端單氨基聚乙二醇-聚酯兩親性嵌段共聚物的製備方法及所得產品的製作方法
2023-10-11 18:10:19 1
專利名稱：端單氨基聚乙二醇-聚酯兩親性嵌段共聚物的製備方法及所得產品的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種端單氨基聚乙二醇-聚酯兩親性嵌段共聚物的製備方法及所得共聚物，屬於化學合成技術領域。
背景技術：
聚乙二醇(Poly (ethylene glycol), PEG)類兩親性嵌段共聚物是一類具有親水-親脂性質的共聚物，在水環境中可以形成核-殼聚集的膠束、納米粒等。親水性的外殼與水可以相互作用，提高該類共聚物的水溶性，而親脂性內核與親脂性化合物(特別是藥物)發生分子間力作 用，引起親脂性藥物在內核的聚集和包載，為提高親脂性藥物的水溶性提供了良好平臺。同時，聚乙二醇可以減少體內吞噬系統的內吞，從而延長所包載化合物在體內的循環時間，改善藥代動力學性質和提高被動靶向性。在PEG段另一側引入氨基，形成端單氨基聚乙二醇-聚酯共聚物，進而與葉酸、乳糖酸等靶向分子的連接，有利於實現藥物對腫瘤細胞或組織靶向性輸送。文獻[I Biomacromolecules2011, 12, 3047 - 3055]報導了以烯丙醇為起始原料，無水、無氧、低溫條件下與萘鉀反應形成烯丙醇鉀鹽，然後30°C與環氧乙烷反應數日，再於40°C加熱條件下與e-己內酯繼續反應製備得到單烯丙基聚乙二醇-聚e-己內酯。然後，單烯丙基聚乙二醇一聚-e-己內酯再在無水、無氧及AIBN催化條件下，與半胱胺鹽酸鹽經自由基加成製得單氨基聚乙二醇-聚-e_己內酯聚合物。第一步反應屬於一勺燴，溫度條件變動較大，且頻繁，檢測和控制聚乙二醇中間體的分子量較困難，聚乙二醇和聚e-己內酯的比例可調性較難控制。第二步反應中，半胱胺鹽酸鹽在高溫下會對聚-e-己內酯鏈段的酯羰基進行親核加成，導致聚e-己內酯鏈段斷裂，聚合物分子量可控性進一步降低。因此，有必要尋找一種分子量及各鏈段比例易於控制的製備方法，以實現端單氨基聚乙二醇-聚酯目標化合物的簡易製備。
發明內容
本發明提供了一種端單氨基聚乙二醇-聚酯兩親性嵌段共聚物的製備方法，該方法操作簡單，易於實現聚合物分子量的簡單控制。本發明還提供了採用上述方法所得產品一即端單氨基聚乙二醇-聚酯兩親性嵌段共聚物。本發明端單氨基聚乙二醇-聚酯兩親性嵌段共聚物的製備方法，包括以下步驟: (O自由基加成反應:以聚乙二醇單烯丙基醚為起始原料，將其與巰基胺鹽在偶氮類
催化劑作用下進行自由基加成得端單氨基聚乙二醇；
(2)開環聚合反應:將端單氨基聚乙二醇與聚酯單體在鹽酸乙醚的催化下進行開環聚合反應，得到端單氨基聚乙二醇-聚酯。上述步驟(I)中，聚乙二醇單烯丙基醚與巰基胺鹽的摩爾比為1:5-1:20。
上述步驟(1)中，聚乙二醇單烯丙基醚與偶氮類催化劑的摩爾比為1:0.5-1:20。上述步驟(1)中，反應溫度60_70°C，反應時間為6-24 h。 上述步驟(1)中，巰基胺鹽為巰基乙胺鹽酸鹽、3-巰基丙胺鹽酸鹽或4-巰基丁胺鹽酸鹽。上述步驟(1)中，偶氮類催化劑為偶氮二異丁腈、偶氮二環己腈、偶氮二異庚腈或偶氮二異戊腈。上述步驟(1)中，反應介質為N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、二氧六環或四氫呋喃。上述步驟(1)中，原料聚乙二醇單烯丙基醚中聚乙二醇的數均分子量為800-5000。聚乙二醇為直鏈。 上述步驟(I)中，反應液經下列後處理過程得端單氨基聚乙二醇:將反應液減壓蒸去大部分反應介質，加水，控制溫度在25-30°C，然後滴加碳酸鉀溶液，滴加完後減壓除水，降至室溫，加入二氯甲烷溶解，濾液用無水硫酸鈉乾燥過夜，蒸除大部分二氯甲烷，加無水乙醚沉澱，得粗產品，粗產品再用少量二氯甲烷溶解，加無水乙醚沉澱，進行純化。上述步驟(2)中，催化劑與端單氨基聚乙二醇的摩爾比為1:2_1:5。上述步驟(2)中，端單氨基聚乙二醇與聚酯單體的摩爾比為1: 10-200。上述步驟(2)中，反應溫度為15_35°C，反應時間為6_24 h。上述步驟(2)中，反應介質為二氯甲烷或氯仿。上述步驟(2 )中，所述聚酯為聚-d-戊內酯、聚-e-己內酯中的一種，或者是它們的嵌段共聚物，聚酯為線性結構。所述聚酯單體為d-戊內酯、e-己內酯或者它們的混合物。上述步驟(2)中，聚酯的重複單元總數為10-200。上述步驟(2)中，反應液經下列後處理過程得端單氨基聚乙二醇-聚酯:反應液用飽和碳酸鈉水溶液洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，乾燥後減壓蒸出反應介質，剩餘物用少量二氯甲烷溶解，加無水乙醚沉澱，得粗產品，粗產品再用少量二氯甲烷溶解，加無水乙醚沉澱，進行純化。本發明所得的端單氨基聚乙二醇-聚酯兩親性嵌段共聚物為AB型兩親性嵌段共聚物，其親水性嵌段為氨基為端基的聚乙二醇，疏水性嵌段為聚酯，其結構式如下式所示:
NH2-(CH2)n-PEG-R式中，n=2、3或4 ；
R為聚酯；
PEG為聚乙二醇。上述端單氨基聚乙二醇-聚酯兩親性嵌段共聚物中，聚乙二醇的數均分子量為800-5000，聚酯的重複單元總數為10-200。上述端單氨基聚乙二醇-聚酯兩親性嵌段共聚物中，所述聚合物為直鏈型。本發明提供了一種以市售聚乙二醇單烯丙基醚為起始原料，一定溫度下與巰基胺鹽發生自由基加成製備得到端氨基聚乙二醇，然後在鹽酸乙醚催化下與內酯類化合物進行開環聚合得到目標化合物的方法。與先形成單烯丙基聚乙二醇-聚酯，再與半胱氨等自由基加成引入氨基的工藝相比，本發明避免了因聚酯鏈段與半胱氨等中的氨基發生醯化反應形成醯胺而導致聚酯鏈段斷裂情況的發生。該方法操作簡單，條件易於實現且溫和，易於實施，所得聚合物分子量和各鏈段比例易於調控，可以實現端單氨基聚乙二醇-聚酯兩親性嵌段共聚物的簡易製備。本發明所得端單氨基聚乙二醇-聚酯兩親性嵌段共聚物在PEG段另一側引入氨基，更有利於引入各種腫瘤靶向分子實現藥物對腫瘤細胞或組織靶向性輸送，為其在醫藥領域的應用提供了更大的便利。
圖1為實施例1中端單氨基聚乙二醇的1H-NMR (⑶Cl3)圖譜。圖2為實施例1中端單氨基聚乙二醇-聚-e-己內酯的1H-NMR (⑶Cl3)圖譜。圖3為實施例1中端單氨基聚乙二醇-聚-d-戊內酯的1H-NMR (⑶Cl3)圖譜
圖4為實施例1中端單氨基聚乙二醇-聚-d-戊內酯-聚-e-己內酯的1H-NMR(⑶Cl3)圖譜。
具體實施例方式
下面結合實施例對本發明作進一步的說明，下述說明僅是為了解釋本發明，並不對其內容進行限定 。實施例1
單氨基聚乙二醇的製備
在乾燥的反應瓶中，加入N，N-二甲基甲醯胺(20 ml)，再加入聚乙二醇-2400單烯丙基醚(2.4 g, I mmol)、巰基乙胺鹽酸鹽(2.27 g, 20 mmol)和偶氮二異丁腈(3.17 g,12 mmol)，升溫到60-65°C，反應24 h。減壓蒸餾除去大部分溶劑，加入蒸餾水10 ml，控溫25-30 °C，滴加I mol/L碳酸鉀水溶液(20 ml )，再減壓蒸發除水，降至室溫，加入30 ml 二氯甲烷，攪拌0.5 h，過濾，濾液用無水硫酸鈉乾燥過夜，減壓蒸至剩餘大約3 ml溶劑，加入30 ml無水乙醚沉澱，抽濾。將所得白色固體溶於儘量少的二氯甲烷中，用10倍量無水乙醚沉澱。重複上述過程一次，得白色固體2.18 g，收率為88%。單氨基聚乙二醇為直鏈，其1H-NMR圖譜如圖1。1H-NMR (CDCl3): dl.82-1.91 (2H, m, S-CH2^CH2-O), 2.64 (2H, t,S-^CH2CH2-O), 2.75 (2H, t, NH2CH2^-S-CH2CH2CH2CH2-0), 3.03 (2H, t,NH2^CH2-S-CH2CH2CH2CH2-0), 3.39-3.89 (218H, m,0 說明:該化合物即為目標化合物，結構為線性結構。單氨基聚乙二醇-聚-e_己內酯的製備
在乾燥反應瓶中，將單氨基聚乙二醇-2400 (2.48 g, I mmol)、I mol/L鹽酸乙醚(2ml)與氯仿(100 ml)混合溶解後,加入e-己內酯(4.96 g, 43.5 mmol),室溫反應24 h,飽和碳酸鈉水溶液洗滌三次，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾除去有機溶劑。加入少量二氯甲烷溶解所得玻璃狀固體，用10倍量無水乙醚沉澱。重複兩次，得粉末狀白色固體6.77 g，收率91%，所得聚合物中聚酯的重複單元數為24，聚合物形狀為線性。1H-NMR圖譜如圖2。說明:該化合物即為目標化合物，引入了 e-己內酯，聚酯結構為線性結構。1H-NMR (CDCl3): dl.33-1.43 (48H, m, 00C-CH2CH2^CH2CH20), 1.56-1.70 (96H,m, 00C-CE2C/I2CE2C/I2CE20)，2.29-2.34 (48H, m, 00C-^CH2CH2CH2CH20)，2.5-2.95 (6H,m, NH2CF^-S-^CH2CH2CH2-0), 3.65(218H, m, OCH2CH2Qi), 4.04-4.08 (48H, t,
ooc-ch2ch2ch2ch2^o)
實施例2
單氨基聚乙二醇的製備
在乾燥的反應瓶中，加入1，4_ 二氧六環(20 ml)，再加入聚乙二醇-2400單烯丙基醚(2.4 g, I mmol)、巰基乙胺鹽酸鹽(1.14 g, 10 mmol)和偶氮二異丁腈(0.264 g, Immol)，升溫到60-65°C，反應24 h。減壓蒸餾除去大部分溶劑，加入蒸餾水10 ml，控溫25-30 °C，滴加I mol/L碳酸鉀水溶液(20 ml)，在減壓蒸發除水，降至室溫，加入30 ml 二氯甲烷，攪拌0.5 h，過濾，濾液用無水硫酸鈉乾燥過夜，減壓蒸至剩餘大約3 ml溶劑，加入30 ml無水乙醚沉澱，抽濾。將所得白色固體溶於儘量少的二氯甲烷中，用10倍量無水乙醚沉澱。重複上述過程一次，得白色固體2 g，收率為80%。實施例3
單氨基聚乙二醇-聚-d-戊內酯的製備
在乾燥反應瓶中，將實施例1中所得的單氨基聚乙二醇-2400 (2.48 g, I mmol)、lmol/L鹽酸乙醚(2 ml)與氯仿(100 ml)混合溶解後,加入d_戍內酯(4.96 g, 49.6 mmol),室溫反應24 h，飽和碳酸鈉水溶液洗滌三次，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾除去有機溶劑。加入少量二氯甲烷溶解所得玻璃狀固體，用10倍量無水乙醚沉澱。重複兩次，得粉末狀白色固體6.55 g，收率89%，所得聚合物中聚酯的重複單元數為57。1H-NMR圖譜如圖3。說明:該化合物即為目標化合物，引入了聚d-戊內酯，聚酯結構為線性結構。1H-NMR (CDCl3): dl.64(228H, m, 00C-CE2CN2C/I2CE20), 1.83-1.88 (4H,m, NH2CH2CH2-S-CH2Oy^CH2-O), d2.31 (114H, t, 00C-^CH2CH2CH20), 2.53 (4H,t, NH2CH2^-S-^CH2CH2CH2-0), 3.61 (218H, m, QCH2CH2Q), 4.04 (114H, t,
ooc-ch2ch2ch2^o)
實施例4
單氨基聚乙二醇-聚-d-戊內酯-聚-e-己內酯的製備
在乾燥反應瓶中，將實施例2中所得的單氨基聚乙二醇-2400 (2.48 g, I mmol)、lmol/L鹽酸乙醚(2 ml)與氯仿(100 ml)混合溶解後,加入d_戍內酯(4.96 g, 49.6 mmol)和e-己內酯(4.96 g, 43.5 mmol),室溫反應24 h,飽和碳酸鈉水溶液洗漆三次,無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾除去有機溶劑。加入少量二氯甲烷溶解所得玻璃狀固體，用10倍量無水乙醚沉澱。重複兩次，得粉末狀白色固體10.8 g，收率87%，所得聚合物中聚酯的重複單元數為24和38。1H-NMR圖譜如圖4。說明:該化合物即為目標化合物，引入了 24單元的聚-e-己內酯和38單元的聚d-戊內酯，聚酯結構為線性結構。
1H-NMR (CDCl3): dl.31-1.39 (48H, m, 00C-CH2CWH2CH20)，dl.62-1.64(172H, m, 00C-CH2^CH2^CH20 和 00C-CH2^7/^CH20)，1.83-1.84 (4H,m, NH2CH2CH2-S-CH2CF^CH2-0), d2.26-2.31 (86H, m, 00C-^CH2CH2CH2CH20 和00C-^CH2CH2CH20), 2.53 (4H, t, NH2CH2C^-S-^CH2CH2CH2-0), 3.62(218H, m,
，4.04 (86H, t, 00C-CH2CH2CH2CH2^0 和 OOC-CH2CH2CH2Gy/))
權利要求
1.一種端單氨基聚乙二醇-聚酯兩親性嵌段共聚物的製備方法，其特徵是包括以下步驟: (1)自由基加成反應:以聚乙二醇單烯丙基醚為起始原料，將其與巰基胺鹽在偶氮類催化劑作用下進行自由基加成得端單氨基聚乙二醇； (2)開環聚合反應:將端單氨基聚乙二醇與聚酯單體在鹽酸乙醚的催化下進行開環聚合反應，得到端單氨基聚乙二醇-聚酯兩親性嵌段共聚物。
2.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵是:步驟(I)中，聚乙二醇單烯丙基醚與巰基胺鹽的摩爾比為1:5-1:20 ;聚乙二醇單烯丙基醚與偶氮類催化劑的摩爾比為1:0.5-1:20 ;步驟(2)中，催化劑與端單氨基聚乙二醇的摩爾比為1:2-1:5 ;端單氨基聚乙二醇與聚酯單體的摩爾比為1: 10-200。
3.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵是:步驟(I)中，所述巰基胺鹽為巰基乙胺鹽酸鹽、3-巰基丙胺鹽酸鹽或4-巰基丁胺鹽酸鹽；所述偶氮類催化劑為偶氮二異丁腈、偶氮二環己腈、偶氮二異庚腈或偶氮二異戊腈。
4.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵是:步驟(I)中，反應介質為N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、二氧六環或四氫呋喃；步驟(2)中，反應介質為二氯甲烷或氯仿。
5.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵是:步驟(I)中，反應溫度60-70°C，反應時間為6-24 h ;步驟(2)中，反應溫度為15-35°C，反應時間為6-24 h。
6.根據權利要求1所 述的製備方法，其特徵是:所述聚酯為聚-d-戊內酯、聚-e-己內酯中的一種，或者是它們的嵌段共聚物。
7.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵是:聚乙二醇的數均分子量為800-5000；聚酯的重複單元總數為10-200。
8.根據權利要求1-7中任一項所述的製備方法，其特徵是:所得端單氨基聚乙二醇-聚酯兩親性嵌段共聚物為AB型，其親水性嵌段為氨基為端基的聚乙二醇，疏水性嵌段為聚酯，結構式如下:NH2-(CH2)n-PEG-R 式中，n=2、3或4 ； R為聚酯； PEG為聚乙二醇。
9.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵是:所述端單氨基聚乙二醇-聚酯兩親性嵌段共聚物為直鏈型。
10.由權利要求1-7中任一項所述的製備方法製得的端單氨基聚乙二醇-聚酯兩親性嵌段共聚物，其特徵是:共聚物為AB型，其親水性嵌段為氨基為端基的聚乙二醇，疏水性嵌段為聚酯，結構式如下:NH2-(CH2)n-PEG-R 式中，n=2、3或4 ； R為聚酯； PEG為聚乙二醇。
全文摘要
本發明公開了一種端單氨基聚乙二醇-聚酯兩親性嵌段共聚物的製備方法及所得產品，其方法包括以聚乙二醇單烯丙基醚為起始原料，將其與巰基胺鹽在偶氮類催化劑作用下進行自由基加成得端單氨基聚乙二醇；將端單氨基聚乙二醇與聚酯單體在鹽酸乙醚的催化下進行開環聚合反應，得到端單氨基聚乙二醇-聚酯。該方法操作簡單，條件易於實現且溫和，易於實施，所得聚合物分子量和各鏈段比例易於調控，可以實現端單氨基聚乙二醇-聚酯兩親性嵌段共聚物的簡易製備。所得共聚物在PEG段另一側引入氨基，更有利於引入各種腫瘤靶向分子實現藥物對腫瘤細胞或組織靶向性輸送，為其在醫藥領域的應用提供了更大的便利。
文檔編號C08G63/78GK103193965SQ20131012805
公開日2013年7月10日 申請日期2013年4月15日 優先權日2013年4月15日
發明者馮潤良, 宋智梅, 朱文霞, 楊鳳英, 劉娜 申請人:濟南大學