作為鈣離子通道阻斷劑的新的苯磺醯胺的製作方法

2023-10-10 05:20:14 7

專利名稱：作為鈣離子通道阻斷劑的新的苯磺醯胺的製作方法
技術領域：
本發明涉及作為鈣離子通道阻斷劑的化合物、包含這種化合物的組合物和使用這種化合物和組合物來治療症狀和障礙的方法。
背景技術：
在調節膜離子電導、神經傳遞介質釋放和細胞興奮性方面，電壓門控鈣離子通道 (VGCC)起到整合作用。VGCC由成孔α 1亞基(subimit)和調節通道表達與功能性質的輔助物 α 2 δ 禾口 β 亞基(subunit)組成(Dolphin, Α. C. A short history of voltage-gated calcium channels. British Journal of Pharmacology 2006, 147 (Suppl. 1), S56-S62)。可以將這些通道區分為低壓活化(LVA ；T型或Cav3. χ)和高壓活化(HVA ；L-型或CavL χ和N-、P/Q-和R-型或Cav2. χ)通道。N-、P/Q和R通道典型地在更正性的膜電位( -30 mV)時活化，並且與「突觸前的」神經傳遞有關(McGivern J. G. Targeting N-type and T~type calcium channels for the treatment of pain. Drug Discovery Today 2006, 11，245-253)。T型通道在相對負性的膜電位( -60 mV)時被活化，並且主要涉及「突觸後的」興奮性(Shin, H. -S.等人，T-type Ca2+ channels as therapeutic targets in the nervous system. Curr. Opin. in Pharmacology 2008, 8, 33-41)。與藥理學所定義的通過許多α r亞基基因編碼的L和T型電流相反，通過單基因 (α忑或0^2. 2)編碼N型通道α δ亞基。由於形成具有不同表達型式和GPCR-所調節生物物理學性能的變體的α亞基基因的大量可變剪接，產生N型通道的差異性(Gray，Α. C.等人，Neuronal calcium channels splicing for optimal performance. Cell Calcium, 2007, 42 (4-5), 409-417)。Cav2. 2的原始排序是高度保守的交叉物種(大鼠和人在胺基酸水平方面共有91%的同一性)。N型通道普遍地在中樞神經系統(CNQ (皮質，海馬，紋狀體，丘腦，腦幹核和脊髓)和周圍神經系統(PNS)(成年人交感神經系統和脊神經後根神經節)中表達αηο， Μ.等人，Functional disorders of the sympathetic nervous system in mice lacking the α 1B subunit (Cav2. 2) of N-type calcium channels. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98(9)，5323-5328)。在痛覺傳導通道中，N型通道在延髓吻側腹側區(其是下行疼痛調節的重要位點)表達(Urban, Μ. 0.等人，Medullary N-type and P/Q-type calcium channels contribute to neuropathy-induced allodynia. Neuroreport 2005, 16(6)， 563-566)並且是在C/Αδ損傷感受器和脊髓板層I神經元之間存在的突觸神經傳遞的主要因素(Bao, J.等人，Differences in Ca2+ channels governing generation of miniature and evoked excitatory synaptic currents in spinal laminae I and II. J Neurosci. 1998, 18(21), 8740-50. Heinkej B. 入，Pre—and postsynaptic contributions of voltage-dependent Ca2+ channels to nociceptive transmission in rat spinal lamina I neurons. Eur. J. Neurosci. 2004，19(1)，103-111)。與此相反， P/Q類型通道幾乎僅僅在脊髓的板層II-IV中表達，並且顯示與物質P和N型通道很少的共定位(Westenbroek，R. Ε.等人，Localization of Ca2+ channel subtypes on rat spinalmotor neurons, interneurons, and nerve terminals. J. Neurosci. 1998，18(16)， 6319-6330)。神經損傷之後，除了在支持N型通道的作用的脊髓背角的表面層中神經性疼痛 ±曾力口之夕卜，Cav2. 2 的表達(Westenbroek， R. Ε.等人，Localization of Ca2+ channel subtypes on rat spinal motor neurons, interneurons, and nerve terminals. J. Neurosci. 1998, 18(16), 6319-6330. Cizkovaj D. ^ A, Localization of N-type Ca2+ channels in the rat spinal cord following chronic constrictive nerve injury. Exp. Brain Res. 2002，147，456-463. Yokoyamaj K.等人，Plastic change of N-type calcium channel expression after preconditioning is responsible for prostaglandin E2_induced long-lasting allodynia. Anesthesiology 2003， 99(6)， 1364-1370)和 α2δ1 亞基的表達(Luo，Ζ. D.等人，Upregulation of dorsal root ganglion α 2 δ calcium channel subunit and its correlation with allodynia in spinal nerve-injured rats. J. Neurosci. 2001，21 (6)， 1868-1875. Newton, R. A.等人，Dorsal root ganglion neurons show increased expression of the calcium channel α 2 δ-1 subunit following partial sciatic nerve injury. Mol. Brain Res. 2001, 95(1-2)，1-8)提高。近來，已經在脊神經後根神經節中確定了損傷感受器-特異性 Cav2· 2 剪接變體(Bell，Τ. J.等人，Cell specific alternative splicing increases calcium channel density in the pain pathway. Neuron 2004，41(1)，127-138)。相比於野生型Cav2. 2通道，這些通道具有獨特的電生理學性能和電流密度(Castiglioni，Α. J.等人，Alternative splicing in the C-terminus of Cav2. 2 controls expression and gating of N-type calcium channels. J. Physiol. 2006，576 (Pt 1)，119-134)。 儘管野生型N型通道的G蛋白偶聯受體抑制典型地由Gi3 γ介導，並且是電位依賴性的，但損傷感受器特異性剪接變體是以與電位無關的方式、通過GPCR活化(例如阿片)來抑制的 (Raingo，J.等人，Alternative splicing controls G protein-dependent inhibition of N-type calcium channels in nociceptors. Nat. Neurosci. 2007， 10(3)， 285-292)。 這種機理充分地提高了 Cav2. 2通道對阿片劑和Y-氨基丁酸(GABA)的敏感性，說明Cav2. 2 通道的mRNA的細胞特異性可變剪接充當了控制N型通道對神經傳遞介質和調節傷害感受的藥物的敏感性的分子開關。總的來說，這些數據對Cav2. 2通道在疼痛狀態中的作用提供了進一步的支持。已經使用敲除小鼠研究評價了各種HVA Ca2+通道在疼痛信號中的相對作用。 Cav2.2敲除小鼠是健康的、能繁殖的，並且沒有顯示明顯的神經缺陷(Ιηο，Μ.等人， Functional disorders of the sympathetic nervous system in mice lacking the alpha IB subunit (Cav2. 2) of N-type calcium channels. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001，98(9)，5323-5328. Kimj C.等人，Altered nociceptive response in mice deficient in the alpha1B subunit of the voltage-dependent calcium channel. Mol. Cell. Neurosci. 2001，18(2), 235—245. Hatakeyamaj S.等人，Differential nociceptive responses in mice lacking the alpha1B subunit of N-type Ca2+ channels. Neuroreport 2001，12(11)，2423—2427。Liu; L 等人，In vivo analysis of voltage-dependent calcium channels. J. Bioenerg. Biomembr. 2003， 35(6)，671-68 。這種發現說明，在這些小鼠的大部分突觸中，其它類型的Cav通道能夠彌補缺乏的 Cav2. 2 通道(Pietrobon, D. Function and dysfunction of synaptic calcium channels: insights from mouse models. Curr. Opin. Neurobiol. 2005， 15 (3)， 257-沈幻。Cav2.2缺乏的小鼠可以抵抗炎症性和神經性疼痛的發展(Kim，C.等人， Altered nociceptive response in mice deficient in the alpha1B subunit of the voltage-dependent calcium channel. Mol. Cell. Neurosci. 2001，18 (2)，235-245。 Hatakeyamaj S.等人，Differential nociceptive responses in mice lacking the alpha1B subunit of N-type Ca2+ channels. Neuroreport 2001，12(11)，2423-2427。 Saegusaj H.等人，Suppression of inflammatory and neuropathic pain symptoms in mice lacking the N-type calcium channel. EMBO J. 2001，20(10)，M49-2356·)，具有降低的交感神經系統功會邑(Ino, M.等人，Functional disorders of the sympathetic nervous system in mice lacking the alpha IB subunit (Cav2.2)of N-type calcium channels. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001，98(9)，53M-5328)，對乙醇和麻醉齊U兩者的反應發生改變(Newton，R. Α.等人，Dorsal root ganglion neurons show increased expression of the calcium channel alpha2delta_l subunit following partial sciatic nerve injury. Brain Res. Mol. Brain Res. 2001，95(1-2)，1-8。 Takeij R·等人 Increased sensitivity to halothane but decreased sensitivity to propofol in mice lacking the N-type Ca2+ channel. Neurosci. Lett. 2003， 350(1)，41-45)。其它行為研究表明，相比於野生型同窩仔畜，Cav2. 2敲除的小鼠憂慮更低、活動亢進，並且顯示提高的警惕性(Beuckmann，C. Τ.等人，N-type calcium channel alpha1B subunit (Cav2. 2)knock-out mice display hyperactivity and vigilance state differences. J. Neurosci. 2003, 23(17), 6793—6797)。N-和P/Q型通道定位在神經元的突觸接點，並且顯著地有助於神經傳遞介質釋放 (Oliveraj B. M.等人，Calcium channel diversity and neurotransmitter release: the omega-conotoxins and omega agatoxins. Annu. Rev. Biochem. 1994， 63， 823—8670 Miljanichj G. P.等人，Antagonists of neuronal calcium channels: structure, function, and therapeutic implications. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1995， 35，707-734)。N型通道在穀氨酸、乙醯膽鹼、多巴胺、去甲腎上腺素、GABA和降鈣素基因相關的蛋白質(CGRP)的釋放過程中起到重要的作用。P/Q型通道可以參與穀氨酸、天冬氨酸、5HT、GABA 和可能的甘氨酸的釋放(Pietrobon, D. Function and dysfunction of synaptic calcium channels: insights from mouse models. Curr. Opin. Neurobiol. 2005，15(3), 257-265)。L、P/Q和N型通道分別受到通道特異性拮抗劑(即二氫吡啶，ω-美洲蜘蛛毒素(agatoxin) IVA和ω -芋螺毒素MVIIA/齊可諾肽(ziconotide))的阻滯。美洲蜘蛛毒素(Agatoxin)IVa 已經顯示了阻滯興奮性(Luebke, J. I.等人，Multiple calcium channel types control glutamatergic synaptic transmission in the hippocampus. Neuron 1993，11(5)，895-902)以及抑制神經傳遞(Takahashi, Τ·等人，Different types of calcium channels mediate central synaptic transmission. Nature 1993，366(6451)，156-158)。在神經性疼痛、福馬林誘導的疼痛和手術後疼痛的動物模型中，鞘內注射選擇性的N型通道阻斷劑(例如芋螺毒素衍生的肽，例如GVIA、 MVIIA(齊可諾肽(ziconotide))和CVID)顯著地使疼痛反應減弱(Chaplan，S. R.等人，Role of voltage-dependent calcium channel subtypes in experimental tactile allodynia. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 269(3), 1117-1123。Malmberg, A. B.等人，Voltage-sensitive calcium channels in spinal nociceptive processing: blockade of N_and P-type channels inhibits formal in-induced nociception. J. Neurosci. 1994, 14(8), 4882—4890。 Bowersox， S. S.等人，Selective N-type neuronal voltage-sensitive calcium channel blocker, SNX-I11, produced spinal antinociception in rat models of acute, persistent and neuropathic pain. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996，279(3)，1243-1249。Wang, Y. X.等人，Effects of intrathecal administration of ziconotide, a selective neuronal N-type calcium channel blocker, on mechanical allodynia and heat hyperalgesia in a rat model of postoperative pain. Pain 2000, 84(2-3)，151-158。Scott, D. A.等人,Actions of intrathecal omega—conotoxins CVID, GVIA, MVIIA, and morphine in acute and neuropathic pain in the rat. Eur. J. Pharmacol. 2002, 451(3), 279—286)。 肽阻斷劑與通道的孔隙區域結合，不顯示電位或頻率依賴性活性，並且顯示不可逆轉的通道阻滯(Feng, Ζ. P.等人，Determinants of inhibition of transiently expressed voltage-gated calcium channels by omega—conotoxins GVIA and MVIIA. J. Biol. Chem. 2003，278(22), 20171-20178)。齊可諾月太(Ziconotide)在脊髓背角中(Matthews， Ε. Α.等人，Effects of spinally delivered N_and P-type voltage-dependent calcium channel antagonists on dorsal horn neuronal responses in a rat model of neuropathy. Pain 2001， 92(1-2), 235—246。 Smith， Μ. T. 入，The novel N-type calcium channel blocker, AM336， produces potent dose-dependent antinociception after intrathecal dosing in rats and inhibits substance P release in rat spinal cord slices. Pain 2002，96(1-2)，119-127。Heinke，B.等人，Pre-and postsynaptic contributions of voltage-dependent Ca2+ channels to nociceptive transmission in rat spinal lamina I neurons. Eur. J. Neurosci. 2004，19(1)，103-111)禾口在脊神經後根神經節(DRG)神經元中(Evans，A. R.等人，Differential regulation of evoked peptide release by voltage-sensitive calcium channels in rat sensory neurons. Brain Res. 1996, 712(2), 265—273。 Smith， Μ. T. 入，The novel N-type calcium channel blocker, AM336， produces potent dose-dependent antinociception after intrathecal dosing in rats and inhibits substance P release in rat spinal cord slices. Pain 2002，96(1-2)，119-127)有效地阻滯神經傳遞介質釋放。它還有效地和充分地阻滯物質P從大鼠脊髓切片中去極化誘導的釋放。與此相反，鞘內遞送選擇性的P/Q類型阻斷劑ω-美洲蜘蛛毒素(agatoxirOlVA對脊神經綁紮模型(Chaplmi， S. R.等人，Role of voltage-dependent calcium channel subtypes in experimental tactile allodynia. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994，269(3)，1117-1123)中的機械性觸摸痛或神經性疼痛的慢性收縮損傷模型(Yamamoto，Τ.等人，Differential effects of intrathecally administered N-and P-type voltage-sensitive calcium channelblockers upon two models of experimental mononeuropathy in the rat. Brain Res.
1998，794(2), 329-332)中的熱痛覺過敏沒有影響。相應地，由於疼痛是最常見的疾病的症狀和患者提供給醫生的最頻繁的陳訴，所以，還需要例如本發明的那些化合物，其是新的鈣離子通道阻斷劑，除治療其它症狀之外， 其在治療疼痛方面具有實用性。本發明概述
本發明涉及式(I)或式(II)的化合物
權利要求
1.式(I)或(II)的化合物，
2.按照權利要求1的式⑴或式(II)的化合物，其中 R^X;X是
3.按照權利要求2的式(I)的化合物，其中 η是1 ；Ar1是芳基；和R3> R4> R5和R6各自獨立地是氫或滷素。
4.按照權利要求1的式(I)或式(II)的化合物，其中 R1 是X;X是
5.按照權利要求4的式(I)的化合物，其中 Ra和Rb在每次出現時是氫；Rc是氫； ρ是1、2或3 ；Ar1在每次出現時是芳基；和R3> R4> R5和R6各自獨立地是氫或滷素。
6.按照權利要求1的式⑴或式(II)的化合物，其中 R^X;η是1 ； R2是Y ；和Y 是-NRcAr2-Ar1，-NRc(CRaRb)pAr1,-NRc-G2-Ar1, (iii)，(iv)或(vi)
7.按照權利要求6的式(I)的化合物，其中 Ra和Rb在每次出現時獨立地是氫或羥烷基； Rc是氫；ρ是1、2或3 ； Ar1是芳基； Ar2是芳基； G2是環丙基；和R3、R4、R5和R6各自獨立地是氫或滷素。
8.按照權利要求6的式(II)的化合物，其中 Ra和Rb在每次出現時獨立地是氫或羥烷基； Rc是氫； ρ是1、2或3 ； Ar1是芳基； Ar2是芳基； G2是環丙基；和R3、R4、R5和R6各自獨立地是氫或滷素。
9.按照權利要求1的式⑴或式(II)的化合物，其中 R1是X
10.按照權利要求9的式(I)的化合物，其中 G1是吡咯烷基或哌啶基；R2 是 Y;Y是 NRcAr1 ； Rc是氫；和Ar1是芳基，其中所述芳基是未取代的，或被1、2或3個選自滷代烷基和滷素的取代基取代。
11.按照權利要求1的式⑴或式(II)的化合物，其中 R1 是Y;Y是-NRcCH (Ar1) 2，-NRc (CRaRb) PCH (Ar1) 2 或(ν)；
12.按照權利要求11的式⑴的化合物，其中 Ra和Rb在每次出現時是氫；P是1或2 ；Ar1在每次出現時獨立地是芳基，其中所述芳基是未取代的，或被1、2、3或4或5個選自下列的取代基取代烷氧基，烷基，氰基，滷代烷基，滷素，或-N(烷基)2 ；和 R3> R4> R5和R6各自獨立地是氫或滷素。
13.按照權利要求1的式⑴或式(II)的化合物，其中 R1 是Y;Y 是-NRcAr1, -NRc(CRaRb)pAr1, -NRc-G2, -NRc-G2-Ar1, (iii)，(iv)或(vi)；
14.按照權利要求13的式⑴的化合物，其中 R1 是Y;Y 是-NRcAr1, -NRc (CRaRb)pAr1, -NRc-G2 或-NRc-G2-Ar1 ； Ra和Rb在每次出現時獨立地是氫或羥烷基； ρ是1、2或3 ；Ar1在每次出現時獨立地是芳基，其中所述芳基是未取代的，或被1、2、3或4或5個選自下列的取代基取代烷氧基，烷基，氰基，滷代烷基，滷素，或-N(烷基)2 ； G2是環烷基，其中環烷基是環丙基，環丁基，環戊基或環己基；和 R3> R4> R5和R6各自獨立地是氫或滷素。
15.式(III)或(IV)的化合物，
16.權利要求15的式(III)的化合物，其中 L1 是 C(O)； R2 是 X; X是⑴；
17.權利要求15的式(IV)的化合物，其中 L1 是 C(O)； R2 是 X; X是⑴；
18.權利要求15的式(III)的化合物，其中 L1 是 C(O)； R2 是 X; X是⑴；
19.權利要求15的式(IV)的化合物，其中 L1 是 C(O)； R2 是 X; X是⑴；
20.按照權利要求1或權利要求15的化合物或其可藥用鹽，選自下面一組 3-[(SaR)-六氫吡咯並[1,2-a]吡嗪_2 (IH)-基羰基](三氟甲基)苯基]苯磺醯胺； N-N-N-N-3-醯胺； N-3-醯胺； N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-3-醯胺；2-氟苯基)-3-[(SaR)-六氫吡咯並[l，2-a]吡嗪_2(IH)-基羰基]苯磺醯胺；3-氟苯基)-3-[(SaS)-六氫吡咯並[l，2-a]吡嗪_2(IH)-基羰基]苯磺醯胺；·2，6-二氟苯基)-3-[(SaS)-六氫吡咯並[l，2-a]吡嗪_2(1Η)_基羰基]苯磺醯胺；4-氟苯基)-3-[(SaS)-六氫吡咯並[l，2-a]吡嗪_2(1Η)_基羰基]苯磺醯胺； (SaS)-六氫吡咯並[1,2-a]吡嗪_2 (IH)-基羰基]-N_[3_(三氟甲基)苯基]苯磺3-氟苯基)-3-[(SaR)-六氫吡咯並[l，2-a]吡嗪_2(1Η)_基羰基]苯磺醯胺； (SaS)-六氫吡咯並[1,2-a]吡嗪_2 (IH)-基羰基](三氟甲基)苯基]苯磺2-氯苯基)-3-[(SaR)-六氫吡咯並[l，2-a]吡嗪_2 (IH)-基羰基]苯磺醯胺； 2-氯苯基)-3-[(SaS)-六氫吡咯並[l，2-a]吡嗪_2 (IH)-基羰基]苯磺醯胺； 2，3-二氟苯基)-3-[(SaS)-六氫吡咯並[l，2-a]吡嗪_2(1Η)_基羰基]苯磺醯胺 2，5-二氟苯基)-3-[(SaS)-六氫吡咯並[l，2-a]吡嗪_2(1Η)_基羰基]苯磺醯胺 2，6-二氟苯基)-3-[(SaR)-六氫吡咯並[1，2_a]吡嗪_2(1Η)_基羰基]苯磺醯胺 2，3-二氟苯基)-3-[(SaR)-六氫吡咯並[1，2_a]吡嗪_2 (IH)-基羰基]苯磺醯胺 2，5-二氟苯基)-3-[(SaR)-六氫吡咯並[1，2_a]吡嗪_2 (IH)-基羰基]苯磺醯胺 2，4-二氟苯基)-3-[(SaS)-六氫吡咯並[l，2-a]吡嗪_2(1Η)_基羰基]苯磺醯胺 2-氟苯基)-3-[(SaS)-六氫吡咯並[l，2-a]吡嗪_2 (IH)-基羰基]苯磺醯胺； 2，4-二氟苯基)-3-[(SaR)-六氫吡咯並[1，2_a]吡嗪_2(1Η)_基羰基]苯磺醯胺； (SaS)-六氫吡咯並[1,2-a]吡嗪_2 (IH)-基羰基]-N_[2_ (三氟甲基)苯基]苯磺4-氯-2-氟-N-(2-氟苯基)-5-[(SaR)-六氫吡咯並[1，2_a]吡嗪_2(1H)-基羰基] 苯磺醯胺；N-(3-氯苯基)-3-[(SaS)-六氫吡咯並[l，2-a]吡嗪_2(1Η)_基羰基]苯磺醯胺； (SaR)-2-[3-({4-[二(4-氟苯基)甲基]哌嗪基}磺醯基)苯甲醯基]八氫吡咯並[1，2-a]吡嗪；(SaS)-2-[3-({4-[二(4-氟苯基)甲基]哌嗪_1_基}磺醯基)苯甲醯基]八氫吡咯並[1，2-a]吡嗪；(SaR)-2-{3-[(4-二苯甲基哌嗪-1-基)磺醯基]苯甲醯基}八氫吡咯並[1，2_a]吡嗪；N-(3-氯苯基)-3-[(SaR)-六氫吡咯並[1，2_a]吡嗪_2 (IH)-基羰基]苯磺醯胺； N-(2, 2-二苯基乙基)-3-[(8aR)_六氫吡咯並[1，2_a]吡嗪_2 (IH)-基羰基]苯磺醯胺；3-[(SaR)-六氫吡咯並[1,2-a]吡嗪_2 (IH)-基羰基]-N_[2_ (三氟甲基)苯基]苯磺醯胺；(8aS)-2-{3-[(4-二苯甲基哌嗪-1-基)磺醯基]苯甲醯基}八氫吡咯並[1，2_a]吡嗪；N-(3, 3-二苯基丙基)-3-[(SaR)-六氫吡咯並[1，2_a]吡嗪_2 (IH)-基羰基]苯磺醯胺；N-(3, 3-二苯基丙基)-3-[(SaS)-六氫吡咯並[1，2_a]吡嗪_2 (IH)-基羰基]苯磺醯胺；N-(2, 2-二苯基乙基)-3-[(8aS)_六氫吡咯並[1，2_a]吡嗪_2 (IH)-基羰基]苯磺醯胺；4-氯-3-[(8aR)_六氫吡咯並[l，2-a]吡嗪_2 (IH)-基羰基]-N-(三氟甲基)苯基]苯磺醯胺；N-[2-(4-氟苯基)乙基]-3-[(SaS)-六氫吡咯並[1，2_a]吡嗪_2(1Η)_基羰基]苯磺醯胺；2-氯-5-[(8aR)_六氫吡咯並[1,2-a]吡嗪_2(IH)-基羰基]-N-(三氟甲基)苯基]苯磺醯胺；(8aS)-2-(3-114-(4-氟苯基)哌嗪基]磺醯基}苯甲醯基)八氫吡咯並[1，2_a] 吡嗪；N-l，l』-聯苯-2-基-3-[(8aS)_六氫吡咯並[1，2_a]吡嗪_2(1Η)_基羰基]苯磺醯胺；3_(八氫-2Η-吡啶並[l，2-a]吡嗪_2_基羰基)(三氟甲基)苯基]苯磺醯胺； 3_(八氫-2Η-吡啶並[l，2-a]吡嗪_2_基羰基)_N_[3_(三氟甲基)苯基]苯磺醯胺； N-(2-氟苯基)-3-(八氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡嗪-2-基羰基)苯磺醯胺； N-(4-氟苯基)-3-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺； N-苯基-3-[ (4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺；3-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]-N-W-(三氟甲基)苯基]苯磺醯胺； 3-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯磺醯胺； N-(3-氟苯基)-3-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺；N-(2-氟苯基)-3-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺； 3-(1, 4』 -聯哌啶-1』 -基羰基)-N-(4-氟苯基)苯磺醯胺； 3-(1, 4』 -聯哌啶-1』 -基羰基)-N-(2-氟苯基)苯磺醯胺； 3-(1, 4』 -聯哌啶-1』 -基羰基)-N-(3-氟苯基)苯磺醯胺； 3-(1,4'-聯哌啶-1，-基羰基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯磺醯胺； (SaR)-2-{[3-({4-[二(4-氟苯基)甲基]哌嗪基}羰基)苯基]磺醯基}八氫吡咯並[1，2-a]吡嗪；(SaS)-2-{[3-({4-[二(4-氟苯基)甲基]哌嗪基}羰基)苯基]磺醯基}八氫吡咯並[1，2-a]吡嗪；(SaR)-2-({3-[(4-二苯甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}磺醯基)八氫吡咯並[1，2_a] 吡嗪；N-(2，2-二苯基乙基)-3-[(8aS)_六氫吡咯並[1，2_a]吡嗪_2 (IH)-基磺醯基]苯甲醯胺；(8aS)-2-({3-[(4-二苯甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}磺醯基)八氫吡咯並[1，2_a] 吡嗪；N-(3, 3-二苯基丙基)-3-[(SaS)-六氫吡咯並[1，2_a]吡嗪_2 (IH)-基磺醯基]苯甲醯胺；N-[2-(4-氟苯基)乙基]-3-[(SaS)-六氫吡咯並[1，2_a]吡嗪_2 (IH)-基磺醯基]苯甲醯胺；·3-[(8aR)_六氫吡咯並[l，2-a]吡嗪_2(IH)-基羰基]_N_[ (IS) _2_羥基苯基乙基]苯磺醯胺；·4-氯-2-氟-N-(2-氟苯基)-5-[(SaS)-六氫吡咯並[1，2_a]吡嗪_2(1H)-基羰基] 苯磺醯胺；·4-氯-N-(3，3-二苯基丙基)-2-氟-5-[(8aS)_六氫吡咯並[1，2_a]吡嗪_2 (IH)-基羰基]苯磺醯胺；·3- [ (SaS)-六氫吡咯並[1，2-a]吡嗪_2 (IH)-基磺醯基]-N- [ (1R, 2S) -2-苯基環丙基] 苯甲醯胺；·3-[(SaS)-六氫吡咯並[l，2-a]吡嗪_2(IH)-基羰基]_N_[ (1R，2S) _2_苯基環丙基] 苯磺醯胺； ·4-[(8aR)_六氫吡咯並[l，2-a]吡嗪_2(IH)-基羰基]_N_[ (IS) _2_羥基苯基乙基]苯磺醯胺；(SaR) -2- [2-氯-5- (2，3- 二氫-IH-吲哚-1-基磺醯基)~4~氟苯甲醯基]八氫吡咯並 [1，2-a]吡嗪；·2，4-二氯-N-(2-氟苯基)-5-[(SaR)-六氫吡咯並[1，2_a]吡嗪_2(1Η)_基羰基]苯磺醯胺；Ν-{2-氟-5-[(8aR)_六氫吡咯並[1, 2-a]吡嗪_2(1H)-基羰基]苯基}-3_(三氟甲基)苯磺醯胺；·4-氯-2-氟-N- (2-氟苯基)-5- [ (SaR)-六氫吡咯並[1，2-a]吡嗪-2 (IH)-基羰基]-N-甲基苯磺醯胺；(SaR) -2- (2-氯-4-氟-5- {[4- (4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺醯基}苯甲醯基)八氫吡咯並[1，2-a]吡嗪；N-{2-氯-5-[(SaR)-六氫吡咯並[1，2_a]吡嗪_2 (IH)-基羰基]苯基}-4-氟苯甲醯胺；N-{3-[(8池)-六氫吡咯並[l，2-a]吡嗪_2(1H)-基羰基]苯基}-N-甲基-3-(三氟甲基)苯磺醯胺；·4-氯-N-(2，2-二苯基乙基)-2-氟-5-[(8aR)_六氫吡咯並[1，2_a]吡嗪_2 (IH)-基羰基]苯磺醯胺；N-{2-氯-4-[(SaR)-六氫吡咯並[1，2_a]吡嗪_2 (IH)-基羰基]苯基}-4-氟苯甲醯胺；N-{4-[(8aI )-六氫吡咯並[l，2-a]吡嗪_2 (IH)-基羰基]-2-甲基苯基}-2-萘甲醯胺；·3，5-二氯-N-{2-氟-5-[(SaR)-六氫吡咯並[1，2_a]吡嗪_2(1Η)_基羰基]苯基}苯甲醯胺；N-二苯甲基-4-氯-2-氟-5-[(SaR)-六氫吡咯並[1，2_a]吡嗪_2(1H)-基羰基]苯磺醯胺；N-{2-氯-4-[(SaR)-六氫吡咯並[1，2_a]吡嗪_2(1H)-基羰基]苯基}_2，2-二苯基乙醯胺；N-{2-氯-4-[(SaR)-六氫吡咯並[1，2_a]吡嗪_2 (IH)-基羰基]苯基}-2-萘甲醯胺； N-{3-[(8池)-六氫吡咯並[l，2-a]吡嗪_2(1Η)_基羰基]苯基}-N-異丙基-3-(三氟甲基)苯磺醯胺；N-{2-氯-5-[(SaR)-六氫吡咯並[1，2_a]吡嗪_2(1H)-基羰基]苯基}_2，2-二苯基乙醯胺；N-二苯甲基-N-{2-氯-5-[(SaR)-六氫吡咯並[1，2_a]吡嗪_2(1H)-基羰基]苯基}胺；N-二苯甲基-N-{3-[(SaR)-六氫吡咯並[1，2_a]吡嗪_2(1Η)_基羰基]苯基}胺； 3-[(SaR)-六氫吡咯並[l，2-a]吡嗪_2 (IH)-基磺醯基]_N_[ (IS) _2_羥基苯基乙基]苯甲醯胺；N-二苯甲基-2-氯-4-氟-5-[(SaS)-六氫吡咯並[1，2_a]吡嗪_2 (IH)-基磺醯基] 苯甲醯胺；和2-氯-N-環丙基-4-氟-5-[(SaS)-六氫吡咯並[1，2_a]吡嗪_2 (IH)-基磺醯基]苯甲醯胺。
21.藥物組合物，包含治療有效量的按照權利要求1的式(I)或式(II)的化合物或按照權利要求15的式(III)或式(IV)的化合物或其可藥用鹽，與可藥用載體相結合。
22.在需要的患者中治療疼痛的方法，包括給予患者治療合適數量的式(I)、式 (II)、式(III)或式(IV)的化合物或其可藥用鹽，其中疼痛是急性疼痛，慢性疼痛，神經性疼痛，炎症性疼痛，內臟疼痛，癌症疼痛，觸摸痛，肌纖維痛，坐骨神經痛，背痛，和頭痛包括偏頭痛，或其組合。
23.在需要的患者中治療中樞神經系統障礙的方法，包括下列步驟給予治療合適數量的式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物或其可藥用鹽，其中中樞神經系統的障礙包括中風，癲癇，躁狂性憂鬱症，雙相性精神障礙，憂鬱症，焦慮症，精神分裂症，偏頭痛和精神病；神經變性性障礙包括阿爾茨海默氏病，AIDS相關的痴呆，帕金森氏症，由顱腦損傷所引起的神經病，和由腦血管障礙所引起的痴呆；下尿路的障礙包括膀胱活動過度， 前列腺炎，前列腺痛，間質性膀胱炎和良性前列腺肥大；由心因性應激反應所引起的障礙包括支氣管性哮喘，不穩定心絞痛和非常敏感的結腸炎症；心血管障礙包括高血壓症， 動脈粥樣硬化，心力衰竭和心臟心律失常；藥癮戒除症狀包括乙醇成癮性戒除症狀；皮膚病包括瘙癢症和過敏性皮炎，炎症性腸病；癌症；糖尿病；和不育症和性功能障礙，或其組
全文摘要
本申請涉及鈣離子通道抑制劑，其包含式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物，其中L1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和Rc如說明書所定義。本申請還涉及包含這種化合物的組合物和使用這種化合物與組合物來治療症狀和障礙的方法。
文檔編號A61P25/04GK102282131SQ201080004675
公開日2011年12月14日 申請日期2010年1月14日 優先權日2009年1月15日
發明者O. 斯圖爾特 A., F. 賈維斯 M., E. 斯科特 V., 夏之仁, 張慶偉 申請人:雅培製藥有限公司