體的中間體，將白色固體投入到200 mL體積濃度為40%的醋酸水溶液中溶解，並加熱至100°C，保溫反應6小時。反應液冷卻至室溫,用40%的氫氧化鈉水溶液調pH至8,再用乙酸乙酯100 mLX2萃取，合併有機相，用飽和鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥。過濾，脫溶，得2-三氟甲基-3-氨基吡啶12.0 g，收率83. 4%。
(2)將2-三氟甲基-3-氨基吡啶(12 g，74 mmol)溶於60 mL乙醇中，加入49%氟硼酸(26. 5 g，0. 148 mol)並將反應液冷卻至0°C。攪拌15分鐘後，緩慢滴加亞硝酸異戊酯 (17 g，0. 15 mol)，滴加完畢後保溫反應2小時。過濾，濾餅用6 mL冰乙醇和20 mL甲基叔丁基醚漂洗得氟硼酸重氮鹽17 g，收率88%。
將17 g (65. I mmol)氟硼酸重氮鹽投入到136 mL正庚烷中，並將反應液緩慢升溫至70°C，保溫反應3小時，將反應液冷卻至13°C，然後用3 N氫氧化鈉水溶液調pH=8，再用乙醚20 mLX 2萃取。合併有機相，用飽和鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，脫溶得2-三氟甲基-3-氟吡啶7. 62 g,收率71%。
實施例4(I)將2-三氟甲基煙酸乙酯(66 g，0. 3 mol)溶於528 mL甲醇中，加入85%的水合肼 (141. 8 g，2. 4 mol)加熱至70°C，保溫反應12小時。反應結束後將反應液濃縮至幹(脫溶) 得2-三氟甲基煙醯肼60. 5 g，收率98%。
將2-三氟甲基煙醯肼(60. 5 g，0. 295 mol)投入到303 mL 3 N HCl水溶液中溶解，再將反應液冷卻至_2°C。往反應液中緩慢滴加亞硝酸鈉水溶液(30. 5 g，0. 442 mol)，保持反應液溫度在_2°C，保溫反應I. 5小時後，反應液過濾，濾餅用60 mL清水漂洗後得白色固體的中間體。將白色固體投入到2400 mL體積濃度為60%的醋酸水溶液中溶解，並加熱至 IOO0C,保溫反應6小時,反應液冷卻至室溫,用40%的氫氧化鈉水溶液調pH至7,再用乙酸乙酯300 mLX 2萃取。合併有機相，用飽和鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥。過濾，脫溶，得2-三氟甲基-3-氨基吡啶38.7 g，收率81%。
(2)將2-三氟甲基-3-氨基吡啶(38. 7 g,0. 238 mol)溶於195 mL乙醇中，加入 40%氟硼酸(157. 2 g，0. 716 mol)並將反應液冷卻至_5°C，攪拌15分鐘後，緩慢滴加亞硝酸異戊酯(31. 3 g，0. 267 mol)，滴加完畢後保溫反應2小時。過濾，濾餅用30 mL冰乙醇和 100 mL甲基叔丁基醚漂洗得氟硼酸重氮鹽53. 5 g，收率86%。
將53. 5g (0. 205 mol)氟硼酸重氮鹽投入到350 mL甲苯中，並將反應液緩慢升溫至80°C反應I小時，再升溫至100°C保溫反應2小時。將反應液冷卻至12°C，然後用3 N氫氧化鈉水溶液調pH=8,再用乙醚150 mLX 2萃取,合併有機相,用飽和鹽水洗,無水硫酸鈉乾燥，過濾，脫溶得2-三氟甲基-3-氟吡啶24. 7 g，收率73%。
實施例5(I)將2-三氟甲基煙酸乙酯(11 g, 50 mmol)溶解在55 mL甲醇中，攪拌下依次加入氯化銨(2. 68 g, 50 mmol), 25% 氨水 60 mL (1.0 mol)和四丁基溴化銨(3. 2 g, 10 mmol)。反應液加熱至65 70°C回流反應，回流反應30小時後，將反應液濃縮(脫溶)得到粗品，再用5mL水和甲醇漂洗得2-三氟甲基煙醯胺5. 23 g，收率55%。
將4. 4 g (110 mmol)氫氧化鈉溶於45 mL水中，降溫至5°C並加入6. 6 g (41.2 mmol)液溴，攪拌10分鐘後將2-三氟甲基煙醯胺(5. 23 g，27.5 mmol) —次性加入到上述反應液中，在5°C攪拌15分鐘後，再將反應液升溫至75°C，保溫反應100分鐘。反應冷卻至室溫，用二氯甲烷30 mLX2萃取。合併有機相，用飽和鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，脫溶，得2-三氟甲基-3-氨基吡啶3. 34 g，收率75%。
(2)將2-三氟甲基-3-氨基吡啶(16. 2 g，0. I mol)溶於145 mL乙醇中，加入40% 氟硼酸(87. 81 g,0.4 mol)並將反應液冷卻至-5°C，攪拌15分鐘後，緩慢滴加亞硝酸異戊酯(14. 05 g，0. 12 mol)。滴加完畢後保溫反應I小時。過濾，濾餅用5 mL冰乙醇和30 mL 甲基叔丁基醚漂洗得氟硼酸重氮鹽22. 5 g，收率86. 2%。
將15. Og (57. 4 mmol)氟硼酸重氮鹽投入到120 mL正庚烷中，並將反應液緩慢升溫至65°C，保溫反應3小時。將反應液冷卻至14°C，然後用3 N氫氧化鈉水溶液調pH=7，再用乙醚45 mLX 2萃取。合併有機相，用飽和鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，脫溶得2-三氟甲基-3-氟吡啶7. I g，收率74. 8%。
權利要求
1.一種2-三氟甲基-3-氟吡啶的合成方法，其特徵在於，所述的合成方法為以下步驟(I)以2-三氟甲基煙酸乙酯為原料，反應生成2-三氟甲基-3-氨基吡啶；(2)將步驟(I)得到的產物與氟硼酸反應得到2-三氟甲基-3-氟吡啶。
2.根據權利要求I所述的2-三氟甲基-3-氟吡啶的合成方法，其特徵在於步驟(I)以2-三氟甲基煙酸乙酯為原料，在有機溶劑中，6(T10(TC的溫度下與水合肼保溫反應8^24小時後脫溶得到2-三氟甲基煙醯肼，然後加入f 3N的HCl溶液溶解，再將反應液降溫至_5飛。C，然後滴加亞硝酸鈉水溶液，保溫反應f 2小時後，過濾，濾餅漂洗後得到中間體，將所得到的中間體在醋酸水溶液中加熱至9(TlO(rC，保溫反應41小時後，將反應液冷卻至室溫，反應液的PH值調至71後萃取，合併有機相，水洗，乾燥，過濾，脫溶，得到2-三氟甲基-3-氨基批P定。
3.根據權利要求2所述的2-三氟甲基-3-氟吡啶的合成方法，其特徵在於所述的有機溶劑選自甲醇或者四氫呋喃，2-三氟甲基煙酸乙酯與有機溶劑的質量體積比為Ig:2 15mL，2-三氟甲基煙酸乙酯與水合肼的摩爾比為I :3 10，其中水合肼的質量百分比濃度為8(Tl00%，HCl水溶液的使用量為使2-三氟甲基煙醯肼溶解的量,亞硝酸鈉與2-三氟甲基煙醯肼的摩爾比為廣2 :1，醋酸水溶液的體積百分比濃度為40飛0%，醋酸水溶液的使用量為使中間體溶解的量。
4.根據權利要求I所述的2-三氟甲基-3-氟吡啶的合成方法，其特徵在於步驟(I)以2-三氟甲基煙酸乙酯為原料，在四丁基溴化銨存在的條件下在甲醇中與氯化銨、氨水加熱回流反應2(T30小時後，脫溶、漂洗得到2-三氟甲基煙醯胺，將2-三氟甲基煙醯胺投入到(T5°C的氫氧化鈉水溶液和液溴的混合液中，並攪拌，再將反應液升溫至65 85°C反應8(T100分鐘後，將反應冷卻至室溫，然後萃取，合併有機相，水洗，乾燥，過濾，脫溶，得到2- 二氟甲基-3-氨基卩比唳。
5.根據權利要求4所述的2-三氟甲基-3-氟吡啶的合成方法，其特徵在於2-三氟甲基煙酸乙酯與氯化銨、氨水和四丁基溴化銨的摩爾比為I :廣2 :1(T20 :0. ro. 5，其中氨水的質量百分比濃度為25 28%，2-三氟甲基煙酸乙酯與甲醇的質量體積比為lg:5 15mL，2-三氟甲基煙醯胺與氫氧化鈉、液溴的摩爾比為I :3 4 :廣2，其中氫氧化鈉水溶液的質量百分比濃度為3 10%。
6.根據權利要求I或2或4所述的2-三氟甲基-3-氟吡啶的合成方法，其特徵在於步驟(2)以2-三氟甲基-3-氨基吡啶為原料，乙醇為溶劑，在-5飛。C與氟硼酸水溶液和亞硝酸異戊酯保溫反應廣2小時後，過濾、濾餅漂洗得到氟硼酸的重氮鹽，再將氟硼酸的重氮鹽投入到有機溶劑中，在65 150°C中加熱，保溫反應I飛小時後，將反應液冷卻至1(T15°C，pH至調節至7 8，萃取，合併有機相，水洗，乾燥，過濾，脫溶得2-三氟甲基-3-氟吡啶。
7.根據權利要求6所述的2-三氟甲基-3-氟吡啶的合成方法，其特徵在於所述的2_三氟甲基-3-氨基吡啶與氟硼酸水溶液、亞硝酸異戊酯的摩爾比為I :2飛廣5，其中氟硼酸水溶液的質量百分比為40飛0%，與氟硼酸的重氮化反應中所述的有機溶劑為C6 C30的烷烴類或芳香烴類化合物，氟硼酸重氮鹽與有機溶劑的質量體積比為Ig :5 30mL。
全文摘要
本發明涉及醫藥化工領域，為解決三氟甲基化類似化合物合成反應中存在三氟甲基化試劑毒性大或者是價格昂貴，反應複雜，轉化率低的問題，本發明提供一種2-三氟甲基-3-氟吡啶的合成方法，合成方法為以下步驟(1)以2-三氟甲基煙酸乙酯為原料，反應生成2-三氟甲基-3-氨基吡啶；(2)將步驟(1)得到的產物與氟硼酸反應得到2-三氟甲基-3-氟吡啶。該方法原料成本低廉、易得、後處理簡便，適合實驗室小量製備又適合較大規模的工業化生產。
文檔編號C07D213/61GK102977009SQ201210444870
公開日2013年3月20日 申請日期2012年11月9日 優先權日2012年11月9日
發明者聞建明, 章中平, 徐國慶 申請人:杭州澳賽諾化工有限公司