吲哚衍生物的製作方法

2023-10-30 18:21:47

專利名稱：吲哚衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及吲哚衍生物，它們的製備方法和中間體，含有它們的藥物組合物及它們的藥物用途。本發明的活性化合物用於治療偏頭痛及其它疾病。
美國專利4，839，377和4，855，314以及歐洲專利申請公開號313397涉及5-取代的3-氨基烷基吲哚。所述化合物用於治療偏頭痛。
英國專利申請040279涉及3-氨基烷基-1H-吲哚-5-硫醯胺和碳醯胺。所述化合物用於治療高血壓、雷諾病和偏頭痛。
歐洲專利申請公開號303506涉及3-多;氫化吡啶基-5-取代的-1H-吲哚。所述化合物具有5-HT1受體激動劑和血管收縮藥的活性並用於治療偏頭痛。
歐洲專利申請公開號354777涉及N-哌啶基∶吲哚基∶乙基-烷磺醯胺衍生物。所述化合物具有5-HT1受體激動劑和血管收縮藥的活性並用於治療頭痛。
歐洲專利申請公開號438230、494774和497512涉及吲哚-取代的五元雜芳族化合物。所述化合物具有類5-HT1受體激動劑活性並用於治療偏頭痛和這些受體的選擇性激動劑所指示的其它疾病。
國際專利申請PCT/GB91/00908和歐洲專利申請號313397A涉及5-雜環吲哚衍生物。所述化合物具有用於偏頭痛、集束性頭痛和與血管疾病有關的頭痛的治療和預防的特性。所述化合物是「類5-HT1」受體激動劑。
本發明涉及下式化合物及其藥物上可接受的鹽
其中W是
n是0、1或2;m是0、1、2或3;Y和G分別是氧或硫;Z是-O-，-S-，-NH-或-CH2;R1是氫，C1-C8烷基，被一個羥基取代的取代的C1-C8烷基，C3-C8鏈烯基，C3-C8鏈炔基，芳基，C1-C3烷芳基，C1-C3烷雜芳基或-Q-R4;R2和R3分別是氫，C1-C6烷基，芳基，C1-C3烷芳基或C1-C3烷雜芳基;R4是氰基，三氟甲基，-COR9，-CO2R9，-CONR9R10，-OR9，-SO2NR9R10或-S(O)qR9;R9和R10分別是氫，C1-C8烷基，C1-C3烷芳基，芳基或R9和R10可一起形成三至七元烷基環或具有1個O雜原子的三至七元雜烷基環;R11是氫，-OR12或-NHCOR12;R12是氫，C1-C8烷基，芳基或C1-C3烷基-芳基;q是0、1或2;Q是C1-C3烷基;第一個手性碳由星號表示;第二個手性碳由＃表示;並且上述芳基和上述烷基芳基的芳基部分獨立地選自苯基和取代的苯基，其中所述取代的苯基可以被一至三個選自C1-C4烷基，滷素(如氟、氯、溴或碘)，羥基，氰基，甲醯氨基，硝基和C1-C4烷氧基的基團取代。這些化合物可用於治療偏頭痛和其它疾病。
本發明化合物包括所有式Ⅰ的光學異構體(如任何手性位置上的R和S立體異構體)及它們的外消旋的、非對映的或差向立體異構混合物。式Ⅰ中＃表示的手性碳為S絕對構型的差向異構體是優選的。當R11是氫時，式Ⅰ中星號表示的手性碳上為R絕對構型的差向異構體是優選的。當R11是-OR12或-NHCOR12和n是0或1時，式Ⅰ中星號表示的手性碳上為S絕對構型的差向異構體是優選的。當R11是-OR12或-NHCOR12和n是2時，式Ⅰ中星號表示的手性碳上為R絕對構型的差向異構體是優選的。當R11為-OR12或-NHCOR12和n是0時，順式差向異構體[氮雜環丁烷環為(2S，3S)絕對構型]是特別優選的。當R11為-OR12或-NHCOR12和n是1時，順式差向異構體[吡咯烷環為(2S，4R)絕對構型]是特別優選的。當R11為-OR12或-NHCOR12和n是2時，順式差向異構體[哌啶環為(2R，5R)絕對構型]是特別優選的。
除非另有說明，此處所涉及的烷基、鏈烯基和鏈炔基以及此處所涉及的其它基團(如烷氧基)的烷基和鏈烯基部分可以是直鏈或支鏈的，並且它們也可以是環狀的(如環丙基，環丁基，環戊基或環己基)或直鏈或支鏈的並含有環狀部分。
本發明優選的化合物是其中W是(ⅰ)、(ⅱ)或(ⅲ);n是1;m是1;R1是氫、C1-C3烷基或-CH2CH2OCH3;R2是氫;且R3是氫或-CH2ph(ph＝苯基)的式Ⅰ化合物。上述優選的化合物中，式Ⅰ中由＃表示的手性碳為S光學構型的差向異構體是較優選的。上述優選的化合物中，當R11是氫時，式Ⅰ中由星號表示的手性碳原子為R絕對構型的差向異構體是較優選的。上述優選的化合物中，當R11為-OR12或-NHCOR12時，式Ⅰ中由星號表示的手性碳原子為S絕對構型的差向異構體是較優選的。上述優選的化合物中，當R11為-OR12或-NHCOR12時，順式差向異構體[吡咯烷環為(2S，4R)絕對構型]是特別優選的。
下列化合物是特別優選的3-[(N-2-甲氧乙基)吡咯烷-2R-基甲基]-5-(2-氧代-1，3-噁唑烷-4S-基甲基)-1H-吲哚;
5-(2-氧代-1，3-噁唑烷-4S-基甲基)-3-(吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚;和3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-5-(2-氧代-1，3-噁唑烷-4R，S-基甲基)-1H-吲哚。
本發明還涉及用於治療下列疾病的藥物組合物，此疾病選自高血壓、抑鬱症、焦慮症、厭食症、肥胖症、麻醉品濫用、集束性頭痛、偏頭痛、疼痛以及慢性陣發性偏頭痛和與血管疾病有關的頭痛，該藥物組合物包含治療此類疾病有效量的式Ⅰ化合物及其藥物上可接受的鹽及藥物上可接受的載體。
本發明還涉及治療下列疾病的方法，此疾病選自高血壓、抑鬱症、焦慮症、厭食症、肥胖症、麻醉品濫用、集束性頭痛、偏頭痛、疼痛和慢性陣發性偏頭痛以及與血管疾病有關的頭痛，該方法包括給需要這種方法治療的哺乳動物(例如人)施用治療此類疾病有效量的式1化合物或其藥物上可接受的鹽。
本發明還涉及用於治療由於缺乏血清素激活的神經傳遞引起的疾病(如抑鬱症、焦慮症、厭食症、肥胖症、麻醉品濫用、集束性頭痛、偏頭痛、疼痛和慢性陣發性偏頭痛及與血管疾病有關的頭痛)的藥物組合物，它包括給需要這種治療的哺乳動物(例如人)施用治療這種疾病有效量的式Ⅰ化合物或其藥物上可接受的鹽。
本發明還涉及治療由於缺乏血清素激活的神經傳遞引起的疾病(如抑鬱症、焦慮症、厭食症、肥胖症、麻醉品濫用、集束性頭痛、偏頭痛、疼痛和慢性陣發性偏頭痛及與血管疾病有關的頭痛)的方法，該方法包括給需要這種治療的哺乳動物(例如人)施用治療這種疾病有效量的式Ⅰ化合物或其藥物上可接受的鹽。
本發明還涉及下式化合物
其中W是
n是0、1或2;m是0、1、2或3;Y和G分別是氧或硫;z是-O-，-S-，-NH或-CH2;R2和R3分別是氫，C1-C6烷基，芳基，C1-C3烷芳基和C1-C3烷基雜芳基;R5是C1-C6烷基，芳基或C1-C3烷芳基(優選地是苄基);R11是氫，-OR12或-NHCOR12;R12是氫，C1-C6烷基，芳基或C1-C3烷基-芳基;第一個手性碳用星號表示;第二個手性碳用＃表示;並且上述芳基以及上述烷基-芳基中的芳基部分分別選自苯基和取代的苯基，其中所述取代的苯基可以是被一至三個選自C1-C4烷基，滷素(如氟、氯、溴或碘)，羥基，氰基，甲醯氨基，硝基和C1-C4烷氧基取代。式Ⅱ中由＃表示的手性碳為S絕對構型的差向異構體是優選的、當R11是氫時，式Ⅱ中由星號表示的手性碳為R絕對構型的差向異構體是優選的。當R11是-OR12或-NHCOR12和n為0或1時，式Ⅱ中由星號表示的手性碳為S絕對構型的差向異構體是優選的。當R11是-OR12或-NHCOR12和n為2時，式Ⅱ中由星號表示的手性碳為R絕對構型的差向異構體是優選的。當R11是-OR12或-NHCOR12和n為0時，順式差向異構體[氮雜環丁烷環為(2S，3S)絕對構型]是特別優選的。當R11是-OR12或-NHCOR12和n為1時，順式差向異構體[吡咯烷環為(2S，4R)絕對構型]是特別優選的。當R11是-OR12或-NHCOR12和n為2時，順式差向異構體[哌啶環為(2R，5R)絕對構型]是特別優選的。式Ⅱ化合物是用作製備式1化合物的中間體。
本發明還涉及下式化合物
其中W是
n是0、1或2;m是0、1、2或3;Y和G分別是氧或硫;z是-O-，-S-，-NH或-CH2;R2和R3分別是氫，C1-C6烷基，芳基，C1-C3烷芳基或C1-C3烷基雜芳基;R5是C1-C6烷基，芳基或C1-C3烷芳基(優選地是苄基);R6是滷素[優選地是溴];R7是-COCF3，-SO2CH3，-SO2ph或-CO2C(CH3)3;R11是氫，-OR12或-NHCOR12;R12是氫，C1-C6烷基，芳基或C1-C3烷基-芳基;第一個手性碳用星號表示;第二個手性碳用＃表示;並且上述芳基以及上述烷基-芳基中的芳基部分分別選自苯基和取代的苯基，其中所述取代的苯基可以是被一至三個選自C1-C4烷基，滷素(如氟、氯、溴或碘)，羥基，氰基，甲醯氨基，硝基和C1-C4烷氧基基團取代。式Ⅲ中由＃表示的手性碳為S絕對構型的差向異構體是優選的、當R11是氫時，式Ⅲ中由星號表示的手性碳為R絕對構型的差向異構體是優選的。當R11是-OR12或-NHCOR12和n為0或1時，式Ⅲ中由星號表示的手性碳為S絕對構型的差向異構體是優選的。當R11是-OR12或-NHCOR12和n為2時，式Ⅲ中由星號表示的手性碳為R絕對構型的差向異構體是優選的。當R11是-OR12或-NHCOR12和n為0時，順式差向異構體[氮雜環丁烷環為(2S，3S)絕對構型]是特別優選的。當R11是-OR12或-NHCOR12和n為1時，順式差向異構體[吡咯烷環為(2S，4R)絕對構型]是特別優選的。當R11是-OR12或-NHCOR12和n為2時，順式異構體[哌啶環為(2R，5R)絕對構型]是特別優選的。式Ⅲ化合物是用作製備式Ⅱ化合物的中間體。
本發明還涉及下式化合物
n是0、1或2;J是-OH-或-CO2R13;R1是氫，C1-C8烷基，被一個羥基取代的取代的C1-C8烷基，C3-C8鏈烯基，C3-C8鏈炔基，芳基，C1-C3烷芳基，C1-C3烷基雜芳基或-Q-R4;R4是氰基，三氟甲基，-COR9，-CO2R9，-CONR9R10，-OR9，-SO2NR9R10或-S(O)qR9;R9和R10分別是氫，C1-C8烷基，C1-C3烷芳基，芳基，或R9和R10可一起形成三至七元烷基環或具有一個O雜原子的三至七元雜烷基環;R11是氫，-OR12或-NHCOR12;R12是氫，C1-C6烷基，芳基或C1-C3烷基-芳基;R13是C1-C6烷基，芳基，或C1-C3烷基-芳基，q是0、1或2;Q是C1-C3烷基;第一個手性碳由星號表示;第二個手性碳由＃表示;並且上述芳基及上述烷基-芳基中的芳基部分分別選自苯基和取代的苯基，其中所述取代的苯基可以被一至三個選自C1-C4烷基，滷素，羥基，氰基，甲醯氨基，硝基和C1-C4烷氧基的基團取代。式ⅩⅤⅡ中由＃表示的手性碳為S絕對構型的差向異構體是優選的、當R11是氫時，式ⅩⅤⅡ中由星號表示的手性碳為R絕對構型的差向異構體是優選的。當R11是-OR12或-NHCOR12和n為0或1時，式ⅩⅤⅡ中由星號表示的手性碳為S絕對構型的差向異構體是優選的。當R11是-OR12或-NHCOR12和n為2時，式ⅩⅤⅡ中由星號表示的手性碳為R絕對構型的差向異構體是優選的。當R11是-OR12或-NHCOR12和n為0時，順式差向異構體[氮雜環丁烷環為(2S，3S)絕對構型]是特別優選的。當R11是-OR12或-NHCOR12和n為1時，順式差向異構體[吡咯烷環為(2S，4R)絕對構型]是特別優選的。當R11是-OR12或-NHCOR12和n為2時，順式差向異構體[哌啶環為(2R，5R)絕對構型]是特別優選的。式ⅩⅦ化合物是用作製備式1化合物的中間體。
本發明還涉及下式化合物
n是0、1或2;R1是氫，C1-C8烷基，被一個羥基取代的取代的C1-C8烷基，C3-C8鏈烯基，C3-C8鏈炔基，芳基，C1-C3烷芳基，C1-C3烷基雜芳基或-Q-R4;R5是C1-C6烷基，芳基或C1-C3烷芳基;R4是氰基，三氟甲基，-COR9，-CO2R9，-CONR9R10，-OR9，-SO2NR9R10或-S(O)qR9;R9和R10分別是氫，C1-C8烷基，C1-C3烷芳基，芳基或R9和R10可一起形成三至七元烷基環或具有1個0雜原子的三至七元雜烷基環;R11是氫，-OR12或-NHCOR12;R12是氫，C1-C6烷基，芳基或C1-C3烷基-芳基;R13是C1-C6烷基，芳基或C1-C3烷基-芳基;q是0、1或2;Q是C1-C3烷基;第一個手性碳由星號表示;並且上述芳基及上述烷基-芳基中的芳基部分分別選自苯基和取代的苯基，其中所述取代的苯基可以被一至三個選自C1-C4烷基，滷素，羥基，氰基，甲醯氨基，硝基和C1-C4烷氧基的基團取代。式ⅩⅣ中由＃表示的手性碳為S絕對構型的差向異構體是優選的、當R11是氫時，式ⅩⅣ中由星號表示的手性碳為R絕對構型的差向異構體是優選的。當R11是-OR12或-NHCOR12和n為0或1時，式ⅩⅣ中由星號表示的手性碳為S絕對構型的差向異構體是優選的。當R11是-OR12或-NHCOR12和n為2時，式ⅩⅣ中由星號表示的手性碳為R絕對構型的差向異構體是優選的。當R11是-OR12或-NHCOR12和n為0時，順式差向異構體[氮雜環丁烷環為(2S，3S)絕對構型]是特別優選的。當R11是-OR12或-NHCOR12和n為1時，順式差向異構體[吡咯烷環為(2S，4R)絕對構型]是特別優選的。當R11是-OR12或-NHCOR12和n為2時，順式差向異構體[哌啶環為(2R，5R)絕對構型]是特別優選的。式ⅩⅣ化合物是用作製備式ⅩⅦ化合物的中間體。
本發明化合物可經下述反應流程製備。
於惰性溶劑中利用膦和偶氮二甲酸酯經過式Ⅳ和Ⅴ化合物(其中W、n、m、R5、R6(優選的是溴或碘)和R7(優選地是三氟乙醯基[-COCF3])和R11如上定義)的Mitsunobu偶合反應可製備式Ⅲ化合物。合適的膦包括三烷基膦和三芳基膦，優選地是三苯膦。合適的偶氮二甲酸酯包括偶氮二甲酸二烷基酯，優選地是偶氮二甲酸二乙酯。合適的溶劑包括二氯甲烷，醚(四氫呋喃、乙醚和1，4-二噁烷)，N，N-二甲基甲醯胺和乙腈。優選的溶劑是四氫呋喃。反應在約0℃-約65℃溫度下，優選地是約25℃進行。
於合適的惰性溶劑中利用相轉移催化劑和鹼經過式Ⅲ化合物(其中W、n、m、R5、R6(優選地為溴或碘)和R7(優選地為三氟乙醯基[-COCF3])和R11如上定義)的過渡金屬的催化環合作用可製備式Ⅱ化合物。合適的過渡金屬催化劑包括鈀鹽如乙酸鈀(Ⅱ)或氯化鈀(Ⅱ)及銠鹽，如氯化三(三苯基)銠(Ⅰ)。優選的催化劑是乙酸鈀(Ⅱ)。合適的溶劑包括N，N-二甲基甲醯胺，乙腈和N-甲基吡咯烷酮。優選的溶劑是N，N-二甲基甲醯胺。合適的相轉移催化劑包括滷化四烷基銨，優選地是氯化四正丁基銨。合適的鹼包括叔胺，碳酸氫鈉和碳酸鈉。優選的鹼是三乙胺。反應是在約60℃-約180℃溫度下，優選地是在約80℃-約100℃下進行。
在氫氣氛下，優選地是在約1-約3個大氣壓下，或者於惰性溶劑中利用氫氣源如甲酸銨或甲酸經過式Ⅱ化合物(其中W、n、m和R5如上定義，R5優選地是苄基)的催化還原作用可製備其中R1為氫的式1A化合物。合適的催化劑包括鈀/碳，阮內鎳和氧化鉑。優選的催化劑是鈀/碳。合適的溶劑包括C1-C6醇，N，N-二甲基甲醯胺，乙酸乙酯和乙腈。優選的溶劑是乙醇。反應是在約0℃-約60℃溫度下，優選地是在約25℃進行。
於惰性溶劑中用式R1-LG的烷基化試劑和鹼(其中LG是合適的離去基團和R1除不是氫外如上定義)經式1A化合物(其中R1是氫，W、n和m如上定義)的烷基化作用可製備其中R1不是氫的式1B化合物。合適的離去基團的實例包括-I，-Br，-Cl，-OSO2Ph，-OSO2CH3和-OSO2CF3。合適的烷基化試劑包括烷基滷化物(氯化物，溴化物或碘化物)，甲苯磺酸烷基酯，甲磺酸烷基酯，三氟甲磺酸烷基酯，α，β-不飽和酮，α，β-不飽和酯，α，β-不飽和醛，α，β-不飽和醯胺，α，β-不飽和腈，α，β-不飽和碸和α，β-不飽和磺醯胺。烷基滷化物(如碘化物)是優選的。合適的鹼包括三乙胺，碳酸鈉，碳酸氫鈉和氫氧化鈉。優選的鹼是三乙胺。合適的溶劑包括二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，乙腈，四氫呋喃，乙醚，二噁烷，N，N-二甲基甲醯胺，N，N-二甲基乙醯胺，乙醇，丙醇，甲醇。優選的溶劑是乙腈。反應是在約0℃-約150℃優選地是地約25℃-約65℃溫度範圍內進行。
式Ⅳ化合物可經下述反應流程製備;
於惰性溶劑中利用鹼經過式Ⅺ化合物(其中W和m如上定義)與氯、溴或碘反應可製備式Ⅸ化合物。與溴的反應是優選的。合適的溶劑包括C1-C6醇，二氯甲烷，氯仿或四氯化碳。優選的溶劑是甲醇。合適的鹼包括三乙胺，吡啶，碳酸鈉和碳酸氫鈉。優選的鹼是碳酸氫鈉。反應是在約0℃-約65℃的溫度下，優選地是在約25℃下進行。
於惰性溶劑中利用鹼經過式Ⅸ化合物(其中W、m和R6如上定義)與醯基氯或式R7OH的對稱酸酐反應可製備式Ⅳ化合物。優選的醯基氯或酸酐是三氟乙酸酐。合適的溶劑包括二氯甲烷，氯仿和醚，包括四氫呋喃，乙醚和1，4-二噁烷。優選的溶劑是二氯甲烷。合適的鹼包括三乙胺，吡啶和碳酸氫鈉。優選的鹼是吡啶。反應是在約0℃-約65℃溫度下，優選地是在約25℃下進行。
利用本領域技術人員公知的方法，例如如國際專利申請號PCT/GB91/00908和歐洲專利申請號313397A所述方法可製備式Ⅺ化合物。
利用下述反應流程可製備式Ⅴ化合物
在含有式Ⅶ和Ⅷ化合物(其中n、R5和R11如上定義以及R8為C1-C6烷基，芳基或C1-C3烷芳基)的惰性溶劑中利用維梯希反應可製備式Ⅵ化合物。合適的溶劑包括醚如乙醚，四氫呋喃和1，4-二噁烷。優選的溶劑是四氫呋喃。反應是在約-78℃-約80℃溫度下，優選地是在約25℃下進行。
於惰性溶劑中利用氫化物還原劑由式Ⅵ化合物(其中n、R5、R8和R11如上定義)的氫化物還原作用可製備式Ⅴ化合物。合適的氫化物還原劑包括氫化鋁鋰，硼氫化鋰，硼氫化鈉和氫化二異丁基鋁。優選的試劑是氫化二異丁基鋁。合適的溶劑包括醚，如乙醚，四氫呋喃，1，4-二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷。優選的溶劑是四氫呋喃。反應是在約-100℃-約0℃溫度下，優選地是在約-80℃-約-70℃溫度下進行。
利用本領域公知的方法，例如S.Kiyooka等，J.Org.Chem.，5409(1989)和Y.Hamada等，Chem.Pham.Bull.，1921(1982)所述方法可製備式Ⅶ化合物。
式Ⅷ化合物或者從商業上獲得或者可以利用本領域公知方法，例如L.Fieser和M.Fieser，ReagentsforOrganicSynthesis，JohnWileyandSons，NewYork，第1卷，第112頁(1967)所述方法製備。
其中W是(i)，Z是0，m是1，R3和R2分別是氫的式I化合物也可以經下述反應流程製備;
其中W是(i)，Z＝0，m＝1，R3＝H，R2＝H。
利用本領域公知的方法，例如WO9206973所述方法可製備式Ⅻ化合物，其中n、R1和R11如上定義，K是氯、溴或碘(優選地是溴)。
利用本領域公知的Heck反應通過式Ⅻ化合物與式ⅩⅢ的脫氫氨基丙酸(其中R5是如上定義(優選地是苄基)和R13如上定義(優選地是甲基))的偶合反應可製備其中n、R1R11和R5如上定義以及R13是C1-C6烷基，芳基或C1-C3烷芳基的式ⅩⅣ化合物。Heck反應合適的鈀催化劑包括鈀鹽如乙酸鈀(Ⅱ)，在膦如三苯膦或三鄰甲苯膦，優選地是三鄰甲苯膦的存在下。Heck反應合適的鹼包括三烷基胺，優選地是三乙胺，以及合適的惰性溶劑包括乙腈和N，N-二甲基甲醯胺，優選地是乙腈。反應是在約60℃-約150℃的溫度下，優選地是在溶劑的回流溫度下進行。
通過於氫氣氛下，優選地是在約1-約3個大氣壓下催化還原，或通過於惰性溶劑中使用氫氣源如甲酸銨或甲酸可由式ⅩⅣ化合物(其中R5優選地是苄基)製備其中R13、R1、R11和n如上定義的式XV化合物。上述反應中合適的催化劑包括鈀/碳，阮內鎳和氧化鉑，優選地是鈀/碳。上述反應中合適的溶劑包括C1-C6醇，N，N-二甲基甲醯胺，乙酸乙酯和乙腈。優選的溶劑是乙醇。反應可任選在酸的存在下進行。合適的酸包括鹽酸。在酸存在下所使用的合適溶劑包括本段前述的所有溶劑，優選地是乙醇。所有這些反應都可在約0℃-約60℃溫度下，優選地是地約25℃下進行。
於惰性溶劑中通過還原作用可由式ⅩⅤ化合物製備其中n、R1R11如上定義的式ⅩⅥ化合物。合適的還原劑包括鹼金屬硼氫化物，如硼氫化鈉或硼氫化鋰，或鋰鋁氫化物如氫化鋁鋰。優選的還原劑是硼氫化鈉。對硼氫化物還原劑優選的溶劑包括C1-C6醇，優選地是乙醇。對氫化鋁還原劑合適的溶劑包括醚，如四氫呋喃和乙醚，優選四氫呋喃。反應是在約25℃-約80℃溫度下，優選地是在溶劑的回流溫度下進行。
在鹼存在下於惰性溶劑中通過式ⅩⅥ化合物與光氣或光氣等同物的縮合反應可製備其中W是(i)，Z是0，m＝1，R3和R2分別是H以及Y如上定義的式Ⅰ化合物。當Y是0時合適的光氣等同物包括N，N-羰基二咪唑，碳酸二乙酯和氯甲酸三氯甲酯。優選的試劑是光氣本身。合適的溶劑包括烴或醚，優選地是甲苯。合適的鹼包括無機鹼如氫氧化鈉，氫氧化鉀和碳酸鈉。當Y是S時，反應也可以用合適的硫代-光氣等同物如N，N-硫代羰基二咪唑進行。與硫代-光氣反應所用的反應條件與光氣反應所用的反應條件相同。
本身為鹼性的式Ⅰ化合物能夠與各種無機和有機酸形成各種不同的鹽。儘管此種鹽必須對施藥的動物來說是藥物上可接受的，但實際上經常需要的是首先由反應混合物中以藥物上不可接受的鹽的形式分離出式Ⅰ化合物，然後通過用鹼性試劑處理簡便地轉變成游離鹼化合物，隨後再將游離鹼轉變成藥物上可接受的酸加成鹽。在水溶劑介質中或在合適的有機溶劑中如甲醇或乙醇中通過用基本上等當量的所選擇的無機或有機酸處理此鹼性化合物可很容易地製備本發明鹼性化合物的酸加成鹽。小心地蒸發溶劑後，可得到所需的固體鹽。
用於製備本發明鹼性化合物藥物上可接受的酸加成鹽的酸是那些可形成非毒性酸加成鹽，即含有藥物上可接受的陰離子的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽或酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽或酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、蔗糖鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽和pamoate[即1，1′-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽)]。
本身為酸性的，即其中R1含有一個羧基的式Ⅰ化合物能夠與藥物上可接受的陽離子形成鹼鹽。這類鹽的實例包括鹼金屬或鹼土金屬鹽，特別是鈉鹽和鉀鹽。這些鹽都可用常規方法製備。用作製備本發明藥物上可接受的鹼鹽的化學上的鹼試劑是那些與此處所述酸性式Ⅰ化合物形成非毒性鹼鹽的鹼，此非毒性的鹼鹽包括那些由此類藥物上可接受的陽離子如鈉、鉀、鈣、鎂等衍生來的鹽。通過用含有所需的藥物上可接受的陽離子的水溶液處理相應的酸性化合物，然後蒸發獲得的溶液，優選地是於減壓下蒸發至幹可以很容易地製備此鹽。另外，它們也可以通過將酸性化合物的低級鏈烷醇溶液與所需的鹼金屬氫氧化物一起混合，然後按上述相同的方法將獲得的溶液蒸發至幹來製備。在每種情況下，優選地是使用化學計算量的試劑以確保反應以所需最終產物產率的最大量完成。
本發明式Ⅰ化合物及其藥物上可接受的鹽(此後也指作本發明活性化合物)用於精神治療並且是有效的5-羥色胺(5-HT1)的激動劑，其可用於治療抑鬱症、焦慮症、厭食症、肥胖症、麻醉品濫用、集束性頭痛、偏頭痛、慢性陣發性頭痛、與血管疾病有關的頭痛。此化合物也可以用作中樞作用的抗高血壓藥和血管收縮藥。
用作抗偏頭痛劑的本發明活性化合物可以通過它們模擬sumatriptan對由狗分離的隱靜脈帶的收縮程度試驗來評價[P.P.A.Humphrey等，Br.J.Pharmacol.，94，1128(1988)]。此作用可用已知的作為5-羥色胺拮抗劑的methiothepin阻斷，Sumatriptan已知用於治療偏頭痛，並且對麻醉的狗的頸動脈血管阻力產生選擇性增加，現已認識到這就是其效果的基礎[W.Fenwick等，Br.J.Pharmacol.，96，83(1989)]。
本發明化合物的5-羥色胺5-HT1激動劑活性正如對5-HT1A所述的用鼠皮作受體源和用[3H]-8-OH-DPAT作放射性配體[D.Hoyer等，Eur.J.Pharm.，vol.118，13(1985)]和對5-HT1D所述的用牛尾作受體源和用[3H]5-羥色胺作放射性配體[R.E.Heuring S.J.Peroutka，J.Neuroscience，Vol.7，894(1987)]在體外受體結合試驗中測定。在每一種結合試驗中，所限定的試劑的5-HT1激動劑活性為250nM或更低的親合力(IC50)。
利用一種或多種藥物上可接受的載體以常規方法可配製本發明藥物組合物。這樣，本發明的活性化合物可配製成口服的、頰用的、舌下用的、鼻內用的、腸胃外用的(如靜脈內、肌內或皮下)或直腸用的藥劑或者配製成適於用吸入法或吹入法給藥的形式。
對於口服給藥，藥物組合物可採用下述藥物上可接受的賦形劑通過常規方法配製的例如片劑或膠囊形式，賦形劑如粘合劑(如預製膠狀玉米澱粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基纖維素);填充劑(如乳糖、微晶纖維素或磷酸鈣);潤滑劑(如硬脂酸鎂、滑石或矽膠);崩解劑(如甘薯澱粉或澱粉羥乙酸鈉)或溼潤劑(如月桂基硫酸鈉)。片劑可用本領域公知的方法包衣。口服的液體製劑可以採用如溶液、糖漿或懸乳劑的形式，或者它們可以使用前用水或其它合適的載體再配製的乾產品形式存在。這種液體製劑可以用下述藥物上可接受的添加劑通過常規方法配製，此添加劑例如懸浮劑(如山梨醇糖漿、甲基纖維素或氫化可食脂肪);乳化劑(如卵磷脂或阿拉伯膠);非水溶液載體(如杏仁油、油性酯或乙醇)以及防腐劑(如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)。
適於頰或舌下給藥的藥物組合物可採用用常規方法配製的片劑或錠劑形式。
本發明活性化合物可配製成通過注射包括利用常規的導管插入術或輸注的腸胃外給藥的配劑。注射用配劑可以在防腐劑存在下以單位劑量如在安瓿中或以在多劑量容器中的形式存在。此藥物組合物可以採用於油性或水性載體中的懸浮劑、溶劑或乳劑的形式，並且可以含有如懸浮劑、穩定劑和/或分散劑的配劑。另外，活性成分可以以使用前再用合適的載體如無熱原質無菌水配製的粉劑形式存在。
本發明活性化合物也可以配成含有例如常規的柱劑基質如可可脂或其它甘油酯的直腸用組合物如栓劑或瀦留灌腸劑。
對於鼻內給藥或經吸入給藥，本發明活性化合物通常是經患者由有泵噴霧容器擠壓或抽吸的溶液或懸浮液形式給藥或者在使用合適的推進劑如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適的氣體情況下以由壓力容器或噴灑器中噴灑的氣霧劑形式給藥。在加壓的氣霧劑情況下，劑量單位可以通過一個施用確定量的閥來控制。壓力容器或噴灑器可含有活性化合物的溶液或懸浮液。在噴霧器或吸入器內使用的膠囊和彈射劑(例如由明膠製得的)可以配製成含有本發明化合物與合適的粉狀基質如乳糖或澱粉混合而成的粉末形式。
對於治療上述疾病(例如偏頭痛)，口服、腸胃外或頰用藥的本發明活性化合物的建議劑量對一般成年人是每一單位劑量為0.1-200mg活性成分，其可以例如以每天1-4次施用。
對一般成年人治療上述疾病(例如偏頭痛)的氣霧劑優選地是每一確定的劑量或氣霧劑容器的每一「噴」是含有20μg-1000μg本發明化合物。氣霧劑的全部日劑量是在100μg-10mg範圍內，其可以分每天幾次給藥，例如2，3，4或8次，例如每次給1、2或3個劑量。
下列實施例說明了本發明化合物的製備。所使用的商品試劑無需進一步純化。室溫是指20-25℃。
實施例1(R)-3-吡咯烷-2-基甲基-1H-吲哚烷基化的一般方法於室溫氮氣氛下，向攪拌下的(R)-3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚(1.00mmol)和三乙胺(0.126g，1.25mmol，1.25eq)的或者無水二氯甲烷、無水乙腈、無水酒精或者異丙醇(10ml)的溶液中滴加烷基化試劑(1.25mmol)。根據作用物，然後將獲得的反應溶液於室溫氮氣氛下攪拌或回流下加熱1-20小時。將獲得的反應混合物直接用矽膠(約25g)進行柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨[9∶1∶0.1]洗脫得標題化合物。
用此方法製備下述化合物3-[(N-2-甲氧乙基)吡咯烷-2R-基甲基]-5-(2-氧代-1，3-噁唑烷-4S-基甲基)-1H-吲哚;
利用5-(2-氧代-1，3-噁唑烷-4S-基甲基)-3-(吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚和2-溴乙基甲基醚，乙腈/乙醇(1∶1)作反應溶劑並將反應於回流下加熱3小時。柱色譜純化得淺棕褐色泡沫狀標題化合物(36%)。13CNMR(CD3OD)δ160.9，135.9，127.2，126.3，123.8，123.1，118.5，111.3，109.2，69.1，68.1，67.6，60.9，57.8，54.6，53.8，40.4，29.5，27.2，21.3;[a]25＝+12°[c＝1，MeOH];FAB LRMS(m/z，相對強度)359(23)，358(MH+，100)，188(26);EILRMS(m/z，相對強度)357(0.1)，355(2)，143(25)，128(100);HRMS C20H27N3O3計算值357.2054，實測值357.2062。
實施例23-(N-苄氨羰基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚催化還原形成3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚的一般方法。
根據作用物，將無水乙醇(15ml)中的3-(N-苄氨羰基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚(2.00mmol)和10%鈀/碳(0.20g)的混合物於氫氣氛(3大氣壓)下振搖4-24小時。將獲得的反應混合物通過硅藻土過濾，並將濾液減壓蒸發。殘餘物用矽膠(約50g)進行柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨[8∶2∶0.2]溶液或其它合適的溶劑系統洗脫得到相應的3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚。
用此方法製備下述化合物5-(2-氧代-1，3-噁唑烷-4S-基甲基)-3-(吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚用3-(N-苄氨羰基吡咯烷-2R-基甲基)-5-(2-氧代-1，3-噁唑烷-4S-基甲基)-1H-吲哚，柱色譜純化得非晶形白色固體狀標題化合物(89%)∶Rf＝0.30於二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨[6∶2∶0.2]中;1HNMR(CD3OD)δ7.43(brs，1H)，7.30(d，J＝8.3 Hz，1H)，7.10(s，1H)，6.98(dd，J＝1.4和8.3 Hz，1H)，4.90(約3H，可互換)，4.38-4.31(m，1H)，4.20-4.11(m，2H)，3.52-3.42(m，1H)，3.10-2.82(m，6H)，2.01-1.74(m，3H)，1.58-1.46(m，1H)，13CNMR(CD3OD)δ162.3，137.3，129.2，127.5，124.5，124.0，119.9，112.8，112.6，70.7，61.2，47.0，46.7，42.2，32.1，31.1，25.5;LRMS(m/z相對強度)299(3，M+)，230(31)，144(18)，70(100);HRMS C17H21N3O2計算值299.1635，實測值299.1628。
實施例3經1-(N-吡咯烷-2-基)-3-(N-(2-滷代苯基)-N-三氟乙醯氨基)丙烯的鈀催化環合生成3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚的一般方法於氮氣氛下將於三乙胺(8ml)和無水N，N-二甲基甲醯胺(4ml)溶液中的1-(吡咯烷-2-基)-3-(N-(2-滷代苯基)-N-三氟乙醯氨基)丙烯(2.00mmol)、氯化四丁基銨(2.00mmol)和乙酸鈀(Ⅱ)(0.089g，0.40mmol，0.2eq)的混合物回流下加熱2小時。將獲得的反應混合物減壓蒸發，並將殘餘物於乙酸乙酯(25ml)和水(25ml)之間分配。除去乙酸乙酯層，並將水層用乙酸乙酯(25ml)萃取。將有機萃取液合併，乾燥(MgSO4)並減壓蒸發。殘餘物用矽膠(約50g)進行柱色譜純化，用合適的溶劑系統洗脫得相應的3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚。
用此方法製備下述化合物3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2R-基甲基)-5-(2-氧代-1，3-噁唑烷-4S-基甲基)-1H-吲哚用1-(N-苄氧羰基吡咯烷-2R-基甲基)-3-[N-(2-溴-4-(2-氧代-1，3-噁唑烷-4S-基甲基)苯基)-N-三氟乙醯氮基]丙烯，用1∶1乙酸乙酯/己烷進行柱色譜純化得透明的無色油狀標題化合物(40%);Rf＝0.50於乙酸乙酯中;LRMS(m/z，相對強度)433(10，M+)，298(4)，229(18)，204(31)，160(67)，143(20)，91(100);HRMS C25H27N3O4計算值433.2003，實測值433.2018。
實施例4由2-滷代-N-三氟乙醯苯胺和1-(吡咯烷-2-基)-3-羥基丙烯的Milsunobu偶合形成1-(吡咯烷-2-基)-3-(N-(2-滷代苯基)-N-三氟乙醯氨基)丙烯的一般方法0℃氮氣氛下向攪拌的三苯膦(0.655g，2.50mmol，1.25eq)和偶氮二甲酸二乙酯(0.39ml，2.48mmol，1.25eq)的無水四氫呋喃(15ml)的溶液中滴加2-滷代-N-三氟乙醯基苯胺(2.5mmol，1.25eq)的無水四氫呋喃(5ml)的溶液，然後再滴加另外的1-(吡咯烷-2-基)-3-羥基丙烯(R或S或外消旋體，2.00mmol)的無水四氫呋喃(5ml)溶液。在2小時內含反應溶液慢慢溫熱至25℃，然後於25℃氮氣氛下再攪拌12小時。將獲得的反應溶液減壓蒸發，殘餘物用矽膠(約150g)進行柱色譜純化，用合適的溶劑系統洗脫得到相應的1-(吡咯烷-2-基)-3-(N-(2-滷代苯基)-N-三氟乙醯氨基)丙烯。
用此方法製備下列化合物1-(N-苄氧羰基吡咯烷-2R-基)-3-[N-(2-溴-4-(2-氧代-1，3-噁唑烷-4S-基甲基)苯基)-N-三氟乙醯氨基]丙烯用(R)-1-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基)-3-羥基丙烯和2-溴-4-(2-氧代-1，3-噁唑烷-4S-基甲基)-1-三氟乙醯氨基苯。經柱色譜純化得透明的無色油狀的標題化合物(100%);Rf＝0.45於乙酸乙酯中;FAB LRMS(m/z，相對強度)612(5，[MH+用81Br])，610(8，[MH+用79Br])，568(5)，566(8)，502(3)，476(4)，279(100);HRMS C27H27BrF3N3O5計算值609.1087，實測值609.0952。
實施例5(R)-3-羥基-1-(N-甲基吡咯烷-2-基)丙烯於0℃向攪拌的氫化鋁鋰(0.73g，19.24mmol，2.2eq)的無水四氫呋喃(20ml)溶液中滴加(R)-1-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基)-3-羥基丙烯(2.30g，8.80mmol)的無水四氫呋喃(20ml)溶液。氮氣氛下將獲得的反應混合物回流下加熱3.5小時，然後將獲得的混合物冷卻，小心地慢慢加入硫酸鈉+水合物(10g)。於室溫氮氣氛下將此混合物攪拌1小時，然後加入乙酸乙酯(100ml)和水(1ml)。於室溫氮氣氛下將獲得的混合物攪拌過夜。混合物經硅藻上過濾，濾液減壓蒸發。殘餘油狀物用矽膠(約200g)進行柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(9∶1∶0.1)洗脫得到透明的無色液體狀標題化合物(1.13g，8.00mmol，91%);13C NMR(CDCl3)δ132.6，132.5，69.0，62.7，56.6，40.2，31.8，22.1;元素分析C8H15NO·0.175H5NO[氫氧化銨]計算值C，65.21;H，10.88;N，11.34實測值C，65.01;H，10.71;N，10.81。
實施例6(R)-1-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基)-3-羥基丙烯於-78℃氮氣氛下向攪拌的(R)-1-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基)-2-丙烯酸乙酯(3.03g，10.00mmol)的無水四氫呋喃(75ml)溶液中滴加氫化二異丁基鋁(1.0M己烷溶液，22.0ml，22.0mmol，2.2eq)。將獲得的溶液於-78℃氮氣氛下攪拌30分鐘。於2小時內將反應溶液溫熱至室溫，加入碳酸氫鈉飽和溶液(50ml)，含水混合物用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。將萃取液合併，乾燥(MgSO4)並減壓蒸發。用乙醚/己烷[1∶1]進行殘餘物的柱色譜純化得到透明的無色油狀標題化合物(1.41g，5.40mmol，54%);1H NMR(CDCl3)δ7.40-7.25(m，5H)，5.75-5.53(m，2H)，5.20-5.00(m，2H)，4.38(br m，1H)，4.06(br d，J＝13.7Hz，2H)，3.45(br t，J＝7.0Hz，1H)，2.03-1.68(m，4H);[a]25＝+34°(MeOH，c＝1.0);HRMS C15H19NO3計算值261.1365，實測值261.1356。
實施例7(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基)-2-丙烯酸乙酯於-78℃向攪拌的N-苄氧羰基吡咯烷-2-甲醛(1.17g，5.00mmol)的無水四氫呋喃溶液中分批加入固體狀(碳乙氧基亞甲基)三苯基正膦(2.09g，6.00mmol，1.2eq)。將獲得的反應混合物於室溫氮氣氛下攪拌2小時，然後於氮氣氛下回流加熱1小時。減壓下將反應混合物蒸發，殘餘物用矽膠(約100g)進行柱色譜純化，用20%乙醚的己烷液洗脫得到透明的無色油狀標題化合物(1.11g，3.65mmol，73%);1H NMR(CDCl3-d6)δ 7.34-7.25(m，5H)，6.89-6.76(m，1H)，5.88-5.74(m，1H)，5.18-5.05(m，2H)，4.60-4.43(m，1H)，4.17(q，J＝7.1Hz，2H)，3.55-3.40(m，2H)，2.11-2.00(m，1H)，1.90-1.75(m，3H)，1.28(t，J＝7.1 Hz，3H);13C NMR(CDCl3)[注意;由於低氮轉化通過NMR譜可觀察到產物的兩種構象]δ 166.3，154.7，147.9，147.4，136.6，128.4，127.9，120.9，66.9，65.8，60.4，58.1，57.7，46.8，46.4，31.6，30.8，23.6，22.8，15.3，14.2。
實施例8
2-滷代-N-三氟乙醯基苯胺的一般合成於0℃向攪拌的甲醇(10ml)中N-三氟乙醯基苯胺(2.00mmol)和碳酸氫鈉(0.21g，2.50mmol，1.25eq)的混合物中滴加溴(0.113ml，2.19mmol，1.1eq)。然後將獲得到反應混合物於25℃攪拌30分鐘。反應混合物減壓蒸發，殘餘物置於用HCl(10ml)酸化至pH3的水中。此水混合物用乙酸乙酯(3×15ml)萃取，將萃取液合併，乾燥(MgSO4)並減壓蒸發。殘餘物用矽膠(約50g)進行柱色譜純化，用合適的溶劑系統洗脫得到相應的2-溴-N-三氟乙醯基苯胺。
用此方法製備下述化合物2-溴-4-(2-氧代-1，3-噁唑烷-4S-基甲基)-1-三氟乙醯氨基苯用4-(2-氧代-1，3-噁唑烷-4S-基甲基)-1-三氟乙醯氨基苯，用7%丙酮的二氯甲烷液進行柱色譜純化得到白色固體狀標題化合物(45%);mp 157.0-160.0℃，13C NMR(丙酮-d6)δ 159.3，139.5，134.6，132.9，130.3，128.1，119.9，118.8，115.0，69.4，53.7，40.7;[a]25＝-28°(MeOH，c＝1);HRMS C12H10BrF3N2O3計算值356.9827，實測值365.9824。
實施例9N-三氟乙醯氨基苯的一般合成於0℃氮氣氛下向攪拌的苯胺(2.00mmol)和吡啶(0.18ml，2.22mmol，1.1eq)的無水二氯甲烷(10ml)溶液中滴加三氟乙酸酐(0.31ml，2.19mml，1.1eq)。將獲得的反應混合物於0℃氮氣氛下攪拌3小時。加入水(15ml)，此水混合物用乙酸乙酯(3×15ml)萃取。將萃取液合併，乾燥(MgSO4)並減壓蒸發。如果必要，殘餘物用矽膠(約50g)進行柱色譜純化並用乙酸乙酯的己烷梯度液洗脫得到相應的N-三氟乙醯氨基苯。
用此方法製備下述化合物4-(2-氧代-1，3-噁唑烷-4S-基甲基)-1-三氟乙醯氨基苯用4-(2-氧代-1，3-噁唑烷-4S-基甲基)-1-氨基苯(WO 97/18897)，用1∶1乙酸乙酯/己烷隨即用乙酸乙酯進行柱色譜純化得到白色結晶固體狀標題化合物(70%);mp 132.0-136.0℃;Rf＝0.35於乙酸乙酯中;[α]25＝-14°(MeOH，c＝1);元素分析C12H11N2F3O3;計算值C，50.01;H，3.85;N，9.72。實測值C，50.29;H，3.81;N，9.67。
實施例105-(2-苄氧羰基氨基-2-甲氧羰基乙烯-1-基)-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚將5-溴-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚(4.65g，15.9mmol)，N-苄氧羰基脫氫丙氨酸甲酯(5.0g，21.3mmol)，三鄰甲苯基膦(1.4g，4.6mmol)，乙酸鈀(Ⅱ)(350mg，1.6mmol)和三乙胺(4.7ml，33.8mmol)溶於乙腈(50ml)並於氮氣氛攪拌下加熱回流過夜。冷至室溫後，將反應混合物於乙酸乙酯和2M碳酸鈉水溶液間分配。有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並減壓蒸發。獲得的殘餘物於矽膠上通過柱色譜純化並用二氯甲烷∶乙醇(100∶0-80∶15)的梯度液洗脫，得泡沫狀標題化合物Rf＝0.3二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨水溶液(90∶10∶1);1H NMR(CDCl3)δ 8.35(br s，1H)，7.80(s，1H)，7.56(s，1H)，7.50(d，1H)，7.40-7.28(m，6H)，7.04(d，1H)，6.40(br s，1H)，5.30(s，0.2H，CH2Cl2)，5.20-5.06(m，2H)，3.90-3.75(br s，3H)，3.28-3.14(m，2H)，2.75-2.45(m，5H)，2.32-2.20(m，1H)，1.90-1.54(m，4H)。元素分析C26H29N3O4·0.1CH2Cl2·0.25∶H2O計算值C，68.07;H，6.50;N，9.12。實測值C，67.94;H，6.51;N;9.29。
實施例115-(2R，S-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2(R)-基甲基)-1H-吲哚將5-(2-苄氧羰基氨基-2-甲氧羰基乙烯-1-基)-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚(150mg，0.34mmol)溶於氯化氫的乙醇液中(由乙醇(4ml)和乙醯氯(0.048ml，0.68mmol)製得)並將獲得的溶液於室溫15Psi氫氣壓10%鈀/碳上氫化。將反應混合物通過一層Arbacell過濾並減壓蒸發。殘餘物於乙酸乙酯和2M碳酸鈉水溶液間分配，水相用乙酸乙酯再萃取並將合併的有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並減壓蒸發。獲得的殘餘物於矽膠上通過柱色譜純化，用二氯甲烷∶乙醇梯度液(90∶10-80∶20)，隨即用二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨水溶液的梯度液(80∶20∶0-80∶20∶1)洗脫，得60mg膠狀標題化合物Rf＝0.2二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨水液(90∶10∶1);[α]25+73°(c＝0.1，CH3OH);1H NMR(CDCl3)δ 8.78(br s，1H)，7.37(s，1H)，7.24(d，1H)，7.00-6.95(m，2H)，5.28(s，0.2H，CH2Cl2)，3.82-3.78(m，1H)，3.72(s，3H)，3.25-3.18(m，3H)，3.00-2.92(m，1H)，2.62-2.56(m，1H)，2.5-2.4(m，4H)，2.28-2.18(m，1H)，1.9-1.5(m，6H)。元素分析C18H25N3O2·0.1 CH2Cl2計算值C，67.11;H，7.84;N，12.97。實測值C，67.57;H，7.90;N，12.77。
實施例125-(2R，S-氨基-3-羥基丙-1-基)-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚將5-(2R，S-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚(0.57g，1.8mmol)溶於乙醇(2.5ml)和水(2.5ml)中並於0℃將獲得的溶液緩慢加入攪拌下的硼氫化鈉(72mg，1.9mmol)的水(2.5ml)和乙醇(2.5ml)的懸浮液中。將溶液回流下加熱3小時並冷至室溫，減壓蒸發後，將獲得的殘餘物用二氯甲烷(8×30ml)萃取，萃取液過濾除去固體，並將濾液減壓蒸發。將獲得的殘餘物與二氯甲烷(2X)共沸得130mg白色泡沫狀標題化合物Rf＝0.1二氯甲烷∶乙醇∶0.880氨水液(25∶8∶1)。1H NMR(CDCl3δ 8.02(br s，1H)，7.38(s，1H)，7.30(d，1H)，7.03-7.00(m，2H)，5.30(s，0.66H，CH2Cl2)，3.70-3.65(m，1H)，3.44-3.38(m，1H)，3.20-3.10(m，3H)，2.95-2.88(m，1H)，2.70-2.55(m，2H)，2.50-2.38(m，4H)，2.26-2.18(m，1H)，1.90-1.00(m，7H)。元素分析C17H25N3O·0.33CH2Cl2計算值C，65.94;H，8.19;N，13.31。實測值C，65.75;H，8.28;N，12.93。
實施例135-(2-氧代-1，3-噁唑烷-4R，S-基甲基)-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚將5-(2R，S-氨基-3-羥基丙-1-基)-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚(50mg，0.17mmol)溶於甲苯(2.5ml)中，將氫氧化鉀(50mg)溶於水(0.8ml)並將此溶液加到上述甲苯溶液中。將獲得的混合物冷卻(冰浴)並於攪拌下加入光氣的甲苯液(12.5%，0.56ml)。冰浴冷卻15分鐘後，反應於室溫攪拌過夜，分離有機相，水層用乙酸乙酯然後用二氯甲烷萃取，將所有有機相減壓蒸發，得白色泡沫狀物。於矽膠上通過柱色譜純化，用二氯甲烷隨即用二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨水液的梯度液(90∶10∶1-70∶30∶2)洗脫，得到15mg標題化合物Rf＝0.7二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨水液(70∶30∶2);1H NMR(CDCl3)δ 8.35(br s，1H)，7.40-7.28(m，2H)，7.05(s，1H)，6.96(d，1H)，5.42(br d，1H)，5.30(s，1H，CH2Cl2)，4.50-4.42(m，1H)，4.22-4.14(m，2H)，3.22-3.15(m，2H)，3.02-2.88(m，2H)，2.75-2.40(m，5H)，2.35-2.20(m，1H)，1.90-1.50(m，4H)，元素分析C18H23N3O2·0.5 CH2Cl2計算值C，62.43;H，6.80;N，11.81。實測值C，62.66;H，6.26;N，11.71。
權利要求
1.下式化合物及其藥物上可接受的鹽
其中W是
n是0、1或2；m是0、1、2或3；Y和G分別是氧或硫；Z是-O-，-S-，-NH-或-CH2；R1是氫，C1-C8烷基，被一個羥基取代的取代的C1-C8烷基，C3-C8鏈烯基，C3-C8鏈炔基，芳基，C1-C3烷芳基，C1-C3烷雜芳基或-Q-R4；R2和R3分別是氫，C1-C6烷基，芳基，C1-C3烷芳基或C1-C3烷雜芳基；R4是氰基，三氟甲基，-COR9，-CO2R9，-CONR9R10，-OR9，-SO2NR9R10或-S(O)qR9；R9和R10分別是氫，C1-C8烷基，C1-C3烷芳基，芳基或R9和R10可一起形成三至七元烷基環或具有1個O雜原子的三至七元雜烷基環；Q是C1-C3烷基；R11是氫，-OR12或-NHCOR12；R12是氫，C1-C6烷基，芳基或C1-C3烷基-芳基；q是0、1或2；第一個手性碳由星號表示；第二個手性碳由#表示；並且上述芳基和上述烷基芳基基團的芳基部分獨立地選自苯基和取代的苯基，其中所述取代的苯基可以被一至三個選自C1-C4烷基，滷素，羥基，氰基，甲醯氨基，硝基和C1-C4烷氧基的基團取代。
2.權利要求1的化合物，其中式Ⅰ化合物是
3.權利要求2的化合物，其中化合物是順式差向異構體。
4.權利要求1的化合物，其中式Ⅰ化合物是具有＃表示的手性碳的S差向異構體。
5.權利要求1的化合物，其中G是氧。
6.權利要求1的化合物，其中W是(ⅰ)，(ⅱ)，(ⅲ)或(ⅳ);R1是氫，C1-C6烷基，芳基，C1-C3烷芳基，C1-C3烷雜芳基或-Q-R4;和R4是氰基，三氟甲基，-CO2CH3，-CONH2，-OH，-OCH3，或-O-苯基。
7.權利要求6的化合物，其中式Ⅰ化合物是
8.權利要求7的化合物，其中化合物是順式差向異構體。
9.權利要求6的化合物，其中式Ⅰ化合物是具有＃表示的手性碳的S差向異構體。
10.權利要求1的化合物，其中W是(ⅰ)，(ⅱ)或(ⅲ);n是1;m是1;R1是氫，C1-C3烷基或-CH2CH2OCH3;R2是氫和R3是氫或-CH2ph。
11.權利要求10的化合物，其中式Ⅰ化合物是
12.權利要求11的化合物，其中化合物是順式差向異構體。
13.權利要求10的化合物，其中式Ⅰ化合物是具有＃表示的手性碳的S差向異構體。
14.權利要求1的化合物，所述化合物選自3-[(N-2-甲氧基乙基)吡咯烷-2R-基甲基]-5-(2-氧代-1，3-噁唑烷-4S-基甲基)-1H-吲哚;5-(2-氧代-1，3-噁唑-4S-基甲基)-3-(吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚;和3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-5-(2-氧代-1，3-噁唑烷-4R，S-基甲基)-1H-吲哚。
15.用於治療高血壓、抑鬱症、焦慮症、厭食症、肥胖症、麻醉品濫用、集束性頭痛、偏頭痛、疼痛以及慢性陣發性偏頭痛和與血管疾病有關的頭痛，該藥物組合物包括治療此類疾病有效量的權利要求1化合物及藥物上可接受的載體。
16.用於治療由於缺乏血清素激活神經傳遞引起的疾病的藥物組合物，它包括治療此類疾病有效量的權利要求1化合物及藥物上可接受的載體。
17.治療高血壓、抑鬱症、焦慮症、厭食症、肥胖症、麻醉品濫用、集束性頭痛、偏頭痛、疼痛和慢性陣發性偏頭痛以及與血管疾病有關的頭痛的方法，該方法包括給需要這種方法治療的哺乳動物施用治療此類疾病有效量的權利要求1化合物。
18.治療由於缺乏血清素激活神經傳遞引起的疾病的方法，該方法包括給需要這種治療的哺乳動物施用治療這種疾病有效量的權利要求1化合物。
19.下式化合物
其中W是
n是0、1或2;m是0、1、2或3;Y和G分別是氧或硫;z是-O-，-S-，-NH或-CH2;R2和R3分別是氫，C1-C6烷基，芳基，C1-C3烷芳基和C1-C3烷基雜芳基;R5是C1-C8烷基，芳基，C1-C3烷芳基;R11是氫，-OR12或-NHCOR12;R12是氫，C1-C6烷基，芳基或C1-C3烷基-芳基;第一個手性碳用星號表示;第二個手性碳用＃表示;並且上述芳基以及上述烷基-芳基中的芳基部分分別選自苯基和取代的苯基，其中所述取代的苯基可以是被一至三個選自C1-C4烷基，滷素，羥基，氰基，甲醯氨基，硝基和C1-C4烷氧基取代。
20.權利要求19化合物，其中式Ⅱ化合物
21.權利要求20的化合物，其中化合物是順式差向異構體。
22.權利要求19的化合物，其中式Ⅱ化合物是具有＃表示的手性碳的S差向異構體。
23.權利要求19的化合物，其中G是氧。
24.下式化合物
其中W是
n是0、1或2;m是0、1、2或3;Y和G分別是氧或硫;z是-O-，-S-，-NH或-CH2;R2和R3分別是氫，C1-C6烷基，芳基，C1-C3烷芳基或C1-C3烷基雜芳基;R5是C1-C6烷基，芳基，C1-C3烷芳基;R6是滷素;R7是-COCF3，-SO2CH3，-SO2ph或-CO2C(CH3)3;R11是氫，-OR12或-NHCOR12;R12是氫，C1-C6烷基，芳基或C1-C3烷基-芳基;第一個手性碳用星號表示;第二個手性碳用＃表示;並且上述芳基以及上述烷基-芳基中的芳基部分分別選自苯基和取代的苯基，其中所述取代的苯基可以被一至三個選自C1-C4烷基，滷素，羥基，氰基，甲醯氨基，硝基和C1-C4烷氧基基團取代。
25.權利要求24化合物，其中式Ⅲ化合物是
26.權利要求25的化合物，其中化合物是順式差向異構體。
27.權利要求24的化合物，其中式Ⅱ化合物是具有＃表示的手性碳的S差向異構體。
28.權利要求24的化合物，其中G是氧。
29.下式化合物
n是0、1或2;R1是氫，C1-C8烷基，被一個羥基取代的取代的C1-C8烷基，C3-C8鏈烯基，C3-C8鏈炔基，芳基，C1-C3烷芳基，C1-C3烷基雜芳基或-Q-R4;R5是C1-C6烷基，芳基或C1-C3烷芳基;R4是氰基，三氟甲基，-COR9，-CO2R9，-CONR9R10，-OR9，-SO2R9R10或-S(O)qR9;R9和R10分別是氫，C1-C8烷基，C1-C3烷芳基，芳基或R9和R10可一起形成三至七元烷基環或具有1個0雜原子的三至七元雜烷基環;R11是氫，-OR12或-NHCOR12;R12是氫，C1-C6烷基，芳基或C1-C3烷基-芳基;R13是C1-C6烷基，芳基或C1-C3烷基芳基;q是0、1或2;Q是C1-C3烷基;第一個手性碳由星號表示;並且上述芳基及上述烷基-芳基中的芳基部分分別選自苯基和取代的苯基，其中所述取代的苯基可以被一至三個選自C1-C4烷基，滷素，羥基，氰基，甲醯氨基，硝基和C1-C4烷氧基基團取代。
30.權利要求29的化合物，其中式ⅩⅣ化合物是
31.權利要求30的化合物，其中化合物是順式差向異構體。
32.下式化合物
n是0、1或2;J是-OH-或-CO2R13;R1是氫，C1-C8烷基，被一個羥基取代的取代的C1-C8烷基，C3-C8鏈烯基，C3-C8鏈炔基，芳基，C1-C3烷芳基，C1-C3烷基雜芳基或-Q-R4;R4是氰基，三氟甲基，-COR9，-CO2R9，-CONR9R10，-OR9，-SO2NR9R10或-S(O)qR9;R9和R10分別是氫，C1-C8烷基，C1-C3烷芳基，芳基或R9和R10可一起形成三至七元烷基環或具有一個O雜原子的三至七元雜烷基環;R11是氫，-OR12或-NHCOR12;R12是氫，C1-C6烷基，芳基或C1-C3烷基-芳基;R13是C1-C6烷基，芳基或C1-C3烷基芳基;q是0、1或2;Q是C1-C3烷基;第一個手性碳由星號表示;第二個手性碳由＃表示;並且上述芳基及上述烷基芳基中的芳基部分分別選自苯基和取代的苯基，其中所述取代的苯基可以被一至三個選自C1-C4烷基，滷素，羥基，氰基，甲醯氨基，硝基和C1-C4烷氧基基團取代。
33.權利要求32的化合物，其中式ⅩⅤⅡ化合物是
34.權利要求33的化合物，其中化合物是順式差向異構體。
35.權利要求32的化合物，其中式ⅩⅤⅡ化合物是具有＃表示的手性碳的S差向異構體。
全文摘要
式I化合物及其藥物上可接受的鹽，其中各取代基如說明書中所述。這些化合物可用於治療偏頭痛和其他疾病。也可用作中樞作用的抗高血壓藥和血管收縮藥。
文檔編號C07D403/14GK1082543SQ9310569
公開日1994年2月23日 申請日期1993年4月6日 優先權日1992年4月7日
發明者J·E·梅卡, M·J·威思 申請人:美國輝瑞有限公司