一種託吡酯的製備方法
2023-10-10 07:12:59 1
專利名稱：一種託吡酯的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種癲癇症藥物託吡酯的製備方法。
背景技術：
Topiramate是美國強生製藥(Johnson Johnson)公司開發的GABA再攝取抑制劑，1995年以商品名Topamax在英國上市，臨床用於治療成人原發性部分性癲癇。
託吡酯的化學名稱為2，34，5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯，結構式如下 美國專利US5387700A公開的製備方法如Scheme 1所示 該方法採用分批法，第一步先與磺醯氯反應，得氯磺酸酯(ROSO2Cl)，第二步氯磺酸酯與氨氣反應得到託吡酯。該方法的缺點是採用分批法，在第一步反應完成後，除去溶劑分離出產物，分離出的固體在第二有機溶劑中再溶解，然後反應得到最終產物。由此導致了需要分離半穩定、熱不穩定的氯磺酸酯(ROSO2Cl)中間體的方法，且第二步反應中用到了氨氣，且使用的溶劑是絕對無水的，這就需要對溶劑進行無水處理，增加工作量及成本。
美國專利US20040158081A公開的製備方法同美國專利US5387700A，所不同的是它是用連續法來製備託吡酯，這就解決了分批法中帶來的問題，但它還是用到了氨氣及絕對無水的溶劑進行氨解反應。而且，這兩個專利方法最後的後處理都要通過多步重結晶的方法才能拿到晶體，增加了後處理步驟；且工業化生產中，氣體比液體存在更多不利的因素如反應裝置有比較嚴格的要求，如密封性、抗壓性等方面的要求；多餘氨氣需要回收，這就需要氣體回收裝置，增加了設備成本；氣體的操作、運輸、儲存沒有液體來的方便，安全。
發明內容本發明的目的是提供一種不同於現有技術製備託吡酯的方法，該方法避免使用了氨氣，使得操作安全，簡便，避免使用絕對無水的溶劑，不需要對溶劑進行無水處理，降低了成本，避免多步重結晶，只需萃取的方法就可得到固體，且收率同現有技術相當，適宜工業化生產。
為達到發明目的本發明採用的技術方案是本發明所述的製備託吡酯的方法路線如Scheme 2所示。
該方法將化合物2，34，5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-D-吡喃果糖氯磺酸酯與氨水反應製備託吡酯。具體的，在10～40℃下，將化合物2，34，5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-D-吡喃果糖氯磺酸酯溶於有機溶劑中，與氨水反應3～8小時後，靜置分液，有機層分別用稀無機鹼液和水洗，乾燥，再濃縮至幹就得到託吡酯。
這裡所述的有機溶劑為與水不互溶的有機溶劑，如烴類，特別是C5～C12的烴如戊烷、己烷、環己烷、庚烷、甲苯等；C2-C6的酯類如乙酸乙酯。
實驗中發現，與水不互溶的溶劑比與水互溶的溶劑(如四氫呋喃、丙酮、乙腈)效果好，主要體現在收率高。
所述的稀無機鹼液為1％～10％的氫氧化鈉溶液、1％～10％的碳酸氫鈉溶液等。
所述的氨水中氨的含量為20～37％。
所述的2，34，5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-D-吡喃果糖氯磺酸酯與氨水的物質的量之比為1∶5～15。
所述反應體系中可添加相轉移催化劑，反應效果和沒有添加相轉移催化劑的相比沒有明顯優勢。
化合物2，34，5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-D-吡喃果糖氯磺酸酯的製備可參考美國專利US20040158081A或者文獻《中國醫藥工業雜誌》，1999，30(11)，486-487。
本發明所述的託吡酯的製備方法有益效果主要體現在用氨水代替氨氣進行氨解反應所帶來的操作簡便，安全，降低設備成本，且溶劑不需無水處理，後處理中只需萃取就可得到固體，利於工業化生產。
具體實施方式
下面結合具體實施例對本發明進行進一步描述，但本發明的保護範圍並不僅限於此實施例12，34，5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-D-吡喃果糖的製備於反應瓶中加入丙酮250mL，冷至-5℃，滴加濃硫酸12mL，攪拌0.5h，於-5～15℃分批加入D-果糖(20g，0.111moL)，室溫反應3h後用稀氫氧化鈉溶液中和，過濾，減壓蒸去部分溶劑，冷卻析晶，以水重結晶得白色針狀物2，34，5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-D-吡喃果糖17.4g，收率60.2％。
實施例22，34，5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-D-吡喃果糖氯磺酸酯的製備於反應瓶中加入甲苯100mL、硫醯氯8mL(0.09moL)，攪拌，於-10℃下緩慢滴加入含2，34，5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-D-吡喃果糖(20g，0.077moL)的甲苯100mL和吡啶8mL的混合溶液，於室溫反應3h後加入100mL水稀釋，分出有機層用稀鹽酸，稀氫氧化鈉水溶液和水洗後，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸除甲苯，得淺黃色糖漿(2，34，5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-D-吡喃果糖氯磺酸酯)27.1g，收率98.4％。
實施例32，34，5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯的製備15℃下，將2，34，5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-D-吡喃果糖氯磺酸酯(20g，0.056moL)溶於200mL環己烷，加入38mL(0.725moL)濃氨水，反應5h後反應完全，靜置分液，有機層分別用稀鹼液洗和水洗後，硫酸鈉乾燥，減壓濃縮至幹得白色針狀晶體13.6g，50℃烘乾，收率72％。m/z 340(M+1)mp 122～124℃[α]D23＝-34.0°(c＝0.4 in MeOH)GC含量為99.6％。
實施例42，34，5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯的製備按實施例3的操作，加入相轉移催化劑四丁基醋酸銨(1.7g，0.0056moL)，收率為73％。
實施例52，34，5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯的製備按實施例3的操作，用正庚烷或甲苯來代替環己烷，其收率均有67％左右。
實施例62，34，5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯的製備按實施例3的操作，用丙酮、乙腈或四氫呋喃來代替環己烷，其收率均為15％左右。
實施例72，34，5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯的製備將2，34，5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-D-吡喃果糖氯磺酸酯(20g，0.056moL)溶解於300mL乙酸乙酯中，加入43.5mL(0.84moL)濃氨水，35℃反應6h後反應完全，靜置分液，有機層用稀鹼液洗，水洗，硫酸鈉乾燥，減壓濃縮至幹得白色針狀晶體7.35g，50℃烘乾，收率43.0％。
實施例82，34，5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯的製備按實施例7的操作，將乙酸乙酯用正己烷代替，其收率為76％。
實施例82，34，5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯的製備將2，34，5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-D-吡喃果糖氯磺酸酯(20g，0.056moL)溶解於300mL正己烷中，加入15mL(0.29moL)濃氨水，20℃下反應3h後反應完全，靜置分液，有機層用5％的氫氧化鈉溶液洗，再用水洗，減壓濃縮至幹得白色針狀晶體10.4g，60℃烘乾，收率55.0％。
實施例92，34，5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯的製備(對比例)於反應瓶中加入2，34，5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-D-吡喃果糖氯磺酸酯(20g，0.056moL)、100mL無水四氫呋喃，於常溫、常壓下通乾燥氨氣4h後反應完全，過濾、濾液減壓濃縮至幹，用乙醇-水中重結晶得粗品，環己烷重結晶得白色針狀晶體12.3g，50℃左右烘乾，收率65％。
權利要求
1.一種託吡酯的製備方法，所述方法包括將結構如式(II)所示的2，3:4，5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-D-吡喃果糖氯磺酸酯溶於有機溶劑中與氨水反應。
2.根據權利要求1所述的託吡酯的製備方法，其特徵在於所述的有機溶劑為與水不互溶的有機溶劑。
3.根據權利要求2所述的託吡酯的製備方法，其特徵在於所述的與水不互溶的有機溶劑為C5～C12的烴。
4.根據權利要求3所述的託吡酯的製備方法，其特徵在於所述的C5～C12的烴為戊烷、己烷、環己烷、庚烷。
5.根據權利要求1所述的託吡酯的製備方法，其特徵在於所述的反應時間為3-8小時。
6.根據權利要求1所述的託吡酯的製備方法，其特徵在於所述的反應溫度為10～40℃。
7.根據權利要求1所述的託吡酯的製備方法，其特徵在於所述的反應結束後，靜置分液，有機層用稀無機鹼液洗，水洗，乾燥，再濃縮至幹得託吡酯。
8.根據權利要求1所述的託吡酯的製備方法，其特徵在於所述的2，3:4，5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-D-吡喃果糖氯磺酸酯與氨水的物質的量之比為1∶5～15。
9.根據權利要求1所述的託吡酯製備方法，其特徵在於將2，3:4，5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-D-吡喃果糖氯磺酸酯溶於與水不互溶的溶劑中，如環己烷、正己烷或正庚烷，加入濃氨水，10～40℃下反應3-8小時後，靜置分液，有機層用稀鹼液洗，水洗，硫酸鈉乾燥，減壓濃縮至幹得白色針狀晶體；所述2，3:4，5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-D-吡喃果糖氯磺酸酯與氨水的物質的量之比為1∶5～15。
全文摘要
本發明提供了一種製備託吡酯的方法，該方法以2，34，5－雙－O－(1－甲基亞乙基)－D－吡喃果糖氯磺酸酯與氨水反應製備託吡酯，其有益效果主要體現在用氨水代替氨氣進行氨解反應所帶來的操作簡便，安全，降低設備成本，且溶劑不需無水處理，後處理中只需萃取就可得到產物，利於工業化生產。
文檔編號C07H9/00GK101045740SQ20071006835
公開日2007年10月3日 申請日期2007年4月26日 優先權日2007年4月26日
發明者唐朝軍, 何君 申請人:杭州盛美醫藥科技開發有限公司